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Liofilizacin

Liofilizacin fl Etapas Control de calidad de un producto liofilizado Problemas durante la liofilizacin

LIOFILIZACION
La liofilizacin o secado en estado congelado es otro proceso de secado, en el cual el g p , agua es sublimada directamente de un material previamente congelado; esta tcnica se aplica cuando el producto en solucin es qumico, biolgico, y trmicamente inestable en condiciones normales de almacenaje. Las ventajas de este proceso son: la relativa facilidad de procesar un lquido, la estabilidad mejorada de un polvo seco, y la rpida disolucin que ocurre despus de la reconstitucin (reconstitucin) de la pastilla liofilizada. Adems de respetar en grado sumo l propiedades organolpticas y nutritivas d l alimento procesado. las dd l del l d Otra ventaja asociada a esta tcnica es la porosidad del producto tratado, que le confiere una muy buena rehidratacin. La liofilizacin exitosa depende del conocimiento acerca del comportamiento del producto, sus condiciones de manufactura, etc. Cualquier aditivo, agente formador (relleno), estabilizador, etc. Altera las q , g ( ), , caractersticas de la etapa de congelacin, la velocidad de liofilizacin (sublimacin), los cambios de temperatura en todas las etapas del proceso y el contenido final de humedad.

LIOFILIZACION
Todos aquellos productos medicamentosos que sean termolbiles, voltiles a las q p q , temperaturas empleadas en la desecacin por calor o que alteren alguna de sus caractersticas incluso organolptica deben secarse a bajas temperaturas. La liofilizacin se utiliza para secar disoluciones o suspensiones de frmacos muy inestables en presencia de agua con el fin de obtener un polvo liofilizado, constituido por todas las sustancias slidas existentes en el medio acuoso original. Este polvo liofilizado suele ser un producto muy poroso puesto que la sublimacin del hielo deja progresivamente libres los espacios intermoleculares sin provocar concentraciones ni alteraciones, y es de muy rpida redisolucin. En la industria alimenticia se aplica al tratamiento de: caf soluble, extractos de caf concentrado, ciertas setas, algunas frutas y verduras, carne en determinados casos, j g jugos de naranjas, gambas o langostinos, etc. j ,g g , Para llevar a cabo la liofilizacin es necesario aplicar bajas temperaturas para congelar el producto, y el agua que pueda llevar, luego efectuar un vaco que permita la sublimacin del hielo hielo.

LIOFILIZACION
Esto puede ocurrir debido a que una vez que se alcanza el punto triple del agua p q q p p g (Presin = 4,8 mmHg y Temperatura = 0,008 C), por debajo de ese punto es posible que el agua sublime, es decir pase de slido a gas. El lmite del enfriamiento esta fijado por el punto eutctico de la mezcla mezcla. El punto eutctico es la temperatura a la que hay que enfriar para lograr la congelacin total de una suspensin o disolucin. El punto eutctico debe determinarse para cada mezcla en concreto, pues cada formulacin es distinta (en sustancias disueltas y concentraciones) y presentar distintos valores de temperatura eutctica. p La determinacin del punto eutctico de una mezcla puede determinarse por mtodos de resistividad o anlisis trmico diferencial (DTA).

LIOFILIZACION
Las principales ventajas de la liofilizacin son: p p j Dao mnimo de productos sensibles al calor Formacin de una estructura friable y porosa Posibilidad de dosificacin limpia y precisa del envase final Rehidratacin rpida y completa

Las principales desventajas son: p p j Alto costo del equipo Alto costo de energa Tiempo largo para el proceso (24 horas por ciclo de secado)

Caractersticas de la liofilizacin
Ausencia d espuma. A i de Dispersin permanente permanente. Coagulacin mnima mnima. Endurecimiento. u ec e to. Esterilidad. Oxidacin

LIOFILIZACION
Aplicacin de los diagramas de fase p g

P SLIDO

LIQUIDO

VAPOR

LIOFILIZACION
Aplicacin de los diagramas de fase p g

TfA TfB
HIELO +SOLUCION A+ SOLUCION

PUNTO EUTECTICO

XA

LIOFILIZACION
La construccin del diagrama de fase revela: g La temperatura eutctica del sistema La solubilidad de los componentes a cierta temperatura La presencia de complejos moleculares y formas cristalinas mixtas En la liofilizacin l E l li fili i el conocimiento d l t i i t de la temperatura eutctica es muy i t t ti importante. t t Para estar seguro que la disolucin est completamente congelada se debe enfriar unos grados por debajo de su temperatura eutctica Por lo general, la temperatura de congelacin se suele establecer por debajo de -10 C y se trabaja por debajo de 2mmHg de presin absoluta.

