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Agentes Cancerígenos e Interacciones

Patologia (Universidad Nacional de Loja)

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AGENTES CANCERÍGENOS E
INTERAC CIONES CELULARES
AGENTES CANCERÍGENOS E INTERACCIONES CELULARES
En la actualidad se encuentran muchas sustancias químicas que
resultan cancerígenas para los humanos.

Estas evolucionan a través de etapas para poder ejercer su efecto

conocido como etapas de la carcinogenia química.

Etapas de la Carcinogenia química

La carcinogenia es un proceso que discurre en varias etapas en el
cual las células normales se transforman en células cancerosas.
>>>La iniciación<<<
Se debe a la exposición de las células a una dosis suficiente de una
sustancia cancerígena. Esta célula iniciada se altera y pude originar
un tumor. La iniciación no es suficiente para que se forme el tumor.

La iniciación produce un daño permanente del ADN, suceso rápido e

irreversible y tiene memoria. En este punto los tumores se producen
tras una sola aplicación del iniciador, incluso si se demora durante
varios meses la aplicación del agente promotor.

Los promotores pueden hacer que surjan tumores a partir de las

células iniciadas, pero por si solos no son capaces de producirlos.
Cuando el agente promotor se aplica antes, y no después del
iniciador, no aparecen tumores.

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La célula mutada transmite las lesiones del ADN a las células hijas.

Las sustancias químicas que producen la carcinogenia se

pueden clasificar en dos categorías: de acción directa y
de acción indirecta.

Carcinógenos de acción directa

Estos no requieren su conversión metabólica para actuar. La mayoría
son carcinógenos débiles, y otros tienen significancia para el
tratamiento clínico siempre y cuando exista un uso adecuado de estas
sustancias. (Leucemia, linfoma, carcinoma de ovario). El riesgo del
cáncer inducido es bajo, pero su existencia obliga a un uso cabal de
estas sustancias.

Carcinógenos de acción indirecta

Son sustancias químicas que precisan una conversión metabólica
para transformarse en carcinógenos activos. El producto cancerígeno
del metabolismo se denomina carcinógeno definitivo.

Algunos de los carcinógenos químicos indirectos más potente:

Hidrocarburos policíclicos: se los encuentra en combustibles fósiles,

grasas animales (carne asada), carne y pescado ahumado.

Benzo [a] pireno: hollín del tabaco

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Aminas aromáticas y colorantes azoicos: colorantes anilinicos y

gomas.

Los principales productos activos de muchos hidrocarburos

son epóxidos, que forman acueductos covalentes con moléculas
celulares, principalmente el ADN, así mismo las proteínas y el ARN.

Algunas vías metabólicas inactivan el procarcinógeno o sus derivados

a través de la desintoxicación. q

La mayoría de los carcinógenos son metabolizados por

monooxigenasas dependientes del citocromo p-450. Los genes que
codifican estas enzimas son polimorfos, y la actividad e inducibilidad
de estas enzimas varía de forma considerable entre las personas. La
susceptibilidad a la carcinogenia depende, en parte, de los variantes
polimorfos particulares que hereda la persona. Por eso se puede
evaluar el riesgo de cáncer de una persona concreta a través del
análisis genético de estos polimorfismos enzimáticos.

Dianas moleculares de los carcinógenos químicos

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La transformación maligna se debe a mutaciones. No se conoce una

única alteración asociada a la iniciación del cáncer

Debida a su estructura química, ciertos carcinógenos interfieren de

preferencia con determinadas secuencias o bases del ADN y
ocasionan mutaciones agrupadas.

Otros carcinógenos potenciales de carácter laboral y domésticos son

el cloruro de vinilo, el arsénico, el niquel, el cromo, los insecticidas,
los fungicidas y los bifenilos policlorados.

Por último, los nitritos usados como conservantes de los alimentos

han suscitado inquietud, por que producen una nitrosilación de las
aminas contenidas en los alimentos. Se sospecha que las
nitrosaminas así formadas son cancerigenas.

>>>Promoción de la carcinogénia
química<<<
Agente promotor
Los promotores son sustancias químicas no mutágenas que, en
cambio, potencian la proliferación de las células iniciadas, efecto que
contribuye a la adquisición de nuevas mutaciones.

Cuando el agente promotor se aplica antes, y no después del

iniciador, no aparecen tumores. Esto indica que la aplicación de
promotores no afecta directamente al ADN y son reversibles.

Si un tejido se encuentra quiescente, el agente iniciador puede

producir el estímulo mitógeno. Esto ocurre cuando el iniciador
carcinógeno resulta toxico y destruye un gran número de células.

La aplicación de promotores determina la proliferación y expansión

clonal de las células iniciadas.

Después de su estímulo para proliferar, los subclones de células

iniciadas experimentan varias mutaciones adicionales.
Resumiendo, así, tras la exposición de una célula a un iniciador,
la oncogenia se potencia por exposición a los promotores, que
estimulan una proliferación de las células mutadas.

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Carcinogenia de la radiación.
La radiación ionizante produce una rotura, translocaciones y, con
menos frecuencia, mutaciones puntuales de los cromosomas, que
determinan daño genético y carcinogénica.

RADIACIONES ULTRAVIOLETA

La franja ultravioleta del espectro solar se puede dividir en tres

intervalos de longitud de onda: las radiaciones ultravioletas A (320-
400 nm), las B (280-320 nm) y las C (200-280 nm). De todas ellas, las
radiaciones B son las que, al parecer, inducen los canceres de la piel.
Las radiaciones C aunque poseen un efecto mutágeno potente, no se
consideran relevantes, ya que son filtradas por la capa de ozono que
rodean la tierra.

