BIOLOGÍA ORAL

CICLO CELULAR

POSGRADO CIRUGÍA MAXILOFACIAL Y ODONTOLOGÍA PEDIÁTRICA

Integrantes
Juan Sebastián Álvarez,Ileana Bruque, Mateo Pazmiño, Luisa Maria Ramos

Ciclo celular de las células eucariotas:

DEFINICIÓN.
El ciclo celular se puede considerar como una sucesión de etapas por las que transcurre la
vida de una célula que está proliferando. Una célula "nace" a partir de la división de una
predecesora, pasa por una serie de etapas donde crece, replica su ADN, duplica su tamaño
y, por último, se divide para dar dos células hijas que comenzarán de nuevo el ciclo.

El ciclo de la división consiste en 4 procesos coordinados: crecimiento celular, replicación

del ADN, distribución de los cromosomas duplicados a las células hijas y división celular.

La progresión de las fases del ciclo celular está controlada mediante un sistema
regulador conservado, que tiene 2 funciones muy importantes: 1.) Regular los
procesos del ciclo celular y 2.) acoplar el ciclo celular con las señales extracelulares
que controlan la proliferación celular.

Fases del ciclo celular:

El ciclo celular se divide en dos etapas: la mitosis y la interfase. La mitosis se
caracteriza por la división del núcleo, inicia con la separación de los cromosomas
hijos y finaliza con la división celular o citocinesis. Por su parte la interfase es el 95%
del ciclo celular, y se puede definir como el intervalo entre 2 mitosis. Durante la
interfase los cromosomas se descondensan y se distribuyen por el núcleo, por lo que
este tiene un aspecto uniforme, a nivel molecular ocurre el crecimiento celular y la
replicación del DNA, dejando a la célula preparada para la división. Esta fase está
compuesta por 3 fases G1, S y G2.

G0: En esta fase la célula se encuentra en reposo, previo a iniciar un ciclo celular.

G1: Esta fase corresponde al intervalo entre la mitosis y el comienzo de la

replicación del DNA. Durante esta fase la célula es metabólicamente activa y
está creciendo, pero no hay replicación del DNA. Su tiempo de duración es
de 6 a 12 horas. Este es un punto importante, ya que, si el DNA ha sufrido
alguna alteración, la célula debe ser eliminada para evitar que se sintetice el
DNA dañado.
 S (síntesis): En esta fase ocurre la replicación del DNA, lo que permite la
formación de las cromátidas hermanas. Con la duplicación del DNA, el
núcleo contiene el doble de proteínas nucleares y de DNA que al principio.
Esta fase dura entre 10 a 12 horas y ocupa la mitad del tiempo que dura el
ciclo celular.

G2: Es la segunda fase de crecimiento del ciclo celular en la que continúa la

síntesis de proteínas y RNA. Al final de esta fase se puede observar en el
microscopio cambios en la estructura celular que muestran el principio de la
división celular. Esta tiene una duración entre 3 y 4 horas, termina cuando la
cromatina empieza a condensarse al inicio de la mitosis. Al finalizar esta
etapa comienza la mitosis celular.

Mitosis
El proceso mitótico fue descrito primeramente por Flemming, en 1882. Durante este
proceso, la cromatina se condensa para formar cromosomas, la membrana nuclear
se rompe, el citoesqueleto se organiza para formar el huso mitótico y los
cromosomas se mueven a los polos opuestos. Su duración es generalmente de
menos de una hora, tiempo en el que la célula es capaz de separar su información
genética en dos grupos idénticos, que junto con el resto de sus componentes
subcelulares serán heredados a las células hijas. Durante la mitosis, la célula se
ocupa en una actividad principal, que es la segregación cromosómica y
prácticamente detiene el metabolismo, la transcripción y la traducción.

La mitosis se caracteriza por dos eventos importantes que pueden visualizarse bajo
el microscopio de luz: la condensación y la segregación cromosómica. El movimiento
cromosómico está mediado por una estructura compuesta primordialmente por
microtúbulos: el huso mitótico, que se encarga de alinear a los cromosomas
replicados y condensados en el centro de la célula, para así posicionar a las
cromátidas hermanas con el cinetocoro de una, apuntando hacia un polo y el de la
otra apuntando al polo opuesto; en ese momento se escinde la proteína que
mantenía unidos los centrómeros y a las cromátidas hermanas. Aquí el huso mitótico
mediante sus microtúbulos cinetocóricos jala las cromátidas hacia polos opuestos. El
último paso es la reinstalación de un núcleo interfásico y la división del citoplasma
para formar dos células hijas idénticas. Todos estos eventos se realizan en cinco
etapas nucleares: profase, prometafase, metafase, anafase, telofase y finalmente se
realiza la citocinesis que es la división del citoplasma.

