Artículo 1

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Revista de Microbiología (2016) vol. 54, núm. 3, págs. 149–169 DOI eISSN 19763794
10.1007/s1227501655140 pISSN 12258873
REVISAR
Interacción de Candida albicans con las células del huésped: factores de virulencia,
defensa del huésped, estrategias de escape y microbiota
sarah hofs1 , Selene Mogavero1 ,
enfermedad potencialmente mortal con tasas de mortalidad de hasta el
40% (Khader et al., 2009).
1,2,3* y Bernhard Hube Si bien las especies de Candida no albicans, en su mayoría C. glabrata,
C. tropicalis y C. parapsilosis, se aíslan con frecuencia, la mayoría de
1
Departamento de Mecanismos de Patogenicidad Microbiana, Instituto Leibniz para las infecciones aún son causadas por C. albicans (Hajjeh et al., 2004;
la Investigación de Productos Naturales y Biología de Infecciones, Instituto HansKnoell,
Williams et al., 2013). ). Este hongo polimórfico diploide es un
Jena, Alemania
2
Universidad Friedrich Schiller, Jena, Alemania componente comensal de la microbiota humana normal y está
3
Centro para el Control y Atención de la Sepsis, Hospital Universitario, Jena, Alemania excelentemente adaptado a los huéspedes de sangre caliente, en los
que es capaz de colonizar y proliferar (Hiller et al., 2011; Gow et al.,
(Recibido el 13 de octubre de 2015 / Revisado el 3 de noviembre de 2015 / Aceptado el 7 de noviembre de 2015) 2012). De hecho, no se ha descrito ningún ciclo de vida terrestre para
este hongo.
La interacción entre Candida albicans y sus células huésped se C. albicans está equipado con una variedad de rasgos comensales y
caracteriza por una interacción compleja entre la expresión de factores virulentos, lo que ayuda al hongo a colonizar dentro de la microbiota en
de virulencia fúngica, lo que resulta en adherencia, invasión y daño la fase comensal ya invadir el tejido del huésped durante la infección.
celular, y el sistema inmunitario del huésped, que responde secretando Las propiedades de virulencia incluyen la capacidad de cambiar la
citoquinas proinflamatorias, activando actividades antimicrobianas. y morfología de una célula de levadura en ciernes a una forma filamentosa,
matar al patógeno fúngico. En esta revisión, describimos esta interacción la expresión de adhesinas e invasinas en la superficie celular, la
observando más de cerca cómo se induce y ejecuta la patogenicidad de capacidad de dañar las células huésped, la formación de biopelículas,
C. albicans, cómo responde el huésped para prevenir y eliminar una tigmotropismo (detección por contacto), cambio fenotípico y secreción
infección, y qué mecanismos ha desarrollado C. albicans para eludir de enzimas hidrolíticas (Mayer et al., 2013). Algunos, si no todos, de
estas respuestas inmunitarias. para evitar la liquidación. Además, estos atributos posiblemente también estén involucrados en el crecimiento
revisamos estudios que muestran cómo la presencia de otros comensal.
microorganismos afecta esta interacción. Sin embargo, la posesión de una pared celular que consiste
principalmente en quitina, ßglucano y manano (manoproteínas) de la
polisaca, convierte a C. albicans en un objetivo inmunológico ideal; la
Palabras clave: respuesta del huésped, infección fúngica, adhesión, mayoría de las respuestas inmunitarias, que van desde el reconocimiento
morfogénesis, biopelícula, interacciones hongosbacterias hasta la eliminación fúngica final, son activadas y moduladas por los
componentes de la pared celular (Gow y Hube, 2012; Gow et al., 2012).
Las células epiteliales, que presentan la primera línea de defensa contra
Introducción C. albicans, expresan una gama de diferentes receptores de
reconocimiento de patógenos, reconociendo patrones moleculares
De las aproximadamente 200 especies que componen el género específicos de microorganismos patógenos. Además, las células
Candida, solo 20 se han asociado con enfermedades en humanos epiteliales son capaces de inducir la expresión de péptidos
(Akpan y Morgan, 2002; Williams et al., 2013). antimicrobianos, como defensinas, catelicidinas e histatinas, que ayudan
Sin embargo, las especies de Candida son los patógenos fúngicos a controlar el crecimiento de C. albi cans en la fase comensal y durante
humanos más comunes y causan infecciones superficiales, de la piel y la infección (Abiko et al., 2002; Li et al. , 2011; Naglik y Moyes, 2011;
las mucosas e infecciones sistémicas, y son la cuarta causa más Naglik et al., 2011). Sin embargo, dado que C. albicans es un colonizador
importante de infecciones del torrente sanguíneo nosocomiales en los casi constante, pero principalmente inofensivo, de los tejidos de la
Estados Unidos (Pfaller y Diekema, 2010). Las infecciones superficiales, mucosa, la respuesta inmunitaria del huésped debe caminar por una
aunque son desagradables y en algunos casos afectan la calidad de delgada línea entre eliminar las formas de hifas invasivas y tolerar las
vida, son relativamente inofensivas, a diferencia de las infecciones células comensales de levadura C. albicans; una respuesta inmunitaria
sistémicas, que son causadas por la diseminación del hongo a través rápida y desequilibrada contra los microorganismos colonizadores
del torrente sanguíneo y la posterior colonización de órganos sólidos, un crearía el peligro de una reacción inmunitaria exagerada, que podría ser
tan perjudicial para el huésped como el propio patógeno (Strober, 2004).
*Por correspondencia. Correo electrónico: bernhard.hube@leibnizhki.de; Tel.: +49 Un jugador importante para mantener este equilibrio es una microbiota
36415321400; Fax: +4936415320810 Copyright 2016, Sociedad Microbiológica de saludable, que ayuda a evitar que C. albicans pase de ser un comensal
Corea inofensivo a un causante de enfermedades.
150 Höfs et al.
patógeno. alto contenido de glucosa tisular y mayor contenido de glucógeno de
las células epiteliales vaginales, respectivamente (Dennerstein y Ellis,
2001; van der Meer et al., 2010). Un nivel elevado de estrógeno
Infección por C. albicans y factores de riesgo también desencadena una disminución en la expresión del péptido
antimicrobiano y la modulación de la expresión del receptor de
Colonizando aproximadamente al 50 % de los individuos sanos de reconocimiento de patrones (PRR) por parte del huésped. Además,
manera asintomática, C. albicans puede considerarse un constituyente afecta directamente a C. albicans a través de la unión a un receptor
benigno, si no beneficioso, de la microbiota humana (Odds, 1988; citoplasmático, lo que mejora la adherencia del hongo a las células
Hebecker et al., 2014). Sin embargo, C. albicans causa infecciones con epiteliales vaginales, aumenta la formación del tubo germinativo y
mucha frecuencia. Existen diferentes etapas de la patogénesis, aumenta la longitud de las hifas (Powell et al., 1984; White et al. , 1997;
comenzando con la colonización de las superficies mucosas, el Hickey et al., 2013). Como la fuente de la mayoría de las infecciones
crecimiento excesivo de hongos, la posterior invasión de tejidos y la por Candida es endógena, la colonización del tracto gastrointestinal y
infección de las mucosas. Estas infecciones superficiales son comunes. otras superficies mucosas presenta un factor de riesgo importante (o
La candidiasis vulvovaginal (CVV), que afecta a casi el 75 % de las incluso un requisito previo) para la infección (Marr et al., 2000; Takesue
mujeres en edad reproductiva, es una de las formas más frecuentes de et al., 2004). Sin embargo, la infección sistémica en particular también
infección por Candida. Con hasta un 78% de las pacientes que puede surgir al introducir C. albicans por vías externas, por ejemplo, a
padecen la forma más grave, conocida como candidiasis vulvovaginal través de catéteres venosos centrales (Guery et al., 2009; Ramage et
recurrente (RVVC), presenta importantes problemas de calidad de vida al., 2009; Gow y Hube, 2012).
para estas mujeres (Sobel, 1992; Foxman et al., 2013). Durante la La gravedad de las infecciones por Candida también está relacionada
VVC, ahora está claro que la causa principal de los síntomas es una con las dificultades generales en el diagnóstico fúngico, incluida la
respuesta inmunitaria abrumadora y no deficiente (Fidel, 2007). dificultad para discriminar entre la colonización y la infección por
Los factores predisponentes incluyen comportamientos como la Candida y especificar la especie de Candida infecciosa; el resultado
actividad sexual, prácticas sexuales específicas y uso de anticonceptivos suele ser un diagnóstico tardío y un inicio tardío del tratamiento
orales y de otro tipo, factores del huésped como diabetes no controlada, antimicótico o una elección inadecuada de los antimicóticos (p. ej., en
uso de esteroides, antibióticos y terapia de reemplazo hormonal, y el caso de C. glabrata o C. krusei, que toleran altas concentraciones de
factores genéticos (Cassone, 2015; Sobel, 2015). ). azol) (Miceli et al., 2011). Sin embargo, la detección temprana y el
Particularmente común en pacientes con VIH y a menudo uno de los tratamiento adecuado son de suma importancia para un buen pronóstico;
primeros signos de una infección por VIH subyacente, la candidiasis las tasas de mortalidad aumentan del 15 %, cuando el tratamiento
orofaríngea (OPC) se manifiesta como una infección del paladar duro antimicótico se inicia inmediatamente después de un hemocultivo
y blando, la lengua, la mucosa bucal y el piso de la boca (Calderone positivo, al 40 %, cuando el tratamiento se retrasa solo 72 h (Garey et
and Clancy, 2012). Un factor de riesgo para las infecciones recurrentes al., 2006).
de la boca, la piel y otras superficies mucosas es la existencia de un
trastorno genético, por ejemplo, mutaciones en el gen “signal transducer
and activador of transcription 1” (STAT1) o enfermedades que conducen Interacción Candidahuésped
a la presencia de autodeterminación específica. anticuerpos contra las
citoquinas Th17, lo que resulta en candidiasis mucocutánea crónica El huésped humano utiliza una variedad de mecanismos de protección
(CMC) (Puel et al., 2010; Liu et al., 2011; Smeekens et al., 2011; van para evitar la invasión de microorganismos patógenos como C.
