Universidad Nacional Autónoma de

Honduras en el Valle de Sula

EUCS - Medicina
Farmacologia

Dislipidemias

Grupo 5

Angel Tarallo - 20182031518

Jose Sabillon - 20192030002
Juan Orellana - 20192030030
Rodrigo Urrutia - 20192030021

0
Dislipidemias
El término dislipidemia se refiere al desequilibrio de los compuestos

lipídicos de la sangre.También es un concepto global para referirse a los

trastornos del metabolismo de lipoproteínas, que se pueden dividir en:

Hiperlipidemia e Hipolipidemia.

La hiperlipidemia es un exceso de lípidos en sangre, que se refiere a la

elevación de los niveles de colesterol (hipercolesterolemia), al

incremento en las concentraciones de triglicéridos (hipertrigliceridemia) o el

aumento de ambos. Las dislipidemias pueden ser ocasionadas por un

aumento en la síntesis o un retardo en la degradación de las lipoproteínas

plasmáticas que transportan el colesterol y los triglicéridos.

1
La hipolipidemia también es un trastorno del metabolismo de lipoproteínas,

que cabe dentro del desequilibrio lipídico que se habla en el concepto de

dislipidemia, sin embargo, las concentraciones bajas de colesterol son

inusuales y por lo general no presentan manifestaciones clínicas de

importancia. Por esta razón las hiperlipidemias son el centro de las

dislipidemias y debido a ello inclusive se usan ambos términos como

sinónimos.

Las dislipidemias son un trastorno metabólico que puede ser primario o

secundario a una enfermedad subyacente (diabetes mellitus,

hipotiroidismo, alcoholismo crónico, síndrome nefrótico, entre las más

frecuentes). Por su estrecha relación con la ateroesclerosis y las

afecciones cardiovasculares, tales como la enfermedad coronaria del

corazón, la enfermedad cerebrovascular isquémica y la enfermedad

2
vascular periférica, adquiere especial relevancia su detección y tratamiento

temprano.

Clasificación simplificada de las hiperlipidemias por sus

implicaciones terapéuticas.

Existen tres modelos para la clasificación de las hiperlipidemias: la

clasificación de Fredickson, la clasificación según los defectos genéticos

conocidos y la clasificación simplificada o terapéutica. Cada una

representa diferentes grados de utilidad clínica. Sin embargo, en este

trabajo se expondrá la clasificación simplificada o terapéutica, que es

considerada la de mayor utilidad clínica ya que se trata de un sistema muy

accesible y que requiere pocas pruebas analíticas pues se basa

únicamente en las concentraciones de colesterol y triglicéridos

plasmáticos.

3
Formas más frecuentes de hiperlipemias primaria y

secundaria

Las dislipidemias pueden ser clasificados en primarias (determinadas

genéticamente) o secundarias a otros procesos patológicos (alcoholismo,

diabetes, obesidad, hipotiroidismo, síndrome nefrótico, insuficiencia renal

crónica, hepatopatías), a una ingesta dietética muy rica en colesterol y

triglicéridos o la administración de fármacos.

La dislipidemia diabética cursa con un aumento de la lipolisis, de la síntesis

hepática de VLDL y de los niveles circundantes de triglicéridos y con una

reducción de los HDL-C, mientras que los de LDL-C y colesterol total son

casi normales.

4
Dislipidemias primárias

Las dislipidemias primarias se clasifican en 6 fenotipos, según el tipo de

lipoproteína que se encuentra elevada en el suero.

Subtipo Trigliceridos Colesterol Lipoproteina Riesgo

elevada Cardiovascular

I ++++ Normal o + +Quilomicrone No elevado

s, VLDL
normales

IIa Normales +++ + LDL Alto

IIb +++ +++ + LDLy VLDL Alto

III +++ ++ + IDL Moderado

IV +++ Normal o + + VLDL, LDL Moderado

normal

V ++++ + + No elevado
Quilomicrones
y VLDL

Numerosos tipos de dislipidemia primaria tienen base genética. Es posible

que haya un defecto en la síntesis de apoproteinas, falta de receptores,

receptores defectuosos o defectos de origen genético en el control celular

del colesterol.

La hipercolesterolemia familiar de tipo IIa, es una alteración autosómica

dominante del metabolismo de los lípidos que se debe a una mutación en

el gen del receptor para LDL, ocurre una mutación que codifica este gen

5
que se encuentra localizado en el cromosoma 19. La forma homocigota

recesiva es más rara con una incidencia de 1 caso por millón, a

comparación de la heterocigota que se presenta frecuentemente en

Estados Unidos 1 de cada 500 adultos. Las personas con la forma

heterocigota de la enfermedad suelen tener el colesterol elevado, un valor

medio aproximadamente 350 mg/dL desde el nacimiento, no tienen

manifestaciones hasta la vida adulta, se pueden desarrollar xantomas

sobre los tendones y se presenta riesgo contra aterosclerosis. Los

individuos con la forma homocigota, las lipoproteínas LDL llegan hasta

1000 mg/dL, esta población también desarrolla de forma característica

xantomas tendinosos y lesiones vasculares ateroscleróticas durante la

infancia, y tienen un mayor riesgo de muerte por enfermedad isquémica

miocárdica durante la edad adulta joven.

