DISTRIBUCIÓN

DISTRIBUCIÓN

Es el proceso donde la transferencia de un fármaco es

reversible, en el cual se dirige a, torrente sanguíneo y
penetra en el espacio intersticial o en las células de los
tejidos.

Factores que influyen en la llegada del fármaco al espacio intersticial:

• Flujo sanguíneo
• Permeabilidad capilar
• Unión a proteínas plasmáticas
• Factores fisiológicos y fisiopatológicos
• Propiedades fisicoquímicas del fármaco.
La tasa y el alcance de la distribución del medicamento están determinados por:

• Convección (qué tan bien los tejidos y/u órganos están perfundidos con sangre).
• Dispersión en los diferentes espacios acuosos corporales.
• La unión del fármaco a las proteínas plasmáticas y a los componentes de los tejidos.
• El paso del fármaco a través de membranas ya sea por difusión pasiva o transporte activo

Para realizar un estudio de distribución del fármaco en el organismo se

analizan las características cinéticas cuando este actúa en los órganos
diana y en los que puede producir un efecto tóxico
 Fluidos y espacios acuosos corporales

60% del peso corporal

• El porcentaje de agua varía según la edad, el sexo y el grado

de obesidad que la persona presente
• Hay mayor porcentaje de agua en niños (70%) recién nacidos
que en personas de la tercera edad
• El porcentaje de agua en los varones es mayor que en las
mujeres debido a que se presenta un mayor contenido de
grasa en el cuerpo femenino.
• En personas que presenten obesidad, el contenido de agua
puede ser tan bajo como 45%
Los porcentajes de agua que se encuentra en los diferentes compartimentos
 Volumen de distribución real de los fármacos en un individuo adulto sano:

1 2 4

• 3,5 litros es para • 15,5 litros es para • 42 litros es para

fármacos que no aquellos fármacos que aquellos fármacos con
tienen la capacidad de son capaces de salir capacidad de
atravesar las del espacio vascular atravesar todo tipo de
membranas pero no tienen la membranas biológicas
vasculares ni celulares capacidad de del organismo
y, por tanto, quedan atravesar las
confinados en el membranas celulares.
espacio acuoso
vascular.
 VELOCIDAD Y MAGNITUD DE LA DISTRIBUCIÓN

Llegada del fármaco al tejido con

el torrente circulatorio

Capacidad de paso a través de las

membranas
Más irrigados: Menos
corazón, irrigados: piel,
Grado de ionización riñón, hígado tejido
y cerebro adiposo.
Afinidad del fármaco por las
proteínas plasmáticas y los
diferentes componentes tisulares
 Volumen de distribución aparente

Existen varios parámetros utilizados para medir el grado de distribución

global de un fármaco en el organismo:

• Son volúmenes aparentes

• Métodos matemáticos, basados en el análisis compartimental

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝐼𝑉 (𝑚𝑔)
𝑉𝑑 =
𝐶𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑐𝑖ó𝑛 𝑠𝑎𝑛𝑔𝑢í𝑛𝑒𝑎 𝐶𝑝0 (𝑚𝑔/𝐿)

𝐴𝑐𝑙𝑎𝑟𝑎𝑚𝑖𝑒𝑛𝑡𝑜(𝐿/𝑚𝑖𝑛)
𝑉𝑑 =
𝐾𝑒𝑙 (𝑚𝑖𝑛)

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 (𝑚𝑔)
𝑉𝑑 =
𝐾𝑒𝑙 𝑚𝑖𝑛 × 𝐴𝐵𝐶(𝑚𝑔 × 𝑚𝑖𝑛/𝐿)
 El volumen de distribución aparente o volumen de distribución (Vd ), se define
como el volumen corporal en el que debería estar disuelto el fármaco para que
alcance la misma concentración que en el plasma

Vd=3L
Vd=12 L
El fármaco se
encuentra en el Vd=40 L o más
El fármaco se
compartimento difunde al líquido
plasmático El fármaco ha
intersticial ingresado al interior
de las células
Volumen de distribución en compartimento periférico (Vp)

𝐾12
𝑉𝑝 = × 𝑉𝑑
𝐾21

Volumen de distribución en estado estacionario (Vdss)

𝑉𝑑𝑠𝑠 = 𝑉𝑑 × 𝑉𝑝
 Factores Tisulares
• En la transferencia del fármaco desde la sangre al tejido,
puede estar limitado por la velocidad de perfusión tisular o
bien por la velocidad de paso a través de las membranas.

