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Artículo de revisión

Enfermedad de Wilson en niños y adultos jóvenes - Estado del arte

Atchariya Chanpong1,2, Anil Dawan1

1 Centro pediátrico de hígado, gastroenterología y nutrición, MowatLabs, King's College Hospital, Denmark Hill, Londres, Reino Unido.2División
de Gastroenterología y Hepatología, Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina, Universidad Prince of Songkla, Songkhla, Tailandia

Resumen La enfermedad de Wilson (EW) es un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones delATP7Bgen, con una prevalencia
informada de 1:30,000–50,000.ATP7Bcodifica una enzima llamada ATPasa transportadora de cobre transmembrana, que es
esencial para la incorporación de cobre en la ceruloplasmina y para la excreción de cobre en la bilis. La falta o disfunción de esta
enzima da como resultado una acumulación progresiva de cobre en varios órganos, especialmente en el hígado, el sistema
nervioso, las córneas, los riñones y el corazón. Los niños con EW pueden presentarse con enfermedad hepática asintomática,
cirrosis o insuficiencia hepática aguda, con o sin síntomas neurológicos y psiquiátricos. Aproximadamente entre el 20 % y el 30 %
de los pacientes con WD presentan ALF, mientras que la mayoría de los demás pacientes tienen hepatitis crónica progresiva o
cirrosis si no reciben tratamiento. Aunque las pruebas genéticas se han convertido en una herramienta de diagnóstico más
importante para la EW, el diagnóstico sigue estando basado tanto en las características clínicas como en las investigaciones de
laboratorio. Los objetivos del tratamiento son reducir los niveles de cobre y evitar su acumulación en el hígado y otros órganos,
especialmente en el sistema nervioso central. El trasplante de hígado en WD es una opción que salva vidas para los pacientes que
presentan insuficiencia hepática y encefalopatía. Para los pacientes con WD tratados con agentes quelantes, la adherencia a la
terapia es esencial para el éxito a largo plazo. En esta revisión, también abordamos problemas específicos en adultos jóvenes en
comparación con los niños.

Palabras clave:Descompensación hepática aguda, agentes quelantes, hepatopatía crónica, metabolismo del cobre, insuficiencia
hepática fulminante, trasplante hepático, enfermedad de Wilson

Dirección para la correspondencia:Prof. Anil Dhawan, Centro pediátrico de hígado, gastroenterología y nutrición, MowatLabs, King's College Hospital, Denmark Hill, Londres
SE5 9RH, Reino Unido.
Correo electrónico: Anil.dhawan@nhs.net

Presentada:21-sep-2021Aceptado:25-sep-2021Publicado:12-ene-2022

INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Wilson (EW) es un trastorno autosómico recesivo
causado por mutaciones delATP7Bgen, con una prevalencia
informada de 1:30,000–50,000.[1‑5]ATP7Bcodifica una enzima llamada
ATPasa transportadora de cobre transmembrana, que es esencial
para la incorporación de cobre en la ceruloplasmina y para la
excreción de cobre en la bilis [Figura 1]. La falta o disfunción de esta
enzima da como resultado una acumulación progresiva de cobre en
varios órganos, especialmente en el hígado, el sistema nervioso, las
córneas,
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riñones y corazón. Los niños con EW pueden presentarse con enfermedad
hepática asintomática, cirrosis o insuficiencia hepática aguda (ALF), con o
sin síntomas neurológicos y psiquiátricos.[1]Aproximadamente entre el 20
% y el 30 % de los pacientes con WD presentan ALF, mientras que la
mayoría de los demás pacientes tienen hepatitis crónica progresiva o
cirrosis si no reciben tratamiento.[6]
FISIOPATOLOGIA
una. Genética
Las mutaciones comunes de laATP7Bgen ubicado en el
cromosoma 13 son sin sentido y sin sentido y pueden
Esta es una revista de acceso abierto, y los artículos se distribuyen bajo los términos de la
licencia Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0, que permite que otros
remezclen, modifiquen y desarrollen el trabajo sin fines comerciales, siempre que se otorgue
el crédito apropiado. y las nuevas creaciones se licencian bajo los mismos términos.

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DOI:
10.4103/sjg.sjg_501_21 Cómo citar este artículo:Chanpong A, Dhawan A. Enfermedad de Wilson en
niños y adultos jóvenes - Estado del arte. Arabia J Gastroenterol 2022;28:21-31.

© 2022 Revista Saudita de Gastroenterología | Publicado por Wolters Kluwer - Medknow 21