ETAPAS DE LA LIOFILIZACION
1. 2. 3.

La congelacin del producto en solucin g p El secado primario (sublimacin) para reducir la humedad hasta 4% en el producto seco. El secado secundario (post secado), para reducir l h l d d d d la humedad l d h d d ligada hasta el valor l l final requerido.

1.- Congelacin: Durante la congelacin de una solucin acuosa binaria diluida consistente de un soluto en agua, el hi l puro se separa y l solucin residual (fl id i t ti i l) se l t l hielo la l i id l (fluido intersticial) vuelve mas concentrado con respecto al soluto, hasta que se forma una composicin en la cual el agua y el soluto solidifican. En algunos casos debe considerarse que muchos materiales tienen un rango de temperatura eutctica en vez e un punto eutctico.

ETAPAS DE LA LIOFILIZACION
La congelacin puede efectuarse de diferentes maneras: g p
a. b. c. d. d e.

Congelacin lenta Enfriamiento muy rpido Introduccin del tratamiento termal durante la congelacin: caso de materiales que requieren congelamiento y calentamiento. Congelacin seriada (en capas) Congelacin en esferas

ETAPAS DE LA LIOFILIZACION
2.- Sublimacin o desecacin primaria: p Despus de la congelacin la presin parcial del vapor de agua debe reducirse por debajo del punto triple del agua para permitir la sublimacin. El aporte de calor al p producto se efecta de dos maneras: Calefaccin por resistencias elctricas Circulacin de un fluido trmico. 3.- Desorcin o desecacin secundaria La etapa de secado primario finaliza con la sublimacin total del hielo. A p p continuacin comienza la etapa de secado secundario o desorcin con eliminacin del agua ligada que puede ser agua de cristalizacin, agua intracelular o agua adsorbida. Esta humedad se puede remover calentando el producto con vaco entre aproximadamente 15 a 30 C por un periodo de tiempo de un tercio del periodo primario.

ETAPAS DE LA LIOFILIZACION
Muchos productos biolgicos se deterioran por secado excesivo y mantiene p g p mejor su calidad con un contenido de humedad entre 1% y 2%. Algunas vacunas y otros materiales requieren condiciones de humedad tan bajas como 0 1% 0,1%. Los materiales liofilizados son higroscpicos y deben almacenarse en atmsferas inertes.

Proceso completo en forma sinptica


Procedimiento Operacin Modos de realizacin y equipo Refrigeracin Equipo comn: congelacin efectuada q p : g fuera o dentro de la cmara de liofilizacin. Con N2 lquido. Congelacin Enfriamiento E f i i -40 hasta -60C

Liofilizacin

Sublimacin del hielo formado

Desecacin hasta 0,5-0,1%

Vaco: de hasta 0,001 torr Bomba de vaco de 2 etapas Calefaccin: para suministrar el calor de sublimacin Bao calefactor con intercambiador de calor y circulacin forzada; calentamiento elctrico; calentamiento por microondas Condensacin Equipo comn: hasta -60C

Medicin de las condiciones

Control

Intensidad de vaco; capacitancia, McLeod Temperatura en el producto y su uniformidad: termocupla Temperatura en el calefactor y su uniformidad.

Tcnica a escala industrial en Procesamiento de Alimentos


A efectos prcticos, esta tcnica comprende una serie de prcticos operaciones: Pretratamiento del alimento Congelacin del agua Vaco d l i V del sistema (1 4 H en un tiempo corto:5-10 min) (1-4mmHg i 5 10 i ) Sublimacin del hielo Condensacin del vapor de agua eliminado Desorcin de la fraccin de agua no congelada Ruptura del vaco

EXCIPIENTES A UTILIZAR EN LIOFILIZACION Normalmente en la liofilizacin se trabaja con disoluciones acuosas de uno o mas principios activos medicamentosos, medicamentosos que normalmente darn lugar a medicamentos inyectables, los productos liofilizados pueden contener dos tipos de excipientes favorecedores de la liofilizacin: Las sustancias de carga y los estabilizantes. estabilizantes

