ANTÍGENOS, ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS

INMUNOGLOBULINAS, RECEPTORES DE ANTÍGENOS

jueves, 22 de abril de 2021 1:00
Profesor: Robinson Ramírez
HECHO POR: J-hope

Receptor para el Antígeno del Linfocito B → Inmunopíldoras 6.1, 6.2, 6.3, y 6.5
• A diferencia del linfocito T (LT), el linfocito B (LB) sí puede
reconocer los antígenos en su presentación natural (nativa)
a través de su receptor (BCR, B cell receptor)
BCR: receptor de células B
• Uno de los componentes de este receptor son las inmunoglobulinas (Ig), que
según el ensamblaje del ARNm codificado por un mismo gen, se distinguen dos
formas:
1. Forma transmembrana (mIg) → conservan dominios (exones)
transmembrana e intracelulares; siempre son monómeros y funcionan
como receptores.
2. Forma soluble (sIg) → expresan dominios (exones) para su
secreción; salen cuando el LB está activado (células plasmáticas) y
funcionan como efectores.

Fab
• La estructura básica de la Ig son 4 cadenas polipeptídicas,
idénticas 2 a 2:
○ 2 cadenas ligeras (light chain, LC) → con 2 dominios
tipo Ig cada una.
○ 2 cadenas pesadas (heavy chain, HC) → con 4 o 5
dominios tipo Ig cada una. Cadena ligera

• Puentes disulfuro (S-S), que unen cada LC con una HC. Puente
• Región bisagra: une las dos HC entre sí mediante S-S → le disulfuro
confiere flexibilidad a la molécula.
Cadena pesada
• La enzima papaína (usada en investigación) escinde la Ig en
dos fragmentos:
1. Fab (antigen-binding) → donde se une el antígeno
(Ag): le confiere la especificidad.
2. FC (fragmento conservado, cristalizable) → región
muy conservada: le confiere la funcionalidad. FC
• También se puede escindir la molécula con una pepsina, por
debajo de la región bisagra: se llamaría Fab2 en lugar de Fab.

• El dominio más externo de la Ig que entra en contacto con el Ag,

se denomina región variable (V), y con un subíndice se indica si
pertenece a la cadena ligera o pesada (V L y VH).

• Los demás dominios se denominan como región conservada (C) .

→ Si pertenece a la LC se denomina C1 → es su único dominio
conservado.
→ Si pertenece a la HC se denominan CH, y se adiciona un
subíndice numérico comenzando en 1 para el dominio
conservado más próximo al V H → por ejemplo: CH1, CH2, …,
CH4.

• Los dominios de Ig tienen una estructura terciaria muy

característica: el barril/tonel formado por 2 láminas beta anti-
paralelas unidas entre sí por enlaces S-S (que está en la
secuencia cada 100-110 aas).

• Las proteínas que tiene este plegamiento estructural, conforman

la superfamilia de las Igs → se cree que tiene una ventaja
evolutiva.

Modelo molecular y de láminas que presenta la estructura típica de una Ig con sus dominios estructurales y funcionales

ANTÍGENOS, ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS INMUNOGLOBULINAS, RECEPTORES DE ANTÍGENOS página 1

 Clases (isotipos) y Subclases (isotipos menores):

• Las LC tiene dos clases: κ y λ→ son equivalentes estructural y

funcionalmente.
• Las HC tiene cinco clases que le dan el nombre a la Ig:
→ A: tiene dos subclases → IgA1 e IgA2.
→ D → IgD.
→ E → IgE.
→ G: tiene cuatro subclases → IgG1, IgG2, IgG3, IgG4.
→ M → IgM.