 Chanpong y Dhawan: enfermedad de Wilson en niños y adultos jóvenes
Figura 1:Metabolismo del cobre humano
ser homocigoto para una mutación o heterocigoto compuesto
(dos mutaciones diferentes que causan enfermedades). Aunque
se han encontrado más de 700 mutaciones que causan la EW, la
mutación sin sentido H1069Q es la más prevalente (50 %–80 %)
en la población europea y estadounidense.[7,8]mientras que la
mutación R778L es más común (14%–49%) en los países del
Lejano Oriente asiático.[9,10]
Varios estudios[11‑16]demostró que diferentesATP7B variantes
conducen a diferentes fenotipos de enfermedad. Los pacientes
con la mutación homocigota H1069Q presentan con frecuencia
síntomas neurológicos, pero de aparición más tardía que los
heterocigotos compuestos.[12,13]Mientras que los pacientes con
mutaciones truncadas a menudo presentan ALF,[15]hay una falta
de correlación genotipo/fenotipo definitiva en WD, lo que
sugiere el papel potencial de la epigenética de los factores
ambientales y nutricionales en los fenotipos de WD.[17]
b. Metabolismo y homeostasis del cobre en hepatocitos
El cobre es un oligoelemento esencial, especialmente para la
respiración mitocondrial. Se absorbe de los alimentos al cuerpo a
través de la mucosa intestinal utilizando el transportador ATP7A
y se transporta a través del sistema portal al hígado. Una
minoría se excreta a través de la orina y el sudor [Figura 1].
El cobre ingresa a los hepatocitos a través del transportador de cobre
1 (CTR1) para llegar a la red trans-Golgine a través de ATP7B.
22
que el cobre se incorpora a la apoceruloplasmina (vida media: 5 h)
para formar holoceruloplasmina (vida media: 5 días) y se excreta en
la circulación.[18]Cabe destacar que la holoceruloplasmina es la
principal proteína que contiene cobre con seis átomos de cobre por
molécula. ATP7B también facilita la excreción de cobre en la bilis
mediante la formación de vesículas que se dirigen a los canalículos
biliares y se excretan en las heces [Figura 2].
Mutaciones de laATP7Bdan como resultado la reducción de los
niveles de la proteína que codifica ATP7B y un aumento en la
degradación de la proteína, lo que lleva a una acumulación
tóxica de cobre en el hígado y, posteriormente, a un exceso de
cobre no unido a ceruloplasmina en el torrente sanguíneo
[Figura 2] . El exceso de cobre también es absorbido por otros
tejidos (p. ej., cerebro, ojos y corazón) a través de CTR1 y el
transportador de metales divalentes (DMT), incluso cuando hay
un exceso intracelular. La sobrecarga de cobre celular conduce al
estrés oxidativo y al posterior daño oxidativo de las proteínas
celulares, los lípidos, el ADN, el ARN y las mitocondrias.[17]
La lesión hepática es la presentación más común en niños con EW, ya
que el hígado es el principal órgano responsable de la homeostasis
del cobre.[17]Inicialmente, el cobre se une a la metalotioneína (MT),
proteínas intracelulares que desempeñan un papel importante en la
homeostasis de los metales (almacenamiento y desintoxicación). Esta
unión se puede detectar
Revista Saudita de Gastroenterología | Volumen 28 | Número 1 | Enero-Febrero 2022
 Chanpong y Dhawan: enfermedad de Wilson en niños y adultos jóvenes
Figura 2:Homeostasis del cobre en los hepatocitos y la membrana canalicular
con tinción especial (rodanina y orceína) en histología
hepática.[19]Con el tiempo, el cobre se acumula en los
lisosomas y progresivamente causa daño mitocondrial que
conduce a esteatosis hepática, hepatitis, fibrosis y cirrosis
macronodular.
Posteriormente, el exceso de cobre tóxico y no unido a
ceruloplasmina se filtra a la sangre y se acumula en los otros
tejidos. En el cerebro, la toxicidad crónica del cobre provoca
desmielinización, astrocitos dañados y desintegración de tejidos,
particularmente en los ganglios basales, el tálamo, el cerebelo y
el tronco encefálico.[17,20]
En el torrente sanguíneo, un aumento rápido de cobre libre provoca
daño oxidativo de la hemoglobina y la membrana celular, lo que
resulta en hemólisis Coombs negativa.[21]En el músculo, el cobre
induce la inhibición de Na+/K+‑Actividad ATPasa, que conduce a la
rabdomiolisis.[22]De manera similar, en el riñón, el exceso de cobre
puede causar tubulopatía renal.[20]
PRESENTACIONES CLÍNICAS
WD en niños puede presentarse a cualquier edad con una
mediana de edad informada de 13 años[20,23]; sin embargo, la
enfermedad sintomática es poco común antes de los 3 años de
edad.[20,24]Las manifestaciones hepáticas son más frecuentes en
niños, aunque algunos (4-6%) pueden presentarse con síntomas
neurológicos sutiles. Es más frecuente que los niños mayores y
los adultos jóvenes (20-30 años) se manifiesten con síntomas
neurológicos o psiquiátricos, con o sin afectación hepática.[1,17]
una. Manifestaciones hepáticas
Las manifestaciones hepáticas varían desde hallazgos asintomáticos o
incidentales de pruebas hepáticas anormales, complicaciones de enfermedad
hepática crónica, hasta ALF.[1]En una etapa temprana, los pacientes
Revista Saudita de Gastroenterología | Volumen 28 | Número 1 | Enero-Febrero 2022
puede ser asintomático pero puede encontrarse accidentalmente
con una enzima hepática elevada o hallazgos anormales en la
ecografía hepática. Una vez que la enfermedad progresa, los
pacientes pueden presentar signos y síntomas de enfermedad
hepática crónica (p. ej., hepatoesplenomegalia) o complicaciones de
la cirrosis (p. ej., ascitis y hemorragia por várices). La EW siempre
debe estar en el diagnóstico diferencial de cualquier niño o adulto
joven que se presente con pruebas hepáticas anormales o con
características clínicas de enfermedad del hígado graso no alcohólico
o enfermedad hepática autoinmune.[25,26]
La presentación tipo ALF es una forma grave de EW caracterizada por
ictericia, hepatitis, hepatomegalia y coagulopatía, con o sin
encefalopatía en niños previamente sanos. El grupo de estudio
Pediatric Acute Liver Failure (PALF) sugiere la definición de ALF como
un INR de ≥1,5 en presencia de encefalopatía o un INR de ≥2,0
independientemente de la encefalopatía.[27]Algunos niños pueden
tener antecedentes de enfermedad similar a la hepatitis aguda
autolimitada, ictericia recurrente, anemia hemolítica o transaminasas
elevadas.[17]Algunos médicos consideran esta presentación como
insuficiencia hepática aguda sobre crónica, ya que invariablemente
hay evidencia de daño hepático crónico preexistente en la histología
