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Spectrochimica Acta Parte A: Espectroscopía molecular y biomolecular 282 (2022) 121695

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Spectrochimica Acta Parte A:

Espectroscopía Molecular y Biomolecular
revista Página de inicio:www.journals.elsevier.com/spectrochimica-acta-part-a-
espectroscopia molecular y biomolecular

Determinación espectrofotométrica simultánea de clorhidrato de flufenazina y

clorhidrato de nortriptilina en presencia de sus posibles impurezas perfenazina y
dibenzosuberona a granel y formulación farmacéutica

Maimana A. Magdy, Nessreen S. Abdelhamid, Basma H. Anwar*, Nehal F. Farid

Departamento de Química Analítica Farmacéutica, Facultad de Farmacia, Universidad de Beni-Suef, Alshaheed Shehata Ahmad Hegazy St., 62514 Beni-Suef, Egipto

REFLEJOS GRÁFICAMENTE ABSTRACTO

• El clorhidrato de flufenazina y el clorhidrato de

nortriptilina son medicamentos coformulados que se
usan para tratar la depresión y la esquizofrenia.

• La perfenazina y la dibenzosuberona son las

impurezas de la farmacopea de clorhidrato de
flufenazina y clorhidrato de nortriptilina,
respectivamente.
• Se desarrollaron cuatro métodos
espectrofotométricos y quimiométricos
multivariados para determinar los dos
fármacos juntos o en presencia de sus
dos impurezas en su formulación a granel
y farmacéutica.
• Los métodos desarrollados han sido
validados según las directrices de la ICH.
• El comportamiento de verdor de los métodos
desarrollados se evaluó y comparó con el de
los métodos informados utilizando cuatro
métodos de verdor.

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO ABSTRACTO

Palabras clave: El clorhidrato de flufenazina (FLU) es un ansiolítico, mientras que el clorhidrato de nortriptilina (NOR) es un antidepresivo. Están coformulados juntos para tratar la depresión y la
quimiometría esquizofrenia. La perfenazina (PER) y la dibenzosuberona (DBZ) son las impurezas farmacopeicas de FLU y NOR, respectivamente. Se desarrollaron cuatro métodos espectrofotométricos y
dibenzosuberona
quimiométricos multivariados para determinar los dos fármacos juntos o en presencia de sus dos impurezas en su formulación a granel y farmacéutica. El método (A) es el método derivado
Clorhidrato de flufenazina
de la razón del triple divisor (TDR), donde el espectro de orden cero de cada componente se dividió por una mezcla de los otros 3 componentes, luego las amplitudes máximas de los
Clorhidrato de nortriptilina
espectros de la primera derivada de FLU, NOR y DBZ se midieron a 265, 245,4 y 283,2 nm, respectivamente. El método (B) es el método de longitud de onda dual de diferencia de relación de
perfenazina
divisor doble (DD-RD-DW), en el que cada mezcla de espectro de componentes se dividió por una mezcla binaria de 2 de los componentes de interferencia. En los espectros de relación
Espectrofotometría
resultantes, la diferencia de amplitud se calcula entre 2 longitudes de onda en las que el tercer componente de interferencia tiene una diferencia cero. Los métodos (C y D) son los modelos

de análisis de componentes principales (PCA) y mínimos cuadrados parciales (PLS). Los métodos (A y B) no lograron cuantificar PER (impureza FLU), mientras que (C y D) lograron cuantificar

todos los componentes. Los cuatro métodos han sido aplicados para la predicción de la FLU y la NOR en sus Los métodos (C y D) son los modelos de análisis de componentes principales

(PCA) y mínimos cuadrados parciales (PLS). Los métodos (A y B) no lograron cuantificar PER (impureza FLU), mientras que (C y D) lograron cuantificar todos los componentes. Los cuatro

métodos han sido aplicados para la predicción de la FLU y la NOR en sus Los métodos (C y D) son los modelos de análisis de componentes principales (PCA) y mínimos cuadrados parciales

(PLS). Los métodos (A y B) no lograron cuantificar PER (impureza FLU), mientras que (C y D) lograron cuantificar todos los componentes. Los cuatro métodos han sido aplicados para la

predicción de la FLU y la NOR en sus

* Autor correspondiente.
Dirección de correo electrónico:bassma.hossam@hotmail.com (BH Anwar).