• Las IgM e IgE tiene un quinto dominio en la HC → tienen reducida su

región bisagra.
• La glicosilación también es variable.
• La IgM se secreta en forma pentamérica, unido con cadena J (joining).
• La IgA se puede dimerizar después de secretarse.
IgM (5)

IgA (2)

Multímeros de inmunoglobulinas

Tejidos de Distribución y Función de las Igs:

Distribución tisular
Anticuerpo Subtipo Estructura Función principal
IgA IgA1 Monómero, Inmunidad de mucosas
IgA2 Dímero
IgD - Monómero Desconocida
IgE - Monómero Respuesta a parásitos
IgG IgG1 Monómero Respuesta secundaria a patógenos
IgG2 inmunidad a neonatal
IgG3
IgG4
IgM - Pentámero Respuesta primaria a patógenos

Variabilidad de la Inmunoglobulina:

• Puntos de contacto con Ag: parátopos (regiones

hipervariables) → se encuentran en los dominios
variables de ambas cadenas, y son los puntos calientes
(hot spots): se denominaron CDR (1, 2 y 3).
• Se une el Ag (el epítopo) como una llave a su cerradura
(el parátopo).

ANTÍGENOS, ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS INMUNOGLOBULINAS, RECEPTORES DE ANTÍGENOS página 2

 Parátopo
Hot spots
Enlaces Antígeno-Anticuerpo:

• La mínima porción capaz de disparar la respuesta inmune se le denomina

epítopo.
• Pueden ser:
→ Lineales: se encuentran consecutivamente en la secuencia de aas.
→ Conformacionales: conjunción espacial de la proteína → si se
desnaturaliza el Ag, se vuelve irreconocible para el parátopo.

• La unión epítopo-parátopo (Ag-Ac) se hace mediante enlaces no covalentes

(reversibles): ver tabla
→ Los enlaces hidrofóbicos son los más fuertes.
→ Son enlaces débiles, pero son tantos que generan uniones muy estables.
→ Es fácil desintegrar estos enlaces con: calor, pH, etc.

• Afinidad: fuerza de la unión Ag-Ac → determinada por el número total y tipo

de enlaces producidos.
• Avidez → determinada por el número de puntos de contacto (las Ig
multiméricas son más ávidas).
Tipos de enlace epítopo-parátopo
Esquema que diferencia valencia de avidez

Funciones Biológicas de las Igs:

• Mediadas por la porción constante → 9 genes que las codifican: uno por clase o subclase .
→ Genes: Cµ = IgM, Cα = IgA, Cδ = IgD, Cγ = IgG, Cε = IgE.
• Después de unirse los genes para los fragmentos V, D y J para formar la región variable, los genes que codifican las regiones constantes permanecen
separados por el ADN.
• Como la HC da la función a la Ig, las diferentes clases tendrán diferentes funciones.
• Las concentraciones relativas de las Ig es diferencial: IgG > IgA > IgM > IgD > IgE.
Estructura fina de un gen que codifica la cadena pesada (HC)

El Receptor del Linfocito B (BCR): El Complejo Correceptor:

• El BCR es una Ig de tipo mIg (forma de membrana).
• Tiene pocos aas intracelularmente → necesita 2 complejos
heterodiméricos con estructuras de tipo Ig unidas por S-S: los CD79
→ Cada heterodímero tiene una cadena α y otra β.
• Estos CD79 en sus secuencias citoplasmáticas tienen unas cajas
denominadas ITAM (Immuno-Tyrosine Activation Motive), que tienen
secuencia consenso: V/LxYxxI = valina/isoleucina + aa + tirosina + aa +
aa + isoleucina.
• Además tiene un correceptor, que son 3 proteínas NO asociadas:
CD21 + CD19 + CD81 → le dan la segunda señal de activación.
• Existen dos condiciones necesarias para desencadenar la cascada de
señalización mediada por la activación de BCR, estas son dos señales:
1. Unión de BCR-ligando.
2. Unión correceptor-citoquinas (provenientes de LT), o correceptor-
complemento.
Estructura esquemática del BCR Estructura del Correceptor de BCR

ANTÍGENOS, ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS INMUNOGLOBULINAS, RECEPTORES DE ANTÍGENOS página 3

 Dominio ITAM

Activación de la Célula B:

• Un cambio conformacional en el receptor BCR induce la activación de las CD79 para desencadenar la señalización:
1. Entrecruzamiento de receptores → para la activación del LB, el Ag debe unirse simultáneamente a 2 BCR continuos.
2. La segunda señal es mediada por citoquinas (de LT), o por proteínas del complemento.
3. Inician proceso fosfo/defosfo: quitar y poner grupos fosfato a mensajeros químicos y enzimas → termina con activación de fosfolipasa
C: digiere fosfolípidos de membrana a DAG (Diacilglicerol) e IP3 (inositol-3-fosfato).
4. IP3 → ↑ Ca+2 citoplasmático → activa enzimas como la calcineurina.
5. DAG: activador de proteína-kinasa C (PKC).
6. Calcineurina y otras proteínas + PKC → inicia segunda ronda fosfo/defosfo → activación de factores nucleares de transcripción .
7. Producción masiva de Ig en su forma secretora (sIg).

• Si depende de participación de LT para activarse: Ag Timo-dependientes (TD); si el Ag tiene compuestos que activen la segunda señal
(como LPS o dextrano), no necesita un LT para activarse: Ag Timo-independientes (TI).
Clasificación de los BCR según señales de activación
Esquema de la señalización de activación de LB

Subpoblaciones Linfocitarias y el Receptor para el Antígeno del Linfocito T → Inmunopíldoras 7.5 y 7.6
Estructura del Receptor para Ag del LT:
• Es muy similar en estructura a la Ig digerida por papaína: como escindir la lg por
• Los LT no pueden reconocer los Ag en su presentación natural → necesita
la región bisagra, y luego cortar el S-S entre las dos cadenas HC y LH.
de una célula que se lo presente: la APC (antigen presenting cell);
• Tienen dos cadenas: α y β, unidas por S-S. Cada una tiene 2 dominios de la
mediante las moléculas HLA (human leukocyte antigen).
familia de las Ig (uno variable (V) y otro constante (C)).
Receptor de LT: LTR (TCR) → Alternativo a α y β, están las cadenas γ y δ (menos específicas).

Esquema del TCR Esquema del TCR

ANTÍGENOS, ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS INMUNOGLOBULINAS, RECEPTORES DE ANTÍGENOS página 4

 • Al igual que el BCR, este TCR tiene muy pocos aminoácidos (aa)
citoplasmáticamente, es por ello que su cascada de señalización está mediada
por otras proteínas asociadas: las CD3 (equivalente a CD79); que tiene dos
dominios tipo Ig:
→ ε-δ (cerca de la cadena α del TCR).
→ γ-ε (cerca de cadena β del TCR).
→ Entre ambos dominios no hay S-S.

• También se debe incorporar el homodímero Z: ζ-ζ→ en la región citoplasmática.

• El TCR reconoce el Ag, pero los dominios intracelulares de las CD3 y cadena Z,
tienen motivos de activación: ITAM → activación celular.
Activación del TCR mediado por APC

Estructura del TCR

Enfoque Clínico: déficit de CD3:

• Los genes que codifican el TCR se encuentran en el cromosoma 14 y 7.

• Los de CD3 están el cromosoma 11.
• Si las proteínas CD3 fallan: los TCR se vuelven disfuncionales → ↓LT activados:
inmunodeficiencia combinada severa → infecciones a repetición.
• El tratamiento, consiste en trasplante de médula ósea.

Correceptores de LCR:
• Para la activación de LT es necesaria la señalización de TCR, pero también la interacción de otras moléculas: los correceptor es. Estos son:

1. CD8: dos cadenas α y β (puede ser α-α) unidas por S-S.

→ Se une a proteína α3 de MHC (Major Histocompatibility Complex) clase I.
→ Interactúa con HLA clase I: todas las células nucleadas del organismo.