del hígado. La insuficiencia hepática aguda sobre crónica (ACLF, por
sus siglas en inglés) se define en pacientes con una lesión aguda de
hepatitis que causa ictericia (bilirrubina sérica total >5 mg/dL o 85µ
mol/L) y coagulopatía (INR >1.5), junto con ascitis y/o encefalopatía
hepática dentro de las 4 semanas.[28]
Las características que diferencian la EW de otras causas de
insuficiencia hepática son la elevación relativamente más leve de
las enzimas hepáticas (AST/ALT), la bilirrubina total alta y la
fosfatasa alcalina baja.[17,20,29]La hemólisis asociada debido al
cobre libre podría conducir a una bilirrubina total alta.
23
 Chanpong y Dhawan: enfermedad de Wilson en niños y adultos jóvenes
b. Manifestación neurológica
Rara vez se observan síntomas neuropsiquiátricos en niños,
especialmente en los menores de 10 años; sin embargo, entre el
5% y el 15% de los niños con manifestaciones hepáticas también
pueden tener síntomas neurológicos.[17,30]Estos síntomas incluyen
falta de coordinación (p. ej., deterioro de la escritura a mano,
disgrafía), rendimiento decreciente en la escuela, deterioro
cognitivo leve como memoria de trabajo, dificultades del
lenguaje (dislalia) o trastornos del movimiento (p. ej., temblor).
Los síntomas psiquiátricos pueden variar desde problemas de
comportamiento y personalidad (agresividad e impulsividad),
trastornos del estado de ánimo (depresión, ansiedad y trastorno
bipolar) hasta psicosis.
Aunque la resonancia magnética del cerebro proporciona rendimientos
diagnósticos variables, se ha convertido en una importante herramienta de
diagnóstico para los pacientes que presentan signos/síntomas neurológicos.
También podría utilizarse para la monitorización, ya que algunos hallazgos
pueden revertirse durante la terapia de quelación de cobre. Los hallazgos
comunes en la EW incluyen lesiones de intensidad hiperactiva visualizadas en
imágenes ponderadas en T2 ubicadas en los ganglios basales (particularmente
putamen y núcleos caudados), tálamo, mesencéfalo y sustancia blanca pontina.
[31,32] Estos hallazgos sugieren compromiso cerebral en WD. Por el contrario, las
lesiones de alta intensidad de señal en los ganglios basales en las imágenes
ponderadas en T1 pueden ser secundarias a una enfermedad hepática crónica
y, por lo tanto, pueden indicar EW con compromiso hepático.[17,20]
Otras manifestaciones extrahepáticas se muestran en la Tabla 1.
DIAGNÓSTICO
Las manifestaciones clínicas de la WD son variadas y otras causas de
enfermedad hepática pueden simular la WD. Por lo tanto, el diagnóstico
se basa tanto en las características clínicas como en las investigaciones de
laboratorio.
En 2001, el grupo de trabajo desarrolló una puntuación de
diagnóstico de WD [Tabla 2] en el 8elReunión Internacional sobre la
enfermedad de Wilson en Leipzig.[35]Al proporcionar una buena
precisión para el diagnóstico de la EW, esta puntuación se ha
utilizado ampliamente y, posteriormente, se ha incorporado al
algoritmo de diagnóstico en las directrices de la Asociación Europea
para el Estudio del Hígado (EASL).[36]Una validación adicional con
niños y adultos jóvenes por parte de Koppikar y Dhawan también
demostró un alto valor diagnóstico de la puntuación.[37]
una. Determinación de cobre sérico y cobre
intercambiable (CuEXC)
El cobre sérico total, que incluye los incorporados en
ceruloplasmina (holoceruloplasmina), en pacientes con EW
suele ser bajo debido a la mala incorporación de cobre en
24
apoceruloplasmina. Sin embargo, el nivel puede ser normal o
alto independientemente del nivel de ceruloplasmina; esto indica
una liberación repentina de cobre libre del hígado al torrente
sanguíneo, el llamado cobre no unido a ceruloplasmina (NCC). La
cantidad de NCC se calcula relativamente a partir de las
concentraciones séricas totales de cobre y ceruloplasmina con la
siguiente ecuación[38]:
CNC (µg/L) = Cobre sérico (µg/l) – [3,15µg/mg
ceruloplasmina x ceruloplasmina (mg/L)]
La concentración de NCC en la EW es superior a 200 mg/L, o incluso
mayor (hasta 10 veces) en la EW que se presenta con ALF o hemólisis,
mientras que el nivel en individuos normales es de
aproximadamente 50 a 100 mg/L. Vale la pena señalar que el
inconveniente de este cálculo es que depende en gran medida de las
estimaciones precisas de los niveles séricos de cobre y
ceruloplasmina.
Se ha desarrollado una nueva prueba prometedora, a saber, el cobre
intercambiable (CuEXC), para medir específicamente el cobre no unido al
plasma, independientemente del nivel de ceruloplasmina. El nivel normal
de CuEXC es de 0,62 a 1,15µprostituta; los valores por encima de este
rango indican una sobrecarga de cobre en el tejido y el torrente
sanguíneo. Un corte de 2.08µmol/L se asocia a la presencia de
manifestaciones extrahepáticas.[39]Sin embargo, la disponibilidad de esta
prueba es limitada dado su alto costo analítico; por lo tanto, se utiliza
principalmente en instalaciones de investigación.
El cobre intercambiable relativo (REC) es la relación entre CuEXC
y el cobre sérico total, que representa la fracción tóxica de cobre
en sangre. Un valor de >18,5 % podría ayudar a diagnosticar la
EW con una sensibilidad y especificidad del 100 %.[39‑41]
b. Prueba de provocación urinaria con cobre y penicilamina
Como el exceso de cobre se excreta en la orina, el cobre urinario se
ha utilizado como una de las herramientas de diagnóstico para el
diagnóstico de la EW. Cabe señalar que la precisión de la
concentración de cobre en la orina probablemente dependa del
momento cuidadoso de la recolección, el tipo de recipiente y la
experiencia del laboratorio.
Para el cobre urinario de 24 horas de referencia, un punto de corte de
0,64 a 1,60 µSe ha utilizado mol/24 h, ya que proporciona una sensibilidad
del 50-80% y una especificidad del 75,6-98,3%.[42]El nivel puede ser <1.6µ
mol/24 h al momento de la presentación, especialmente en pacientes
asintomáticos o aquellos con enfermedad hepática leve (representan 16%
a 23% de los pacientes con EW).[43]
A pesar de eso, la interpretación de la excreción de cobre en orina de 24
horas puede ser un desafío debido a la superposición con otros tipos de
enfermedad hepática, particularmente durante la insuficiencia hepática
aguda o en la colestasis crónica de otras etiologías.[43]
Revista Saudita de Gastroenterología | Volumen 28 | Número 1 | Enero-Febrero 2022
 Chanpong y Dhawan: enfermedad de Wilson en niños y adultos jóvenes

