Universidad Nacional Mayor de San Marcos

Facultad de Medicina San Fernando

18 marzo 2009

Ciclo menstrual y sus trastornos

Doctor José Pacheco

Maestro Latinoamericano de la Ginecoobstetricia

Profesor Principal, Facultad de Medicina de San Fernando, UNMSM
Ciclo menstrual y sus trastornos
Objetivos de la exposición
 Ciclo menstrual
 Eje HHO – Ovulación – Menstruación

 Problemas clínicos asociados con el ciclo menstrual

 Oligomenorrea, hipomenorrea, menorragia,
amenorrea
 Insuficiencia ovárica

 Hemorragia uterina anormal

Ciclo menstrual
 El ciclo menstrual -característica distintiva del
género femenino en la especie humana- se inicia
durante la pubertad con la 1ª menstruación
(menarquia) y culmina con la última menstruación
(menopausia)

período reproductivo
Componentes del eje hipotálamo-
hipófisis-ovario
SNC
Hipotálamo
GnRH

Hipófisis
Gonadotropo
FSH y LH

Ovario
Esteroides
Inhibinas
Actividad hormonal
 + c/hora núcleo arcuato libera GnRH en forma
pulsátil al sistema porta hipofisiario, el que estimula
liberación de FSH y LH por hipófisis

 FSH y LH actúan sobre el ovario para:

 producción de estrógenos
 maduración folicular
 ovulación -> reproducción
 Receptores
 Gns actúan sobre el ovario a través de receptores
(Rs) de membrana
 FSH estimula síntesis de Rs para sí mismo en
granulosa y para LH en teca
 Aumento LH inhibe síntesis Rs para LH
 Factor de crecimiento del fibroblasto inhibe síntesis
de Rs de LH
 Maduración del folículo
Folículo
primordial

Folículo
preantral

Folículo
preovulatorio

Folículo
antral
Ovarios: Funciones
 Esteroidogénesis

 Gametogénesis

 Ovulación

 Formación de cuerpo lúteo

 Esteroidogénesis en ovario, testículo,
suprarrenal, placenta, cel. gliales SNC
Colesterol Síntesis de P es estimulada por LH
20-22 hidroxilasa/20-22 desmolasa
17,20-liasa
17-OH
Pregnenolona 17-OH-pregnenolona Dehidroepiandrosterona

3-OHED 3-OHED 3-OHED

17-DHE
17-OH 17,20-liasa
Progesterona 17-OH-progesterona Androstenediona Testosterona

21-OH 21-OH
Aromatasa
11-desoxicorticosterona 11-desoxicortisol

18-OH 11-OH

18-OH-corticosterona CORTISOL ESTRONA ESTRADIOL

18-HDH

ALDOSTERONA
Esteroidogénesis

 LH  Teca : Andrógenos, Progesterona


 FSH Granulosa : Estrógenos
Teoría de las dos células
Estradiol E2
 Esteroide producido por folículo en maduración
 F. folicular  hasta 5-6 d antes del pico de LH
 Luego, aumento exponencial >140%
 Cae en 30% un día antes del pico de LH y hasta
40% el mismo día
 Aumenta en fase lútea para llegada embrión
 Si hay embarazo, sigue aumentando
 Si no, disminuye conjuntamente con la P D25 del
ciclo y se produce menstruación
Progesterona
 Producida por folículo transformado en cuerpo lúteo
 Aumenta 120% el D-1 y 0 del pico de LH, y hasta
140% durante pico de LH (mientras, E2 plasmático
cae 40%)
 El oocito sale después de 24 horas
 Si hay embarazo, P sigue aumentando, prod
máxima D+5 a +8 del pico de LH
 Variaciones hormonales en el
ciclo menstrual
FSH E2 P
LH 17OHP
P
IU/L pg/mL ng/mL
20 500 10
18 9
FSH
16 400 8
14 7
12 300 6
10 5 LH
8 200 4
6 3
4 100 2
E2 17OHP
2 1
0 0 0
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
Menstruación Ovulación
Acción de péptidos sobre eje HHO
 Inhibina
 suprime FSH
 reduce receptores de GnRH
 Activina
 aumenta FSH
 inhibe PRL y GH
 Folistatina
 inhibe FSH
 inhibe respuesta a GnRH
 Variaciones de inhibina en el
ciclo menstrual
P