Etapas de la Mitosis:
● Profase:
1. Condensación cromosómica: En este punto los cromosomas se
definen como hebras dobles porque ya están replicados; este
empaquetamiento es indispensable para que los cromosomas no
sufran alteraciones generadas por el estrés mecánico a que son
sometidos debido a los movimientos del huso mitótico durante la
segregación cromosómica.
La cromatina que está en fibras de 30 nm en interfase, comienza a
condensarse por la intervención de un complejo proteico de
condensina y de topoisomerasa II, que superenrollan la fibra de 30
nm formando asas de ADN superenrollado a lo largo de cada
cromátida. Para mantener unidas a las cromátidas hermanas del
cromosoma replicado y condensado, interviene otro complejo proteico
llamado cohesina, que mantiene unidas a las dos cromátidas desde
que terminaron su replicación en fase S hasta la anafase mitótica. La
condensina y la cohesina son estructuras similares que pueden
formar anillos que retienen segmentos distantes de cromatina unidos.
La cohesina se encuentra a lo largo de los brazos cromosómicos,
manteniendo unidas longitudinalmente a las cromátidas hermanas y
dando la apariencia de una sola hebra al cromosoma mitótico
temprano. También se encuentra uniendo fuertemente a las
cromátidas por el centrómero; la cohesina localizada a lo largo de los
brazos se separa de la cromatina en profase y la del centrómero se
retiene hasta anafase. La cromatina extendida del núcleo en interfase
permite el ingreso de la maquinaria transcripcional; pero durante la
mitosis, cuando la cromatina tiene la mayor condensación del ciclo
celular, la transcripción se inhibe. Debido a esto, el nucleolo -
estructura formada primordialmente por productos de la transcripción
del ADN ribosomal y proteínas, desaparece y, en consecuencia,
también la traducción se detiene.

2. Formación del huso mitótico: Los microtúbulos del citoesqueleto

en interfase se desensamblan debido a modificación de proteínas
asociadas con microtúbulos o MAPs. Los microtúbulos se reorganizan
para contribuir a la formación del huso mitótico. Esta nueva
organización de los microtúbulos se inicia por la escisión de una
estructura duplicada en fase S del ciclo celular llamada centrosoma;
cada uno de los dos centrosomas consta de dos centriolos
 posicionados en ángulo recto uno del otro, rodeados por una matriz
proteica. Durante la profase, el primer paso para formar el huso
mitótico es la aparición o nucleación de microtúbulos alrededor de los
centrosomas que forman una especie de estrella, integrando así los
ásteres, cuyos microtúbulos tienen un extremo menos asociado al
centrosoma y un extremo más al cual se adicionan dímeros de
tubulina a mayor velocidad. Cada áster migra a posiciones opuestas
dentro de la célula, estableciendo así los polos celulares a partir de
donde se formará un huso mitótico bipolar.

Los microtúbulos de los ásteres continúan creciendo por sus

extremos más hasta que algunos de ellos, los llamados microtúbulos
cinetocóricos, encuentran el cinetocoro de una de las dos cromátidas
hermanas de un cromosoma, en donde quedan anclados a proteínas
del cinetocoro, específicamente de la corona fibrosa con ayuda de
otras proteínas, como Ndc80, CENP-E-kinesina y dineína. Los
microtúbulos del polo opuesto harán contacto con la otra cromátida
hermana del mismo cromosoma. Los microtúbulos que no
encontraron un cinetocoro se llaman microtúbulos interpolares,
continúan creciendo por su extremo + hasta que se encuentran y se
superponen con los extremos + de los microtúbulos del polo contrario
quedando así un huso mitótico funcional, con tres tipos de
microtúbulos: los microtúbulos astrales, los microtúbulos cinetocóricos
y los microtúbulos interpolares. Existen dos tipos de mitosis: las
dependientes y las independientes de centrosomas; en las segundas
la nucleación de los microtúbulos se origina en los cinetocoros y es
muy probable que aun en las células con centrosomas funcionales
haya también nucleación de microtúbulos desde el cinetocoro de las
cromátidas.

3. Desaparición de la envoltura nuclear y fragmentación del

aparato de Golgi: Para que los microtúbulos cinetocóricos
interactúen con los cromosomas, la envoltura nuclear debe
desaparecer; esto se realiza por fragmentación debido a la interacción
del complejo ciclina B-Cdk1 con elementos de cada uno de los tres
componentes de la envoltura: a) las membranas nucleares, b) los
poros nucleares y c) la lámina nucleares probable que los fragmentos
resultantes en forma de vesículas se dispersen a través de la célula
mitótica o, bien, que se integren a fragmentos de retículo
endoplásmico. De manera similar, el aparato de Golgi se desintegra
en pequeñas vesículas cuyo destino es similar al de la envoltura
nuclear. En cualquiera de los dos casos, las vesículas independientes
o bien asociadas al retículo endoplásmico, se segregará a las células
hijas y volverán a integrar sus estructuras originales dentro de ellas.