Tabla 1: Presentaciones clínicas de la enfermedad de Wilson en niños. (Reproducido de,[1]con permiso)

Manifestaciones clínicas
Hepático
Neurosiquiátrico
Signos/síntomas Predominio Edad de inicio (años)
‑ Aumento de las transaminasas séricas 60%‑70%[17,20] >2
- Hepatitis aguda
- Hepatomegalia
- Hígado graso
‑ Insuficiencia hepática aguda con hemólisis
‑ Hipertensión portal: várices esofágicas, esplenomegalia,
trombocitopenia
‑ Cirrosis descompensada con ascitis
‑ Disartria 20%[30] > 10‑15
- Disfagia, salivación excesiva
‑ Cambios de humor/comportamiento incluyendo depresión, irritabilidad
- Falta de coordinación (p. ej., deterioro de la escritura a mano)
- Disminución del rendimiento en la escuela.
- Temblores de reposo e intencionales
- Alteración de la marcha, distonía, rigidez
‑ cara de máscara, risus sardonicus,
- Síntomas parecidos a los de un accidente cerebrovascular

oftalmológico - Anillos de Kayser-Fleischer: opacidad dorada o marrón grisácea en la córnea <5% > 6‑8[7,34]
periférica (depósito de cobre en la membrana de Descemet), que se observa
mediante examen con lámpara de hendidura o a simple vista
catarata de girasol
* Siempre presente en la afectación neurológica[33]
Hematológico Coombs negativo anemia hemolítica aguda intermitente/crónica 7%[21] > 7 (edad más temprana de 3 años)
Otro: - -
Renal Disfunción tubular renal
Nefrolitiasis
Nefrocalcinosis
Cardíaco Miocardiopatía, insuficiencia
cardíaca Arritmia
musculoesquelético Raquitismo/osteopenia/osteoporosis
Artropatía
Endocrino Hipoparatiroidismo
Infertilidad y abortos espontáneos
Piel Lipomas, hiperpigmentación
Páncreas Pancreatitis
asintomático Detectado en el cribado familiar Hallazgo incidental - -
de enzimas hepáticas anormales

La prueba de provocación con penicilamina se ha introducido C. Cobre de hígado

desde 1992 para el diagnóstico de la EW en niños.[44]Al
administrar dos dosis de 500 mg de penicilamina a las 0 y 12 h
durante la recolección de orina de 24 h, un valor de corte de 25µ
mol/24 h proporciona una sensibilidad y especificidad del 76% y
93%, respectivamente.[45]La prueba proporciona una mayor
sensibilidad (hasta un 92 %) en pacientes sintomáticos, pero
podría ser menor (46 %) en pacientes asintomáticos. Al reducir el
límite a 5 veces el límite superior normal del nivel basal de cobre
en orina de 24 horas (3,2µmol/24 h), la sensibilidad se puede
aumentar hasta el 88% pero con una especificidad inferior al
24,1%.[36]La prueba de provocación con penicilamina no se
requiere necesariamente si la excreción urinaria basal de cobre
es inferior a 0,64 µmol/24 h.
Cobre urinario a creatinina o cobre urinario puntual, aunque
parece estar correlacionado con la excreción urinaria de cobre
en 24 horas,[46,47]no ha sido recomendado para el diagnóstico de
WD. Pocos estudios propusieron valores de corte de 0,5 mmol/l y
0,1 mmol/mmol de Cr para el cobre en orina puntual y el
cociente con la creatinina, respectivamente.[46,47]
Se recomienda una biopsia hepática cuando existe la sospecha
de otra patología hepática o adicional, o los signos clínicos y
otras pruebas bioquímicas no invasivas no brindan un
diagnóstico definitivo.[43]La medición de la concentración de
cobre en el parénquima hepático es esencial, ya que existe un
valor diagnóstico limitado solo en la histología del hígado o en la
deposición de cobre identificada mediante tinción con rodanina,
orceína o ácido rubeánico.
La histología hepática en WD no es específica; esto incluye
esteatosis, inclusiones citoplásmicas de forma irregular, depósito
de cobre, vacuolas que contienen glucógeno en los núcleos,
depósito de lipofuscina y hierro (en aquellos con hemólisis) y
fibrosis portal e inflamación similar a la hepatitis autoinmune.
[1,20] La tinción positiva se puede ver en muchas enfermedades
hepáticas colestásicas; por el contrario, la tinción negativa no ayuda
a excluir la EW.[48]
Concentración hepática de cobre >250µg/g de peso seco de hígado
se acepta como valor de corte para WD, dada su sensibilidad