FSH

LH

Inhibina B
E2 17OHP
Inhibina A

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
Menstruación Ovulación
Ovarios: Funciones
 Esteroidogénesis

 Gametogénesis

 Ovulación

 Formación de cuerpo lúteo

Gametogénesis
 Folículo primordial
 Folículo primario (preantral)
 Folículo secundario (antral)
 Folículo preovulatorio
Desarrollo folicular
 Reclutamiento
 Selección
 Dominancia
 Preovulación
 Atresia
Folículos preovulatorios
 El folículo primordial tiene 1,000-2,000 células
granulosas que  a 30 millones al momento de la
ovulación

 También  receptores para E2, FSH y PRL, mayoría

de enzimas intrafoliculares, actividad aromatasa,
factor de crecimiento péptido insulínico intrafolicular
Folículos preovulatorios
 D -2 pico de E2, <30% folículos mide 15 mm, muy
pocos 16-18 mm

 D 0, 60% folículos mide >19 mm y, durante pico

LH, 80% de mujeres con ciclos concepcionales tiene
folículos que miden 19,6 mm (16-23 mm)

-2 0 +2
Folículo ovulatorio
 Dentro del folículo, ovocito resume meiosis e inicia
envejecimiento, antes del pico de LH
 Rotura folicular puede ocurrir tan temprano como 4
h post pico LH; en la mayoría ocurre a las 16 h
 24 h post pico LH, el ovocito puede ser recogido de
ampolla de trompa, -no del istmo, por donde pasa
en minutos-, y temprano a las 96 h se obtiene de
cavidad uterina
Ovarios: Funciones
 Esteroidogénesis

 Gametogénesis

 Ovulación

 Formación de cuerpo lúteo

Ovulación: mecanismos
 Estímulo ovulatorio
 Expansión de cúmulos
 Maduración meiótica
 Luteinización y rotura folicular
 Ovocitos y ovulación
Pico E2 Pico LH
Horas post pico LH
Día -2 0 4-16h 24h 72 96 120 144

<30% fol 15mm 60% >19mm

80% 19,6mm
Meiosis Ovocito en ampolla Ovocito cav ut Ovocitos no más
Rotura folículo Ovocitos denudan en trompa
Ovocitos c cúmulus Ovocitos degeneran
citoplasma fragmentado
posmaduro
Ovocitos postovulación
 En 1as 24 h, todos los ovocitos tienen el cúmulus,
pero denudan total a 72-96 h
 Degeneran a 96 horas del pico de LH, y a 120 h,
todos los ovocitos no fertilizados tienen citoplasma
fragmentado
 Esté en útero o en trompa, a las 96 h de pico de LH
es ovocito posmaduro
 A 120-144 h, los ovocitos fertilizados o no
fertilizados pueden ser recuperados de la trompa de
Falopio
Ovarios: Funciones
 Esteroidogénesis

 Gametogénesis

 Ovulación

 Formación de cuerpo lúteo

Cuerpo lúteo
 Liberado el óvulo, cél granulosa  tamaño,
vacuolizan y adquieren pigmento luteína
 Penetran capilares por factor angiogénesis
 LH es responsable de que célula granulosa adquiera
receptores para LDL
 Capacidad de esteroidogénesis y produce P
Cuerpo lúteo
 P alcanza pico +8 días postovulación
 Inhibina , controlada por LH, permite caída de FSH,
necesaria para el comienzo del próximo ciclo
 En ciclo normal, tiempo entre  de LH y
menstruación es 14 días
 Cuerpo lúteo empieza a perder función 9 a 11 días
después de la ovulación
Menstruación
 Descarga periódica de sangre desde la mucosa
uterina a través del canal vaginal -> principal
característica del ciclo menstrual

 Es también manifestación de la falla del proceso

reproductivo, al no ocurrir la fertilización del óvulo
por un espermatozoide y/o su anidación en el
endometrio
Ciclo ovárico: menstrual
 Menstruación

 Fase folicular

 Fase de ovulación

 Fase luteínica
Ciclo menstrual endometrial
 Se reconoce las fases:
 menstrual
 proliferativa, que corresponde a la folicular
 secretora, equivalente a la fase lútea y
 Premenstrual
 No hay cambios en el endometrio durante la
ovulación
Problemas clínicos asociados con
el ciclo menstrual
Disfunción ovárica
Alteraciones de la menstruación
 I. Amenorrea: Primaria
Secundaria
Fisiológica