● Prometafase: Esta segunda fase se caracteriza por un movimiento activo

que dirige a los cromosomas al ecuador celular. El inicio de la prometafase
se reconoce por la interacción del huso mitótico con los cromosomas
duplicados debido a la disolución de la envoltura nuclear, después de esto se
inician los movimientos cromosómicos.

Los extremos + de los microtúbulos de los ásteres se mueven mediante

polimerización hacia el centro de la célula buscando cromosomas en un
movimiento que se piensa que es al azar y cuando hacen contacto con un
cinetocoro se estabilizan; eventualmente, el cinetocoro de la otra cromátida
hermana del mismo cromosoma, se une también a un grupo de microtúbulos
que provienen del polo opuesto.

● Metafase: La condensación cromosómica iniciada en la profase continúa,

por lo que los cromosomas metafásicos se observan con una cromatina
perfectamente empaquetada que le permite al material genético mantener su
integridad durante el estrés mecánico de los movimientos de anafase. En
esta etapa es en la que generalmente se realizan los estudios cromosómicos,
debido a que su morfología es muy clara. Los cromosomas, movidos por el
huso mitótico, se colocan en el centro, los cromosomas se posicionan de tal
manera que los cinetocoros de cada cromátida hermana están orientados
hacia los polos opuestos.

● Anafase: Una vez que todos los cromosomas se encuentran en el ecuador

formando la placa metafásica, los centrómeros, que mantenían unidas a las
cromátidas hermanas, se dividen, permitiendo que cada cromátida migre
hacia el polo que estaba encarando, iniciándose así la anafase,que se divide
en anafase A y anafase B. Los movimientos de la anafase A corren a cargo,
principalmente, de los microtúbulos cinetocóricos que se acortan por
despolimerización en ambos extremos de tubulina, esto permite jalar hacia
los polos celulares a los cromosomas sencillos a los que llamamos
cromátidas hermanas cuando se encuentran unidas por el centrómero,
dividiendo el genoma replicado en dos grupos cromosómicos diploides, con
46 cromosomas sencillos cada uno. En la anafase B intervienen los
microtúbulos interpolares que se encargan de alejar los dos grupos
cromosómicos mediante un incremento en la longitud del huso mitótico.

La anafase A se inicia cuando el complejo promotor de anafase (APC) unido

a CDC20 induce la escisión del centrómero, dejando libres a las cromátidas
hermanas para que cada una migre hacia polos opuestos. El mecanismo de
acción de APC-CDC20 es ubiquitinizar una proteína llamada segurina, que la
envía a destrucción por el proteasoma y con la destrucción de la segurina
queda libre una proteína llamada separasa, que es una proteasa, que actúa
sobre la cohesina, el complejo que mantiene unidas a las cromátidas
hermanas. En el momento en que la cohesina se retira del centrómero existe
un cambio de tensión sobre los cinetocoros, lo que activa una
despolimerización de tubulina en ambos extremos más y menos de los
microtúbulos cinetocóricos; al acortarse, jalan a los cromosomas unidos a
ellos hacia los centrosomas ubicados en los polos celulares. Durante la
anafase B, los dos grupos de cromosomas ya colocados en los polos son
alejados uno de otro por la intervención de los microtúbulos polares, que
 despolimerizan dímeros de tubulina en sus extremos menos y polimerizan
activamente en sus extremos más dirigidos al centro celular; estos
microtúbulos crecen tanto que los extremos se cruzan y continúan
desarrollándose en direcciones opuestas. Gracias a la intervención de
proteínas motoras asociadas con microtúbulos, los segmentos superpuestos
de los microtúbulos polares comienzan un proceso de deslizamiento "en
reversa" hacia los polos, que hace que el huso mitótico en total se haga muy
largo y separe de esta manera a los dos grupos de cromosomas, que habían
arribado a los polos en anafase A.

● Telofase: Los microtúbulos cinetocóricos desaparecen y los cromosomas

quedan libres en ambos extremos celulares. En ese momento, los
cromosomas comienzan a descondensarse y la envoltura nuclear se
reintegra. Durante la telofase tardía los cromosomas empiezan a transcribir y
se restablece el nucleolo, marcando el término de la mitosis.

● Citocinesis: Es la última etapa de la división celular; en ella el citoplasma

se divide para dar lugar a dos células hijas completamente independientes.
Sin embargo, la citocinesis empieza desde la anafase, cuando se forma,
inmediatamente por debajo de la membrana plasmática a nivel del ecuador
celular, un cinturón de proteínas filamentosas, principalmente actina y
miosina que se contraen y dan lugar a un surco de división. Éste se va
haciendo progresivamente más profundo, hasta que la cintura que se forma
llega a tocar los microtúbulos que aún quedan remanentes del huso mitótico;
todo este conjunto de proteínas se conoce como cuerpo medio. Finalmente,
la célula se estrangula y da lugar a dos células hijas.