Dislipidemias secundárias

Las causas de la dislipidemia secundaria incluyen factores dietéticos,

obesidad y cambios metabólicos relacionados con la diabetes mellitus tipo

2 y procesos patológicos.

La producción excesiva de VLDL por el hígado es una de las causas más

frecuentes de dislipidemias. Las personas que muestran esta producción

6
excesiva por lo común tienen incrementados los triglicéridos en el ayuno, y

concentraciones bajas de colesterol de HDL con incrementos variables del

colesterol de LDL. Algunos de los factores principales que inducen la

secreción de VLDL por el hígado comprenden obesidad, resistencia a la

insulina, una dieta con abundantes carbohidratos, consumo de bebidas

alcohólicas, estrógenos exógenos y predisposición genética.

El consumo constante de bebidas alcohólicas inhibe la oxidación de ácidos

grasos libres en el hígado y así induce la síntesis de triglicéridos en dicha

glándula y la secreción de VLDL.

La obesidad y la resistencia a la insulina son factores que suelen

acompañarse de dislipidemia, se caracteriza por mayores niveles

plasmáticos de triglicéridos, menor cantidad de HDL-C, niveles variables

de LDL-C y cantidades mayores de LDL densas pequeñas. El incremento

de la masa adipocitaria y la disminución acompañante de la sensibilidad a

la insulina que aparece junto con la obesidad ejercen múltiples efectos en

el metabolismo de lípidos, y uno de los principales es la producción

excesiva de VLDL por el hígado. Los pacientes resistentes a la insulina

que evolucionan hasta llegar a diabetes mellitus tipo 2, muestran

frecuentemente dislipidemia, incluso si la persona está bajo control

glucémico relativamente satisfactorio.

7
El síndrome nefrótico es una causa clásica de producción excesiva de

VLDL. Son pocos los conocimientos del mecanismo molecular de la

producción excesiva de VLDL, pero se ha atribuido a los efectos de la

hipoalbuminemia que culmina en una mayor síntesis de proteína por el

hígado.

En el síndrome de Cushing el exceso de glucocorticoides endógenos o

exógenos se acompaña de mayor síntesis y secreción de VLDL y de

hipertrigliceridemia. Las personas con síndrome de Cushing a menudo

tienen dislipidemia, que se caracteriza en particular por hipertrigliceridemia

y disminución de HDL-C, aunque también se observan incrementos en las

concentraciones plasmáticas de LDL-C.

El hipotiroidismo, que se acompaña de incremento de las concentraciones

plasmáticas de LDL-C, proviene básicamente de una disminución en la

función de receptor de LDL hepático, y un retraso en la eliminación de

LDL. La hormona tiroidea incrementa la expresión del receptor de LDL por

parte del hígado. Los pacientes hipotiroideos a menudo tienen mayores

concentraciones de LDL circulante y algunos también tienen

hipertrigliceridemia leve. El hipotiroidismo suele ser sutil y no se detecta

fácilmente, razón por la cual todos los pacientes con un cuadro inicial de

mayores niveles plasmáticos de LDL-C, en particular si se observó un

8
incremento inexplicado de dicha lipoproteína, deben someterse a estudios

de detección de hipotiroidismo.

Causas secundarias de dislipidemia

LDL HDL

Incremento Disminución Incremento Disminución

Hipotiroidismo Hepatopatía Alcohol

Tabaquismo
Síndrome intensa Ejercicio
nefrótico Malabsorción Exposición a DM tipo 2
Colestasis Desnutrición hidrocarburos
Porfiria Enfermedad de clorados Obesidad

intermitente Gaucher Fármacos:

Desnutrición
aguda Enfermedad estrógenos
Anorexia nerviosa infecciosa crónica Enfermedad de
Hepatoma Hipertiroidismo Gaucher
Fármacos:
Fármacos: Enfermedad de
Tiazidas,
toxicidad de depósito de éster
ciclosporina,
niacina de colesterilo
carbamazepina
Fármacos:
Esteroides
anabólicos,
antagonistas
beta

9
 Incremento de la VLDL Incremento de IDL Incremento de
Quilomicrones

Obesidad Mieloma múltiple Enfermedad

autoinmunitaria
DM tipo 2 Gammopatia
monoclonal DM tipo 2
Enfermedad de depósito de
glucógeno Enfermedad
autoinmune
Síndrome nefrótico
Hipotiroidismo
Hepatitis