 II. Hemorragia uterina disfuncional

Anovulatoria
Ovulatoria
Amenorrea
 Ausencia de menstruaciones

 Primaria
 Nunca hubo menstruaciones

 Secundaria
 Hubo menstruación anteriormente
Amenorrea primaria
Normogonadotrópica
Anormalidades anatómicas
 Disgenesia mülleriana (S.Mayer-Rokitansky-Kuster-
Hauser)
 Tabique transversal de la vagina
 Himen imperforado
 Amenorrea primaria
Normogonadotrópica
 Alteraciones hormonales
 Hiperprolactinemia
 Hipotiroidismo
 Hiperplasia suprarrenal congénita

 Insensibilidad congénita a los

andrógenos (s. feminización testicular)
 Hermafroditismo verdadero
Amenorrea primaria
Hipogonadotrópica
 Alt. producción pulsátil de GnRH
 Defecto en el transporte de GnRH
 Sindrome de Kallman
 Insuficiencia hipofisiaria congénita
 Déficit en producción de gonadotropinas
Amenorrea primaria
Hipogonadotrópica
 Enfermedades sistémicas: TBC - malnutrición
 Psicógena
 Ejercicio intenso
 Terapia hormonal
 Otras enfermedades genéticas (síndr.
Prader-Willi, Laurence-Moon-Bield)
Amenorrea primaria
Hipergonadotrópica
Cariotipo 46, XY
 Disgenesia gonadal pura
 Anorquía
 Defectos enzimáticos de los
esteroides testiculares
 Amenorrea primaria
Hipergonadotrópica
Cariotipo 46,XX
 Defectos enzimáticos de esteroides
 Ovario resistente o insensible
 Disgenesia ovárica o gonadal pura
 Síndrome de Turner
 Falla ovárica prematura
 S. ovarios poliquísticos Stein-Leventhal
 Adenoma hipofisiario
Amenorrea primaria
¿cuándo evaluar?
 Si no menarquia hasta los 16 años, aún con
desarrollo de mamas/ vello púbico
 Si no menarquia después de 4,5 años del inicio de la
telarquia o adrenarquia
 Si no telarquia o adrenarquia hasta los 14 años de
edad
 Amenorrea primaria
Anamnesis
 Uso de hormonas x  Traumatismos cabeza
madre gestante
 Cefalea
 Genitales ext al nacer
 Alt. visuales
 Aparición caracteres
sexuales secundarios  Prob. emocionales
 Nutrición  Rendimiento escolar
 Enf. crónicas  Ejercicio extenuante
 Cirugía previa  Dolor abdominal
 Irradiación cerebral /
pélvica  Drogas psicotropas
 Amenorrea primaria
Examen clínico
 Hábito corporal  Hipertensión
 Talla (ojo si <1,40m)  Galactorrea
 Peso  Genitales ambiguos
 Senos y genitales  ANs vagina-útero
 Vello púbico/ axilar  Tumores pélvicos
 Hirsutismo  Tumores inguinales /
 Nevi pigmentados labiales
 Acantosis nigricans  Himen imperforado
 Hábito cushinoide  Septa vaginales
 Amenorrea primaria
Diagnóstico diferencial
Gónada 46,XX 46,XY X anómalo Otros

Indiferenciada Disgenesia Disgenesia S. Turner Anomalía del

(cintilla) gonadal pura gonadal pura cromosoma X
(S. Swyer)

Ovario Rokitansky --- Variantes ---

y variantes de Turner?