Reguladores del ciclo celular:

Las ciclinas están entre los reguladores centrales más importantes del ciclo celular. Las
ciclinas son un grupo de proteínas relacionadas, y en seres humanos y la mayoría de los
demás eucariontes existen cuatro tipos básicos: ciclinas de G1, ciclinas de G1/S, ciclinas de
S, ciclinas de M. La ciclina G1 se considera un importante objetivo transcripcional de la
proteína P53 supresora de tumor y es altamente inducida en la respuesta al daño del
ADN.La ciclina M promueve los eventos de la fase M, como la descomposición de la
envoltura nuclear y la condensación de los cromosomas.
Las Cdk son cinasas, enzimas que fosforilan (unen a grupos fosfatos) proteínas blanco
específicas. La unión del grupo fosfato actúa como un interruptor y hace a la proteína más o
menos activa. Cuando una ciclina se une a Cdk, tiene dos efectos importantes: activa la Cdk
como una cinasa, pero también dirige a la Cdk a un conjunto específico de proteínas blanco,
las apropiadas para el periodo del ciclo celular controlado por la ciclina. Tal sería el caso de
las ciclinas G1/S que envían las Cdk a blancos de la fase S (y así estimulan la replicación
del ADN por ejemplo), mientras que las ciclinas M envían las Cdk a blancos de la fase M (y
provocan que se rompa la membrana nuclear, entre otros).
Dos clases clave de moléculas reguladoras, ciclinas y quinasas dependientes de
ciclina (CDK), determinan el progreso de una célula a través del ciclo celular. Las
ciclinas forman las subunidades reguladoras y las CDK las subunidades catalíticas
de un heterodímero activado; las ciclinas no tienen actividad catalítica y las CDK
están inactivas en ausencia de una ciclina asociada. Cuando se activan por una
ciclina unida, las CDK realizan una reacción bioquímica común llamada fosforilación
que activa o inactiva las proteínas diana para orquestar la entrada coordinada en la
siguiente fase del ciclo celular. Diferentes combinaciones de ciclina- CDK
determinan las proteínas posteriores a las que se dirige. Las CDK se expresan de
manera constitutiva en las células,mientras que las ciclinas se sintetizan en etapas
específicas del ciclo celular, en respuesta a diversas señales moleculares.
La progresión del ciclo celular es activada directamente por una serie de
heterodímeros formados por las ciclinas y las cinasas dependientes de ciclina
(CDKs).La proteína quinasa codificada por los genes de levadura cdc2 y cdc28 ha
demostrado ser un regulador conservado del ciclo celular en todos los
eucariotas,conocido como Cdk1. La caracterización molecular del MPF en varios
laboratorios mostró que este regulador conservado del ciclo celular está compuesto
por dos subunidades fundamentales: Cdkl y ciclina B. La decisión de una célula para
entrar en fase S está estrechamente controlada por el complejo ciclina D/CDK4/6 y
los complejos ciclina E/CDK2, seguido del complejo ciclina A/CDK2 a lo largo de la
fase S.
En las células de mamíferos, la ciclina B es sintetizada y forma complejos con Cdk1
durante G2. A medida que se forman estos complejos, la Cdk1 es fosforilada en dos
posiciones reguladoras críticas. Una de estas fosforilaciones ocurre en la treonina-
161 y es necesaria para la actividad de la Cdk1 quinasa. La segunda es una
fosforilación de la tirosina-15 y de la proteína quinasa adyacente Wee1, que inhibe la
actividad de Cdk1 y da lugar a la acumulación de complejos de Cdk1/ciclina
inactivos durante la fase G2. La transición de G2 a M se produce a continuación
mediante la activación del complejo Cdk1/ciclina B como resultado de la
desfosforilación de la treonina-14 y tirosina-15 por la acción de una proteína
fosfatasa denominada Cdc25. Una vez activada, la proteína quinasa Cdk1 fosforila
varias proteínas diana que inician la fase M. Además, la actividad de Cdk1 provoca
la degradación de la ciclina B que se produce por una proteólisis mediada por
ubiquitina. Esta destrucción proteolítica de la ciclina B inactiva a Cdk1, lo que lleva a
la célula a salir de la mitosis, a sufrir la citocinesis, y a volver a la interfase.