Alcohol

Insuficiencia renal

Septicemia

Estrés

Síndrome de Cushing

Embarazo

Acromegalia

Hipodistrofia

Fármaco: estrógeno,
antagonista beta,
glucocorticoides, resinas
ligadoras de ácidos biliares,
acido retinoico

10
Grado de riesgo de enfermedad coronaria con base en los

niveles séricos de colesterol de alta densidad: Colesterol

HDL y el requerimiento de farmacoterapia

En el Framingham Heart Study, los individuos con niveles normales de

LDL-C y niveles bajos de HDL-C (<40mg/dl) presentaban el mismo riesgo

de cardiopatía isquémica que los que tenían niveles altos de colesterol

total (230-260 mg/dL) y concentraciones normales de HDL-C (> 40 mg/dL).

Se ha calculado que un descenso de 4 mg/dL de los niveles HDL-C

incrementa en un 10% el riesgo coronario que cada aumento de 1 mg/dL

del HDL-C disminuye la mortalidad por enfermedades cardiovasculares en

un 1,5-2.7% en varones y en un 2.5-4.7% en las mujeres. El cociente entre

ambas lipoproteínas (LDL-C/HDL-C) se considera un factor predictivo de

riesgo cardiovascular.

El aumento de lipoproteínas ricas en triglicéridos (quilomicrones, VLDL y

remanentes) se asocia a una reducción de pequeño tamaño, más densas y

aterogénicas, resistencia a la insulina y un estado protrombótico. La

hipertrigliceridemia asociada a hipertensión arterial, aumento de las

resistencia a la insulina, diabetes, niveles bajos de HDL-C y obesidad

11
visceral constituyen el síndrome metabólico, que se acompaña de un

aumento acusado del riesgo aterogénico y de la morbimortalidad.

La reducción de los niveles elevados de LDL-C y triglicéridos retrasa la

progresión e incluso puede reducir el tamaño de la placa de ateroma y

disminuye la mortalidad y los accidentes cardiovasculares. La reducción de

un 25% del colesterol plasmático total reducía hasta en un 50 % la

incidencia de accidentes coronarios.

El Adult Treatment Panel III (ATP III) of the National Cholesterol Education

Program ha establecido que los niveles plasmáticos ideales son los

siguientes:

Colesterol total (mg/dL)

Deseable: <200 mg/dL (5.18nmol/L)
Valor limite alto: 200-239
Alto: >240

LDL-C (mg/dL)
Óptimo en pacientes de muy alto riesgo:
<70
Optimo: <100 (2.6nmol/L)
Valor limite alto: 130-159
Alto: 160-189
Muy alto: ≧190

Trigliceridos (mg/dL)
Normal: <150(1.7nmol/L)
Valor limite alto: 150-199
Alto: 200-499

HDL-C (mg/dL)
Bajo: <40 (1 nmol/L)
Alto ≧60

12
Cuando aumentan las LDL y las VLDL, están elevados los niveles plasmáticos de

colesterol y triglicéridos. En los pacientes con HDL-C bajo hay que analizar el

cociente colesterol total/HDL-C, que debe ser ≦ 3.5, valores >4 se acompañan de

un mayor riesgo de cardiopatía isquémica.

Factores de riesgo cardiovascular

Prevención primaria

No modificables
Edad (varones > 45 años; mujeres >55
años)
Antecedentes familiares de cardiopatia
isquemica.

Modificables
Tabaquismo
Hipertensión arterial (≧140/90 mmHg o en
tratamiento con antihipertensivos)
HDL bajas (<40 mg/dL en varones; < 50
mg/dL en mujeres)
Obesidad abdominal (circunferencia de
cintura > 102 cm en varones y > 88 cm en
mujeres)

Prevención secundaria
Antecedentes personales en enfermedad
cardiovascular
Diabetes

En los pacientes con uno o ningún factor de riesgo, el objetivo es reducir los

valores de LDL-C por debajo de 160 mg/dl, utilizando tratamiento dietético

cuando los valores de LDL-C son ≧ 160 mg/dl y tratamiento farmacológico

cuando son ≧190 mg/dL.

13
En presencia de dos o más factores de riesgo, el objetivo es reducir los valores de

LDL-C por debajo de 130 mg/dL, utilizando en el tratamiento dietético cuando los

valores de LDL-C son ≧ 130 mg/dL; el tratamiento farmacológico se iniciará

cuando los valores de LDL-C sean ≧160mg/dl si el riesgo de cardiopatía

isquémica es bajo o ≧ 130 mg/dL si el riesgo de cardiopatía isquémica es alto.