Testes Varón XX Testículo --- ---

feminizante

Ovotestes Hermafrodita Hermafrodita --- Hermafrodita

verdadero verdadero verdadero
Amenorrea primaria: Manejo
 Vagina artificial
 Drenar hematocolpos / hematometra
 46,XX: ExU, Rx columna / costillas
 Gns N -> TSH / PRL -> TAC / RNM silla turca
Rx: bromocriptina / lisurida / cabergolina - cirugía
 Anorexia nervosa -> psiquiatra
 Ovario insensible -> Gns exógenas
 Anticuerpos antiovario: prednisona 20-40mg/d/1 sem;
luego, dosis bajas 6 m -> THR
 46,XY: extirpar teste intrapélvico / inguinal -> estrogenizar
Amenorrea primaria: Manejo
 Turner -> crecer -> estrogenizar / sangrado
 Si aNs Y o X o mosaicos -> extirpar gónadas ---No
extirpar útero -> posibilidad FIV + TE
 TAC en sospecha craneofaringiomas o teratomas o
gliomas
 Kallman -> bolo 100 g GnRH
 Amenorrea hipotalámica -> clomifeno, GnM, GnC,
GnRH bombas infusión intermitentes
 Hipoestrogenismo -> osteoporosis -> E2
 Amenorrea primaria
Historia
Pubertad Traumatismo craneano
aN congénitas Hormonoterapia
Enf crónica Acné-hirsutismo
Dieta vegetariana Cefalea-alt. visuales
Drogas psicotropas
Examen pélvico
Útero- vagina + Útero+ vagina - Útero+ vagina+
Útero- vagina+ Caract. sex. 2os. +/-

FSH / LH FSH / LH FSH / LH

Cariotipo Cariotipo
Rayos X columna, costillas
Bajos Normal Altos
TSH,T4 PRL Cariotipo

Kallman
Hiperpl adr Disgen. gon.
S. insensibil. Agenesia
SOPQ Falla ovario
andrógenos uterovaginal
Hiper-PRL prematura
Psicógena
Amenorrea secundaria
Hormonas ováricas normales
 Sinequias intrauterinas

 
Asherman
TBC
 Ausencia quirúrgica del útero
                                                        

 Síndrome del ovario resistente

Amenorrea secundaria
Hormonas ováricas disminuidas
 Falla ovárica prematura
 Amenorrea psicógena
 Pérdida de peso
 Lesiones del sistema nervioso central
tumores
tuberculomas hipofisiarios
Sheehan
 Hipertiroidismo
 Hipotiroidismo
 Síndrome de Cushing
Amenorrea secundaria
Hormonas ováricas disminuidas
 Diabetes
 Post píldora
 Drogas
Fenotiazinas
Reserpina
Drogas de adicción
Medroxiprogesterona IM
 Enfermedades crónicas
 Tumores ováricos
Amenorrea secundaria
Producción exagerada hormonas
 Síndrome ovarios poliquísticos
 Tumores ováricos masculinizantes
 Tumores suprarrenales
Amenorrea secundaria
Diagnóstico
 Descartar:
enf. sistémicas y endocrinas
drogas - estrés
 Examen clínico exhaustivo
 Determinar ovulación
 Histerosalpingografía
 Radiografía silla turca
 Tomografía axial computarizada
 Resonancia nuclear magnética
Diagnóstico de ovulación
 Temperatura basal
 Moco cervical
 Colpocitología
 Biopsia de endometrio
 Determinaciones hormonales
 Ultrasonido
 Histeroscopia
 Laparoscopia
Amenorrea secundaria
Manejo
 Ver si desea gestar
 Prueba de progesterona
Acetato medroxiprogesterona 10mg/5d
Progesterona 50 mg IM u PO 200 mg/5d
o Si prueba de P es negativa
Estrógenos exógenos 2,5 mg
Etinilestradiol 50-100 µg x 5d
Valerianato de estradiol 10 mg IM
+ Medroxi-P 10 mg/d/5d
Amenorrea secundaria
Manejo si desea gestar
 GnRH
 hMG - FSHr
 hCG
 Citrato de clomifeno
 Bromocriptina 2,5-7,5 mg/d
 Lisurida 0,2-0,6 mg/d
 Cabergolina 0,5-1 mg /sem

Regulación de fertilidad -> DIU

 Amenorrea
Grupos Anatomía Endocrinología Ejemplo

I Hipotálamo Hipogonadismo S. Kalman

Hipófisis Hipogonadotropo Prolactinoma
II Tiroides Normogonadismo Hipotiroidismo
Páncreas Normogonadotropo Diabetes
Suprarrenal C/s retroalimentación S. Cushing
Grasa Obesidad
III Ovario Hipogonadismo Disgenesia
Hipergonadotropo
IV Útero-Vagina Normogonadismo Ausencia de vagina
Normogonadotropo
Hemorragia uterina disfuncional
Hemorragia uterina disfuncional
 Sangrado anormal no causado por patología pélvica,
medicaciones, embarazo o enfermedad sistémica