Eliminación de Ciclinas:
 El factor promotor de la maduración provoca su propia destrucción mediante la
activación del complejo promotor de la anafase/ciclosoma (APC/C), un complejo
proteico que causa que las ciclinas M se destruyan a partir de la anafase. La
descomposición de las ciclinas M expulsa a la célula de la mitosis y permite que las
nuevas células hijas entren a G1

Inhibidores
La actividad de las Cdk durante la progresión del ciclo celular se regula por, al
menos, cuatro mecanismos moleculares. El primer nivel de regulación implica la
asociación de las Cdk con las ciclinas correspondientes.En segundo lugar, la
activación de los complejos Cdk/ciclina requiere la fosforilación de un residuo de
treonina de la Cdk conservado alrededor de la posición 160. Esta fosforilación que
activa la Cdk está catalizada por una enzima denominada CAK (de quinasa
activadora de Cdk), que a su vez está constituida por una Cdk (Cdk 7) unida con la
ciclina H. El tercer mecanismo de la regulación de Cdk implica la fosforilación
inhibitoria de residuos de tirosina cerca del extremo amino terminal de Cdk, que está
catalizada por la proteína quinasa Wee1. En concreto, tanto Cdkl como Cdk2 se
inhiben por la fosforilación de la tirosina-15, y en el caso de los vertebrados de la
treonina-14 adyacente. Estas Cdk se activan por la desfosforilación de estos
residuos por miembros de la familia Cdc25 de proteínas fosfatasas.

Además de la regulación de las Cdk mediante fosforilación, sus actividades también

están controladas por la unión de proteínas inhibidoras (denominadas inhibidores de
Cdk o CKIs). En las células del mamífero, existen dos familias de inhibidores de Cdk
que son responsables de la regulación de las diferentes Cdk. Los miembros de la
familia Ink4 se unen específicamente e inhiben a Cdk4 y Cdk6, de modo que los Ink4
CKI actúan para inhibir la progresión a través de G1. Por el contrario, los miembros
de la familia Cip/Kip se unen a las ciclinas y las Cdk y pueden inhibir las actividades
de proteína quinasa de los distintos complejos ciclina/Cdk.

Puntos de Control del Ciclo Celular:

Un punto de control es una etapa en el ciclo celular eucarionte en la cual la célula examina
las señales internas y externas, y “decide” si seguir adelante con la división o no. Hay varios
puntos de control, pero los tres más importantes son:

Punto de control G1, en este punto el sistema de control de la célula pondrá en marcha el
proceso que inicia la fase S. El sistema evaluará la integridad del ADN (que no esté
dañado), la presencia de nutrientes en el entorno y el tamaño celular. Aquí es donde
generalmente actúan las señales que detienen el ciclo (arresto celular) .
Punto de control G2, en él se pone en marcha el proceso que inicia la fase M. En este
punto, el sistema de control verificará que la duplicación del ADN se halla completado (que
no esté dañado), si es favorable el entorno y si la célula es lo suficientemente grande para
dividirse.

Punto de control de la Metafase o del Huso, verifica si los cromosomas están alineados
apropiadamente en el plano metafásico antes de entrar en anafase. Este punto protege
contra pérdidas o ganancias de cromosomas, siendo controlado por la activación del APC.
(un complejo proteico que causa que las ciclinas M se destruyan a partir de la
anafase.Mediante a la ubiquitinación de proteínas especificad

Genes Supresores Tumorales:

Existen algunos genes supresores tumorales como los: Genes supresores de tumores
guardianes, cuya función es regular directamente el crecimiento celular, bloqueando el
desarrollo de tumores. Además de los genes cuidadores,los cuales son capaces de reparar
las alteraciones del DNA y mantener la integridad del genoma; evitan la acumulación de
mutaciones en los oncogenes. Otro tipo de genes son los genes cuidadores en síndromes
de inestabilidad cromosómica, se trata de trastornos autosómicos recesivos debido a la
pérdida de función de proteínas necesarias para la reparación o replicación del DNA. Los
genes supresores de tumores para la regulación de cromatina, estos genes actúan
directamente en el proceso de regulación de la cromatina, si estos genes están mutados
son capaces de reprimir otros que contribuyen al desarrollo del cáncer. Por tanto, este tipo
de gen es capaz de ralentizar el desarrollo de las células cancerosas, evitando que se
reproduzcan y generen tumores. Los genes supresores RB1 tiene la función de regular el
ciclo celular, el síndrome donde está presente este gen es Retinoblastoma y el tumor
asociado es osteosarcoma. El gen p53 es un supresor tumoral, conocido como el guardián
del genoma; cumple la función de detener el ciclo y causa apoptosis en respuesta a DNA
dañado. Trabaja en múltiples niveles para asegurar que las células no transmitan su DNA
dañado a través de la división celular.Primero, detiene el ciclo celular en el punto de control
G1 al activar la producción de las proteínas inhibidoras de Cdk (CKI). Las proteínas CKI se
fijan a los complejos Cdk-ciclina y bloquean su actividad.ganando tiempo para la reparación
del DNA. El segundo trabajo de p53 es activar las enzimas de reparación del DNA . El
síndrome asociado es Li-Fraumeni y los tumores asociados son sarcoma, cáncer de mama
y glioma. El gen INK4 inhibe las cinasas dependientes de ciclina y de esta forma regulan el
ciclo celular; su síndrome es melanoma familiar y cáncer pancreático.