En los pacientes que ya han experimentado un episodio coronario o

accidentes isquémicos o son diabéticos (prevención secundaria) se

considera que el riesgo de sufrir un episodio coronario en los siguientes 10

años es alto (>20%) y en ellos, el objetivo es alcanzar con tratamiento

dietético y farmacológico, cifras de LDL <100 mg/dL. En los pacientes de

muy alto riesgo, el objetivo opcional es alcanzar cifras <70 mg/dL.

Clasificación de los fármacos hipolipemiantes

Estatinas

Estas son compuestas por atorvastatina, fluvastatina , lovastatina ,

pravastatina y simvastatina. Son un grupo de fármacos análogos de la

HMG -CoA (hidroximetilglutaril-coenzima A), el precursor inmediato del

ácido mevalónico, que producen una inhibición potente, competitiva y

reversible de la HMGCoA-reductasa, la enzima limitante de la síntesis

14
endógena del colesterol. Aunque su mecanismo de acción es común, las

estatinas difieren en su estructura, potencia y características

farmacocinéticas.

Estructura química de las estatinas.

Efecto sobre las lipoproteínas

Las estatinas producen una reducción dosis-dependiente de los niveles

plasmáticos de colesterol total (20-45 %), LDL-C (25-65 %) y triglicéridos

(5-20 %) y un discreto aumento de los niveles plasmáticos de HDL -C (5-

12 %). La disminución del LDL-C aumenta cuando las estatinas se

asocian con ezetimiba o secuestrantes de ácidos biliares, que activan la

HMG-CoA-reductasa. La reducción de los niveles de triglicéridos es más

15
acusada cuando los valores basales son > 250 mg/100 ml y está mediada

por la menor producción de VLDL y un mayor aclaramiento de

lipoproteínas remanentes en el hígado. También disminuyen la síntesis de

apo-B100, apo-CII, apoCIII y apo-E (proteínas de LDL) y aumentan la de

apo-AI y apo-AII, que representan el 80 % del contenido proteico de las

HDL -C. Esto determina que las LDL vayan a ser menos susceptibles a la

oxidación, por ende disminuyendo los niveles de LDL oxidado en el

ateroma. Las estatinas no modifican las concentraciones plasmáticas de

lipoproteína A. La rosuvastatina y la atorvastatina fueron las estatinas más

potentes para reducir los niveles de LDL -C y triglicéridos y aumentar los

de HDL-C, siendo la fluvastatina la menos potente.

Estructura de LDL y HDL

16
 Acciones pleiotrópicas de las estatinas

Las estatinas acciones que son independientes de los cambios producidos

en los niveles plasmáticos de LDL-C y que podrían estar relacionadas con

la reducción en los niveles de diversos isoprenoides que regulan múltiples

funciones celulares, como la isopentenil-5-pirofosfato y el farnesil-

pirofosfato.

Efectos pleiotrópicos de las estatinas

Revierten la disfunción ● Aumentan la síntesis y liberación endotelial de óxido nítrico.
endotelial ● Inhiben la apoptosis de las células endoteliales y aumentan
las células madres endoteliales

Efectos antioxidantes ● Son potentes antioxidantes, reducen las LDL oxidadas y

previenen los efectos prooxidantes de la angiotensina II y la
endotelina
● Inhiben la difusión de los radicales libres generados en el
interior de las lipoproteínas en condiciones de estrés oxidativo

Efectos sobre la placa de ● Inhiben el proceso inflamatorio; acumulación de macrófagos y

ateroma expresión de citocinas proinflamatorias
● Inhiben el LFA-1 (antígeno 1 asociado a la función
Linfocitaria), que estimula la extravasación de leucocitos y la
activación de linfocitos T
● Reducen los niveles de marcadores inflamatorios
● Disminuyen la expresión de metaloproteinasas que degradan
la cubierta fibrosa de la placa de ateroma

Acciones antitrombóticas ● Inhiben la agregación plaquetaria y potencian las acciones

antiagregantes del óxido nítrico
● Disminuyen la síntesis de tromboxano A2 y la expresión del
factor tisular
● Aumenta la fibrinólisis: reducen la expresión de PAl- 1
(inhibidor del activador del plasminógeno tisular) y aumentan
la de t-PA en las células endoteliales

Acciones protectoras ● Disminuyen la presión arterial

cardiovasculares ● Inhiben la migración, hipertrofia e hiperplasia de las células
musculares lisas vasculares y la proliferación neointimal

17
 ● • Facilitan la regresión del remodelado cardiovascular en
pacientes hipertensos o con insuficiencia cardíaca
● Inhiben la activación del sistema renina-angiotensina-
aldosterona

Características farmacocinéticas

Las estatinas se administran por vía oral, pero sufren un importante efecto

de primer paso por lo que su biodisponibilidad es, en general, bastante

pobre. La lovastatina y la simvastatina son profármacos y sus lactonas

inactivas se hidrolizan en el hígado para producir hidroxiácidos activos. Los

alimentos aumentan la absorción de la lovastatina en 50 % y disminuyen

la de atorvastatina, fluvastatina y pravastatina. Las estatinas se

administran una vez al día, preferentemente por la tarde, puesto que la

síntesis de colesterol y LDL es máxima entre 12:00 de la noche y las 4:00

de la madrugada.