10 a 25% mujeres en edad reproductiva, esp en la

pubertad y la etapa premenopáusica

10% ovulatoria 90% anovulatoria

Hemorragia uterina disfuncional:
Etiología
 Hipotalámica
 Hipofisiaria
 Hiperandrogénica
 Relacionada al peso
 Endocrinopatía no gonadal
 Fase lútea patológica
 Luteinización sin rotura de folículos
Eumenorrea y metrorragia,
según edad
Longitud del ciclo menstrual (días)
50
Oligomenorrea

Eumenorrea
40

30

20

10
Polimenorrea
0
15 25 35 45
Edad (años)
Hemorragia uterina disfuncional:
Etiología
SNC
 Hipotalámica Hipotálamo
GnRH
 Hipofisiaria
 Hiperandrogénica Hipófisis
Gonadotropo
FSH y LH
 Relacionada al peso
 Endocrinopatía no gonadal Ovario
Esteroides
Inhibinas
 Fase lútea patológica
 Luteinización sin rotura de folículos
 Disfunción ovulatoria
 Estados hipoestrogénicos:
 Hipergonadotrópicos: edad, cirugía
(FOP) inmunológico,
hereditario-genético
 Hipogonadotrópicos: H-H

 Estados hiperestrogénicos
 Hipergonadotrópico: SOPQ
 Hipogonadotrópico: Tumor de esteroides
Oligomenorrea
 Disminución de la frecuencia del número de
menstruaciones
 Intervalos superiores a los 35 días
 Oligohipomenorrea: +  cantidad de la pérdida
menstrual
 Oligohipermenorrea: +  pérdida menstrual
Factor ovárico en infertilidad
 HAL ene 1983 y set
1991, 138 casos
(22,4%) de infértiles
• Anovul crónica 31,9%
• SOPQ 18,8%
• HiperPRL 18%
• F lútea inadec 17,4%
 Irregularidad menstrual
61,6%: oligomenorrea
+ amenorrea 28,3%
 Oligomenorrea:
 Anovul crónica 51,3%
 Poliquistosis ovárica
30,8%
 Amenorrea
 HiperPRL 35,9%
Gazco LF. El factor ovánico endocrino en
infertilidad matrimonial. Tesis de Bachiller,
UPCH. Facultad de Medicina Alberto
Hurtado; 1992: 53 p.
Hipomenorrea
 Disminución marcada en la
cantidad habitual del sangrado
menstrual
Menorragia
Sangrado menstrual aumentado y prolongado
 Desequilibrio hormonal (E y P) 
 EPI
 Leiomiomas uterinos
 Embarazo anormal
 Infecciones, tumores o pólipos
 DIU
 Alteraciones coagulación
 h prostaglandinas
 h endotelinas
 Enfermedad hígado, riñón, tiroides
 Disfunción ovulatoria
 Estados hipoestrogénicos:
 Hipergonadotrópicos: edad, cirugía
(FOP) inmunológico,
hereditario-genético
 Hipogonadotrópicos: H-H

 Estados hiperestrogénicos
 Hipergonodotrópico: SOPQ
 Hipogonadotrópico: Tumor esteroides
Síndrome ovarios poliquísticos
  Andrógenos   Estrógenos (E1)
 No pico preovoulatorio de E2
  LH
 FSH normal  LH/FSH > 2,5
 Anovulación, infertilidad
 Hirsutismo
 Obesidad
Alteraciones de la fase lútea
 Fase lútea corta: <11 días de duración
 Insuficiencia luteínica
 endometrio secretor y P deficiente

 Insuficiencia gestacional del endometrio

 P normal y defecto del endometrio
Endometriosis
 Disfunción ovulatoria:
 Acortamiento fase folicular
 Pico LH menor
 Alteración de fase lútea (acortamiento)
 Folículo luteinizado no roto
 Hiperprolactinemia
Insuficiencia ovárica
 Hipofunción ovárica
  de función de los ovarios (ovulación, hormonas)
 Factores genéticos - anomalías cromosómicas
 Factores autoinmunitarios
 Quimioterapia y radioterapia
Cantidad de células germinales
de acuerdo a la edad
70
N° células germinales (millones)