de Veerdonk et al., 2011; Takezaki et al., 2012). albicans. Estos mecanismos consisten en varias barreras, que deben
Solo en casos graves, esta infección puede ir seguida de diseminación ser superadas por el patógeno intruso. Las células epiteliales, que en
al torrente sanguíneo, lo que provoca una infección sistémica, a la mayoría de los casos son las primeras células huésped en entrar en
menudo fatal, con altas tasas de mortalidad (Williams et al., 2013; contacto directo con el patógeno, juegan un papel importante como
Oever y Netea, 2014). Por ejemplo, en ciertos huéspedes susceptibles, primera línea de defensa, al funcionar como una barrera física pasiva
el hongo puede traspasar la barrera de la mucosa y acceder al torrente y evitar que Candida invada el tejido subyacente. (Yan et al., 2013). La
sanguíneo, desde donde puede diseminarse a prácticamente todos los integridad de las células epiteliales está asegurada por fuertes
órganos, por ejemplo, los riñones y el hígado, pero también al sistema conexiones celulares interepiteliales (uniones estrechas), que sellan la
nervioso central (Calderone y Clancy). , 2012). brecha entre la superficie celular y la lámina propia de la mucosa,
Si bien es cierto que factores predisponentes específicos conducen a evitando así la invasión interepitelial de C. albicans (Yan et al., 2013).
un mayor riesgo de candidiasis, la mayoría de los casos en realidad no Además, varios tipos de células epiteliales, como las células epiteliales
están relacionados con un huésped inmunocomprometido (Spellberg, intestinales o vaginales, secretan mucinas para formar una capa de
2008). En cambio, las principales causas de candidiasis son las moco, que tiene propiedades protectoras porque impide el contacto
alteraciones físicas de la función de barrera anatómica, por ejemplo, directo de C. albicans con la superficie de las células epiteliales (Hickey
después de la cirugía, o las alteraciones de la carga de organismos et al. , 2011; Yan et al., 2013; Cassone, 2015). Dentro de la cavidad
comensales, por ejemplo, después del tratamiento con antibióticos o oral, el flujo de saliva también juega un papel importante en el control
debido a la nutrición parenteral (Spellberg, 2008). de una colonización excesiva, ya que el enrojecimiento constante y la
El uso prolongado de antibióticos de amplio espectro conduce a la deglución evitan la adhesión a las superficies mucosas y dentales
alteración de la microflora bacteriana existente y, por lo tanto, facilita el (Conti y Gaffen, 2010; BokorBratic et al., 2013). ). La saliva también
crecimiento excesivo de hongos en las superficies mucosas (van de forma parte de la barrera química, ya que contiene una plétora de
Veerdonk et al., 2010). Se cree que la diabetes mellitus y los niveles agentes antimicrobianos, por ejemplo, lisozima, lactoferrina, histatinas,
elevados de estrógeno debido al uso de anticonceptivos orales o al catelicidinas (incluyendo LL37), calprotectinas y defensinas.
embarazo aumentan la colonización por levaduras, como resultado de
C. albicans y células huésped 151
que tienen actividad antifúngica y también evitan que Candida se adhiera una infección, mientras que las hifas son más invasivas y contribuyen al
al epitelio oral (Edgerton et al., 1998; Hibino et al., 2009). Las células daño del tejido del huésped (Berman y Sudbery, 2002; Saville et al., 2003;
epiteliales gastrointestinales también pueden secretar agentes Jacobsen et al., 2012). La importancia de la transición de levadura a hifa
antimicrobianos como lisozima y ßdefensas, así como varias enzimas se hace evidente por el hecho de que la forma de hifa está invariablemente
digestivas. Además, la presencia de ácido gástrico y bilis en el sistema relacionada con una condición patológica, mientras que la forma de
digestivo ayuda a crear un entorno hostil y, por lo tanto, obliga a C. levadura se puede encontrar en el intestino y la vagina de un gran
albicans a adaptarse a estas condiciones (Yan et al., 2013). Por último, porcentaje de la población sin causar síntomas. (Cassone, 2015). Los
pero no menos importante, C. albicans tiene que hacer frente a todo el estímulos ambientales que conducen a esta transición in vitro incluyen la
sistema inmunitario del huésped cuando la primera línea de defensa se ha presencia de suero a 37°C, Nacetilglucosamina, pH neutro, 5% de CO2,
violado durante la invasión de tejidos más profundos. Esta respuesta inanición y condiciones microaerófilas (Taschdjian et al., 1960; Mardon et
incluye defensas innatas y adaptativas contra la infección por Candida. El al., 1969; Simonetti et al., 1974; Buffo et al., 1984; Kumamoto y Vinces,
brazo innato de la respuesta inmunitaria es responsable de reconocer los 2005). Estos estímulos activan la vía de señalización cAMP/PKA o MAPK,
microorganismos invasores a través de los PRR localizados en las lo que finalmente conduce a la expresión de activadores maestros de la
superficies de las células epiteliales y ejercer contramedidas directas, formación de hifas, es decir, los factores de transcripción Efg1 y Cph1 (Liu
incluida la secreción de péptidos antimicrobianos como las ß defensinas y et al., 1994; Leberer et al., 1996; Stoldt et al. , 1996; Sudbery, 2011). La
la catelicidina LL37, para eliminar la infección fúngica. . La liberación de morfogénesis también está regulada por la molécula de detección de
mediadores proinflamatorios, como citoquinas y quimioquinas, induce el quórum farnesol, que, a altas densidades celulares (>107 células/ml),
reclutamiento de células fagocíticas al sitio de la infección, incluidos promueve el crecimiento de células de levadura a través de la represión
neutrófilos, macrófagos y células dendríticas (CD) (Ye et al., 2001; Netea de la vía de señalización de cAMP y la activación del represor hifal Tup1
y Maródi, 2010; van der Meer et al., 2010; Hebecker et al., 2014). Al (Davis Hanna et al. al., 2008; Kebaara et al., 2008; Mayer et al., 2013).
fagocitar las células de Candida, luego procesar y presentar antígenos
específicos de Candida, las CD son el vínculo entre la inmunidad
antifúngica innata y adaptativa (Hickey et al., 2011; Cheng et al., 2012). Una descripción detallada de las vías de transducción de señales activadas
Según la naturaleza del antígeno presentado, las células T auxiliares por desencadenantes ambientales específicos está más allá del alcance
vírgenes se diferencian hacia un subconjunto específico de células T de esta revisión y se puede encontrar, por ejemplo, en una revisión de
auxiliares, lo que ayuda a eliminar la infección (Sallusto y Lanzavecchia, Sudbery (2011). La formación de hifas está asociada con la expresión de
2002). genes característicos asociados a hifas que codifican factores de virulencia
que no son necesarios para la formación y mantenimiento de hifas. Estos
incluyen la proteína de la pared de la hifa Hwp1, la proteína de secuencia
La invasión del huésped humano se basa en mecanismos de similar a la aglutinina Als3, las proteasas aspárticas secretadas Sap4,
patogenicidad elaborados, que se analizan en detalle a continuación. Sap5 y Sap6 y las proteínas asociadas a la hifa Ece1 y Hyr1 (Sudbery,
La interacción entre C. albicans y los miembros bacterianos de la 2011; Mayer et al., 2013). Estas proteínas contribuyen a las propiedades
microbiota humana es crucial durante el estilo de vida comensal normal especiales de las hifas que son importantes para la virulencia, por ejemplo,
del hongo y juega un papel clave para mantener el hongo bajo control. ayudando en la adhesión e invasión de las células huésped. Además, las
Además, se ha demostrado que C. albicans es más virulento en presencia células hifales son capaces de crecer direccionalmente en respuesta al
de patógenos bacterianos específicos. contacto con una superficie sólida (tigmotropismo). Esta capacidad permite
Por lo tanto, esta revisión también se centrará en la interacción entre a C. albicans identificar e invadir específicamente las uniones intercelulares,
Candida y diferentes bacterias. También analizaremos con más detalle así como pequeñas crestas y surcos asociados con una integridad
cómo el sistema inmunitario es capaz de diferenciar entre células de debilitada, aprovechando así un epitelio lesionado (Gow et al., 1994, 2002;
Candida comensales y patógenas, un mecanismo de suma importancia Grow, 1997; Kumamoto y Vinces, 2005).
para evitar una sobrerreacción inmunitaria, y cómo responde el huésped
una vez que se ha evitado la capa epitelial. .
Adhesión
Factores virulentos La adhesión de C. albicans a las células huésped, otros microorganismos
o superficies abióticas es importante tanto durante el comensalismo como
durante la patogenicidad, ya que es esencial para la colonización y
Como se mencionó anteriormente, C. albicans posee varios rasgos supervivencia en el huésped. Si bien el contacto inicial célulacélula está
comensales y de virulencia que facilitan la colonización y la infección del
mediado por fuerzas pasivas, incluidas las fuerzas de van der Waals y las
huésped. Las siguientes secciones describirán los atributos que son de
interacciones hidrofóbicas, la adhesión requiere la interacción de las
mayor importancia para la interacción de Candida con su huésped.
adhesinas de Candida con los receptores de la célula huésped (Chaffin,
2008; Moyes et al., 2015). Generalmente se considera que las hifas son la
morfología más adherente de C. albicans, pero la mayor parte de la
Morfogénesis Se
adhesión inicial probablemente ocurre entre las levaduras y las células
considera que la transición morfológica de una levadura en ciernes a una epiteliales, induciéndose la formación de hifas después del primer contacto
forma de hifa filamentosa representa el factor de virulencia más importante con la superficie de una célula huésped (Moyes et al. , 2015).
de C. albicans (Biswas et al., 2007). Sin embargo, una vez que se forman las hifas, las adhesinas expresadas
Se ha sugerido que ambas formas morfológicas son importantes para la exclusivamente en la superficie celular de las hifas son de gran importancia
patogenicidad (Jacobsen et al., 2012). Se cree que las células de levadura para los procesos de adhesión posteriores (Moyes et al., 2015). El grupo
más pequeñas juegan un papel en la diseminación durante de adhesinas mejor estudiado es el Als (secuencia similar a la aglutinina)
152 Höfs et al.
familia (Mayer et al., 2013). Los ocho miembros codificados por la génesis, se puede observar un cierto grado de invasión en las células
familia de genes ALS (ALS17 y ALS9) son proteínas de la superficie huésped, ya que C. albicans probablemente invade moderadamente
celular y son glicosilfosfatidilinositol (GPI), vinculados a los ß1,6 las células huésped para mantener un punto de apoyo en la superficie
glucanos de la pared celular fúngica (Gaur y Klotz, 1997; Hoyer, 2001; celular (Gow y Hube, 2012). Sin embargo, son principalmente las
Sheppard et al., 2004). Mientras que ALS14 codifica adhesinas hifas las que se pueden encontrar intracelularmente, lo que demuestra
específicas para los tubos germinales y las hifas, Als57 y Als9 se que esta forma morfológica es la más invasiva (Scherwitz, 1982; Ray
pueden encontrar en la superficie de las células de levadura y Payne, 1988). Para invadir un epitelio, es importante que las hifas
(Modrzewska y Kurnatowski, 2015). Cada proteína contiene tres lo hagan a un ritmo más rápido que el de la descamación para evitar
dominios característicos: un dominio N terminal de unión al sustrato que se desprendan junto con las células epiteliales (Verma y
que contiene un péptido señal, un dominio similar a inmunoglobulina Hefferman, 2008; Joly et al., 2009).