EXCIPIENTES A UTILIZAR EN LIOFILIZACION


SUSTANCIAS DE CARGA: Se utilizan con el fin de darle rigidez y consistencia a la estructura slida que queda despus de la liofilizacin. Ocurre que cuando empieza la sublimacin la estructura final es porosa, hueca formada solo por el frmaco o los frmacos y otras sustancias que se encontraban disueltas. Si el frmaco est en gran cantidad la estructura es lo suficientemente rgida para mantenerse de lo contrario la estructura no se mantiene, es all donde se hace necesario aadir una sustancia de carga. Las sustancias de carga a utilizar deben cumplir con las siguientes caractersticas: Se co pat b es co e aco a Ser compatibles con el frmaco al que acompaaran. aco pa a a . Ser inertes para el organismo humano Ser solubles en el disolvente del medicamento (H2O) Cumplir con l f i que se l encomienda C li la funcin le i d Algunas de las sustancias de carga mas utilizadas son la glicina o glicocola, la gelatina, el manitol, la lactosa, la dextrosa, y la polivinilpirrolidona.

EXCIPIENTES A UTILIZAR EN LIOFILIZACION


ESTABILIZANTES: Su funcin es la de mejorar las caractersticas fsicas, qumicas y microbiolgicas del preparado medicamentoso. Fsicas: Las sales minerales aumentan la conductividad propia de la disolucin y por tanto, mejoran la transmisin de calor, variando la temperatura y acelerando el proceso. j p p Qumicas: Los antioxidantes evitan oxidaciones del frmaco y los reguladores de pH evitan su hid li i hidrlisis. Microbiolgicas: A veces es necesario aadir antispticos a la disolucin para evitar posibles p p p crecimientos microbiolgicos durante el proceso.

CONTROL DEL PROCESO DE LIOFILIZACION


Es imprescindible efectuar un control del proceso de liofilizacin con el fin de conocer en todo p p momento como transcurre y asegurar, por tanto su correcto funcionamiento y realizacin. Todas las fases del proceso pueden ser controladas, pudindose representar cada fase en funcin de la temperatura del proceso, temperatura de las bandejas de la cmara de liofilizacin y del grado de vaco existente en el liofilizador. La medicin de la temperatura del producto durante el proceso es posible mediante termocuplas p p p p p sumergidas en el producto, sin embargo tambin presenta desventajas como las siguientes: El contacto entre el hielo en el producto y la termocupla se pierde despus de algn tiempo de estar secando lo que genera una fuente de sublimacin secundaria. La medicin de temperatura se hace solo en pocas muestras, por lo que no puede ser representativa para el lote total. Otros caminos alternativos para el control del proceso son: Registro remoto de humedad total sobre el producto Medicin d d directa d l fl d vapor d agua. del flujo de de

PROBLEMAS DURANTE LA LIOFILIZACION


1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 7 8. 9.

Degradacin causada por fusin g p Degradacin causada por morfologa defectuosa El uso de agentes protectores contra la degradacin Desnaturalizacin debida a sobresecado o secado insuficiente. Hinchamiento o abombamiento. Formacin de espuma y pastilla esponjosa Fusin eutctica Colapso Mala reconstitucin Temperatura inadecuada d congelacin T d d de l Una velocidad de congelacin muy rpida Una inadecuada temperatura y presin de sublimacin Un intensivo secado secundario Una capa muy gruesa de pastilla para liofilizar

Liofilizadores
Las principales diferencias entre los liofilizadores existentes en el mercado son el tipo de fuente de calor utilizada y la disposicin del sistema de condensacin. La transmisin de calor ms extendida es por conduccin y por una sola cara del producto. Liofilizacin por contacto directo: el producto se coloca en bandejas, que pueden incorporar resistencias elctricas o placas calefactoras, por cuyo interior circula el fluido trmico. Tambin se usan fuentes de calor radiante. El calentamiento por microondas es una de las fuentes de calor con mayor futuro en el campo de la liofilizacin liofilizacin. Se tienen equipos que operan en discontinuo (cabinas conectadas a vaco) )

Liofilizadores de tnel
La operacin se efecta en continuo continuo. Consiste en una cmara cilndrica de unos 2 m de dimetro que incorpora en toda su longitud las placas calefactoras calefactoras, dispuestas a diferentes alturas. Las bandejas se transportan en vagonetas que circulan sobre unos rales. Presenta un sistema de condensador.

Liofilizadores