60

50

40

30

20

10
06
03
3 6 9 5 10 20 30 40 50
Edad Edad años
meses
 Clasificación de la FOP
 Iatrogénico: cirugía, irradiación, QT.
 Genética: disgenesia gonadal (pura, Turner)
trisomías (13 y 18)
otras (metabólicas)
 Autoinmune: poliendocrinopatías
 Infecciosas: parotiditis, TBC
 Idiopática: menopausia precoz verdadera
sínd. resistencia ovárica
Reserva ovárica
 Medición de hormonas basales:
- FSH - Inhibina B
- Estradiol - FSH / LH
 Pruebas con hormonas:
clomifeno, agonista GnRh, FSH
 Morfológicos (ecografía)
volumen ovárico
N° folículos antrales
Corredoras y ciclo menstrual
 En mujeres sedentarias, 90% de ciclos menstruales
son ovulatorios, mientras mujeres corredoras, solo
45% son ovulatorias (43% FLC; 12% anovulatorias)
 Alt de FSH y pulsatilidad de LH alterada ocasionarían
alta frecuencia de fase lútea corta y alt ovulatorias
en mujeres corredoras con menstruaciones
regulares
De Souza MJ, Miller BE, Loucks AB, Luciano AA, Pescatello LS, Campbell CG, Lasley BL. High
frequency of luteal phase deficiency and anovulation in recreational women runners: blunted
elevation in follicle-stimulating hormone observed during luteal-follicular transition. J Clin
Endocrinol Metab. 1998 Dec;83(12):4220-32.
Ciclo menstrual luego de
esterilización
 5,070 mujeres con esterilizaciones, 5 años después
35% reportaron altos niveles de dolor menstrual,
49% menorragia y 10% manchado entre reglas
 En el primer año post esterilización, Sxs fueron
menos
 La esterilización tubárica puede alterar la función
menstrual, pero los cambios pueden tomar tiempo
en desarrollarse
Wilcox LS, Martinez-Schnell B, Peterson HB, Ware JH, Hughes JM. Menstrual function after tubal
sterilization. Am J Epidemiol. 1992 Jun 15;135(12):1368-81.
Fumar y función menstrual
 Fumar >20 cigarrillos/día se asoció con casi 4x ciclos
<25 días (OR 3,8), promedio 2,6 días más corto, esp
fase folicular más corta
 Cuanto más se fuma, mayor riesgo de anovulación y
fase lútea corta
 Pueden explicar asociación de fumar con
subfecundidad y menopausia temprana
Windham GC, Elkin EP, Swan SH, Waller KO, Fenster L. Cigarette smoking and effects on menstrual
function. Obstet Gynecol. 1999;93(1):59-65.
VIH y longitud de ciclo
menstrual
 Seropositividad a VIH puede  ligeramente la
probabilidad de ciclos muy cortos
 En mujeres seropositivas a VIH, las cargas virales
más altas y cuentas de CD4+ menores se asocian
con mayor variabilidad del ciclo y polimenorrea

Harlow SD, Schuman P, Cohen M, Ohmit SE, Cu-Uvin S, Lin X, Anastos K, Burns D, Greenblatt R,
Minkoff H, Muderspach L, Rompalo A, Warren D, Young MA, Klein RS. Effect of HIV infection on
menstrual cycle length. J Acquir Immune Defic Syndr. 2000 May 1;24(1):68-75.
El ciclo menstrual en transición
menopáusica
 En mujeres 42-52 años, 80,9% ciclos tuvieron
actividad lútea y 19,1% no
 >49 años tenían menos ciclos con actividad lútea,
longitud de ciclo más variable, FSH más alto y
menos P
 Mujeres con IMC <25 tenían ciclos más cortos y LH,
FSH y P más , pero no E
Regularidad y longitud de ciclos
menstruales y Ca mama
 Mujeres con ciclos irregulares tienen menor riesgo
de Ca de mama (OR 0,44; IC95% 0,22-0,86)
 En mujeres con menstruaciones regulares, los ciclos
de >28 días no se asocian con riesgo de Ca mama
(OR 1,17; IC95% 0,66-2,09)
 El número cumulativo de ciclos ovulatorios regulares
aumenta el riesgo de Ca mama
den Tonkelaar I, de Waard F. Regularity and length of menstrual cycles in women aged 41-46 in
relation to breast cancer risk: results from the DOM-project. Breast Cancer Res Treat.
1996;38(3):253-8.
 El progreso y el desarrollo son
imposibles si uno sigue haciendo
las cosas tal y como siempre las
ha hecho.
Wayne Dyer