https://doi.org/10.1016/j.saa.2022.121695
Recibido el 28 de junio de 2022; Recibido en forma revisada el 23 de julio de 2022; Aceptado el 28 de julio de 2022
Disponible en línea el 2 de agosto de 2022
1386-1425/© 2022 Elsevier BV Todos los derechos reservados.
MA Magdy et al.
formulación farmacéutica con buena exactitud y precisión. Los métodos propuestos han sido validados de acuerdo con las
directrices de la ICH y los resultados estuvieron dentro de los límites aceptables.
1. Introducción
clorhidrato de flufenazina (FLU); como se muestra enFigura 1, cuyo nombre
químico es diclorhidrato de 2-[4- [3-[2-(trifluorometil)-10H-fenotiazina-10-
il]propil]piperazina-1-il]etanol[1]. Es un antagonista del receptor de dopamina;
actúa como neuroléptico y antidepresivo[1]. Había muchos métodos reportados
en la literatura para la determinación de FLU solos o con otras drogas en
diferentes matrices, incluida la espectrofotometría.[2], HPLC
[3]y GC[4].
clorhidrato de nortriptilina (NOR); se muestra en laFigura 1, cuyo nombre
químico es clorhidrato de 3- (10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d][7]anulen-5-
ilideno)-N-metilpropan-1-amina[1], es un inhibidor de la recaptación de
monoaminas y actúa como antidepresivo tricíclico[1]. Se determinó solo o en
presencia de otras drogas utilizando muchas técnicas como la
espectrofotometría.[5], espectrofluorimetría[5], HPLC[6], cariño[7]y GC[8].
FLU y NOR están coformulados juntos en Motival®tabletas, que se usa para
tratar la depresión mayor, la distimia, la esquizofrenia crónica, las depresiones
atípicas y el dolor de cabeza[9]. Los dos fármacos se determinaron juntos
previamente en presencia de otros fármacos mediante espectrofotometría.
[10], quimiométrico[11], espectrofluorimétrico[12], cariño[13]métodos.
Además, FLU y NOR se determinaron juntos previamente mediante un
enfoque de HPLC utilizando diferentes sistemas móviles, como una mezcla
de metanol, acetonitrilo y tampón de acetato de amonio.[14,15], una mezcla
de metanol y agua acidificada[dieciséis], una mezcla de metanol y tampón
de dihidrogenofosfato de potasio[17], y una mezcla de acetonitrilo y tampón
[13].
Perfenazina (PER) como se muestra enFigura 1, químicamente llamado 2-[4-[3-
(2- Cloro-10H-fenotiazina-10-il)propil]piperazin-1-il]etanol[1]. Es una impureza
farmacopeica de la GRIPE según la BP[1]. Tiene la misma acción que FLU ya que es
un antagonista de los receptores de dopamina y actúa como un neuroléptico[1].
Tiene muchos otros efectos farmacológicos; se utiliza como tranquilizante en
pacientes con adicción a las drogas o al alcohol en dosis bajas. Es sedante y
ansiolítico para el tratamiento del trastorno psicótico agitado.
Figura 1.Las estructuras químicas de (a) flufenazina HCl, (b) nortriptilina HCl, (c)
perfenazina y (d) dibenzosuberona.
2
Spectrochimica Acta Parte A: Espectroscopía molecular y biomolecular 282 (2022) 121695
pacientes También se puede coadministrar con fármacos electroconvulsivos para
optimizar los electrolitos y fluidos del cuerpo. Se utiliza para el tratamiento a corto
plazo para mujeres embarazadas que sufren de náuseas y vómitos violentos.
[18,19].
Dibenzosuberona (DBZ) como se muestra enFigura 1, químicamente
denominada dibenzo[a,d]ciclohepta-1,4-dien-3-ona; 10,11-dihidro-5H-
dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona[1]es una impureza farmacopeica de NOR
según la Farmacopea Británica[1]. Es un antidepresivo tricíclico y actúa como
un material de partida muy importante para la síntesis de muchos
antidepresivos biológicamente activos como la amitriptilina, la imipramina y
la noxiptilina.[20].
En la literatura no se encuentran métodos para la determinación de los
cuatro componentes en su mezcla cuaternaria y forma de dosificación
farmacéutica. Hay una interferencia severa entre sus espectros UV. Por lo
tanto, este trabajo tiene como objetivo eliminar la interferencia y determinar
estos componentes en la formulación a granel y farmacéutica estableciendo,
optimizando y validando cuatro métodos espectrofotométricos y
quimiométricos multivariados, a saber, triple divisor-ratio derivado (TDR),
doble divisor-ratio diferencia-doble longitud de onda (DD -RD-DW) métodos
espectrofotométricos, análisis de componentes principales (PCA) y mínimos
cuadrados parciales (PLS) para la determinación simultánea de su mezcla
cuaternaria en materia prima y forma de dosificación. Los métodos
propuestos tienen las ventajas de ser simples, rápidos, sensibles y
económicos. También fueron capaces de resolver el severo solapamiento
entre los cuatro componentes estudiados. Además, tienen la novedad sobre
los otros métodos disponibles de poder determinar FLU y NOR en presencia
de sus dos posibles impurezas PER y DBZ en su mezcla cuaternaria.
El método espectrofotométrico derivado de la razón del triple divisor (TDR)
resuelve esta superposición dividiendo la mezcla cuaternaria de los componentes
estudiados por los 3 componentes de interferencia. Mientras que el método
espectrofotométrico de longitud de onda dual (DD-RD-DW) de diferencia de
relación de divisor doble resuelve la superposición dividiendo la mezcla
cuaternaria entre 2 componentes de interferencia, mientras que la interferencia
de la tercera se elimina eligiendo el par de longitud de onda en el que da cero
diferencia. Los dos primeros métodos espectrofotométricos tienen una limitación
de incapacidad para cuantificar PER (impureza FLU), mientras que los dos
segundos modelos quimiométricos multivariados tienen la ventaja de poder
cuantificar todos los componentes juntos incluyendo PER.
Además, se utilizaron cuatro herramientas de evaluación del verdor para evaluar el
comportamiento de verdor de los métodos desarrollados; incluyendo el perfil de verdor
analítico (AGP), la evaluación analítica a escala ecológica (ESA), el enfoque métrico de
verdor analítico (AGREE) y el índice de procedimiento analítico verde (GAPI). También se
comparó el comportamiento de verdor de los métodos propuestos con el de los métodos
informados utilizados para cuantificar tanto las drogas FLU como NOR, utilizando las
mismas herramientas de verdor.
2. Materiales y métodos
2.1. Instrumentos
• Un espectrofotómetro UV-visible de doble haz (SHIMADZU, Japón) modelo
UV-1601 PC con celda de cuarzo de 1 cm de paso óptico se conectó a una
computadora compatible IBM.
• Se utilizó el software de espectroscopia personal UVPC versión 3.7. Caja de
herramientas PLS[21], que se ejecuta en Matlab®se utilizó la versión 7.1 para
todos los cálculos y análisis de datos.
2.2. Sustancias químicas y reactivos
Metanol grado HPLC (Fisher, Reino Unido).
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tabla 1
Resultados del ensayo para la determinación de los componentes propuestos en mezclas preparadas en laboratorio que contienen diferentes proporciones de los dos fármacos utilizando los métodos
espectrofotométricos de longitud de onda dual y diferencia de proporción de divisor doble propuestos.