y un dominio rico en treonina, un dominio central rico en serina/ C. albicans utiliza dos mecanismos distintos, aunque
treonina que consta de varias repeticiones en tándem de 36 complementarios, para la invasión de la célula huésped: endocitosis
aminoácidos y un dominio Cterminal que se predice que se escindirá inducida y penetración activa (Wächtler et al., 2012). Mientras que la
cuando la proteína se exporte a la superficie celular debido a su endocitosis inducida por hongos es un proceso completamente pasivo,
secuencia de anclaje GPI (Gaur y Klotz, 1997; Hoyer, 2001; Loza et impulsado por la célula huésped, independiente de la viabilidad de la
al., 2004; Sheppard et al. al., 2004; Rauceo et al., 2006). Los estudios célula Candida, la penetración activa es un proceso activo, impulsado
que utilizan mutantes por deleción de C. albicans identificaron que por hongos, que media la penetración de las células huésped muertas
Als2, Als3 y Als4 son importantes para la adhesión de Candida a las y vivas (Phan et al. , 2000; Park et al., 2005; Dalle et al., 2010;
células epiteliales humanas (Zhao et al., 2004, 2005). Als3, que se Wächtler et al., 2011). El mecanismo utilizado por C. albicans depende
expresa específicamente en las hifas, promueve directamente la de muchos factores diferentes, por ejemplo, la etapa de invasión, la
adhesión. Se ha sugerido que los dominios de inmunoglobulina en la morfología del hongo y el linaje epitelial que se va a invadir (Yang et
región Nterminal de Als3 se unen al dominio de inmunoglobulina al., 2014). La endocitosis inducida contribuye particularmente a las
extracelular de la cadherina E en las células epiteliales o la cadherina primeras etapas de la invasión (~4 h) con la excepción del epitelio
N en las células endoteliales, imitando el mecanismo responsable de escamoso estratificado, en el que las capas superficiales superiores
la cadherina. unión a cadherina (Phan et al., 2007). están constituidas por células no proliferativas e inactivas (Villar y
Zhao, 2010; Naglik et al. ., 2011). Por tanto, es necesario que C.
Otra proteína ligada a GPI asociada a hifas, Hyphal Wall Protein 1 albicans invada estas células mediante penetración activa, pudiendo
(Hwp1), también desempeña un papel importante en la mediación de utilizarse ambos mecanismos una vez alcanzada la capa submucosa,
la adhesión a las células huésped (Staab et al., 2004). La región N con células viables y activas (Naglik et al., 2011). Además, se pueden
terminal de Hwp1 sirve como sustrato para las transglutaminasas observar diferentes vías de invasión según el linaje epitelial. Las
asociadas a las células epiteliales, lo que da como resultado la unión células orales son invadidas tanto por endocitosis inducida como por
covalente de Candida a las células epiteliales del huésped a través penetración activa (Wächtler et al., 2011, 2012). Por el contrario, la
de la reticulación de los residuos de glutamina de la región Nterminal invasión de las células epiteliales gastrointestinales solo está mediada
de Hwp1 a un huésped aún no identificado. proteínas (Staab et al., por la penetración activa (Dalle et al., 2010).
1999; Moyes et al., 2015). Como las cepas mutantes de C. albicans
defectuosas en HWP1 no causan OPC en ratones, esta interacción La endocitosis inducida es un proceso dependiente de actina y
parece ser importante para la colonización de la cavidad oral, aunque mediado por clatrina, que requiere que la célula huésped absorba
no se supone un papel directo en la infección diseminada (Sundstrom et al., 2activamente
002). el patógeno (Doherty y McMahon, 2009; McMahon y
Al mediar la unión de las hifas de C. albicans entre sí a través de la Boucrot, 2011). Este proceso se inicia a través de la interacción de
unión de Hwp1 a Als1 y Als3, a esta adhesina también se le ha las invasinas de C. albicans como Als3 y Ssa1 en la superficie de las
asignado un papel en la formación de biopelículas (Nobile et al., 2008; hifas con los receptores de la célula huésped diana (Phan et al., 2007;
Zhu y Filler, 2010). Zhu y Filler, 2010; Mayer et al., 2013). Ssa1 es un miembro de la
Además de Hwp1 y las proteínas de la familia Als, se conocen otras familia Hsp70 de proteínas de choque térmico, que contiene un
adhesinas de C. albicans, incluida la Eap1 independiente de la dominio ATPasa Nterminal y un dominio de unión a péptido Cterminal
morfología (adherencia mejorada al poliestireno), que se identificó (Yang et al., 2014). Mientras que los mutantes als3Δ/Δ y ssa1Δ/Δ
originalmente debido a su similitud con una proteína ligada a GPI de mostraron una endocitosis atenuada debido a la incapacidad de unirse
Saccharo myces cerevisiae y se encontró que facilita la unión a correctamente a Ecadherina y Ncadherina, las perlas de látex
Streptococcus gordonii en la cavidad oral (Li y Palecek, 2003, 2008). recubiertas con Als3 recombinante o Ssa1 recombinante son
Además, Iff4, un miembro de una familia de 12 proteínas relacionada suficientes para inducir una endocitosis significativa (MorenoRuiz et
con Hyr1, se ha implicado en la adhesión de C. albicans (Bates et al., al. al., 2009; Sun et al., 2010; Wächtler et al., 2011). Los receptores
2007; Zhu y Filler, 2010). La supuesta ßglucanasa Mp65 está que se han identificado para servir como ligandos del huésped
directamente involucrada en la adhesión de C. albicans al mediar la incluyen Ecadherina en células epiteliales, Ncadherina en células
unión a varios sustratos, pero también contribuye indirectamente a la endoteliales y el receptor tirosina quinasa, receptor EGF (EGFR) y
adhesión al modificar la estructura de la pared celular a través de su receptor HEGF 2 (HER2) (Phan et al., 2007; Sun et al., 2010; Zhu et
actividad de glucanasa, lo que facilita la expresión o función de otras al., 2012). La unión de Als3 entre los dominios extracelulares de las
adhesinas (Sandini et al., 2007; Zhu y Filler, 2010). cadherinas establece una débil adhesión célulacélula (Chen et al.,
2005). Por el contrario, se logra una fuerte adhesión célulacélula
cuando la interacción entre las invasinas de C. albicans y estos
Invasión ligandos del huésped conduce al reclutamiento de clatrina, dinamina
y cortactina en el sitio de entrada de las hifas, lo que da como resultado el citoesquelet
Se supone que, tanto durante comensalism y patho
reorganización (MorenoRuiz et al., 2009). La eliminación de la creted (Niewerth and Korting, 2001; Kunze et al., 2005; Schaller et
clatrina y sus proteínas relacionadas a través de la interferencia de al., 2005). PLB1 es responsable de muchas actividades de
ARN inhibe la endocitosis de C. albicans en aproximadamente un fosfolipasa extracelular y, en un modelo animal de candidiasis, el
60 % (Moreno Ruiz et al., 2009). El mismo grado de inhibición se mutante plb1Δ/Δ mostró una virulencia atenuada (Leidich et al.,
puede lograr a través de la quelación de calcio con EGTA, que 1998; Ghannoum, 2000). De manera controvertida, las cepas
bloquea la función de cadherina en función de la forma de acción deficientes en PLB1 no mostraron un defecto en su capacidad para
dependiente de Ca2+ de las cadherinas clásicas (Phan et al., 2005). invadir las células epiteliales, por lo tanto, queda por descubrir el
Se cree que la internalización de C. albicans está mediada por la papel exacto que desempeñan estas fosfolipasas (Dalle et al., 2010).
reorganización del citoesqueleto de actina, incluido el ensamblaje de Las lipasas, codificadas por la familia de genes LIP110, representan
filamentos y la polimerización para rodear al hongo durante la el tercer grupo de enzimas hidrolíticas de C. albicans (Hube et al.,
endocitosis inducida (Chen et al., 2005; Phan et al., 2007). Por lo 2000). Una vez más, los estudios que examinan el papel de esta
tanto, la endocitosis se puede inhibir con éxito con el inhibidor de familia de enzimas en la penetración activa son contradictorios.
microfilamentos citocalasina D, evitando la polimerización de actina Mientras que en un modelo de ratón de infección sistémica se
(Park et al., 2005). Sin embargo, aunque se ha descrito el mecanismo encontró que un lip8Δ/Δ poseía un potencial de virulencia reducido,
detallado de la endocitosis dependiente de actina para S. cerevisiae, la inhibición de la actividad de la lipasa usando un inhibidor de la
queda por dilucidar para C. albicans (Merrifield et al., 2002; Kaksonen lipasa no influyó en la invasión de las células epiteliales y los
et al., 2003; Yarar et al., 2005; Yang et al., 2014). enterocitos (Gácser et al., 2007; Dalle et al. al., 2010).
Dada la circunstancia de que la mayoría de las superficies mucosas Daño La
favorecidas por C. albicans para la colonización (p. ej., cavidad oral,
pérdida de integridad epitelial, inducida por la degradación
luz vaginal) consisten en epitelio escamoso estratificado con células
proteolítica de la Ecadherina, en algún momento da como resultado
no proliferativas diferenciadas terminalmente que forman la capa
la destrucción y pérdida del epitelio superficial (Frank y Hos tetter,
más superior, la invasión impulsada por el huésped a través de la
2007; Villar et al., 2007). El daño extenso parece requerir la
endocitosis inducida no es posible; C. albicans tiene que invadir
filamentación y la penetración activa de C. albicans, mientras que el
estas células a través de la ruta de invasión alternativa de
daño no es una consecuencia directa de la endocitosis inducida
penetración activa (Naglik et al., 2011). Esta ruta de invasión permite
(Hebecker et al., 2014; Moyes et al., 2015). Las células de C.
que C. albicans invada directamente una célula o pase a través de
albicans endocitadas causarán daño, como lo demuestra un estudio
la unión intercelular entre las células epiteliales (Gow y Hube, 2012).
que muestra que la inhibición de la endocitosis de células epiteliales
Los factores que contribuyen a este proceso impulsado por hongos
con el inhibidor de microfilamentos citocalasina D protege a estas
incluyen el alargamiento de las hifas, la fuerza física ejercida por la
células del daño (Park et al., 2005). Sin embargo, dado que las
extensión de las hifas y la secreción de enzimas hidrolíticas (Villar et
células muertas de C. albicans se someten a endocitosis tan
al., 2007; Wächtler et al., 2011, 2012). Sin embargo, queda por
fácilmente como las células vivas, parecen ser necesarios procesos
identificar el mecanismo exacto por el cual estos factores contribuyen a la invasión.