• Las membranas tisulares no presentan resistencia al paso del

fármaco, generalmente con compuestos altamente lipófilos
o aquellos que pasan libremente a través de los poros o
canales acuosos de las estructuras celulares.

• Si aumenta la resistencia de la membrana al paso del

fármaco, se convierte en el factor limitante de la
distribución, para valores de permeabilidad de membrana
muy bajos
 Grado de vascularización del tejido
La cantidad de fármaco en el tejido ( AT ) en situación de equilibrio es:

Vt: Volumen de tejido

Cv: concentración venosa
Rt: coeficiente de reparto tisular

La velocidad con la que el fármaco abandona el tejido (Ve) puede calcularse a partir de la
siguiente ecuación:

Cv: concentración venosa

Фt: flujo de sangre que llega al tejido
Constante de desaparición tisular del fármaco
Semivida de distribución tisular de acuerdo con la siguiente ecuación:
Si la concentración de fármaco a la entrada del tejido se mantiene constante se produce
una captación tisular, cuya velocidad disminuye progresivamente hasta el momento en
que alcanza el equilibrio y la velocidad de transferencia se hace cero

La ecuación de la perfusión intravenosa puede aplicarse a la cinética tisular para definir la

evolución de niveles tisulares cuando la concentración arterial se mantiene constante. La
concentración en el tejido será:
 Afinidad por estructuras tisulares: coeficiente de reparto.
Para cuantificar el grado de afinidad de un fármaco por un tejido se utiliza el coeficiente
de reparto, que se define como la relación entre la concentración tisular y la plasmática
𝐶𝑡(𝑒𝑒)
∅=
𝐶𝑝(𝑒𝑒)
Consideremos lo que ocurre si se perfunde un tejido concreto como es la grasa (Φt /V t =
0,03 ml/min/g) con una concentración arterial constante (1 mg/l) de tres fármacos con
diferentes valores de coeficiente de reparto ( R = 1, R = 2, y R = 3). Los valores de semivida
serían:
 Permeabilidad de las membranas
Las diferencias en la velocidad de captación tisular están determinadas por
la permeabilidad de la membrana limitante del paso del fármaco y por el
grado de ionización de la molécula a ambos lados de la misma.
 ENLACE A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Y TISULARES

Unión a proteínas plasmáticas

• Está relacionado con la farmacocinética y farmacodinamia del medicamento.

• Se sabe que existe una relación inversamente proporcional entre el volumen de
distribución y unión del fármaco a proteínas
• Únicamente la fracción libre del medicamento va a ingresar a los órganos y
tejidos, por lo que, es la que está relacionado con el efecto terapéutico
 Los fármacos se
distribuyen disueltos
completamente o
parcialmente en el
plasma

Se pueden unir a
Es menos frecuente macromoléculas
los enlaces como la
seroalbúmina

Puentes de
hidrógeno y fuerzas La unión a proteínas
débiles de Van der es reversible
Waals
• En los fármacos ácidos y neutros se unen fundamentalmente a la albumina.
• Los básicas lo hacen a la albumina, alfa 1 glicoproteínas acidas, lipoproteínas y
globulinas.

• Del total de las moléculas de la droga, la fracción plasmática que se une a la

proteína depende de la concentración plasmática de la droga, el número y su
afinidad por los sitios de unión de las proteínas plasmáticas.
• La unión de un fármaco a las proteínas plasmáticas limita su concentración en los
tejidos y en el sitio de acción ya que solamente la droga libre puede estar en
equilibrio en ambos lados de la membrana.
 Distribución del fármaco en la circulación sistémica

La fijación de los fármacos a proteínas plasmáticas no es muy selectiva, y por ellos

muchos productos con características fisicoquímicas similares pueden competir entre
sí y también con sustancias endógenas para ocupar los sitios de unión
Tipos de proteínas plasmáticas

Albúmina

Alfa
Globulinas glicoproteína
ácida

Lipoproteínas
Cinética de unión a proteínas
Factores que afectan la unión a proteínas plasmáticas
Factores • Propiedades fisicoquímicas
• Concentración del fármaco en el organismo
dependientes del
fármaco

Fármacos • Disminución de la concentración de proteínas plasmáticas

• Gran afinidad a proteínas plasmáticas presentarán un gran
relacionados con la riesgo de toxicidad

proteína

Afinidad entre la • L albúmina presenta mayor afinidad por los ácidos débiles y
compuestos neutros, las lipoproteínas por los fármacos muy
proteína y el liposolubles, y la α1- glicoproteína tiene preferencia por los
fármacos básicos

fármaco

Condiciones • Los recién nacidos existe una menor unión a proteínas

plasmáticas
fisiopatológicas del • El embarazo y en procesos patológicos las concentraciones de
albúmina pueden disminuir provocando un aumento de la
paciente fracción libre provocando cuadros de toxicidad
 Factores que afectan a la unión de tejidos

• Grado de perfusión tisular.