p53 y pRb
Presidiendo el funcionamiento del ciclo celular, está el sistema de vigilancia de la proteína
p53, que está constantemente comprobando el rendimiento de todos los procesos del ciclo
celular y, en particular, los relacionados con la síntesis de ADN. El sistema de p53 también
es sensible al estrés celular de fuentes externas tales como la radiación, que a menudo
resulta en daño al ADN. Si el daño no es demasiado grave, la detención del ciclo celular
inducida por p53 se produce, mientras que se repara el daño. Sin embargo, si el daño es
grave, la célula es impulsada hacia la senescencia o la apoptosis inducida por p53, ya que
interacciona directamente con la endonucleasa AP y la ADN polimerasa que están
implicados en la reparación por escisión. p53 también induce ciertas proteínas, como
GADD45 (arresto por daño al ADN) que colaboran en la reparación del ADN. Si el daño se
repara correctamente, p53 estimula la síntesis de Mdm2, activando su autodestrucción y la
progresión en el ciclo celular. Si el daño no puede ser reparado, la célula puede entrar en
apoptosis o en senescencia, ambos inducidos por p53. También pueden activar la proteína
ataxia telangiectasia mutada (ATM), que inicia la respuesta de daño genético. El incremento
de p53 inhibe la progresión de G1 a S en células con ADN dañado. Por medio de este
mecanismo se previene la acumulación de ADN dañado en las generaciones siguientes.
Además, la detención del ciclo celular vía incremento de la proteína p53 confiere una
ventaja proliferativa a las células vecinas que no tienen dañado su ADN y que presentan
bajos niveles de p53. De esto se deduce que cuando la proteína p53 funciona normalmente
constituye un sistema muy eficaz en la protección de la integridad del ADN del organismo.
El supresor tumoral p53 es un factor de transcripción que regula el metabolismo, las señales
de estrés, la supervivencia celular, el control del ciclo celular y la estabilidad del genoma.
Estudios recientes han propuesto el cáncer como una enfermedad metabólica. Esto es
debido a las características aeróbicas o anaeróbicas durante el desarrollo del tumor.

la trascendencia de la funciones de la proteína pRb (localizado en el cromosoma 9p21) y de

su vía reguladora, radica en que es diana molecular crítica en la progresión maligna. El
producto del gen retinoblastoma (pRb) en su estado hipofosforilado se une al factor de
trascripción E2F. Cuando se fosforila, el pRb libera a E2F, lo cual lleva a la trascripcion de
genes críticos para la progresión de células de la fase G1 a la fase S del ciclo celular. La
alteración en la función de Rb se puede deber a una mutación del gen p16. El gen p16 se
encuentra relacionado con el ciclo celular. Su función es la inhibición de las cinasas
dependientes de ciclinas 4 y 6, lo cual evita la fosforilación de la pRb e impide la progresión
del ciclo celular desde la fase G1 a la fase S. Las alteraciones del gen p16 pueden dar lugar
a la falta de proteínas, o a proteínas no funcionales, perdiendo la célula este importante
mecanismo de control del ciclo celular.

Señales de Supervivencia y Señales Mitogénicas:

La fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) es el mayor componente de señalización del receptor
tirosina kinasa (RTK). Esencialmente, se trata de un heterodímero con un componente
kinasa denominado p110. El p110 tiene un dominio de unión al p85, y el p85 tiene dos
dominios SH2 que tienen afinidad por las tirosinas fosforiladas de los RTK. La activación de
la vía sucede cuando se fosforilan las tirosinas del receptor que se unen a la PI3K por los
dominios SH2 de la subunidad reguladora p85 cerca de la membrana celular. Una de las
primeras funciones descritas de Akt es el aumento de la supervivencia celular bloqueando
procesos y proteínas pro-apoptóticas como los inhibidores de Bcl2 o BAD. La vía de
señalización PI3K/Akt regula múltiples procesos que incluyen la proliferación celular,
supervivencia, crecimiento y motilidad, críticos para la tumorogénesis.
Otra proteína que regula la señal de supervivencia celular, dependiente e independiente de
la vía PI3K/Akt es PTEN (fosfatidilinositol -3, 4, 5- trifosfato 3 -fosfatasa). Esta proteína
supresora de tumor se expresa cuando existen señalizaciones de daño celular, bloqueando
la supervivencia de la célula mediante p53. La actividad fosfatasa de PTEN le permite
desfosforilar la PIP3, al inhibir el proceso de activación de Akt y el proceso de inactivación
de p53 vía Akt-MDM2.
El EGFR es capaz de transmitir una gran variedad de señales que pueden generar
respuestas celulares tan dispares como pueden ser mitogénesis, supervivencia celular,
diferenciación, prevención o inducción de apoptosis e incluso migración celular. Cuando el
ligando extracelular se une al EGFR se produce la dimerización de éste, lo que da lugar a la
activación de su tirosina quinasa y la transfosforilación de los residuos de tirosina de su
extremo C-terminal. Como se comentó anteriormente, los residuos de fosfotirosina del
receptor activado son reconocidos por proteínas que poseen dominios CH2 o dominios
PTB. Estas proteínas pueden ser de dos tipos: proteínas adaptadoras que pueden reclutar a
otras proteínas transductoras, o bien factores o enzimas directamente transductores/as que
tras unirse al receptor son fosforilados por éste, pasando de un estado inactivo a otro activo.
Por lo tanto, mediante estos reclutamientos y/o fosforilaciones se producen cambios
conformacionales y/o cambios en la localización intracelular de estas proteínas
señalizadoras, siendo así capaces éstas de transmitir sus mensajes a otros componentes
de las diversas rutas intracelulares de transducción de señales.