Se unen > 95 % a proteínas plasmáticas (pravastatina 55 %) y atraviesan

las barreras hematoencefálica y placentaria. Se acumulan en el hígado.

Atorvastatina y pravastatina utilizan el transportador de aniones orgánicos

(OATP1B1) y lovastatina y simvastatina penetran por difusión simple.

Atorvastatina, lovastatina y simvastatina se biotransforman en el hígado a

través de CYP3A4, fluvastatina por CYP2C9 (en menor grado por CYP3A4

18
y CYP2D6). La pravastatina sólo sufre procesos de oxidación y

sulfoconjugación.
(CYP = citocromo p450)

La semivida plasmática de las estatinas es de 1-3 horas, con excepción de

rosuvastatina (13-20 horas) y atorvastatina (14 horas; 20-30 horas sus

metabolitos); la prolongada semivida de estas estatinas podría explicar su

mayor potencia hipolipemiante y el porqué pueden administrarse a

cualquier hora del día. Los metabolitos se eliminan por vía biliar (75-80 %)

y renal, aumentando los niveles plasmáticos de las estatinas en

hepatopatías graves.

Fibratos

Este grupo incluye diversos derivados del ácido clorfenoxibutírico, siendo

el bezafibrato, fenofibrato y gemfibrozilo.

Efecto sobre las lipoproteínas

Los fibratos reducen los niveles plasmáticos de VLDL y triglicéridos en

un 20 a 50 % y aumentan los de HDL-C de 10 a 20 %, mientras que los de

LDL-C aumentan o no se modifican. En hipertrigliceridemias graves, los

fibratos facilitan la conversión de VLDL en LDL y pueden aumentar los

19
niveles de LDL-C en un 10-30 %, por lo que deben asociarse con

estatinas. También aumentan la excreción biliar de colesterol y, en

tratamientos crónicos, pueden incrementar la incidencia de litiasis

biliares. Exhiben acciones: antitrombóticas, inhibiendo la coagulación y

estimulando la fibrinólisis y acciones antiinflamatorias, reduciendo los

niveles plasmáticos de proteína C reactiva e interleucina 6, también

disminuyen los niveles plasmáticos de fibrinógeno y mejoran la tolerancia a

la glucosa.

El fenofibrato presenta acciones uricosúricas, siendo de elección en

dislipidemias asociadas a hiperuricemia.

Características farmacocinéticas

El bezafibrato y el gemfibrozilo se absorben de forma casi completa por vía

oral; la absorción de fenofibrato es parcial, pero aumenta cuando se

administra con las comidas (>90%). Tras su absorción, el fenofibrato se

hidroliza formándose el correspondiente ácido fíbrico activo. Los fibratos se

unen en una alta proporción a proteínas plasmáticas y se distribuyen

ampliamente, atravesando la barrera hematoencefálica y la placenta.

Se conjugan con ácido glucurónico en el hígado, y el fármaco y sus

metabolitos se eliminan por vía renal y biliar, pudiendo sufrir recirculación

20
enterohepática. Los niveles plasmáticos de fibratos aumentan en pacientes

con insuficiencia hepática o renal, por lo que se debe reajustar la dosis o

suprimir el tratamiento.

Indicaciones terapéuticas

Los fibratos se utilizan en pacientes con hipertrigliceridemias primarias

(tipos IV y V) o secundarias (en pacientes diabéticos o producidas por

fármacos) y disbetalipoproteinemia familiar (tipo III). Dado que no

disminuyen el LDL - C, no son útiles en la dislipidemia tipo 2a , pero sí lo

son en la 2b y en las hiperlipoproteinemias mixtas, asociados a estatinas,

resinas, ezetimiba y/o inhibidores de la PCSK9 .

El gemfibrozilo se utiliza en la prevención primaria de la enfermedad

cardiovascular en varones con colesterol no HDL alto y con un alto riesgo

de sufrir un primer episodio cardiovascular cuando las estatinas están

contraindicadas o no se toleran.

Resinas de intercambio iónico o Secuestrantes de ácidos

biliares

21
La colestiramina y el colestipol son resinas catiónicas insolubles de

intercambio catiónico, están entre los fármacos hipolipidémicos más

antiguos y probablemente sean los más seguros ya que no se absorben en

el intestino.