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 Chanpong y Dhawan: enfermedad de Wilson en niños y adultos jóvenes
Tabla 2: El sistema de puntuación para el diagnóstico de la enfermedad de Wilson (puntuación de Ferenci)[35](Reproducido de,[35]con permiso)
Puntaje
Anillos Kayser‑Fleischer
Síntomas neuropsiquiátricos sugestivos de WD (o resonancia magnética
cerebral típica)
Coombs-anemia hemolítica negativa+cobre sérico
elevado Cobre urinario (en ausencia de hepatitis aguda)
Cobre hepático cuantitativo
Hepatocitos rodanina positivos (solo si no se dispone de
medición cuantitativa de Cu)
Ceruloplasmina sérica (ensayo nefelométrico) Mutaciones
causantes de enfermedades detectadas
Evaluación de la puntuación de diagnóstico de WD: 0‑1: improbable; 2‑3: probable; 4 o más: muy probable. LSN, límite superior de la normalidad; EW, enfermedad de Wilson
del 65,7% al 94,4%, con una especificidad del 52,2% al 98,6%.[42]
Cabe destacar que el contenido hepático de cobre puede
subestimarse debido a un error de muestreo o puede aumentar en
otras enfermedades hepáticas con una excreción biliar deficiente de
cobre. Para una interpretación precisa, dos muestras de biopsia, si es
posible, con un tamaño adecuado de > 1 cm (mínimo 0,5 cm), se
colocan en un pequeño trozo de papel para que se sequen y en un
recipiente seco de plástico sin cobre.[1]
d. ceruloplasmina sérica
La ceruloplasmina funciona como portador de cobre (95 % del cobre
circulante total) y actúa como antioxidante. El nivel de ceruloplasmina
sérica puede variar con la edad de los pacientes: bajo en recién nacidos
(<6 meses) y máximo a mediados de la infancia.[49,50]
Por lo tanto, se recomienda la ceruloplasmina sérica como
herramienta de diagnóstico para niños mayores de 1 año. Sin
embargo, el nivel de ceruloplasmina puede verse afectado por otras
enfermedades hepáticas, desnutrición y afecciones inflamatorias, ya
que esta proteína se produce principalmente en el hígado y funciona
como proteína de fase aguda. Por ejemplo, en pacientes con EW con
infección activa, la ceruloplasmina sérica puede estar elevada hasta
estar dentro del rango normal, o el nivel puede ser bajo en pacientes
sin EW con enteropatía con pérdida de proteínas.
La ceruloplasmina sérica se puede medir por diferentes métodos,
incluidos ensayos enzimáticos y ensayos inmunológicos o
dependientes de anticuerpos. Los ensayos enzimáticos son el
método preferido, ya que detecta la actividad oxidasa dependiente
del cobre. Si bien los ensayos inmunológicos miden tanto la
apoceruloplasmina como la holoceruloplasmina, lo que podría
sobrestimar la ceruloplasmina sérica,[1,51]directrices actuales de WD
[1,24,43]sugieren un nivel de corte (<0.2 g/L) indicativo de WD que se
mide por métodos inmunológicos. Varios estudios[36,50,52]propusieron
diferentes umbrales para diagnosticar mejor la EW. En pacientes que
presentaban disfunción hepática y/o manifestaciones neurológicas,
un nivel de <0,14 g/L dio una sensibilidad y especificidad del 93 % y
100 %, respectivamente.[52]En niños asintomáticos con enzimas
hepáticas elevadas, un nivel de <0,2 g/L proporcionó sensibilidad
26
−1 0 1 2 4
Ausente Presente
Ausente Presente
Ausente Presente
Normal 1‑2×ULN > 2 × LSN o normal, pero >5 × LSN 1 día
después de la provocación con 2 × 0,5 g
D‑penicilamina
Normal <5×LSN (<250 µg/g) > 5×LSN (>250 µg/g)
Ausente Presente
> 0,2 g/L 0,1‑0,2 g/L <0,1 g/L
Ninguna 1 2
y especificidad del 95% y 85%, respectivamente.[36]Es de destacar que
aproximadamente el 20 % de los niños y adultos con WD pueden
tener un nivel normal de ceruloplasmina sérica.
mi. Análisis mutacional
El análisis mutacional se ha convertido en una herramienta de diagnóstico
más importante para la EW, ya que puede distinguir a los portadores
heterocigóticos sanos de los pacientes con EW presintomáticos afectados.
[7] y confirmar el diagnóstico de WD.[53]Aunque los alelos mutantes se
pueden identificar con la secuenciación de próxima generación en el 95 %
de los sujetos afectados, la prueba genética puede ser menos accesible en
algunos países y los resultados pueden demorar. Además, algunos
pacientes pueden requerir más análisis moleculares, incluida la
amplificación de sonda dependiente de la ligadura multiplex (MLPA) para
buscar defectos genéticos grandes, como eliminaciones o duplicaciones
del exoma completo, que no se identifican fácilmente mediante la
secuenciación directa del ADN.[7,53]
Hasta la fecha, aproximadamente 900 mutaciones dentro delATP7B
se ha identificado un gen,[20,53]y la mayoría de los individuos
afectados son heterocigotos compuestos. Si solo se identifica una
mutación conocida, el niño es un portador heterocigoto o un
paciente con EW en el que aún no se ha identificado la segunda
mutación. Varias series de casos[54‑57]informaron que entre el 1 % y el
27 % de los pacientes con WD tienen solo uno detectadoATP7B
variante; esto podría deberse a un análisis genético incompleto. Cabe
destacar que el análisis genético más completo podría proporcionar
una tasa de detección del 77 % al 98 %;[54,58]esto podría permitir que
algunos casos tengan solo uno o ningúnATP7Bvariante.[53]En este
caso, WD es muy probable si las pruebas de laboratorio son
sugestivas[7]y se puede llegar al diagnóstico de acuerdo con la
puntuación de diagnóstico de WD [Tabla 2]. Un estudio reciente
propuso un método prometedor para medir directamente el nivel de
ATP7B péptidos; este método podría proporcionar evidencia directa
de las consecuencias de las variantes detectadas incluso si no se
detectara una segunda mutación.[59]
Aunque es raro que algunos niños no tengan ninguna mutación
identificable, el diagnóstico en este grupo puede ser
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 Chanpong y Dhawan: enfermedad de Wilson en niños y adultos jóvenes