subunidad adaptadora/reguladora p85 de la PI3K son capaces de reconocer EGFR

activado, fosforilan las tirosinas del receptor que se unen a la PI3K por los dominios SH2

Mitógenos
Los mitógenos son proteínas que estimulan la división celular, contrarrestando los
mecanismos intracelulares de freno (Rb) que bloquean la progresión del ciclo. Ejemplos de
mitógenos: Somatomedina Eritropoyetina (EPO) Factores de crecimiento (FGF, PDGF,
EGF) Estas proteínas, actúan en la fase G1 para permitir la entrada de la célula a la fase S.
Los mitógenos actúan uniéndose a receptores de la membrana con actividad tiroxina-
quinasa, los cuales activan la proteína G ?Ras? cambiándola de su estado unido a GDP por
GTP (activación). Esta activación desencadena una cascada de fosforilaciones a través de
las proteínas MAPK (quinasas activadas por mitógenos), las cuales transmiten el estímulo a
diversas moléculas efectoras de trascripción.

Esta cascada de fosforilaciones ocasiona la trascripción de genes tempranos (entre los que
destacan los que codican a las ciclinas de G1) y algunos de estos genes a su vez activan la
trascripción de otros genes denominados genes tardíos. De esta manera, la vía de
señalización Ras-MAPK trasmite señales extracelulares al núcleo activando la maquinaria
del ciclo celular.

Factores de crecimiento.
El crecimiento de un organismo o de un órgano depende tanto del crecimiento como de las
divisiones celulares. Si las células se dividiesen sin crecer, se tornarían cada vez más
pequeñas.

Los factores de crecimiento estimulan el crecimiento celular (aumento de la masa celular)

mediante la promoción de la síntesis y la inhibición de proteínas y otras macromoléculas. El
crecimiento de las células no depende del ciclo celular. Por ejemplo, las células nerviosas y
musculares, crecen sobre todo después de la división celular.

Al igual que la mayoría de los mitógenos los factores de crecimiento se unen a receptores
de supercie celular que luego activan diversas vías de señalización intracelular, las cuales
podrán inducir: un aumento de la síntesis proteica o bien una disminución de la degradación
proteica. Todo ello conducirá al crecimiento celular.

Factores de crecimiento:
- Factor de crecimiento epitelial (EGF): estimula la división al unirse a un receptor de
tiroxina quinasa de la membrana celular. Causa el crecimiento de los dientes.
- Factor de crecimiento transformante-alfa (TGF-alfa): es homólogo al anterior y se
une a su mismo receptor.
- Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF): ocasiona que durante el
desorden embrionario se produzca crecimiento desproporcionado del encéfalo en
comparación del crecimiento del resto del cuerpo. Estimula la migración y
proliferación de fibrobroblastos, células musculares lisas y monocitos, pero también
tiene otras propiedades proinamatorias.
- Factor de crecimiento fbroblástico (FGFs): se unen a la heparina y a otras moléculas
aniónicas (y, por tanto, presentan una intensa anidad por la MB). Poseen otras
actividades, además de estimular el crecimiento celular.
- Factor de crecimiento transformante- beta (TGT-beta) Citoquinas: IL-1, TNF...: estos
factores no solo inhiben a las células epiteliales, sino que dependen del tipo de
célula en la que incidan, pudiendo favorecer el crecimiento, como en las células
mesenquimatósas. En concentraciones bajas induce la síntesis de PDGF, siendo
mitógeno indirecto.

Vías de señalización involucradas en proliferación

Las vías de señalización involucradas en proliferación son sistemas altamente dinámicos,

con elementos positivos y negativos. Muchos de los elementos positivos son
protooncogenes, que a menudo están mutados para convertirse en genes activos
constitutivamente originando los oncogenes encontrados en muchas células tumorales. Los
elementos negativos están constituidos por los supresores de tumores, que son inactivados
en muchas células tumorales. También hay vías de señalización
, que evitan que las células entren en el ciclo celular. Un ejemplo importante es la vía de
señalización Smad controlada por el factor de crecimiento transformante-β (TGF-β), que no
solo impide que las células entren en el ciclo celular, sino que también impulsa a que las
células se diferencien. La célula presenta receptores de superficie para factores de
crecimiento cuyo blanco principal son las ciclinas. Existen diferentes vías de señalización
involucradas en proliferación que conducen a las células mediante la activación de los
primeros eventos en G1. Entre estas vías de señalización se encuentra la vía de la proteína
cinasa activada por mitógeno (MAPK), la vía JAK-STAT, mTOR, Wnt, entre otras.