Efectos sobre los niveles de lipoproteínas

La reducción de LDL-C mediante las resinas depende de las dosis

utilizadas. Las dosis de 8-12 g de colestiramina o 10-15 g de colestipol

producen una reducción de 12-18% de la LDL-C. Las dosis máximas (24 g

de colestiramina, 30 g de colestipol) pueden reducir la LDL-C hasta en un

25%, pero provocan efectos secundarios GI, los cuales generalmente

son inaceptables. La reducción máxima de LDL-C, mediante el uso de una

dosis dada de resinas, se alcanza en un periodo de 1-2 semanas. Las

resinas, cuando se emplean con estatina, generalmente se prescriben en

dosis por debajo de las dosis máximas, debido a la poca tolerabilidad.

Indicaciones terapéuticas

Los secuestrantes se utilizan en hipercolesterolemias que cursan con

niveles de VLDL e IDL normales (2b), que no se controlan con estatinas o

en las que éstas están contraindicadas. La colestiramina reduce la

mortalidad por cardiopatía isquémica, los episodios de angina e infarto

22
de miocardio no mortal y los procesos de revascularización coronaria.

Además, la colestiramina se utiliza en el prurito secundario a la

obstrucción parcial de vías biliares.

Inhibidor de la absorción de colesterol

Ezetimiba es el primer compuesto aprobado para disminuir los niveles de

colesterol total y LDL-C, que inhibe la absorción del colesterol por los

enterocitos en el intestino delgado. Este compuesto reduce los niveles de

LDL-C casi un 20% y puede ser utilizado como terapia adicional con

estatinas.

Farmacocinetica

Es altamente insoluble en agua, lo que impide el estudio de su

biodisponibilidad. Después de la ingestión, es glucuronizado en el

epitelio intestinal y absorbido, pasando a la recirculación

enterohepática. Según estudios de farmacocinética, cerca de 70% es

eliminado en las heces y casi 10% en la orina (como conjugado de

glucurónido). Los secuestradores del ácido biliar inhiben la absorción de

ezetimiba, y los dos fármacos no se deben administrar juntos.

Indicaciones terapéuticas

La ezetimiba está disponible en tabletas de 10 mg que pueden tomarse en

cualquier momento del día, con o sin comidas. Puede tomarse en

23
combinación con otros fármacos hipolipemiantes, excepto con los

secuestradores del ácido biliar que impiden su absorción. Su uso como

monoterapia para pacientes con niveles altos de LDL-C se limita,

generalmente, a un pequeño grupo de pacientes con intolerancia a las

estatinas. La acción de la ezetimiba complementa la de las estatinas. La

terapia combinada previene tanto la síntesis ampliada de colesterol

inducida por ezetimiba, como el aumento de la absorción de colesterol

inducido por las estatinas, proporcionando reducciones adicionales de los

niveles de LDL-C. La reducción de LDL con la dosis más alta de

simvastatina más ezetimiba es similar a la obtenida con las estatinas de

intensidad alta.

Mecanismo de acción de los fármacos hipolipemiantes

Estatinas

Las estatinas inhiben la síntesis celular de colesterol y reducen los niveles

circulantes de LDL-C. Las células responden a esta reducción

aumentando la expresión, particularmente en el hígado, por los genes

que codifican la HMG-CoA reductasa, por lo que la síntesis de colesterol

disminuye sólo ligeramente. La reducción de los niveles celulares de

colesterol libre también activa los factores de transcripción SREBP, que

24
estimulan la síntesis de receptores para las LDL, aumentando la

captación, particularmente en los hepatocitos, de VDL y VLDL.

Las estatinas también reducen la degradación de estos receptores,

dando como resultado un aumento de la captación celular de ambas

lipoproteínas y una disminución de sus niveles plasmáticos.

Ambos mecanismos compensadores proporcionan a la célula colesterol

suficiente para sintetizar membranas celulares, hormonas esteroideas

y ácidos biliares. Esto explica por qué las estatinas producen tan pocos

efectos adversos suprarrenales y gonadales.

Fibratos

Son agonistas selectivos de isoforma α de los receptores nucleares

activados por proliferadores de peroxisomas (PPARα). La unión de los

25
fibratos a los PPARα aumenta la actividad de las enzimas implicadas en la

b-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos en el hígado y en el músculo

esquelético, disminuyendo la síntesis de triglicéridos y la secreción

hepática de VLDL. Estos aumentan la expresión de las lipoproteínas

apoAI y apo-clll, lo que incrementa la degradación de las VLDL.

Estos cambios aumentan el catabolismo de los triglicéridos y

disminuyen el contenido de estos en los quilomicrones y en las VLDL y

facilitan que estas se transformen en LDL, cuyos niveles plasmáticos

pueden aumentar.

Los fibrinatos reducen los niveles plasmáticos de VLDL y triglicéridos (20-

50%) y aumentan los de HDL-C (10-20%).

El efecto hipolipemiante máximo del gemfibrocilo se alcanza al cabo de

2-4 semanas. Sin embargo, los niveles de LDL-C pueden aumentar, no

modificarse o disminuir (10%). Esta disminución se asocia a un aumento

de la producción hepática de SREBP(Proteína de unión a elementos

reguladores de esteroles) y de la expresión de los receptores hepáticos

para las LDL.