más allá de la endocitosis per se para inducir el daño (Park et al.,
Si bien las adhesinas, como Als3, parecen desempeñar un papel
2005). Lo más probable es que el daño que se produce durante la
importante pero indirecto durante la penetración activa mediante el
endocitosis inducida esté mediado por la penetración activa del
anclaje de C. al bicans a la célula huésped, se ha implicado que las
compartimento endocítico en el que se ha incorporado la célula de
proteasas aspárticas secretadas (Saps) son contribuyentes
C. albicans (Moyes et al., 2015). Esto también explica por qué es
esenciales (Moyes et al., 2015) . De hecho, en presencia del
importante no solo la formación de hifas, sino también el
inhibidor de la proteasa pep statin A, se reduce la capacidad de C.
mantenimiento del crecimiento de las hifas después del inicio de la
albicans para invadir y dañar el epitelio oral (Naglik et al., 2008). La
invasión. Esto se demuestra con la cepa mutante eed1Δ/Δ, que,
contribución de Saps a la invasión y el daño es controvertida
después de formar tubos germinales e invadir las células epiteliales,
(Lermann y Morschhäuser, 2008; Naglik et al., 2008; Odds, 2008) y
vuelve al crecimiento de pseudohifas y levaduras, quedando
parece que el diseño experimental de tales estudios es crucial (Dalle
atrapada dentro de la célula huésped (Zaki khany et al., 2007). La
et al., 2010) . Se supone que las savias contribuyen al proceso de
interrupción mecánica de la integridad de la célula huésped por la
invasión por diferentes mecanismos. Una función principal de estas
perforación de las hifas podría causar necrosis, pero el daño también
proteasas puede ser la facilitación de la invasión interepitelial a
podría ser causado por la activación de vías específicas de muerte de células epitelia
través de la degradación de la Ecadherina, que se concentra en las
A través de la inactivación de las proteínas antiapoptóticas Bcl 2 y
uniones intercelulares entre las células epiteliales (Frank y Hostetter,
Bcl xL en macrófagos y neutrófilos, C. albicans puede inducir la
2007; Villar et al., 2007; Rollenhagen et al. al., 2009). La degradación
apoptosis en las células epiteliales (Rotstein et al., 2000; Ibata
de esta cadherina E intercelular por la actividad de Sap dará como
Ombetta et al., 2003). Este proceso de muerte celular programada
resultado la pérdida de la integridad epitelial. Además, Saps
implica la actividad de las cisteína aspárticas proteasas denominadas
contribuye a la invasión a través de la degradación de las proteínas
caspasas y muy probablemente es inducida por manoproteínas N
del huésped, como las mucinas, lo que da como resultado la pérdida
y Oglucosiladas; la pérdida de la cosilación de glicosilación ligada
de las funciones de barrera (Colina et al., 1996). El papel de las
a N y O anula casi por completo la capacidad de inducir apoptosis
fosfolipasas, otro grupo de enzimas hidrolíticas de C. albicans, en la
(Lamkanfi et al., 2006; Green, 2011; Wagener et al., 2012; Moyes et
penetración activa es incierto, pero se puede suponer que estas
al., 2015). Sin embargo, del aproximadamente 50 % de las células
enzimas contribuyen degradando los fosfolípidos de la membrana
epiteliales que inducen la apoptosis en respuesta a C. albicans, solo
celular (Ghannoum, 2000). Hasta ahora, se han identificado cuatro
el 15 % pasa de eventos apoptóticos tempranos a tardíos, lo que
clases diferentes de fosfolipasas, PLA, PLB, PLC y PLD, de las
sugiere que las respuestas de las células epiteliales contribuyen a
cuales solo se pudo demostrar que PLB es se.
limitar las vías que provocan la progresión de la apoptosis (Villar et al. ,
154 Hofs et al.
2012; Moyes et al., 2015). Además, las vías de señalización antiapoptóticas ileso, representando a la población persistente. Por lo tanto, la destrucción de
se activan en las fases posteriores de la infección por C. albicans, lo que estas células persistentes puede resultar fundamental para el tratamiento de
sugiere que la necrosis es la causa de la muerte celular epitelial final (Villar y una infección por Candida. Este resultado puede lograrse mediante la adición
Zhao, 2010; Villar et al., 2012). de un inhibidor de superóxido dismutasa a las biopelículas de C. albicans, lo
que resulta en el bloqueo de las superperóxido dismutasas de Candida; estos
Formación de biopelículas y resistencia a fármacos juegan un papel importante en la resistencia al miconazol, como lo demostró la
Las biopelículas consisten en comunidades microbianas estructuradas que se regulación al alza de los genes SOD tras la adición de este fármaco (Bink et al.,
2011). Se ha propuesto que la resistencia del biofilm está correlacionada con la
adhieren a una superficie y están rodeadas por una matriz extracelular de
cantidad de material de matriz presente, lo que podría lograrse restringiendo la
producción propia (Costerton et al., 1995). C. albicans puede formar biopelículas
tanto en superficies abióticas como bióticas. Si bien los catéteres y las penetración de fármacos a través del biofilm. Sin embargo, AlFattani y Douglas
(2006) encontraron que, después de 3 a 6 h de exposición al fármaco, había
dentaduras postizas representan las superficies abióticas colonizadas con
concentraciones letales del fármaco incluso en las regiones distales de las
mayor frecuencia, las superficies de las células mucosas son un sustrato biótico
biopelículas, lo que demuestra que el grosor del material de la matriz podría,
común para la formación de biopelículas de Candida (Fanning y Mitchell, 2012).
como mucho, sólo juegan un papel menor en el retraso de la exposición directa
Noble et al. (2012) demostraron que además de los factores de transcripción
de las células del biofilm al fármaco antifúngico. Por el contrario, la composición
Bcr1, Tec1 y Efg1, Ndt80, Rob1 y Brg1 también desempeñan un papel en el
del material de la matriz puede ser importante, ya que los ß1,3glucanos
control de la formación de biopelículas; un mutante deficiente en cualquiera de
pueden unirse al fluconazol en estructuras de biopelículas (Nett et al., 2010).
estos reguladores es defectuoso en la formación de biopelículas in vivo, como
Las glucan transferasas Bgl2 y Phr1 y la exoglucanasa Xog1 son reguladores
se demostró utilizando un modelo de infección en ratas (Nobile et al., 2012). El
positivos de la producción de ß1,3glucano y contribuyen a su entrega a la
proceso de formación de biopelículas se puede dividir en cuatro etapas:
matriz y su acumulación en el material de la matriz. Los mutantes que carecen
adherencia de las células de levadura al sustrato mediada por la pared celular;
de BGL2, PHR1 o XOG1 muestran una mayor susceptibilidad al fluconazol (Taff
proliferación de estas células en una capa delgada; maduración de la biopelícula
et al., 2012). De manera similar, una reducción del 30 % en el contenido de
mediante el desarrollo de células hifales y pseudohifales, y secreción/
ß1,3glucano a través de la eliminación heterocigota de FKS1 (que codifica
acumulación de material de matriz extracelular; y, finalmente, la dispersión de
una ß1,3glucano sintasa) resultó en una disminución de la viabilidad de las
las células de levadura del biofilm maduro, lo que posiblemente resulte en la
células del biofilm después del tratamiento con 250 μg/ml de fluconazol ( Nett
colonización de diferentes nichos dentro del huésped (Chandra et al., 2001;
et al., 2010).
Blankenship and Mitchell, 2006; Uppuluri et al., 2010; Kaneko et al., 2013). ).
Además, se ha demostrado que estas células de levadura dispersas son más
virulentas en un modelo de ratón de infección diseminada, lo que contribuye a
una mayor virulencia (Uppuluri et al., 2010). Las células de Candida dentro de Como fue demostrado por Xie et al. (2012) las biopelículas maduras no
provocan una fuerte respuesta oxidativa cuando se enfrentan a los neutrófilos;
una biopelícula son altamente resistentes a los compuestos antifúngicos; y
se sugirió que la presencia de ßglucanos en la matriz extracelular podría
como se ha estimado que la probabilidad de que se desarrollen biopelículas en
desempeñar un papel en la protección de C. albicans de la destrucción por
un catéter es de hasta un 30 %, los pacientes hospitalizados corren un alto
parte de los neutrófilos.
riesgo de desarrollar una infección por Candida (Ramage et al., 2006; Fanning
y Mitchell, 2012). Los factores responsables del aumento de la resistencia de
las células del biofilm son múltiples, incluida una tasa de crecimiento reducida
Implicaciones de las interacciones hongosbacterias en la infección
de las células, la regulación positiva de las bombas de salida de fármacos, la
presencia de células persistentes y una matriz extracelular impermeable (Baillie
y Douglas, 1998; Ramage et al., 2002; Sanglard, 2002; AlFattani y Douglas,
La plétora de mecanismos de virulencia explotados por C. albicans hace de
2006; LaFleur et al., 2006; Nett et al., 2007, 2009). En C. albicans, se ha
este hongo un patógeno muy bien adaptado al huésped humano. Por lo tanto,
demostrado que los transportadores del casete de unión de ATP (ABC)
la pregunta es por qué en la mayoría de la población que alberga este hongo
codificados por los genes CDR (resistencia a los fármacos de Candida) y la
en sus superficies mucosas, C. albicans nunca pasa de ser un comensal
superfamilia de facilitadores principales (MF) codificados por los genes MDR
colonizador a un patógeno invasor. Un antagonista que previene esta transición
(resistencia a múltiples fármacos) contribuyen a la resistencia a los fármacos
dañina es, por supuesto, el sistema inmunitario humano, dependiendo del
( Fling et al., 1991; Marger y Saier Jr., 1993; BenYaacov et al., 1994; Prasad
estado inmunitario del huésped y suponiendo que no existan condiciones
et al., 1995). Se demostró que la expresión de CDR1 y CDR2, así como la
inmunocomprometidas subyacentes.
expresión de MDR1 y otro transportador de la superfamilia MF, FLU1, estaba
regulada por aumento en cepas de C. albicans resistentes a azoles (Sanglard
Sin embargo, una infección no es una simple interacción bidireccional entre C.
et al., 1997; White, 1997; Calabrese et al., 2000). Otro factor que contribuye a
albicans y el huésped, sino que incluye la interacción con la multitud de otros
la resistencia a los antifúngicos es la presencia de células hermanas, las cuales,
microorganismos que colonizan las superficies mucosas; las bacterias de la
debido a su estado latente, no presentan un blanco activo para los antifúngicos
microbiota, que constituyen otro actor importante que influye en las infecciones
(Lewis, 2010). LaFleur et al. (2006) observaron una muerte bifásica de
fúngicas, por ejemplo, al inhibir un crecimiento abrumador de C. albicans y
biopelículas de C. albicans, con la mayoría de las células muertas por
excluir al hongo de los nichos de las mucosas (Oever y Netea, 2014). Sin
concentraciones relativamente bajas de anfotericina B, mientras que una
embargo, la interacción entre C. albicans y los microorganismos colocalizados
proporción muy pequeña de las células mostró resistencia incluso a altas
no siempre tiene un efecto beneficioso sobre el huésped, sino que también
concentraciones del fármaco. Aproximadamente el 1% de todas las células
puede resultar en una mayor virulencia de las especies de hongos o bacterias.
estaban completamente
Los lactobacilos, habitantes importantes tanto del tracto gastrointestinal como
de la vagina, son particularmente cruciales para antagonizar un
(A) (B)
Fig. 1. Influencia de la microbiota del huésped en la colonización e infección por Candida. (A) Las bacterias comensales evitan un crecimiento excesivo de C. albicans en las
superficies epiteliales a través de la competencia por los sitios de adhesión y la secreción de la pequeña molécula inhibidora indol3aldehído (IAld), así como ácidos grasos de
cadena corta (SCFA), que inducen la producción de ßdefensinas y LL37, respectivamente. Estas moléculas exhiben propiedades protectoras contra las infecciones fúngicas.