Mezcla No. Proporción de mezcla (μg/mL) Recuperación %

TDR DD-RD-DW

GRIPE NI POR DBZ GRIPE NI DBZ GRIPE NI DBZ

1a 40 2 3 1 98.83 101.50 101.00 100.60 99.00 99.53

2 10 10 10 10 99.20 98.70 101.80 100.20 98.60 100.02
3 20 10 5 5 100.15 100.60 98.40 101.35 99.00 100.02
4 40 20 4 2 100.85 102.50 101.00 99.95 101.05 100.14
5 10 20 5 1 100.80 100.05 99.00 99.50 99.30 99.85
6 40 10 3 3 99.80 98.70 98.33 101.65 102.30 99.93
7 30 10 3 1 101.00 102.70 101.00 101.50 99.00 99.95
8 10 30 4 2 100.70 101.03 101.50 100.60 100.20 100.14
Significar±Dakota del Sur 100.17±0.820 100.72±1.531 100.25±1.430 100.67±0.777 99.81±1.286 99.95±0.196

aLa proporción que está presente en Motival®tabletas

Tabla 2
Las concentraciones de los cuatro componentes propuestos para las 15 mezclas del conjunto de calibración y las 10 mezclas del conjunto de validación de análisis de componentes principales y modelos
quimiométricos de mínimos cuadrados parciales.