La vía de señalización de Wnt actúa a través de β-catenina para aumentar el nivel del factor
de transcripción Myc. El factor Myc aumenta la transcripción de la ciclina D, que es un
componente inicial de la maquinaria de señalización del ciclo celular.

La vía de señalización de MAPK se activa en respuesta a citocinas proinflamatorias y

distintos tipos de estrés, como la radiación y los choques térmicos y osmótico. Por lo
general, dichos estímulos son recogidos por las cinasas MKK3/6 que fosforilan a p38 en
residuos de Thr y Tyr activándola. La activación de esta vía conduce a la inhibición de la
proliferación celular. Por ejemplo, la activación de p38 en G1 inhibe la expresión de la
ciclina D1, lo cual impide la transición a S. En la transición de G2 a M, la activación de p38
MAPK por daño en el ADN conduce a la degradación de Cdc25C, lo cual impide la
transición a M por falta de activación del complejo ciclina B1/Cdk1. Por lo tanto, p38 MAPK
actúa como una proteína reguladora que impide la proliferación celular en respuesta al daño
celular 40. El blanco de la cinasa de rapamicina en mamíferos (mTOR) juega un papel en
respuesta a señales celulares. Es un regulador clave de la proliferación celular y se sabe
que muchos activadores río arriba y efectores río abajo de mTOR están desregulados en
varios tipos de cánceres. Dado que la vía de señalización mTOR se activa comúnmente en
cánceres humanos, muchos investigadores están desarrollando activamente inhibidores que
se dirigen a los componentes clave en la vía.

Se ha reportado que la fosforilación de transductores de señal y activadores de la

transcripción 3 (STAT3) es importante en la inducción de la detención del ciclo celular en G1
a través de la supresión de la expresión de p21 y la degradación de la ciclina D141. Estos
hallazgos sugieren que la vía de JAK/STAT juega un papel crucial en la regulación del ciclo
celular de macrófagos murinos, algunos tipos celulares de cáncer, entre otros41 . Cuando
las células envejecen inician una etapa de senescencia que posteriormente la llevará a
muerte. En caso de que la célula sufra daño al ADN, se inicia el proceso de apoptosis.

Senescencia
La senescencia celular es un estado de detención replicativa permanente que permite que
las células permanezcan viables y metabólicamente activas, pero resistente a los estímulos
apoptóticos y mitógenicos. Marcadores validados específicos pueden identificar las células
senescentes, incluyendo la actividad asociada a la senescencia: S-β-galactosidasa
asociada a senescencia, alteraciones de la cromatina, cambios en la morfología celular, p16
activada (estabiliza a p53) y p53 (que puede activar a ATM, que inicia la respuesta de daño
genético) y la detención del ciclo celular permanente. La senescencia es una consecuencia
natural de la replicación del ADN de los telómeros asociada a la erosión, pero también
puede ser inducida por los acontecimientos de manera prematura telómero-independientes,
tales como falta de reparación de rompimiento del ADN de doble cadena. Diversas
publicaciones se han enfocado en las vías moleculares involucradas con la aparición de la
senescencia, centrándose en los cambios de la organización de la cromatina que están
asociados con la senescencia celular, en particular la formación de heterocromatina
asociada a la senescencia. Es importante entender los procesos normales y prematuros de
envejecimiento humano asociados con la pérdida de la función de órganos y tejidos en el
ser humano. Además, la senescencia celular es un programa de salvaguarda que limita la
competencia proliferativa de las células en los organismos vivos. La homeostasis tisular
requiere un equilibrio cuidadosamente orquestado entre la proliferación, la senescencia y la
muerte celular.
Tras la generación de un daño en el ADN, las células activan una cascada de eventos
conocidos como respuesta al daño del ADN (RDA) para coordinar, por un lado, la
reparación del daño y, por otro lado, la detención transitoria de la progresión del ciclo celular
hasta que el daño se ha eliminado en su totalidad. Si el daño del ADN permanece sin
reparar, las células entran en un estado permanente de senescencia celular, asociada con
una RDA persistentemente activa. La activación RDA se ha observado en respuesta a
diferentes estímulos que inducen senescencia; estos incluyen agentes genotóxicos, el
acortamiento o la disfunción de los telómeros y la activación de oncogenes.

Bibliografía:
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señalización celular implicadas en la carcinogénesis cervical. Revista Cubana de Obstetricia
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http://eusalud.uninet.edu/apuntes/tema_07.pdf