Además, la transición de levadura a hifa es inhibida por la secreción de moléculas de detección de quórum (QSM) y por el bajo pH ambiental, que resulta de la secreción de
productos metabólicos bacterianos, como SCFA y ácido láctico. (B) En ausencia de bacterias comensales, por ejemplo, después de un tratamiento con antibióticos, C. al bicans
es capaz de colonizar superficies epiteliales y formar hifas. La invasión intercelular e intracelular, facilitada por la liberación de enzimas hidrolíticas, por ejemplo, Saps, da como
resultado el daño de las células y la pérdida de la integridad epitelial.
crecimiento excesivo de Candida y, por lo tanto, confiere un infecciones mixtas en el caso de catéteres contaminados o
beneficio para la salud del huésped. El ácido láctico, así como los infecciones pulmonares crónicas (Hughes y Kim, 1973;
ácidos grasos de cadena corta (AGCC) como acetato, propionato, Bauernfeind et al., 1987; Hermann et al., 1999; Macedo y Santos, 2005).
butirato e isobutirato, producidos por estas bacterias como Utilizando varios factores de virulencia, por ejemplo, pelos y
subproducto de la fermentación anaeróbica, contribuyen a un pH moléculas secretadas, como la fosfolipasa C que degrada la
ambiental bajo, lo que inhibe la transición de levadura a hifa de fosfatidilcolina, P. aeruginosa puede unirse a las hifas de C.
C. albicans (Noverr y Huffnagle, 2004). Además, los SCFA pueden albicans y matarlas. Esta capacidad explica por qué, en presencia
inducir la producción de catelicidina LL37 por parte de las células de esta especie o tras la exposición a la molécula de detección
epiteliales intestinales (Schauber et al., 2003; Otte et al., 2009). de quórum 3oxoC12homo serina lactona de P. aeruginosa, C.
El indol3aldehído (IAld), un derivado del triptófano producido por albicans vuelve al crecimiento de levadura o suprime la
los lactobacilos, exhibe propiedades protectoras contra las filamentación, respectivamente (Hogan y Kolter , 2002; Hogan et
infecciones fúngicas; induce la producción de IL22, estimulando al., 2004; Williams y Cámara, 2009). C. albicans, sin embargo,
así el epitelio para producir ßdefensinas, que son capaces de puede secretar su propia molécula de detección de quórum, a
evitar que los hongos crezcan masivamente (Zelante et al., 2013) saber, farnesol. Por un lado, el farnesol induce la transición de
(ver Fig. 1). Además, Antonio et al. (1999) encontraron que el 95 regreso al crecimiento de la levadura al reprimir elementos en la
% de los aislados vaginales de Lactobacillus crispatus y el 94 % vía Ras1cAMP/PKA, protegiendo así a C. albicans de ser
de L. jensenii producían peróxido de hidrógeno, un agente eliminada por P. aeruginosa. Por otro lado, el farnesol inhibe la
oxidante altamente tóxico para los microorganismos catalasa producción de señales de quinolonas (PQS) de Pseudomonas,
negativos, que contribuye a la creación de un ambiente hostil que es un inductor de la expresión de varios factores de virulencia
general para los colonizadores competidores. También se de P. aeruginosa, incluida la producción de piocianina (Hornby et
demostró que la presencia de lactobacilos tiene un efecto positivo al., 2001; Cugini et al., 2007; Davis Hanna et al., 2008). El
en el sistema inmunológico. Villena y colaboradores demostraron precursor de la piocianina, el ácido 5metilfenazina1caroboxílico
que, en un modelo de ratón con candidiasis diseminada, ratones (5MPCA), es responsable de la “muerte roja” de C. albicans inducida por Pseu do
previamente desnutridos cuya dieta se complementó con L. casei 5MPCA, en forma reducida, ingresa a la célula de Candida, donde
exhibieron una tasa de mortalidad significativamente menor en puede oxidarse para generar especies reactivas de oxígeno
comparación con los ratones del grupo de control, que recibieron (ROS), como superóxido y H2O2. Además, el 5MPCA puede
una dieta convencional sin suplementos. (Villena et al., 2011). reaccionar con los aminoácidos, lo que da como resultado la
Este aumento en la supervivencia se explicó por el aumento de la acumulación de derivados de metilfenazinio rojos y fluorescentes
actividad fagocítica y fungicida de los macrófagos peritoneales, el dentro de C. albicans y, según los componentes celulares
mayor número y función de los neutrófilos, así como el afectados, la muerte celular (Morales et al., 2010).
restablecimiento de una respuesta de citoquinas sistémica normal Parece existir una relación antagónica similar entre C. albicans
y bien equilibrada. Existe una interacción antagónica bien y el patógeno bacteriano gramnegativo Acineto bacter baumanii,
que es caapaz
estudiada entre C. albicans y el patógeno bacteriano oportunista Pseudomonas de impedir
eruginosa, que sqe
ue C. albicans
puede encontrar en
156 Hofs et al.
formación de hifas y biopelículas. Peleg et al. (2008) pudieron PMN contra S. aureus y secreción de una coagulasa y proteínas de
demostrar que una infección polimicrobiana del nematodo Caenor unión a fibrinógeno extracelulares por S. aureus, que protegen a C.
habditis elegans con C. albicans y A. baumanii resultó en una albicans de la fagocitosis mediada por PMN (Ka minishi et al., 1995;
atenuación de la virulencia del hongo. En comparación, una infección Nair et al., 2014). La coagulasa cataliza la conversión de fibrinógeno
de una sola especie con C. albicans resultó en una mayor destrucción en fibrina activando la protrombina; los coágulos de fibrina resultantes
de C. elegans. Sin embargo, el farnesol secretado por C. albicans es ayudan a proteger a C. albicans de la destrucción fagocitaria por
un potente inhibidor del crecimiento de A. baumanii y, por lo tanto, parte de los granulocitos (Fehrmann et al., 2013). Además, C.
representa una contramedida eficaz contra el ataque bacteriano albicans ejerce un efecto amplificador sobre la virulencia de S.
(Peleg et al., 2008). En contraste con las interacciones antagónicas aureus, como lo demuestra la penetración más fácil en los órganos
entre hongos y bacterias descritas anteriormente, también hay varios en presencia de C. albicans, probablemente debido al daño físico
ejemplos de interacciones mutuamente beneficiosas, especialmente causado por el hongo (Carlson, 1983; Shirtliff et al. , 2009). Además,
entre C. albicans y bacterias orales como estreptococos y Actinomyces la infección intraperitoneal de ratones con C. albicans y S. aureus en
naeslundii; estas interacciones contribuyen fuertemente a la formación dosis que por separado no provocan la muerte de los animales
de placa dental temprana (Bagg y Silverwood, 1986; Grimaudo et al., produce una mortalidad del 100% (Carlson, 1983). Curiosamente,
1996; Holmes et al., 1996). incluso cuando los ratones se infectan con estos dos organismos en
Los estreptococos que se encuentran regularmente en asociación sitios de inyección opuestos, por ejemplo, infección subcutánea
con C. albicans incluyen Streptococcus gordonii, S. oralis y S. versus intraperitoneal, se puede desarrollar una infección mixta en el
sanguinis (Jen kinson et al., 1990; Sullivan et al., 2000). La ventaja sitio donde se inyectó el hongo, mientras que este efecto no pudo
obvia para C. albicans en esta interacción es el hecho de que el observarse en el sitio de inyección bacteriano ( Carlson y Johnson,
hongo no tiene que competir por los sitios de adhesión, siendo capaz 1985).
de adherirse a los organismos preadheridos. Además, C. albicans Las interacciones entre hongos y bacterias descritas anteriormente
puede utilizar el lactato, que producen los estreptococos como son ejemplos que demuestran que las interacciones de C. albicans
producto de desecho metabólico, como fuente de carbono para el con otros organismos de la microflora pueden tener efectos tanto
crecimiento (Jenkinson et al., 1990; Holmes et al., 2006). Además, la positivos como negativos sobre el potencial de virulencia de Candida,
interacción de C. albicans con S. gordonii mejora la formación de por lo que también afectan al huésped de diferentes maneras. El
hifas a las que S. gordonii puede unirse a través de las proteínas de enorme impacto de estas interacciones entre reinos sobre el resultado
la pared celular SspA y SspB (Bamford et al., 2009). A cambio, C. de una infección fúngica demuestra la importancia de una microbiota
albicans reduce la tensión de oxígeno a los niveles más bajos que sana. También explica cómo una perturbación en este ecosistema
favorecen los estreptococos (Bamford et al., 2009). Cuando se forma bien equilibrado, por ejemplo, a través de una terapia con antibióticos,
una biopelícula polimicrobiana, es probable que tanto las células de un alto consumo de carbohidratos o una nutrición desequilibrada, que
Candida como los estreptococos se beneficien de una mayor da como resultado un desequilibrio entre las bacterias comensales y
tolerancia a los agentes antimicrobianos y resistencia a los los hongos, puede tener consecuencias tan masivas en la salud humana.
mecanismos de eliminación del huésped; sin embargo, se requieren
más investigaciones para confirmar esta hipótesis.