2. CD4: 4 dominios tipo Ig → proteína única y de membrana.

→ Se une a dominio β1 y β2 de MHC clase II.
→ Interactúa con APC profesionales: monocitos, CD y LB.
Los 2 correceptores del LT Unión correceptor-MHC

Otras moléculas que forman la sinapsis inmunológica LT-APCs:

• Muchas otras proteínas participan en la adhesión o activación → mediante síntesis de nuevas proteínas, inhibición de existentes o
sobreexpresión de éstas.
• Finalmente, entre LT y su APC existen múltiples interacciones de proteínas que contactan.
→ Ejemplo: CD28 media la señal coestimuladora , CD2 interviene en la activación, CD43 en la adhesión.
• Tantos puntos de unión, contacto y activación, le dan el nombre a este proceso de sinapsis inmunológica

Otras moléculas que intervienen en la sinapsis inmunológica

ANTÍGENOS, ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS INMUNOGLOBULINAS, RECEPTORES DE ANTÍGENOS página 5

 Mecanismos de Generación de la Diversidad del Linfocito T y B → Inmunopíldoras 8.1, 8.2, 8.3 y 8.9
Estructura de los Genes para las HC y LC de las Igs:
• Fragmentos de genes de Ig:
• El genoma humano tiene entre 22.000 - 30.000 genes, pero necesitamos
→ V: variable.
receptores para más de 10 11 Ag → ¿cómo se encaja?
→ D: diversidad → solo en HC.
→ Lo respondió Susumu Tonegawa → se ganó un Nobel de Medicina.
→ J: unión (joining).
• En lugar de tener un gen que codifica cada uno de esos receptores, el
→ C: constantes.
genoma fragmenta en trozos estos genes y los combina al azar en los genes
de HC y LC → dando así el número de receptores potenciales con altísima Número de fragmentos por gen
diversidad.
Cadenas V D J C Diversidad potencial
H 50 30 6 (9) 9.000
κ 40 0 5 1 200
λ 30 0 3 3 270

Entonces: 9.000 x 200 x 270 = 4,5 x 106

Estructura fina de los genes para las HC y LC

Diversidad Potencial: Recombinación Somática:

• Solo combinando al azar estos fragmentos se tiene una diversidad potencial de 4,5 x 10 6
→ Todavía insuficiente: se necesita un orden de 10 11
• Esta permutación se denomina recombinación somática:
→ En la LC se juntan una V con una J → que codifica dominio variable de la proteína.
→ En la HC se une D y J, luego se une uno V con uno DJ → codifica dominio variable de Ig (tanto de membrana como soluble) .

Permutación en la LC Permutación en la HC
Secuencias intrónicas
Secuencias Intrónicas implicadas en la Recombinación:

• La recombinación necesita de unas secuencias: las RSS (Recombination

Signaling Secuences), sus elementos son:
1. Heptámero: antes de V, después de J y a ambos lados de D.
2. Nonámero: antes de V, después de J y a ambos lados de D.
3. Espaciadores: distancia entre heptámeros y nonámeros: → más corto
RSS de D.

ANTÍGENOS, ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS INMUNOGLOBULINAS, RECEPTORES DE ANTÍGENOS página 6

 • Por tanto, un RSS = heptámero + espaciador + nonámero → ahí es donde se
unen las enzimas recombinasas Rag1 y Rag2, formando un heterodímero.
• Cada RSS forma un palíndromo con su sucedánea: entre V y J (en LH) o entre
V y D, así como D y J (en HC).
• Las cadenas C no participan en esta recombinación.

Palíndromo

Reordenamiento de los Genes de Ig: pesadas y ligeras, y enzimas

implicadas:
• La recombinación pueden ser válida: una proteína completa, productiva
1. La recombinasa (Rag1 + Rag2) se une de manera aleatoria de a dos y funcional → se sigue con transcripción.
fragmentos (V, D o J) y se une formando un bucle → de esto depende el • Si se da un reordenamiento NO productivo → se escinde este
sorteo que dará diversidad a los receptores. reordenamiento del ADN y se combinan otras secuencias (V, D o J).
2. Los segmentos consenso se separan del ADN, dejando la cadenas de los • Debe considerarse también que se tiene dos alelos para cada gen (uno
fragmentos expuestas: las horquillas. materno y otro paterno), lo que amplifica la recombinación de estos
3. Se pierden los consensos con enzimas como cinasas, artemisas, ku y fragmentos, y por ende su potencial de variabilidad.
ligasas → forman un círculo que se escinde del ADN original.
4. En la horquilla entran otras enzimas que introducen nucleótidos para
empatar las dos horquillas.

