La pérdida de información epigenética puede impulsar el

envejecimiento, la restauración puede revertirlo

Por Stephanie Dutchen, 12 de enero de 2023

Un estudio en ratones implica cambios en la forma en que se organiza y regula el ADN

en lugar de cambios en el código genético en sí.

Un estudio internacional de 13 años en desarrollo demuestra por primera vez que la

degradación en la forma en que se organiza y regula el ADN, conocida como epigenética,
puede provocar el envejecimiento en un organismo, independientemente de los cambios
en el código genético en sí.

El trabajo muestra que una falla en la información epigenética hace que los ratones
envejezcan y que restaurar la integridad del epigenoma revierte esos signos de
envejecimiento.

"Creemos que el nuestro es el primer estudio que muestra el cambio epigenético como el
principal impulsor del envejecimiento en los mamíferos", dijo el autor principal del
artículo, David Sinclair, profesor de genética en el Instituto Blavatnik de la Escuela de
Medicina de Harvard y codirector del Instituto Paul F. Centro Glenn para la Investigación
de la Biología del Envejecimiento .

La extensa serie de experimentos del equipo brinda la tan esperada confirmación de que
los cambios en el ADN no son la única, ni siquiera la principal, causa del envejecimiento.
Más bien, los hallazgos muestran que los cambios químicos y estructurales en la
cromatina, el complejo de ADN y proteínas que forman los cromosomas, alimentan el
envejecimiento sin alterar el código genético en sí.

El profesor de genética David Sinclair explica cómo los cambios en la organización

y regulación del ADN pueden acelerar o revertir los signos del envejecimiento en
ratones.

Vídeo: Rick Groleau y Bruce Walker.

Por los pasados 50 años una popular teoría ha sostenido que el proceso de envejecimiento
es causado en una gran parte por la acumulación de mutaciones teniendo una significativa
evidencia, sin embargo, el envejecimiento posee un importante componente epigenético
que es el proceso por el cual tramos de ADN se activan y se desactivan.

Mis colegas y yo creemos que los cambios epigenéticos no solo son un factor primario
de la causa del envejecimiento, pero estos cambios son impulsados por el continuo
proceso de ruptura y reparación del ADN. ¿Por qué pensamos esto?

Aquí tenemos dos ratones de la misma camada, esencialmente gemelos. Nosotros los
estudiamos entonces supimos que tienen la misma secuencia de ADN, la única diferencia
entre los dos es que para él que se ve de mayor edad, la ruptura y la reparación del ADN
aceleró el proceso causado por cambios epigenéticos.

Parte del proceso epigénetico implica el empaquetamiento del ADN. Cuando los genes
no están activos, están empaquetados firmemente en la cromatina, pero a veces estos
empaquetamientos se pierden dando a las células acceso a los genes apropiados. Este
proceso ocurre todo el tiempo para que la célula pueda funcionar apropiadamente.

Ciertas áreas de la estructura del ADN dentro de una célula hepática, por ejemplo,
necesitan perderse para tener acceso a genes específicos del hígado. Desafortunadamente,
ocurren rupturas naturales del ADN que causan cambios en la estructura de la cromatina
y con el tiempo esto pasa más frecuentemente.

Nuestro cuerpo experimenta un millón de rupturas de ADN en un minuto y las células

intentan reparar el ADN roto. La estructura de la cromatina se pierde en algunas áreas
incluyendo el área alrededor de la ruptura y se estrecha en otras zonas, perdiéndose áreas
que no deben y genes equivocados pueden ser expresados. Esto es importante, por
ejemplo, cuando células hepáticas activan accidentalmente genes erróneos, el órgano en
su conjunto comenzará a mostrar signos de envejecimiento.

Queríamos probar nuestra teoría de que el envejecimiento resulta de la rotura y reparación

del ADN, así que diseñamos una nueva cepa de ratones transgénicos. Estos ratones están
genéticamente alterados para permitirnos activar o desactivar una enzima especial.
Cuando nosotros activamos la enzima el ADN dentro de muchas de las células de ratón
se cortan en varios lugares a un ritmo que es aproximadamente tres veces mayor a la
frecuencia natural de rotura de ADN y cada parte del ADN roto inicia su reparación.

Proteínas especiales regulan la estructura de la cromatina y la expresión génica se traslada

al ADN cortado. Las proteínas sueltan la cromatina y reclutan otras proteínas que reparan
el ADN.
Cuando el trabajo está hecho, las proteínas usualmente se mueven a sus locaciones
originales, y la estructura de la cromatina, el empaquetamiento, usualmente regresa a su
estrechez original. En nuestro ratón, mientras la enzima esta activa, las rupturas se inician
en el ADN. Con muchas rupturas ocurriendo las proteínas reparadoras están muy
ocupadas y esto es un problema dado que, estas no siempre regresan a sus locaciones
originales y la estructura no siempre regresa a su estrechez original.

En realidad el proceso es más complicado ya que, hay otras proteínas encargadas también
de activar y desactivar los genes. Con cada sucesivo arreglo las proteínas se aglomeran
más. Esta aglomeración ocasiona que algunos genes se activen o desactiven. Cambios
como estos alteran las células haciéndolas más disfuncionales.

De paso solo para estar seguros de que no estábamos interrumpiendo las funciones de las
células, no cortamos el ADN en lugares al azar, en cambio cortamos locaciones de
codificación de genes. Entonces, se encontró que ambos ratones tienen 10 meses de edad
pero el que se ve mayor tuvo la enzima activada por tres semanas cuando era más joven.
Para verificar que el envejecimiento no fuese resultado de mutaciones secuenciamos el
cromosoma completo de cada ratón y la única diferencia entre ambos es de carácter
epigenético.
Para probar nuestra teoría aún más experimentamos con el reinicio epigenético del ratón
envejecido y pudimos comprobar que podíamos revertir su ceguera y rejuvenecer los
riñones y el músculo. Solíamos pensar que el envejecimiento era como partes de una
receta que se borra, una vez que la mutación ocurre el código genético se pierde para
siempre. Pero, ahora sabemos que las células aún tienen el ADN intacto por lo que solo
necesitamos enseñar como leer el código genético de nuevo y si podemos hacerlo el
envejecimiento ser mucho más reversible de lo pensado.

Bibliografía

Rajman, L. (s/f). Loss of epigenetic information can drive aging, restoration can reverse
it. Harvard medical school. Recuperado el 1 de marzo de 2023, de
https://hms.harvard.edu/news/loss-epigenetic-information-can-drive-aging-restoration-
can-reverse