establecido por el seguimiento a largo plazo y la evaluación de las
respuestas al tratamiento. Vale la pena señalar que otras
enfermedades hepáticas o trastornos genéticos pueden simular un
cuadro similar al de la EW, incluidos los trastornos congénitos de la
glicosilación, la colestasis intrahepática familiar progresiva
(deficiencia de MDR3), el retraso mental, la enteropatía, la sordera, la
neuropatía, la ictiosis y la queratodermia (MEDNIK) y toxicosis
idiopática/primaria por cobre.[53]
El asesoramiento genético es esencial para las familias de los
pacientes con WD y las guías europeas y norteamericanas
recomiendan la detección de familiares de primer grado.
TRATAMIENTO
Los objetivos del tratamiento son reducir los niveles de cobre
(reduciendo la absorción o eliminando el exceso de cobre) y
prevenir su acumulación en el hígado y otros órganos,
especialmente en el sistema nervioso central.
La restricción de cobre en la dieta puede no prevenir la
acumulación de cobre; sin embargo, se debe evitar el
consumo excesivo de alimentos ricos en cobre (mariscos,
nueces, chocolate, champiñones y vísceras como el hígado)
hasta la remisión de los síntomas y la mejora de las
anomalías bioquímicas.[1]
una. Tratamiento farmacológico
El objetivo es aumentar la excreción urinaria o fecal de
cobre o bloquear la absorción intestinal de cobre. El
tratamiento debe comenzar una vez que se establece el
diagnóstico.[1]
Aunque existe evidencia limitada de alta calidad para recomendar
qué fármaco debe utilizarse como tratamiento óptimo de primera
línea en la EW, la penicilamina sigue siendo un tratamiento estándar
de primera línea desde que se introdujo en 1956. La penicilamina
contiene un grupo sulfhidrilo libre para unirse al cobre y se excreta
por la orina. La penicilamina no solo aumenta la excreción urinaria
de cobre, sino que también induce a la metalotioneína hepática
endógena a desintoxicar los iones de cobre.[60]La dosis inicial para
niños es de 150-300 mg/día, con un aumento gradual (semanal)
hasta 20 mg/kg/día divididos en dos o tres tomas, o un total de hasta
1000 mg (máx. 1500 mg) en niños pequeños. adultos, administrados
en dos o cuatro dosis divididas.[20]Es esencial comenzar con una dosis
baja y luego aumentarla lentamente hasta la dosis objetivo, ya que
algunos pacientes (particularmente aquellos que presentan signos y
síntomas neurológicos) experimentaron un empeoramiento
paradójico de los síntomas neurológicos durante la introducción de
la terapia con penicilamina. Este deterioro neurológico inesperado
tiende a reportarse principalmente en pacientes tratados con
penicilamina,[61]
Revista Saudita de Gastroenterología | Volumen 28 | Número 1 | Enero-Febrero 2022
aunque podría encontrarse en aproximadamente el 10% de los
casos independientemente del tipo de fármaco.[17]Los efectos
adversos de la penicilamina incluyen reacciones de
hipersensibilidad, fiebre, neutropenia, trombocitopenia,
linfadenopatía y proteinuria, que pueden mejorar al suspender
el medicamento. La penicilamina también podría interferir con el
metabolismo de la piridoxina (antagonista de la piridoxina); por
lo tanto, la suplementación de piridoxina debe administrarse por
vía oral en dosis de 25 a 50 mg/día.[24]
Trientine se introdujo en 1969 como un agente quelante de segunda línea
para pacientes con WD, especialmente en aquellos que experimentaron
efectos secundarios de la penicilamina. La trientina se ha utilizado cada
vez más como tratamiento de primera línea, aunque el fármaco también
podría empeorar los síntomas neurológicos. La trientina aumenta la
excreción de cobre a través de la orina al formar un complejo estable con
los cuatro constituyentes del nitrógeno en un anillo plano.[24]Trientine se
puede iniciar con 20 mg/kg/día en niños o 1000 mg (máximo 1500 mg) en
adultos jóvenes, administrados en dos o tres dosis divididas. Como aún no
se ha establecido la dosis en función del peso, la dosis puede aumentar
hasta 900-1500 mg/día en dos o tres tomas fraccionadas durante el
mantenimiento.[20]La trientina también quela el hierro y, por lo tanto,
podría provocar anemia por deficiencia de hierro o anemia sideroblástica.
Sin embargo, el suplemento de hierro debe administrarse en un
momento diferente al de la trientina porque el complejo trientina-hierro
es nefrotóxico.
El zinc actúa de manera diferente a la penicilamina y la
trientina; en lugar de aumentar la excreción urinaria de
cobre, interfiere con la absorción de cobre del tracto
gastrointestinal. El zinc aumenta la excreción fecal de cobre
al inducir la metalotioneína de los enterocitos a formar
complejos con el cobre e inhibir la entrada de este complejo
en la circulación portal.[62]Además, el zinc podría aumentar el
nivel de metalotioneína hepática y, por lo tanto, podría
prevenir la lesión hepatocelular por toxicidad del cobre.[63]La
terapia con zinc se ha utilizado como monoterapia de
primera línea en pacientes con EW neurológica. Sin embargo,
debe usarse con precaución en pacientes con EW hepática y
no se recomienda en pacientes sintomáticos. La irritación
gástrica o gastritis real es el efecto adverso más común de la
terapia con zinc, según el tipo de sal de zinc utilizada.[17,20,24,43]
El tetratiomolibdato de amonio podría quelar el cobre de manera
muy efectiva; sin embargo, se están iniciando ensayos clínicos en
niños en Europa y América del Norte. Actúa uniendo cobre en el
tracto intestinal, evitando así la absorción de cobre y haciendo
que el cobre no esté disponible para la absorción celular.[43,64]En
un ensayo de control aleatorizado, el tetratiomolibdato pareció
funcionar de manera más eficiente en comparación con la
trientina en términos de preservación neurológica en pacientes
adultos con EW con afectación neurológica.[sesenta y cinco]
27
 Chanpong y Dhawan: enfermedad de Wilson en niños y adultos jóvenes