Conjunto de calibración Conjunto de validación

Número de mezcla GRIPE (µg/mL) NI (µg/mL) POR (µg/mL) DBZ (µg/mL) Número de mezcla GRIPE (µg/mL) NI (µg/mL) POR (µg/mL) DBZ (µg/mL)

1 23 10 9 5 1 5 2 6 1
2 23 2 15 9 2 5 6 3 5
3 5 18 15 7 3 14 2 9 7
4 41 18 12 9 4 5 10 12 3
5 41 14 15 5 5 23 14 6 3
6 32 18 9 3 6 32 6 6 9
7 41 10 6 7 7 14 6 15 3
8 23 6 12 7 8 14 18 6 5
9 14 14 12 1 9 41 6 9 1
10 32 14 3 7 10 14 10 3 9
11 32 2 12 5
12 5 14 9 9
13 32 10 15 1
14 23 18 3 1
15 41 2 3 3

Figura 2.Espectros de orden cero de 10µg/mL de cada uno de flufenazina HCl, nortriptilina HCl, perfenazina y dibenzosuberona, usando metanol como solvente.

2.3. Estándares puros y forma de dosificación farmacéutica
• El clorhidrato de flufenazina (FLU) fue amablemente suministrado por Al-Kahira
Company for Pharmaceuticals and Chemicals, Egipto. Se encontró que su pureza se
verificó al 100,24 % utilizando su método de referencia.[17].
• Nortriptyline HCl (NOR) se adquirió de Sigma Aldrich, Egipto. Se encontró que
su pureza se verificó en un 99,94 % utilizando su método de referencia.
[17].
• La perfenazina (PER) y la dibenzosuberona (DBZ) se adquirieron de
Sigma Aldrich, Egipto. Sus purezas fueron certificadas en 98% y
97%, respectivamente.
2.4. Estándares puros y forma de dosificación farmacéutica
motivacional®Los comprimidos (n.º de lote B60317) son producidos por Glaxo Smith
Kline Company, El Cairo, Egipto. Cada comprimido contiene 10 mg de FLU y 0,5

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Fig. 3.Los espectros coincidentes de la primera derivada de los espectros de razón de una mezcla cuaternaria (—) compuesta de 40µg/mL GRIPE, 2µg/mL NOR, 3µg/mL POR y 1 µg/mL
DBZ, y 40µg/mL de FLU pura ( − − − ), usando una mezcla de 10µg/mL de cada NOR, PER y DBZ como triple divisor, para la determinación de FLU por el método espectrofotométrico
derivado de triple divisorratio.

Figura 4.Los espectros coincidentes de la primera derivada de los espectros de razón de la mezcla cuaternaria ( − − − ) compuesta por 10µg/mL GRIPE, 20µg/mL NOR, 5µg/mL POR y 1µ
g/mL DBZ, y 20µg/mL de NOR puro (—), usando una mezcla de 10µg/mL de cada FLU, PER y DBZ como triple divisor, para la determinación de NOR por el método espectrofotométrico
derivado de triple divisorratio.

mg de NOR. 2.6.2. Para análisis de componentes principales y modelos quimiométricos de

mínimos cuadrados parciales

2.5. Soluciones estándar
• Soluciones stock de 1000µSe prepararon concentraciones en g/mL para cada
componente, usando metanol como solvente.
• Soluciones de trabajo de 100µSe prepararon concentraciones en g/mL para cada
componente a partir de sus respectivas soluciones madre, utilizando metanol como
solvente.
Se transfirieron con precisión diferentes volúmenes de cada componente de
sus respectivas soluciones estándar de trabajo para preparar 25 mezclas con
diferentes concentraciones de cada componente, en cinco niveles de
concentración diferentes (− 2, − 1, 0, 1, 2), usando metanol como solvente[22]. Las
concentraciones de las mezclas preparadas se dieron enTabla 2.
3. Procedimientos

2.6. Mezclas preparadas en laboratorio 3.1. Características espectrales

2.6.1. Para los métodos espectrofotométricos de doble longitud de onda derivada de la razón del Los espectros de absorción de 10 μg mL−1de cada FLU, NOR, PER y DBZ en el

triple divisor y la diferencia de la razón del doble divisor rango de 200-400 nm se muestran enFigura 2, utilizando metanol como