Los rayos ultravioletas inducen la formación de dímeros de pirimidina

dentro del ADN, que causan mutaciones. Así pues, las
radiaciones ultravioleta pueden causar carcinomas epidermoides y
melanomas de pirimidina, los que padecen la xerodermia pigmentaria
y corren un riesgo muy alto.

Radiación ionizante

La exposición a la radiación durante las técnicas de imagen, como la

TC, puede provocar un pequeño aumento pero mensurable riesgo de
cáncer en la infancia, por ello se debe minimizar todo lo posible la
exposición radiactiva.

EL medico no debe olvidar que prácticamente cualquier célula se

puede transformar en cancerosa tras una exposición suficiente a la
energía radiante.

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Carcinoma microbiano.
Virus ARN oncógenos
Sólo un retrovirus humano, el virus de la leucemia humana de
linfocitos T de tipo 1 (HTLV-1) se ha visto implicado de manera sólida
en la patogenia del cáncer humano.

La HTLV-1 produce la leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto

(ATLL),

El HTLV-1 muestra tropismo por los linfocitos T CD4+ y, en

consecuencia, la subpoblación de linfocito T es la diana principal para
la transformación neoplásica.

El genoma de HTLV-1 contiene las regiones de repeticiones terminales

largas gag, pol y env, características de todos los retrovirus, pero, a
diferencia de otros virus de las leucemias, posee otro gen
denominado Tax. Algunos aspectos de la actividad transformadora del
HTLV-1 se atribuyen a Tax, la proteína producto de este gen.

La Tax es esencial para la replicación de los virus, porque estimula la

transcripción del ARN vírico a partir de la repetición terminal larga 5.

Al hacerlo, la Tax contribuye a la adquisición de cierto rasgo típico del

cáncer, como:

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 Aumentos de la señalización favorecedora del crecimiento y de

la supervivencia celular.
 Aumento de la inestabilidad genómica.

Virus ADN oncógenos

Como ocurre con los virus ARN, se han identificado virus ADN
oncógenos que producen tumores en los animales. Entre los diversos
ADN humanos, cinco (VPH, virus de Epstein Barr, virus de la hepatitis
B, poliomavirus en las células de Merkel y virus del herpes del
sarcoma de Kaposi) se han visto implicados en la patogenia del
cáncer humano.

Virus del papiloma humano

Se conocen por lo menos 70 genotipos diferentes del VPH. Algunos de
ellos producen papilomas escamosos benignos (verrugas) en la
especie humana.

En cambio, los VPH de alto riesgo están implicados en la génesis de

los carcinomas epidermoides del cuello uterino, de la región
anogenital y de la cabeza y cuello.

Como el lugar de integración es aleatorio, no se observa una

asociación uniforme con ningún protooncogén anfitrión.

El potencial oncógeno del VPH se puede explicar, en gran parte por

las actividades de dos genes víricos:

 Actividades oncógenas de E6
 Actividades oncógenas de E7
En resumen los tipos de VPH de alto riesgo expresan proteínas
oncógenas que inactivan los supresores tumorales, activan las
ciclinas, inhiben la apoptosis y combaten la senescencia celular. La
infección por el VPH no es suficiente, por si sola, para causar el
cáncer.

VIRUS DE EIPSTEIN—BAR
FAMILIA: Herpesvirus

Está implicado en la patogenia de diversos tumores humanos como el

linfoma de Burkitt en su variante africana, un subgrupo de
enfermedades de Hodgkin y algunos gástricos, formas raras de
linfomas de linfocitos T, linfomas de linfocitos citolíticos naturales y
los que más se asocian son los linfomas de los linfocitos B de las
personas inmunodeprimidas y los carcinomas nasofaríngeos.

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El VEB infecta a los linfocitos B y probablemente a las células

epiteliales de la orofaringe. El virus utiliza el receptor del
complemento CD21 para adherirse a los linfocitos B e infectarlos. La
infección de los linfocitos B es latente, es decir, no tiene replicación
vírica y no se destruyen las células. Sin embargo, los linfocitos B
infectados de forma latente por el VEB expresan proteínas víricas que
son capaces de propagarse de manera indefinida in vitro.

El genoma del VEB alberga varios genes que codifican proteínas que
desencadenan las vías de señalización de los linfocitos B; cuando
actúan de forma concentrada, éstas señales constituyen potentes
inductores del Crecimiento y Transformación de los linfocitos B.

Si no ocurre inmunidad de linfocitos T, los linfocitos B infectados

pueden proliferar y convertirse en tumores de linfocitos B agresivos.

HELICOBACTER PYLORI

Implicada en el adenocarcinoma gástrico y el linfoma del tejido

linfoide asociado a mucosa (MALT).

La patogenia de los cánceres de estómago inducidos por H. Pylori es

multifactorial e incluye inflamación crónica y la proliferación
reparadora de las células gástricas.

Los genes patógenos de H. pylori, cómo CagA, también contribuyen,

estimulando las vías de los Factores de Crecimiento.

La infección crónica por H. Pylori causa proliferaciones

polimorfonucleares de linfocitos B que pueden originar un tumor
monoclonal de linfocitos B (linfoma MALT) en el estómago a
consecuencia de la acumulación de mutaciones.

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