La dosificación, administración y efectos adversos de los
fármacos se resumen en la Tabla 3.
b. Trasplante de hígado
Indicaciones de trasplante hepático (TH)[67]en pacientes con EW
están aquellos con IHA, definida por el rápido desarrollo de
insuficiencia hepática severa con coagulopatía y con
encefalopatía hepática, con progresión de disfunción hepática a
requieren un seguimiento estrecho durante al menos 2 meses, ya que la
enfermedad puede progresar y puede ser necesario el TH(Chanpong y
Dhawan. Reevaluación del índice de King's Wilson en niños con
enfermedad de Wilson hepática agudamente descompensada,
manuscrito en revisión).
C. Futuras estrategias terapéuticas: trasplante de células
hepáticas y terapia génica

insuficiencia hepática a pesar de la terapia con medicamentos, y El trasplante de hepatocitos humanos ha mostrado resultados

aquellos con insuficiencia hepática aguda o crónica debido a EW. prometedores en varios modelos animales, aunque existen algunas

El TH en pacientes con EW neurológica sigue siendo

[1,17,43]
preocupaciones con respecto a la escasez de órganos de donantes, el

controvertido. bajo injerto de células y la falta de efectos duraderos.[70,71]

Los niños que presentan ALF sin encefalopatía hepática Otra opción de terapia alternativa es la corrección genética de la

pueden tratarse con agentes quelantes; sin embargo, la ATP7Bterapia génica o génica. Actualmente, su aplicación
práctica aún requiere mayor investigación, aunque se han
respuesta a la medicación puede llevar tiempo, ya que
reportado buenos resultados en modelos animales de
puede tardar al menos 1 mes en mejorar el tiempo de
experimentación mediante el uso de una infusión de virus
protrombina y de 3 a 12 meses en normalizarse.[68]
adenoasociados recombinantes portadores deATP7BADNc.[72‑75]
Podría ser un desafío decidir cuándo los pacientes con WD requieren
Un estudio reciente informó el uso de la tecnología CRISPR/Cas9
TH; Se ha propuesto el índice de WD de pronóstico de King revisado
para corregirATP7Bmutación puntual detectada con frecuencia
para evaluar a aquellos que probablemente fallan en la quelación o
en pacientes con EW.[67]Sin embargo, se requieren estudios
mueren sin LT [Tabla 4]. La puntuación del índice de ≥11 fue un
clínicos para la modificación del gen WD para que estos puedan
fuerte predictor de mortalidad sin TH, con una sensibilidad y
convertirse en estrategias curativas alternativas en el futuro.
especificidad del 93% y 97%, respectivamente. La puntuación
también proporcionó altos valores predictivos positivos y negativos SEGUIMIENTO Y PRONÓSTICO
de 92% y 97%, respectivamente.[69]Un estudio reciente reevaluó
prospectivamente el índice WD y propuso que los pacientes con un En pacientes sin daño hepático o cerebral avanzado, la función
índice de 8 a 10 dentro de las primeras 2 semanas de ingreso hepática puede mejorar en >90% de los pacientes, por lo general

Tabla 3: Administración y seguimiento de medicamentos.[1](Reproducido de Ref, 1 con permiso)

penicilamina
Dosis inicial 150‑300 mg/día, aumentando
gradualmente una vez a la semana
hasta 20 mg/kg/día administrados
en 2 o 3 dosis divididas o 1000 mg
(máx. 1500 mg) en adultos jóvenes
trientino
20 mg/kg/día o 1000 mg
(máximo 1500 mg) en adultos
jóvenes administrados en 2 o 3
dosis divididas
Acetato/sulfato de zinc Amonio
tetratiomolibdato
Edad >16 años y peso corporal >50 kg: 20 mg 3 veces al día con las
150 mg/día divididos en 3 tomas. Edad comidas y 20 mg
6-16 años y peso corporal <50 kg: 75 3 veces al día entre comidas
mg/día en 3 tomas divididas (dosis en ensayos con adultos)
[sesenta y cinco]

administrados en 2 o 4 dosis Menores de 6 años: 50 mg/día en 2

divididas tomas divididas
Dosis de mantenimiento 10-20 mg/kg/día hasta 750 900-1500 mg/día en 2 o 3 mismo 200‑260 mg/día (en
mg-1000 mg/día en 2 tomas divididas adultos)[66]
tomas divididas
Administración 1 h antes de la comida o 2 h después de la 1 h antes de la comida o 3 h 1 h antes de la comida o 2 h después de la comida

comida después de la comida

Suplementos piridoxina Hierro nulo nulo

Parámetros para Excreción urinaria de cobre: Excreción urinaria de cobre: Excreción urinaria de cobre 0,5‑1,2 N/A
tratamiento adecuado 3‑8 µmol/L/24 h en 3‑8 µmol/L/24 h en µmol/L/24 h en tratamiento de
tratamiento de mantenimiento tratamiento de mantenimiento mantenimiento
Zinc sérico >125 mg/dL Zinc
urinario >2 mg/24 h en
tratamiento de mantenimiento
tiempo de mejora 2‑6 meses 2‑6 meses 2‑6 meses no conocida
Efectos adversos Reacciones hipersensibles, reacciones alérgicas, Irritación gástrica (p. ej., náuseas, depresión de la médula ósea,
fiebre, neutropenia, artralgia, anemia dolor abdominal, ulceraciones hepatotoxicidad, demasiado
trombocitopenia, sideroblástica gástricas), efectos cobre agresivo
linfadenopatía o inmunosupresores, quimiotaxis causas de eliminación
proteinuria leucocitaria reducida, disfunción neurológica
hiperlipasemia y/o hiperamilasemia