Se realizaron transfiriendo con precisión diferentes cantidades de cada disolvente.

componente de las respectivas soluciones estándar de trabajo para realizar

mezclas con diferentes concentraciones de los componentes estudiados usando
metanol como solvente.tabla 1muestra las concentraciones de las mezclas
preparadas. Se prepararon diferentes mezclas binarias y terciarias que contenían
diferentes concentraciones de los componentes estudiados con diferentes
proporciones para ser utilizadas como divisores.
3.2. Construcción de curvas de calibración
3.2.1. Para métodos espectrofotométricos
Se transfirieron con precisión diferentes alícuotas de FLU, NOR y DBZ de
sus respectivas soluciones de trabajo a tres series separadas de 10-

4
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Figura 5.Los espectros coincidentes de la primera derivada de los espectros de razón de la mezcla cuaternaria (—) compuesta por 20µg/mL GRIPE, 10µg/mL NOR, 5µg/mL PER y 5 µg/mL
DBZ, y 5µg/mL de DBZ puro ( − − − ), usando una mezcla de 10µg/mL de cada FLU, NOR y PER como triple divisor, para la determinación de DBZ mediante el método espectrofotométrico
derivado de triple divisorratio.

Figura 6.Relación de espectros de 10µg/mL de GRIPE (—), y 18µg/mL de NOR ( − − − ), usando una mezcla de 10µg/mL de cada PER y DBZ como un doble divisor mediante el método espectrofotométrico
de longitud de onda dual de diferencia de razón de divisor doble.

Figura 7.Relación de espectros de 21µg/mL de PER (—), y 5µg/mL de DBZ ( − − − ), usando una mezcla de 10µg/mL de cada FLU y NOR como un doble divisor mediante el método espectrofotométrico de
doble longitud de onda de diferencia de razón de divisor doble.

5
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Tabla 3
El porcentaje de recuperación de los cuatro componentes propuestos en el conjunto de validación utilizando el análisis de componente principal propuesto y los modelos de mínimos cuadrados parciales.

Mezcla. GRIPE NI POR DBZ

No.
Tomado PCA por favor Tomado PCA por favor Tomado PCA por favor Tomado PCA por favor

(µg/mL) (µg/mL) (µg/mL) (µg/mL)

Recuperación Recuperación Recuperación Recuperación Recuperación Recuperación Recuperación Recuperación

% % % % % % % %

1 5.00 97.80 99.14 2.00 102.50 103.07 6.00 97.83 97.48 1.00 99.00 100.43
2 5.00 98.20 97.62 6.00 101.17 101.20 3.00 103.33 103.52 5.00 99.60 99.47
3 14.00 99.29 99.30 2.00 99.50 99.40 9.00 101.78 101.86 7.00 100.57 100.63
4 5.00 97.60 98.54 10.00 103.50 103.50 12.00 97.67 97.64 3.00 101.67 101.51
5 23.00 99.61 99.67 14.00 98.50 98.37 6.00 99.33 99.55 3.00 97.33 96.42
6 32.00 100.09 100.13 6.00 97.83 98.23 6.00 101.33 100.88 9.00 99.11 99.49
7 14.00 100.43 100.44 6.00 102.50 102.32 15.00 100.00 100.08 3.00 103.00 102.18
8 14.00 99.21 99.04 18.00 100.44 100.49 6.00 100.17 100.21 5.00 98.00 98.21
9 41.00 100.22 100.23 6.00 101.67 101.71 9.00 99.11 99.07 1.00 99.00 99.31
10 14.00 98.79 98.79 10.00 102.70 102.68 3.00 102.33 102.53 9.00 99.56 99.62
Significar±Dakota del Sur 99.12± 99.31± 101.03± 100.88± 100.29± 100.59± 99.68± 99.68±
1.008 0.866 1.914 1.915 1.887 1.981 1.680 1.679

aMedia de 3 determinaciones.

Tabla 4
Determinación de clorhidrato de flufenazina y clorhidrato de nortriptilina en su formulación farmacéutica por los cuatro métodos propuestos y resultados de la técnica de adición estándar.