Los fibratos también exhiben acciones antitrombóticas (Inhiben la

coagulación y estimulan la fibrinolisis) disminuyen los niveles

plasmáticos de fibrinógeno mejoran la tolerancia a la glucosa y ejercen

26
acciones antiinflamatorias (Disminuyen los niveles plasmáticos de PCR

e IL-6).

Resinas de intercambio iónico o Secuestrantes de ácidos

biliares

Estos fármacos no se absorben ni son degradados por enzimas

digestivas y están cargados positivamente. En el intestino delgado se

unen a los ácidos biliares cargados negativamente, formando

complejos que no se absorben. Como consecuencia, inhiben la

circulación enterohepática de ácidos biliares y la absorción digestiva de

colesterol, cuya eliminación por vía fecal aumenta hasta 10-15 veces.

Este aumento en la pérdida fecal de ácidos biliares estimula la 7α-

hidrolasa hepática, la enzima limitante de la conversión del colesterol en

27
ácidos biliares que se eliminan al tubo digestivo, disminuyendo el

contenido hepático de colesterol.

Esta reducción, a su vez:

a) Aumenta la densidad de RLDL y la captación hepática de LDL-C

disminuyendo sus niveles plasmáticos (25%); ésta es la razón por la

cual los secuestrantes son poco efectivos en pacientes con

hipercolesterolemia familiar homocigota.

b) Aumenta la actividad de la HMG - CoA-reductasa, lo que

constituye la base para asociar resinas y estatinas en pacientes con

hipercolesterolemia. Los secuestrantes reducen los niveles

plasmáticos de LDL-C (25%), reducción que llega al 50-70 % cuando

se asocian a estatinas

Sin embargo, aumentan muy poco el HDL-C (3-5%) y pueden aumentar

la síntesis hepática y los niveles plasmáticos de triglicéridos en pacientes

con hipergliceridemia. Por ello, en pacientes con hipertrigliceridemia

combinada los secuestrantes deben asociarse a estatinas, fibratos o

inhibidores de PCSK9. Los secuestrantes aumentan la secreción del

péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP -1), lo que aumenta la secreción de

insulina y mejora el metabolismo de la glucosa en diabéticos.

28
Ezetimiba

La ezetimiba impide la absorción del colesterol luminal por parte de los

enterocitos del yeyuno, al inhibir la proteína de transportación NPC1L1. En

los humanos, la ezetimiba reduce la absorción de colesterol en un 54%,

precipitando un incremento compensatorio de la síntesis de colesterol, que

puede impedirse con un inhibidor de la síntesis de colesterol (p. ej., una

estatina). La inhibición de la absorción del colesterol trae como

29
consecuencia una reducción en la incorporación de colesterol a los

quilomicrones, lo cual reduce la entrega de colesterol al hígado por parte

de los remanentes de quilomicrones. El contenido de colesterol disminuido

en los remanentes puede reducir la aterogénesis directamente, ya que

los remanentes de quilomicrones son lipoproteínas muy aterogénicas. La

entrega reducida de colesterol intestinal al hígado, por los remanentes de

quilomicrones, estimula la expresión de los genes hepáticos que regulan la

expresión del receptor de LDL y la biosíntesis de colesterol. La mayor

expresión de los receptores hepáticos de LDL potencia la eliminación de

LDL-C del plasma. La ezetimiba reduce los niveles de LDL-C en un 15-

20%.

30
Peligros, precauciones, contraindicaciones, reacciones

adversas e interacciones de los fármacos hipolipemiantes

Estatinas

Reacciones adversas

Durante el tratamiento aparecen reacciones adversas gastrointestinales

(dispepsia, náuseas, flatulencia, diarrea), neurológicas (cefaleas, mareos,

parestesias, neuropatías periféricas, insomnio, sueños vívidos),

enrojecimiento cutáneo y erupciones exantemáticas. Fluvastatina,

lovastatina y simvastatina también pueden producir un síndrome

seudogripal. Las estatinas pueden empeorar el control de la glucemia y

aumentar los niveles de hemoglobina glucosilada en pacientes diabéticos;

sin embargo, en estos pacientes las estatinas no aumentan la mortalidad

cardiovascular, sino que la disminuyen. También producen

hepatotoxicidad, caracterizada por anorexia, pérdida de peso, aumentos

de transaminasas y hepatitis. En el 1-2% de los pacientes se produce un

aumento de transaminasas hepáticas de más de tres veces los niveles

normales; en estas circunstancias, debe suspenderse el tratamiento y

comprobar que los niveles se normalizan al cabo de 2-3 meses. Las

31
estatinas también producen miopatías, caracterizadas por mialgia,

debilidad y fatiga muscular y aumento de los niveles plasmáticos de

creatincinasa (CK > 1.000 U).