28 Revista Saudita de Gastroenterología | Volumen 28 | Número 1 | Enero-Febrero 2022

 Chanpong y Dhawan: enfermedad de Wilson en niños y adultos jóvenes

Tabla 4: Índice de Wilson pronóstico de King revisado[69] enfermedad crónica como WD. La falta de adherencia podría afectar
(Reproducido con permiso) negativamente el resultado del tratamiento.[79]Aparte de eso, el consumo
Puntaje bilirrubina EUR AST CMI Albúmina
de alcohol, el tabaquismo y el uso de drogas ilícitas también podrían
(µmol/L) (UI/L) (×109/L) (g/L)
empeorar la enfermedad hepática. Por lo tanto, se debe advertir a los
0 0‑100 0‑1,29 0‑100 0‑6,7 > 45
1 101‑150 1.3-1.6 101‑150 6.8‑8.3 34‑44 pacientes con EW que eviten el consumo de alcohol y otras drogas
2 151‑200 1,7‑1,9 151‑300 8.4‑10.3 25‑33
hepatotóxicas potenciales.[1]
3 201‑300 2,0‑2,4 301‑400 10,4‑15,3 21‑24
4 > 301 > 2,5 > 401 > 15,4 <20
Otro tema importante es la vigilancia del carcinoma
hepatocelular (HCC). Aproximadamente el 4% de los pacientes
durante 2 a 6 meses. La mejoría neurológica se observa en el
podrían desarrollar malignidad abdominal, incluido CHC,
50%-60% de los pacientes en un curso de tiempo más largo de
después de 10 a 19 años de seguimiento.[80]Esta incidencia
1-3 años si se ha introducido un tratamiento farmacológico
aumenta a medida que aumenta la duración del seguimiento.
temprano y correcto.[43]
Por lo tanto, se recomienda la detección y vigilancia de HCC para

Lo que es más importante, la adherencia a la terapia es esencial para
el éxito a largo plazo. Un estudio reciente ha propuesto el uso de la
excreción urinaria de cobre de 24 horas para monitorear la
adherencia en niños con WD.[76]Este estudio sugirió que el nivel de
cobre en orina de 24 horas debería descender a ≤8µmol/día y <6 µ
mol/día después de 1 y 5 años de tratamiento, respectivamente.
PREVENCIÓN Y TAMIZAJE
La prevención de una enfermedad hereditaria podría ser un
desafío; por lo tanto, la detección y el tratamiento tempranos
son los principales objetivos en este contexto. El asesoramiento
genético es necesario y se recomienda el cribado familiar
sistemático (no solo en los familiares de primer grado) para las
familias de los pacientes con EW.[24,43,53]La evaluación debe incluir
anamnesis, examen físico, pruebas bioquímicas (pruebas de
función hepática, ceruloplasmina sérica y excreción urinaria de
cobre) y pruebas moleculares paraATP7Bmutaciones Esto debe
ser considerado particularmente en ambos padres del niño
afectado, así como en todos los hermanos disponibles.[1]Si el
hermano es homocigotoATP7Bvariantes genéticas o el mismo
heterocigoto compuesto del paciente índice, podrían omitirse
otras pruebas diagnósticas.[53]
PROBLEMAS ESPECÍFICOS EN ADULTOS JÓVENES
EN COMPARACIÓN CON NIÑOS
Como se mencionó anteriormente, la enfermedad neurológica o
psiquiátrica es más frecuente en niños mayores y adultos
jóvenes (de 20 a 30 años)[1,17]y podría ser mal diagnosticada
como psicosis.[77,78]En general, NAFLD parece ser más común en
la adolescencia temprana (edad: 12 a 15 años)[25]y por lo tanto
puede retrasar el diagnóstico de WD. Debido a que el pronóstico
de la enfermedad depende del pronto inicio de la terapia, se
debe considerar la WD en adultos jóvenes que presenten
síntomas neurológicos o psiquiátricos y/o NAFLD.
pacientes con WD, especialmente en aquellos con cirrosis.
una. Fertilidad y embarazo
También es fundamental el asesoramiento en adultos jóvenes
sobre fertilidad y manejo terapéutico durante el embarazo y la
lactancia. Las pacientes con EW no tratadas o mal controladas
pueden tener disfunción menstrual y ovulatoria debido a
disfunción hepática e intoxicación por cobre de enzimas
específicas que están involucradas en el ciclo menstrual normal y
el mecanismo ovulatorio. Esto podría reducir su fertilidad o
conducir a complicaciones tempranas del embarazo (p. ej.,
aborto espontáneo). Al iniciar la terapia quelante para lograr un
control adecuado del cobre y recuperar la función hepática, se
pueden revertir las alteraciones ovulatorias. Esto también
enfatiza la necesidad de una terapia de quelación de cobre antes
del embarazo.[81,82]
Las mujeres embarazadas con WD deben continuar con el
mismo medicamento que ya han estado tomando para evitar la
exacerbación de los síntomas.[82,83]Idealmente, un hepatólogo
con experiencia en WD debe supervisar el tratamiento durante el
embarazo. La dosis de penicilamina y trientina puede reducirse
al mínimo necesario para mantener la estabilidad clínica y
bioquímica,[43]especialmente durante el primer trimestre, ya que
el riesgo de teratogenicidad fetal es alto en el primer trimestre, y
el último trimestre para evitar el suministro insuficiente de cobre
al feto y/o la cicatrización insuficiente de heridas después de una
cesárea o episiotomía.[24]
Después del parto, se recomienda el mismo nivel de agentes
quelantes que se usaba antes del embarazo. La evaluación
clínica periódica y las evaluaciones de las pruebas de función
hepática y el control del cobre en sangre y orina son esenciales
tanto durante como después del embarazo.[82]Como todos los
agentes quelantes se excretan en la leche materna, no se
recomienda amamantar durante la lactancia.[43]

Uno de los problemas más desafiantes en los adolescentes es su Apoyo financiero y patrocinio
cumplimiento del tratamiento médico, especialmente en aquellos con Nulo.

Revista Saudita de Gastroenterología | Volumen 28 | Número 1 | Enero-Febrero 2022 29

 Chanpong y Dhawan: enfermedad de Wilson en niños y adultos jóvenes
Conflictos de interés
AD- consulta para Univar, Alexion, Orphalan, Novartis,
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