• Permeabilidad de las membranas de los tejidos.
• Características fisicoquímicas del fármaco.
• Capacidad del fármaco para unirse a proteínas plasmáticas.
• Irrigación del órgano
• Afinidad particular del fármaco por un tejido en específico: lo que facilita su
acción farmacológica.
• Interacción fármaco-estructura del tejido
 DISTRIBUCIÓN DEL FÁRMACO EN EL SNC Y EN LA BARRERA PLACENTARIA

Sistema nervioso central (SNC)

Está conformado por un complejo sistema de tres tipos de barreras que dificultan la distribución
intracerebral, estas son:

BARRERA HEMO- BARRERA CEFALORRAQUÍDEA-

BARRERA HEMATOENCEFÁLICA
CEFALORRAQUÍDEA CEREBRAL
• Pared vascular de capilares • Constituida por la pared • Constituida por la
que irrigan el cerebro, vascular de los plexos denominada piamadre
constituida por células coroideos; estos plexos tienen
epiteliales distribuidas de la función de secretar líquido
forma compacta, sin poros ni cefalorraquídeo; son
canales acuosos y recubierta impermeables a las proteínas
por varios elementos y presentan permeabilidad
especiales denominados selectiva a las sustancias
astrocitos. químicas en general.
Barrera placentaria
Factores que controlan el paso de fármacos a través de la placenta
𝑑𝐶𝑚 𝑅𝑝
= . (𝐶𝑚 − 𝐶𝑓 )
𝑑𝑡 𝐷. 𝑆
 FACTORES FISIOLÓGICOS Y FISIOPATOLÓGICOS QUE ALTERAN EL
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN

Factores fisiológicos que afectan el volumen de distribución

Edad
En hombres 𝑉25 × 54 × 25 − 0,199(𝑒𝑑𝑎𝑑 − 25)
𝑉𝑑 =
54 × 25

𝑉25 × 49 × 25 − 0,130 (𝑒𝑑𝑎𝑑 − 25)

En mujeres 𝑉𝑑 =
49 × 25

𝑉25 = 𝑉𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒𝑛 𝑑𝑒 𝑑𝑖𝑠𝑡𝑟𝑖𝑏𝑢𝑐𝑖ó𝑛 𝑑𝑒𝑡𝑒𝑟𝑚𝑖𝑛𝑎𝑑𝑜 𝑒𝑛 𝑝𝑎𝑐𝑖𝑒𝑛𝑡𝑒𝑠 𝑎𝑑𝑢𝑙𝑡𝑜𝑠 𝑗ó𝑣𝑒𝑛𝑒𝑠

Peso, talla y relajación tejido magro/tejido graso

• Al aumentar la presencia de grasa, el valor del contenido acuoso disminuye debido al

escaso volumen vascular que se presenta en el tejido adiposo
• A nivel del volumen extracelular producen que los fármacos lipófilos tengan mayor
afinidad por la grasa aumentando el volumen de distribución
• Los fármacos hidrofílicos al no tener una afinidad por el tejido graso el volumen de
distribución no se ve afectado

Estado de gestación

• El estado de gestación se caracteriza por un aumento de peso corporal total, lo que

causa un aumento progresivo del volumen de distribución
 Factores patológicos que afectan el volumen de distribución
Alteraciones primarias Alteraciones Distribución
Insuficiencia secundarias
Aumento de gasto Disminución de la Alteración de las pautas
cardiaca cardiaco perfusión de tejidos de distribución
Aumento de la actividad Redistribución del
del SNC gasto cardiac
Retención de agua y Disminución de la
sodio motilidad
gastrointestinal
Edema
Aumento de la presión Hipoxia tisular
venosa sistémica y Congestión visceral
pulmonar
Factores patológicos que afectan el volumen de distribución

Insuficiencia
renal
Disminución en el
grado de unión a
proteínas
plasmáticas

Importante
eliminación
urinaria de
albúmina