Paso 1: llegan las Rag Paso 2: Rag se unen al azar a RSS

Paso 3: se forma una horquilla

Paso 4: se separa el RSS Paso 5: llegan enzimas de escisión

Paso 6: las enzimas se conjugan en un multímero

Paso 8: llega la enzima TdT

Paso 7: se escinde la RSS como un fragmento circular

ANTÍGENOS, ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS INMUNOGLOBULINAS, RECEPTORES DE ANTÍGENOS página 7

 Paso 9: La TdT inserta nucleótidos en secuencias libres de la horquilla

Paso final: se empalman los dos fragmentos

Mecanismos de Amplificación de la Diversidad:

• Con la recombinación somática se alcanza una diversidad del orden de 10 6, pero tenemos que ser capaces de reconocer más de 10 11 Ags; para ello se
usan 2 mecanismos de amplificación de la diversidad:

1. Diversidad de Uniones:

a. Diversidad de unión en sí misma (flexibilidad de la unión): cuando se

hace el corte y empalme, se puede hacer en varios puntos, esto genera un
cambio en el marco de lectura o en el aminoácido codificado.
i. Se pueden llegar a formar codones de parada (como TAG), que
forman arreglos NO productivos → la proteína queda incompleta y
disfuncional: el linfocito morirá entonces por apoptosis.

b. Nucleótidos P: para el empalme de dos fragmentos, después de la

formación de la horquilla, quedan cadenas libres que mediante nucleótidos
complementarios se unen → formando un palíndromo: por ello se llaman
nucleótidos P.

c. Nucleótidos N: cuando se abre la horquilla y se añaden los nucleótidos del

palíndromo, una enzimas llamada TdT (terminal transferasa) añade nuevos
nucleótidos al azar entre ambas cadenas libres de la horquilla para unirlas.
Diversidad de unión en sí misma Codones de parada

2. Mutación Somática: maduración de la afinidad de los Ac.

• Sucede en respuestas secundarias o de memoria.
• Acumulación de mutaciones espontáneas o inducidas que el linfocito
permite que se den → no usa enzimas reparadoras del ADN.
• Puede suceder que se produzca un Ac incompleto o improductivo, pero
puede suceder que el nuevo Ac sea mucho más afín a su Ag, lo que le
confiere ventaja evolutiva.
Acumulación de mutaciones somáticas

Nucleótidos P
Nucleótidos N

En conclusión: recombinación somática + diversidad de uniones + mutación

somática = 1013 variables potenciales → lo que es suficiente para el
reconocimiento de Ag a los que nos vemos expuestos a lo largo de nuestras
vidas.

Variabilidad en el Repertorio de TCR en el LT:

Genes y Mecanismos de Reordenamiento: Comparación LB y LT: Comparación entre el potencial de variabilidad de TCR y BCR
• Los TCR solo tienen forma de membrana, no hacen splicing diferencial
del ARNm, ni acumulación de variantes por hipermutación somática.

• El gen de la cadena α o γ (pesada): segmentos V, J y C → similar a

ANTÍGENOS, ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS INMUNOGLOBULINAS, RECEPTORES DE ANTÍGENOS página 8

 Genes y Mecanismos de Reordenamiento: Comparación LB y LT: Comparación entre el potencial de variabilidad de TCR y BCR
• Los TCR solo tienen forma de membrana, no hacen splicing diferencial
del ARNm, ni acumulación de variantes por hipermutación somática.