Otra especie bacteriana que se coaisla regularmente con C. albicans Respuesta del huésped y estrategias de escape de Candida
es el patógeno humano Gram positivo Staphy lococcus aureus,
causante de numerosas infecciones, incluidas las de la piel y del La respuesta del huésped a C. albicans se caracteriza por una rápida
tracto gastrointestinal, neumonía y síndrome de shock tóxico (SST) activación del sistema inmunitario innato tras el primer contacto con
(BaenaMonroy et al. ., 2005; Götz et al., 2006; McCaig et al., 2006). la célula fúngica (van de Veerdonk et al., 2010). Las células
En particular, su pronunciada resistencia a los antibióticos está responsables de esta respuesta son principalmente los fagocitos,
contribuyendo al rápido ascenso de este organismo como un como los neutrófilos y los macrófagos, y las células epiteliales de las
patógeno clínicamente importante, convirtiéndolo en uno de los superficies mucosas. Funcionan proporcionando un efecto protector
organismos más comunes responsables de infecciones nosocomiales primario a través de actividades antifúngicas directas (p. ej., fagocitosis
(Perlroth et al., 2007). C. albicans y S. aureus a menudo forman o liberación de péptidos antimicrobianos) (Cheng et al., 2012). A la
biopelículas mixtas de hongos y bacterias en dispositivos médicos rápida reacción del sistema inmunitario innato le siguen respuestas
implantados, con C. albicans formando la capa basal de la biopelícula; inmunitarias más específicas, aunque mucho más lentas, mediadas
de esta manera, se facilita la formación de biopelículas por parte de por linfocitos T (inmunidad celular) o linfocitos B (inmunidad humoral)
S. aureus, que a su vez solo forma biopelículas de monocultivo (van de Veerdonk et al., 2010). Después del primer contacto del
pobres (Kojic y Darouiche, 2004; Cassat et al., 2007; Harriott y Noverr, sistema inmunitario adaptativo con un patógeno, pueden pasar varios
2009). Sin embargo, un requisito previo para esta interacción es la días hasta que se generen y seleccionen linfocitos T y B específicos
capacidad de C. albicans para formar hifas, ya que esta es la forma de antígeno maduros (Zipfel et al., 2011). Frente a los sofisticados
morfológica a la que se adhiere preferentemente S. aureus (Peters et mecanismos del sistema inmunitario del huésped para prevenir la
al., 2012). Dentro de estos biofilms, las especies pueden protegerse infección por este hongo patógeno, C. albicans emplea elaboradas
entre sí de la actividad de los agentes antibacterianos y antifúngicos, estrategias para escapar del reconocimiento y la eliminación.
respectivamente, estableciendo un reto terapéutico importante (Adam
et al., 2002; Jenkinson y Douglas, 2002). La acción concertada de
una proteinasa de C. albicans que degrada la porción Fc de la Respuestas inmunitarias innatas a C. albicans
inmunoglobulina G (IgG), reduciendo así la actividad opsonizante de
El primer paso crucial de la respuesta inmunitaria innata del huésped
la inmunoglobulina humana, evita la destrucción fagocitaria por parte
es el reconocimiento de un patógeno intruso y, por lo tanto, la
de los leucocitos polimorfonucleares (PMN). diferenciación entre lo propio y lo ajeno. en el caso de la
patógeno comensal y oportunista C. albicans, es la interacción entre El tercer grupo principal de PRR que reconoce los PAMP de Candida
los distintos atributos fúngicos y los mecanismos de defensa del son los NLR, una familia de receptores intracelulares que contienen
huésped lo que finalmente determina si se tolera una colonización de repeticiones ricas en leucina y un dominio de unión a nucleótidos
C. albicans o si el crecimiento invasivo del hongo conduce a una (Weindl et al., 2010). Los NLR reconocen patrones microbianos, así
infección del epitelio o incluso a una infección sistémica (Weindl et al., como señales de peligro intracelulares, lo que resulta en la activación
2011; Cheng et al., 2012). Las células epiteliales de las superficies de una respuesta NFκB y caspasa1 (Martinon et al., 2009). Varios
mucosas son las primeras en entrar en contacto con C. albicans. Son miembros de la familia NLR, por ejemplo, NLRP3, forman grandes
capaces de reconocer C. albicans a través de la expresión de PRR, complejos de proteínas que consisten en NLR complejado con proteínas
que interactúan con patrones moleculares asociados a patógenos como ASC (proteína similar a una mota asociada a la apoptosis) y la
(PAMP) en células microbianas. Para C. albicans, estos PAMP incluyen proenzima procaspasa1 (Cassone, 2015). Estos llamados
principalmente componentes de la pared celular, como ßglucano y inflamasomas traducen las señales de peligro asociadas con un
manano, así como ácidos nucleicos (Williams et al., 2013). Los PRR, patógeno o sus productos en activación inmunológica.
que además de las células epiteliales también son expresados por Tras la activación de este complejo, se libera una caspasa1
PMN, células dendríticas, monocitos, macrófagos, células B y células enzimáticamente activa, lo que conduce al procesamiento de proIL1ß
T, se componen de tres grandes grupos: los receptores tipo toll (TLR), y proIL18 y a la secreción de las citocinas activas IL1ß e IL18
los receptores de lectina tipo C (CLR ) y receptores tipo nod (NLR) (Holl (Martinon y Tschopp, 2004) .
mig et al., 2009; Kumagai et al., 2015). De estos tres grupos, solo los Tras el reconocimiento de las células de Candida invasoras por un
TLR y CLR se pueden encontrar en las superficies de las células PRR, las células epiteliales comienzan a secretar péptidos
epiteliales, mientras que los NLR se encuentran intracelularmente y antimicrobianos (AMP), pequeñas moléculas solubles de 10 a 50
participan en la activación del inflamasoma (Brodsky y Monack, 2009; aminoácidos que matan o inhiben el crecimiento del patógeno, por
Naglik y Moyes, 2011). El reconocimiento de los PAMP de Candida ejemplo, por permeabilización de la membrana (Lehrer y Ganz, 1999;
está mediado por varios TLR, incluidos TLR2 (que reconoce el Peschel y Sahl, 2006). Los AMP de gran importancia en humanos
componente fosfolipomanano de la pared celular), TLR4 (que reconoce incluyen la catelicidina LL37, las histatinas y las defensinas (Lehrer y
los mananos ligados a O lineales cortos) y TLR9 (que reconoce el ADN Ganz, 1999). LL37 puede unirse a la pared celular de C. albicans, con
fúngico) (Netea et al., 2008). El reconocimiento del ligando por parte la pared celular de Candida ß1,3exoglucanasa Xog1 sirviendo como
de los TLR conduce a la transducción de señales a una molécula receptor (Chang et al., 2012). La interacción Xog1LL37 conduce a
adaptadora aguas abajo, principalmente MyD88 (gen de respuesta una actividad elevada de Xog1, lo que resulta en una menor capacidad
primaria de diferenciación mieloide 88), estimulando así la liberación de adherencia de C. albicans (Tsai et al., 2011; Chang et al., 2012).
de citocinas proinflamatorias (Naglik y Moyes, 2011). La histatina 5, por otro lado, actúa uniéndose al dominio ATPasa de las
proteínas de la envoltura celular Ssa1 y Ssa2, ingresando a la célula a
Algunos PRR, por ejemplo, TLR3 y TLR4, también emiten señales través de los transportadores de entrada Dur3 y Dur31 y acumulándose
independientemente de MyD88, activando en su lugar vías dependientes intracelularmente (Sun et al., 2008; Kumar et al. , 2011; Mayer et al.,
de TRIF y estimulando los interferones tipo I (IFN) (Akira et al., 2006). 2012). La inducción de la formación de ROS, así como la salida de
Los CLR, como el receptor de manosa (MR), dectina1, dectina 2, iones y ATP, finalmente da como resultado la muerte de la célula
DCSIGN y Mincle, reconocen estructuras de polisacáridos y fúngica (Koshlukova et al., 2000; Helmerhorst et al., 2001). Las ß
desempeñan un papel crucial en el reconocimiento de C. albicans (Gow defensinas humanas 1 (hBD1) a hBD3 matan directamente a los
et al., 2012). Tanto la dectina1 como la dectina2 son receptores patógenos intrusos a través de la permeabilización de la membrana
transmembrana de tipo II. Mientras que la dectina1 reconoce el ß (Krishnakumari et al., 2009). La actividad de los AMP humanos contra
glucano a través de la unión de un dominio de reconocimiento de C. albicans, incluidos los mecanismos de acción, se revisó recientemente
carbohidratos extracelulares (CRD), se informó que la dectina2 en detalle en otro lugar (Swidergall y Ernst, 2014). Además de los AMP,
reconoce las estructuras de la nariz de hombre alto en las hifas, así también se ha demostrado que las células epiteliales producen varias
como el αmanano tanto en la levadura como en las hifas (Herre et al. ., citocinas/quimiocinas diferentes al entrar en contacto con C. albicans,
2004; Brown, 2006; McGreal et al., 2006; Willment y Brown, 2008; Saijo incluidas GCSF, GMCSF, IL1α, IL1ß, IL6, IL 8 y RANTES (Schaller
et al., 2010). DCSIGN también reconoce el manano, pero se expresa et al., 2002; Weindl et al., 2007; Moyes et al., 2010). La producción de
principalmente en las células dendríticas y la absorción de C. albicans estas citoquinas, particularmente IL8, induce el reclutamiento y la
por las DC depende de la unión del manano unido a N a DCSIGN estimulación de PMN desde la sangre circulante hasta el sitio de la
(Cambi et al., 2008; Willment y Brown, 2008; Gow y Hube, 2012). La infección. Aquí, las citocinas secretadas por las células epiteliales,
CLR MBL (lectina de unión a manosa) soluble y circulante se une a los como GMCSF, estimularán a los PMN para que produzcan sus propias
carbohidratos en las paredes celulares microbianas, activando la vía citocinas, incluido el TNFα (Naglik et al., 2011). Weindl et al. (2007)
del complemento y mediando la opsonización y la captación de Candida describieron un mecanismo en el que los neutrófilos actúan
(Underhill e Iliev, 2014). Dectin1, dectin2 y Mincle comparten la indirectamente de forma protectora durante una infección por C. al
tirosina quinasa de bazo adaptador aguas abajo (Syk), que se acopla bicans a través de una interacción inmunológica con el epitelio. En su
a un complejo que contiene CARD9, MALT1 y Bcl10 para activar las estudio, encontraron que la adición de neutrófilos a un modelo epitelial
vías de señal aguas abajo (LeibundGutLandmann et al., 2007; Naglik prevenía tanto la infección como el daño celular por parte de C.