Interacciones y contraindicaciones

Los antiácidos con aluminio y magnesio disminuyen la absorción de

atorvastatina (35%). Los fármacos que inhiben el CYP3A4 aumentan los

niveles plasmáticos y el riesgo de hepatotoxicidad y miopatías

producido por lovastatina, simvastatina y atorvastatina, mientras que los

inductores del CYP3A4 disminuyen sus niveles plasmáticos y efectividad.

Las estatinas pueden aumentar los niveles plasmáticos de digoxina y

anticoagulantes orales, siendo necesario monitorizar el INR(Tiempo de

coagulación). Los secuestrantes de ácidos biliares reducen la

biodisponibilidad de las estatinas, por lo que se recomienda administrar la

estatina al menos 1 hora antes o 4 horas después del secuestrante. La

ciclosporina prolonga la semivida de las estatinas por interferir en su

excreción biliar.

Las estatinas están contraindicadas en pacientes con

hipersensibilidad al fármaco, hepatopatías activas o elevaciones

32
persistentes de las transaminasas, embarazo y lactancia y

coadministración de inhibidores potentes de CYP3A4 o CYP2C9.

Se recomienda que la mujer utilice medidas anticonceptivas eficaces

durante el tratamiento con estatinas y que lo suspenda si queda

embarazada. Las estatinas no deben utilizarse en niños < 11 años (salvo

que presentan hipercolesterolemia familiar o hiperlipidemia combinada

familiar).

Fibratos

Reacciones adversas

Las más frecuentes son las digestivas (náuseas, vómitos, diarrea, dolor

abdominal, flatulencia y colelitiasis), cutáneas (prurito, exantemas,

urticaria, alopecia), hematológicas (anemia, leucopenia), neurológicas

( cefaleas, visión borrosa, fatiga), aumento del apetito, impotencia y

disminución de la libido. También pueden aumentar las transaminasas y la

excreción biliar de colesterol, incrementando el riesgo de colelitiasis,

particularmente en mujeres o en pacientes obesos, diabéticos o con

patología de la vesícula biliar. En ocasiones pueden producir miopatías,

33
que cursan con mialgias, rigidez, debilidad muscular y aumento de CK; su

incidencia aumenta en pacientes con nefropatías, en los que la

hipoalbuminemia aumenta la fracción libre de fibratos.

Contraindicaciones

Los fibratos están contraindicados en pacientes con insuficiencia

hepática o renal grave, alcoholismo crónico o hipoalbuminemia, en niños

y en mujeres durante el embarazo y la lactancia.

El gemfibrozilo inhibe la captación hepática de estatinas mediada por el

OATP1B1 y su biotransformación por isoformas del CYP y glucuronidasas

hepáticas, aumentando sus niveles plasmáticos y el riesgo de toxicidad

muscular y hepática de las estatinas, por lo que esta asociación está

contraindicada.

34
Ezetimiba

Reacciones adversas e interacciones

En los pacientes tratados con ezetimiba no se han observado

reacciones adversas específicas, a no ser las reacciones alérgicas raras.

Como todas las estatinas están contraindicadas para las mujeres

gestantes y lactantes, los productos combinados que contengan ezetimiba

y estatina no deben utilizarse en mujeres en edad fértil en ausencia de

anticoncepción.

Secuestrantes de ácidos biliares

Reacciones adversas e interacciones

35
Las más frecuentes son las gastrointestinales (náuseas, pirosis,

dispepsia, flatulencias, estreñimiento). Además, dado que los ácidos

biliares aumentan la solubilidad del colesterol en la bilis, los

secuestrantes pueden aumentar la incidencia de cálculos biliares de

colesterol. En dosis altas pueden producir esteatorrea y reducen la

absorción de vitaminas liposolubles (A, D y K), pudiendo ser necesario

administrar suplementos vitamínicos durante el tratamiento.

Para evitar esta interacción , se recomienda administrar estos fármacos 1

hora antes o 4 horas después del secuestro. El colesevelam no se une a

digoxina, warfarina o estatinas. Los secuestrantes están contraindicados

en niños menores de 6 años, pacientes con obstrucción biliar completa

(no son efectivos) , diverticulitis o hipertrigliceridemia y deben

administrarse con precaución en presencia de estreñimiento ,

insuficiencia hepática o cirrosis biliar primaria (pueden aumentar los

niveles de colesterol).

36
Bibliografia

1.

Louis Sanford Goodman, Bunton LL, Hilal-Dandan R, Knollmann BC, Alfred

Goodman Gilman, Gilman A, et al. Las bases farmacológicas de la

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Mcgraw-Hill, Cop; 2015.

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hiperlipoproteinemias-abordaje-terapeutico-13015470.

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