• El gen de la cadena α o γ (pesada): segmentos V, J y C → similar a

arreglos de LC en Igs.
→ Están en el cromosoma 14 fragmentado: V (70-80), J (61) y C
(único).
• Para la cadena β o δ (ligera) es similar al de las HC de las Igs, en tanto
tiene segmentos V, D, J y C.
→ En el cromosoma 7 fragmentado: V (52), D (2), J (13), C (2).

• Los alternativos están en cromosoma 7 y son idénticos.

• Los de la cadena δ se incrustan entre los segmentos V y J (o D) de cada
cadena α o β.

Corte y empalme de los fragmentos de ambas cadenas del TCR Estructura fina de los genes de los TCR

Cuadro comparativo entre BCR y TCR

Grado Final de Diversidad:

• A diferencia del LB, en el LT las dos cadenas siempre

participan en la recombinación.
• Ello lleva a que los receptores TCR sean incluso más
diversos que los de BCR → del orden de 10 18.

Modelo Inmunológico de Inmunidad Adaptativa con SARS-CoV-2:

Para combatir un virus se utilizan las dos maquinarias de la inmunidad (innata y adaptativa).
• Puede suceder que una persona que ya ha sido infectada por SARS-CoV-2 no genere Ac, ya que su inmunidad innata erradicó por sí sola al patógeno.
• La mayoría de personas sí generan un respuesta adaptativa (con la que solo cuentan los animales vertebrados), la cual es alta mente específica y genera
memoria (logran vivir durante mucho tiempo).
→ Las de memoria adquieren un capacidad de activarse más fácil para combatir de manera más eficiente una posterior infección.
→ No le da "ventana amplia" al virus para replicarse.
→ Estas funciones están mediadas principalmente por los receptores de los linfocitos (BCR y TCR).

ANTÍGENOS, ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS INMUNOGLOBULINAS, RECEPTORES DE ANTÍGENOS página 9

 Esquema de la infección por SARS-CoV-2 Esquema del papel de la inmunidad adaptativa en la infección por SARS-CoV-2
• Todos nacemos con un repertorio de células B y T de unos 10 12 de cada uno. Individualmente cada una de estas células expresa unos receptores que se unen a Ag
específicos que nos podemos encontrar a los largo de nuestras vidas.
→ El repertorio tendrá un sub-repertorio que reconocen diferentes Ag del patógeno.
→ Una vacuna activará un sub-subrepertorio que reconoce el Ag que se aplica, dando células de memoria.
• Cuando el Ag se une a estos receptores, dejan de ser vírgenes → se da una expansión clonal de esa célula que mediará la respu esta inmune adaptativa.
→ Un pequeño grupo de células efectoras se convertirá en las células de memoria.

• Los linfocitos B se maduran en la médula ósea; en esta maduración se Repertorio es diferente a Memoria
tiene que ensamblar un BCR funcional.
• Los LT se diferencian en el timo.

Maduración de LB
• Los Ac tienen muchas funciones:
→ Neutralización.
→ Opsonización: los fagocitos tiene receptores para la porción
Fc de un Ac.
1. Degranulación celular.
2. Producción de moléculas pro-inflamatorias. Usos terapéuticos de los Ac monoclonales

• La producción constante de Ac se tiene muchos usos: terapéutico,

diagnóstico, pronóstico, etc.
Modelo de Ac monoclonales en modulación de la respuesta inmune
Electroforesis de proteínas séricas

• Todos los anticuerpos cuando se ponen a correr en

un campo electroforético, migran con un patrón
Acs denominado γ, es por ello que en sangre se les
conoce como γ-globulinas.

ANTÍGENOS, ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS INMUNOGLOBULINAS, RECEPTORES DE ANTÍGENOS página 10

 Electroforesis de proteínas séricas

• Todos los anticuerpos cuando se ponen a correr en

un campo electroforético, migran con un patrón
Acs denominado γ, es por ello que en sangre se les
conoce como γ-globulinas.

ANTÍGENOS, ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS INMUNOGLOBULINAS, RECEPTORES DE ANTÍGENOS página 11