y Moyes, 2011). Una mutación puntual homocigota (Q295X) que anula albicans, independientemente del contacto directo entre células y la
la función de CARD9 y, por lo tanto, tanto la señalización de dectina1 migración de PMN. Se demostró que este efecto protector se genera
como la producción de Th17, se acompaña de un mayor riesgo de mediante una regulación positiva de TLR4 epitelial tras la estimulación
infecciones fúngicas, incluidas OPC y RVVC (Rosentul et al., 2011). con TNFα derivado de PMN. El bloqueo de TLR4 con anticuerpos o la
eliminación del receptor mediante ARNi podría
158 Höfs et al.
restaurar la invasión de C. albicans así como el daño celular. Sin Las respuestas inmunitarias adaptativas a los
embargo, el mecanismo exacto por el cual TLR4 media en la protección
linfocitos T y las células B de C. albicans median la respuesta
y la eliminación del hongo aún no se ha descubierto.
inmunitaria adaptativa a Candida. La importancia de las células T en la
Entre las células fagocíticas del sistema inmunológico innato, los
defensa contra Candida se demuestra por el hecho de que una alta
PMN son cruciales para la defensa del huésped contra la candidiasis
proporción de pacientes con VIH/SIDA, cuyos niveles de células T
mucosa y diseminada (van't Wout et al., 1988). Además de la protección
CD4+ son anormalmente bajos, desarrollan OPC (Klein et al., 1984).
indirecta a través de la diafonía inmunológica descrita anteriormente,
Como se mencionó anteriormente, la presentación de antígenos
los PMN también pueden matar directamente a C. albicans a través de
específicos de Candida por parte de las CD activará la preparación de
la fagocitosis y la desgranulación (Urban et al., 2009). Después de la
las células T en un subconjunto específico. El tipo de respuesta inmune
absorción de las células de Candida patógenas y el procesamiento
de las células T que se genera depende de una multitud de factores
posterior en fagolisosomas, las células fúngicas son eliminadas tanto
diferentes, incluidas las estructuras moleculares específicas, así como
por ROS como por productos granulados como lactoferrina,
la morfología del hongo (Feller et al., 2014). Las células precursoras
mieloperoxidasa de fensinas y azurófilos (Bellocchio et al., 2004; Urban
Th CD4+ vírgenes pueden diferenciarse en tres linajes de células
et al., 2006). Extracelularmente, los PMN pueden matar Candida ya
auxiliares T efectoras, a saber, Th1, Th2 y Th17. Cada fenotipo Th
sea por desgranulación y liberación de proteínas antimicrobianas o por
produce un conjunto diferente de citocinas, lo que da como resultado
liberación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET), que
mecanismos efectores específicos del tipo de células Th (Conti y
comprenden una red de fibras de cromatina que contienen serina
Gaffen, 2010). Durante la infección sistémica, la respuesta Th1 parece
proteasas y proteínas antimicrobianas (Urban et al., 2009). Sin
jugar un papel crucial en la defensa contra Candida (Weindl et al.,
embargo, dependiendo de la ubicación de la infección por Candida, los
2010). El inflamasoma es importante para inducir la respuesta Th1, ya
neutrófilos no siempre juegan un papel protector, ya que la entrada
que media en la producción de IL18 que, junto con IL12, estimula la
descontrolada de neutrófilos en la vagina provoca y amplifica la
secreción de IFNγ, la citoquina prototípica de la respuesta Th1
inflamación patógena (Conti y Gaffen, 2010). Esto sugiere que la
(Káposzta et al. ., 1998; Veerdonk y Joosten, 2015).
fisiopatología de la VVC parece diferir de otras formas de candidiasis
El IFNγ activa los neutrófilos, lo que conduce a la fagocitosis y la
de las mucosas en que una infección sintomática es causada por una
muerte del patógeno. Además, el IFNγ activa los macrófagos, que
respuesta inmunitaria abrumadora (Fidel, 2007; Yano et al., 2010).
son capaces de producir TNFα e IL1 que contribuyen al reclutamiento
y activación de los neutrófilos (van de Veerdonk et al., 2010). La
El papel de los fagocitos mononucleares como células fagocíticas del
estimulación dependiente de quitina induce principalmente respuestas
sistema inmunológico innato es menos conocido, pero la producción
Th2, que se consideran no protectoras en infecciones diseminadas
inicial de citocinas proinflamatorias por parte de los monocitos en la
debido a que inducen un cambio de clase a subclases de anticuerpos
sangre y los macrófagos en los tejidos juega un papel en el reclutamiento
no opsonizantes e IgE (Clemons y Stevens, 2001; Netea y Maródi,
y la activación de los PMN (van de Veerdonk et al., 2010). Estas
2010). Las células Th2 producen IL4, IL5 e IL13 y promueven la
citoquinas liberadas por monocitos y/o macrófagos incluyen TNFα,
alergia y la protección contra los helmintos (Conti y Gaffen, 2010).
IL1α, IL1ß e IL6, que son importantes para la defensa del huésped
contra la candidiasis diseminada (van de Veerdonk et al., 2010).
Las células Th17, que participan principalmente en las defensas de
las mucosas del huésped, son un subconjunto de células T auxiliares
Las células dendríticas (DC) residen en la piel y la mucosa. El
distintas de las células Th1 y Th2. Ayudan principalmente a controlar
reconocimiento de Candida a través de los receptores de lectina de
el crecimiento inicial de Candida y a prevenir la invasión del tejido, a
tipo C MR y DCSIGN conduce a la internalización, seguida del tráfico diferencia del control de infecciones diseminadas y establecidas
a un ganglio linfático local. Aquí, los antígenos específicos de Candida
mediado por Th1 (Conti y Gaffen, 2010; De Luca et al., 2010). Varios
procesados se presentarán a las células T para iniciar la inmunidad
CLR (decin1, dectin2 y MR) y el inflamasoma NLRP3 son importantes
adaptativa, lo que puede resultar en la inducción de una respuesta
para la generación de una respuesta Th17 a través de la inducción de
Th1, Th2, Th17 o Treg (Cambi et al., 2003; Cambi et al. , 2008; Naglik
IL23, IL1ß, IL6 y TGFß (Conti y Gaffen, 2010). A través de la
et al., 2011). Al fagocitar y matar directamente las células de Candida
expresión de los receptores de quimiocinas CCR6 y CCR4, las células
invasoras por un lado, y al inducir una respuesta de células T por el
Th17 se dirigen a las áreas mucosas. Aquí, la liberación de las citocinas
otro, las DC vinculan con éxito el brazo innato del sistema inmunitario
IL 17A, IL17F e IL22 características de Th17 induce el reclutamiento
con las respuestas antifúngicas adaptativas. de neutrófilos en el sitio de la infección e impulsa la producción de
citocinas proinflamatorias, quimiocinas y péptidos antimicrobianos por
Los factores solubles, así como las respuestas antifúngicas mediadas
parte de las células epiteliales, respectivamente (Khader et al., 2009;
por células, también juegan un papel en la inmunidad antiCandida del
Onishi y Gaffen, 2010). Sin embargo, dado que la diferenciación de las
huésped. Candida puede activar diferentes vías que conducen a la
células Th vírgenes en células Th17 maduras requiere algún tiempo,
activación del sistema del complemento, lo que resulta en la
varias células inmunitarias, por ejemplo, las células linfoides innatas
opsonización de las células de Candida (Zhang et al., 1997; Zhang y
(ILC) del grupo 3 asociadas a la mucosa, median la inmunidad
Kozel, 1998; Sealy et al., 2008). Las células se marcan para la
protectora antifúngica a través de la secreción de IL17 hasta que las
fagocitosis mediante el depósito de C3b en la superficie de las células células Th17 son reclutadas en el sitio de infección (Khader et al., 2009;
de Candida, que puede reconocerse por el receptor 3 del complemento
Cua y Tato, 2010; Gladiator et al., 2013). El crecimiento excesivo de
en la superficie de las células fagocíticas (Maródi et al., 1991). Tras la
Candida en la piel y la mucosa de pacientes con síndrome de hiperIgE
unión de C3b a este receptor, la célula marcada es absorbida, sometida
(HIES) o CMC se debe a la incapacidad de inducir una respuesta Th17,
a endocitosis y finalmente muerta.
lo que destaca el importante papel de este subconjunto de células T
CD4+ en la protección contra C. albicans (van der Mer et al., 2010).
En los pacientes con HIES, el defecto responsable es una mutación en el se logra protegiendo a los PAMP importantes del reconocimiento por parte
factor de transcripción STAT3, que es importante en varios pasos a lo de estos receptores. Se ha demostrado que el ßglucano, un polisacárido
largo de la vía de desarrollo Th17 (Conti y Gaffen, 2010). La deficiencia específico de hongos que se puede detectar a través de la dectina1, está
resultante de IL17 provoca un reclutamiento suficiente de neutrófilos del protegido por la capa externa de manoproteínas de la pared celular y
torrente sanguíneo (van der Meer et al., 2010). Un cuadro clínico similar podría estar expuesto solo en un número limitado de sitios, como las
puede observarse en pacientes que presentan una deficiencia autosómica cicatrices de los brotes. de células de levadura (Gantner et al., 2005). Las
recesiva en el receptor de citoquinas IL17 IL17RA y una deficiencia células de C. albicans con una alteración en la arquitectura de la pared
autosómica dominante de IL17F (Puel et al., 2011). celular, por ejemplo, debido a la exposición a las equinocandinas oa la
actividad de las enzimas del huésped durante una infección, son
fagocitadas más fácilmente por los macrófagos. Lo mismo ocurre con los
Estrategias de evasión inmune de Candida mutantes deficientes en mananos ligados a O y N (Gow et al., 2007;
Wheeler et al., 2008; McKenzie et al., 2010). Además, un cambio fenotípico
C. albicans ha desarrollado una multitud de estrategias para escapar de
entre una célula de levadura blanca en gemación y un fenotipo opaco,
los mecanismos de defensa del huésped. La primera estrategia está
oblongo y competente para el apareamiento hace que las células fúngicas sean "invitadas".
asociada con la evitación del reconocimiento a través de los PRR del huésped, que
(A) (B) Figura 2. Mecanismos de escape del huésped de

Candida albicans. Candida ha desarrollado
estrategias elaboradas para escapar del
reconocimiento y la eliminación por parte del sistema
inmunitario del huésped, incluido el blindaje de la
lata de ßglu (A), la inhibición de la formación de
fagolisos (B), el daño de los macrófagos y el
crecimiento de hifas (C), la modulación de la T del
huésped. respuesta celular (D), cambio fenotípico
(E), inactivación del complemento, por ejemplo, a
través de la escisión de C3b por proteasas Sap (F),
y diferentes mecanismos de resistencia a AMP (G).
(C) (D)
(Y) (F)
(GRAMO)
160 Höfs et al.
ble” a los neutrófilos, ya que las células blancas pero no opacas Respuesta Th1, caracterizada por la liberación de IFNγ (Luo et al.,
liberan un quimioatrayente para los neutrófilos (Geiger et al., 2004). 2013). En cambio, al favorecer la activación de TLR2, C. albicans
Como lo demostraron Sasse et al. (2013), los neutrófilos engulleron puede llevar al sistema inmunológico a una respuesta Th2 no
selectivamente los glóbulos blancos cuando se enfrentaron con células protectora que conduce a la inducción de citocinas antiinflamatorias
blancas y opacas, incluso si las células opacas se encontraban directamente.y, por lo tanto, a la prevención de la activación de macrófagos y el
Otra estrategia para evitar la fagocitosis por parte de las células estallido oxidativo (Moore et al., 1993). ; Re y Strominger, 2001; Netea
inmunitarias del huésped es degradar el factor del complemento C3b, et al., 2004). De manera similar, las respuestas Th17 pueden ser
que es responsable de la opsonización de las células microbianas, lo moduladas a la baja por la liberación de productos del metabolismo
que inhibe el reconocimiento y la captación. Gropp et al. (2009) del triptófano de las células hifales de C. albicans (Cheng et al., 2010).
demostraron que la degradación de C3b, C4b y C5 in vitro se lleva a Las estrategias de evasión utilizadas por C. albicans para escapar del
cabo por proteasas aspárticas secretadas de C. albicans. Además, C. reconocimiento y la eliminación por parte del sistema inmunitario del
albicans es capaz de expresar complemento endógeno en inhibidores, huésped se resumen en la figura 2.
incluida la proteína 1 regulada por pH (Pra1). Pra1 es una proteína de
superficie tanto de la levadura como de las hifas y también se puede
secretar. Puede unirse a los reguladores inmunitarios humanos y Amigo o enemigo: discriminar entre comensal y patógeno
proteínas plasmáticas como el factor H y la proteína de unión a C4b,
lo que inhibe la activación del complemento y la conversión de C3
(Luo et al., 2009, 2010, 2011). La discriminación entre la colonización y la invasión de C. albicans
Sin embargo, una vez fagocitadas, las levaduras pueden formar es de gran importancia, ya que tanto una reacción exagerada del
filamentos, inducidas por la producción de dióxido de carbono y pH sistema inmunitario a las células de levadura colonizadoras como una
alcalino dentro del macrófago y la subsiguiente activación de Efg1p a respuesta débil a las células hifales invasoras pueden tener un
través de la vía cAMP/PKA. El crecimiento de hifas conducirá a la desenlace fatal. Particularmente con respecto a C. albicans, surge la
perforación y eventualmente a la muerte del macrófago (Marcil et al., pregunta de cómo el sistema inmunitario del huésped es capaz de
2002; Ghosh et al., 2009; Vylkova et al., 2011). C. albi cans también discriminar entre comensal y patógeno. Se demostró que la transición
puede modular el tráfico de membranas intracelulares al inhibir la de levadura a hifa y la carga fúngica total tienen una gran influencia
fusión de los lisosomas con el fagosoma que contiene el patógeno. en la activación inmunitaria de las células epiteliales (Moyes et al.,
Además, el hongo puede contrarrestar el estrés oxidativo inducido por 2010). Pero, ¿cómo es posible que las células de levadura no
la producción de ROS en los fagocitos (Marr et al., 2000; Fernández provoquen la misma respuesta inmunitaria que los filamentos de hifas
Arenas et al., 2009; Frohner et al., 2009; Seider et al., 2010; Cheng et de C. albicans? En los últimos años se han llevado a cabo varios
al. , 2012). C. albicans posee varias enzimas que actúan de forma estudios para abordar esta cuestión. Un paso esencial para la
protectora contra el estallido respiratorio, como la catalasa y una discriminación entre levaduras e hifas es la activación del inflamasoma,
superóxido dismutasa de superficie. que puede desencadenarse por los PAMP que están presentes en las
células de las hifas, pero están ausentes o son menos abundantes en
C. albicans también ha desarrollado mecanismos de resistencia las células de levadura (Veerdonk y Joosten, 2015). Se ha propuesto
contra los AMP, para superar las actividades antifúngicas ejecutadas que la exposición diferencial de ßglucano en la superficie de las
por estos péptidos. Estos mecanismos incluyen la secreción de levaduras y las hifas explica una estimulación de citoquinas diferente,
efectores de marea de péptidos, bombas de salida de AMP y ya que se pensaba que el ßglucano se expresaba solo en las
regulación de vías de señalización (Swidergall y Ernst, 2014). Las cicatrices de las yemas de las levaduras y no en las hifas (Gantner et
proteasas Sap9 y Sap10 tienen el potencial de escindir el péptido al., 2005). Sin embargo, los PAMP importantes que varían entre la
salival histatina 5, que desempeña un papel importante en la lucha levadura y las hifas son las fibrillas de manano, ya que difieren en
contra los patógenos invasores orales (Meiller et al., 2009). Además términos de longitud según la morfología del hongo. Las fibrillas de
de estas proteasas asociadas a la superficie celular, el desprendimiento manano detectadas en las hifas son más cortas y menos abundantes
del glucodominio extracelular de la mucina de señalización Msb2 en comparación con las presentes en las células de levadura, lo que
unida a la membrana plasmática por parte de las proteasas participa hace que las hifas sean un objetivo más fácil para el reconocimiento
en la transmisión de resistencia a los AMP (Puri et al., 2012; Swidergall de los PRR, debido a la pérdida de protección del ßglucano
et al., 2013). El glucodominio Msb2, denominado Msb2*, se libera en subyacente (Cheng et al., 2011). La activación del inflamasoma por
el entorno fúngico, donde puede inactivar una amplia gama de estos PAMP hifales desencadenará el procesamiento y la secreción
diferentes AMP en función de la dosis (Szafranski Schneider et al., de IL1ß e IL18, lo que dará como resultado la inducción de una
2012). Msb2* contrarresta la actividad antifúngica de la catelicidina respuesta Th17 o Th1, respectivamente. Los mutantes de C. albi cans
LL37, la histatina 5 y la ß defensina 1 humana; En apoyo de esta que están bloqueados en la forma de levadura no pueden desencadenar
observación, una deficiencia de msb2 hace que C. albicans sea muy la activación del inflamasoma ni la inducción de la secreción de IL 1ß
sensible a estos AMP (Swidergall y Ernst, 2014). En contraste con la por parte de los macrófagos, lo que demuestra que solo las hifas, pero
inactivación de los AMP tóxicos, otra posibilidad es la exclusión activa no las levaduras, pueden activar el inflamasoma (Joly et al., 2009). ;
de estos péptidos del citoplasma utilizando transportadores de salida. Cheng et al., 2011). Tras el reconocimiento de cualquier forma del
A Flu1, un transportador de poliaminas que pertenece a la familia hongo, se activan varias vías de señalización intracelular diferentes:
MDR (resistencia a múltiples fármacos), se le ha atribuido un papel en las tres vías principales de la proteína quinasa activada por mitógenos
la salida de histatina 5 (Li et al., 2013). C. albicans también puede (MAPK) p38, JNK y ERK1/2, la vía de la fosfatidilinositida3quinasa
interferir con la liberación de citoquinas o modularla, por ejemplo, (PI3K) y la vía del potenciador del factor nuclear kappa de la función
evitando el reconocimiento por parte de TLR4 y, por lo tanto, inhibiendo de las células B (NFκB) (Moyes et al., 2010, 2011, 2012, 2014). La
la acción proinflamatoria. formación de hifas y la invasión celular son elementos clave en la activación de las prot
Vías de respuesta al peligro. Moyes y sus colegas demostraron que y podría tener un gran impacto en el desarrollo de nuevos diagnósticos
hay dos fases distintas de activación de la vía de señales por parte de antimicóticos y estrategias terapéuticas.
C. albicans. Durante la primera fase, las células de Candida activan la
señalización de NFκB y PI3K junto con una activación transitoria
inicial de las vías MAPK anteriores, independientemente de su Agradecimientos
morfología, lo que conduce a una activación temprana y breve del
factor de transcripción cJun a través de JNK. y ERK1/2. Esta respuesta Nuestros propios estudios fueron apoyados por el Instituto Leibniz
se puede observar tan pronto como 5 minutos después de la infección, para la Investigación de Productos Naturales y Biología de Infecciones
pero solo persiste en caso de que se reciba una señal adicional. De lo Instituto Hans Knoell (HKI), el Deutsche Forschungsgemeinschaft
contrario, la señalización se desvanece y desaparece después de 1 h. (DFG SPP 1580 "Compartimentos intracelulares como lugares de
A esta primera fase le sigue una activación más fuerte de las tres vías interacciones con el huésped patógeno", el proyecto DACH Hu 528/17 ,
de MAPK, lo que da como resultado una activación impulsada por p38 y SFB/TR 124 FungiNet), la Unión Europea (OPATHYMarie
del factor de transcripción cFos y la fosforilación de la MAPK fosfatasa SkłodowskaCurie Actions – European Training Networks [ETN]), el
MKP1 mediada por ERK1/2. Mientras que cFos participa en la Centro para el Control y Atención de la Sepsis (CSCC; BMBF
regulación positiva de la producción de citocinas, quimiocinas y otros 01EO1002), el Programa InfectERA (FunComPath; BMBF 031L0001A),
mediadores inflamatorios, MKP1 actúa como un regulador de la Escuela de Investigación Internacional Leibniz para Interacciones
retroalimentación negativa al inhibir la señalización de MAPK mediante Microbianas y Biomoleculares (ILRS) y la Escuela de Comunicación
la desactivación de JNK y p38. Microbiana de Jena (JSMC). Pedimos disculpas a todos nuestros
Es importante destacar que esta segunda fase de la activación de la colegas cuyos trabajos no pudimos citar debido a limitaciones de
vía de la señal solo se desencadena en presencia de hifas de C. espacio.
albicans y en caso de que la carga de hifas exceda un cierto nivel de
umbral; levaduras y una carga de hifas por debajo de este umbral
permanecen sin detectar (Moyes et al., 2015). Referencias
El uso de estas diferentes vías de señalización en respuesta a
levaduras o células de hifas de C. albicans permite que el huésped Abiko , Y. , Jinbu , Y. , Noguchi , T. , Nishimura , M. , Kusano , K. , Ama
permanezca inactivo en presencia de un bajo número de levaduras y/ Ratunga , P. , Shibata , T. , and Kaku , T. 2002 2 expresión de péptidos en
o hifas, lo que reduce el riesgo de una sobrerreacción inmunitaria. Sin el liquen plano oral, leucoplasia y candidiasis. Un estudio inmunohistoquímico.
embargo, se puede iniciar una fuerte respuesta proinflamatoria una
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(A) (B) Figura 2. Mecanismos de escape del huésped de

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