Elementos Comprimidos motivadores (lote n.º B60317) Técnicas de adición estándar recuperaciones %

GRIPE NI GRIPE NI

Tomado (μg/ Encontró %a± Tomado (μg/ Encontró %a± Añadido puro (μg/mL)b Significar±Dakota del Sur Añadido puro (μg/mL)b Significar±Dakota del Sur

ml) Dakota del Sur ml) Dakota del Sur

5 10 15 2 3 4

TDR 40 98.89± 2 101.17± 100,20 102,47 99.78 100.82± 102,00 103,00 101,00 102,00±
0.895 2.543 1.448 1.000
DD-RD- 40 100.29± 2 99.83± 99.00 99.33 97,10 98,48± 100.50 97.33 98.75 98.86±
DW 1.377 1.472 1.205 1.586
PCA 40 100.16± 2 101.67± 97.80 97,90 100,07 98.59± 98.00 98.67 98.25 98.31±
1.368 0.876 1.281 0.337
por favor 40 100.39± 2 100.25± 97.20 97,00 100,00 98.07± 99.50 99.33 99.00 99.28±
1.423 1.541 1.677 0.255

aMedia de 6 determinaciones.
bSe agregaron puros (5, 10, 15) a 10 μg/mL de FLU y (2, 3,4) a 2 μg/mL de NOR para los métodos TDR, PCA y PLS, mientras que (10, 15, 20) a 15 μg/mL de FLU y (2, 3,4) a 2 μg/mL de NOR
para el método DD-RD-DW.

mL de matraces volumétricos, luego se utilizó metanol para completar el volumen hasta
la marca para obtener rangos de concentración de 5–50, 2–30 y 1–14µg/mL de FLU, NOR
y DBZ, respectivamente.
Para el método espectrofotométrico derivado de la relación del triple divisor
(TDR), cada espectro de absorción de orden cero de cada uno de FLU, NOR y DBZ
se dividió por una mezcla terciaria de concentraciones iguales de los 3
componentes restantes (10µg/ml de cada uno), luego se midieron las amplitudes
máximas de los espectros de la primera derivada de FLU, NOR y DBZ a 265, 245,4 y
283,2 nm, respectivamente, utilizando un factor de escala = 10 y Δλ = 2 nm. Luego
se construyó la curva de calibración de cada componente para relacionar las
amplitudes máximas de los espectros de la primera derivada con las
concentraciones correspondientes. Finalmente, se calcularon las ecuaciones de
regresión para los tres componentes.
Para el método espectrofotométrico de longitud de onda dual de
diferencia de relación de divisor doble (DD-RD-DW), el espectro de orden
cero de la mezcla cuaternaria se dividió por un espectro de una mezcla
binaria que contenía concentraciones iguales (10 μg/mL) de dos de los
componentes Los dobles divisores utilizados fueron la mezcla PER/DBZ para
FLU y NOR, y la mezcla FLU/NOR para DBZ. Se seleccionaron dos longitudes
de onda en los espectros de relación donde el fármaco de interés da una
diferencia de amplitud considerable, mientras que el tercer componente de
interferencia da una diferencia de amplitud cero. Las longitudes de onda
seleccionadas fueron (298,6 y 331 nm) para FLU, (235 y 255,4 nm) para NOR
y (262,2 y 279,2 nm) para DBZ. Luego se construyó la curva de calibración de
cada componente para relacionar las diferencias de amplitud con las
concentraciones correspondientes en μg/mL. Finalmente,
3.2.2. Para análisis de componentes principales y modelos quimiométricos de
mínimos cuadrados parciales
• Construcción de los modelos de calibración: Los conjuntos de calibración y
validación se construyeron utilizando un diseño multifactorial multinivel.[23].
Se utilizó un diseño de calibración de cinco niveles y cuatro factores para
preparar 15 mezclas de calibración con diferentes proporciones de FLU, NOR,
PER y DBZ puros en los rangos de 5–41, 2–18, 3–15 y 1–9 μg/ mL,
respectivamente, las relaciones de concentración se enumeran enTabla 2.Los
espectros de absorción de las 15 mezclas preparadas se registraron entre 221
y 330 nm. Luego los datos fueron importados a Matlab®7.1 para el análisis y
luego se construyeron los modelos de calibración (PCA y PLS).
• Ensayo del conjunto de validación: En el rango de 221 a 330 nm, se registraron los
espectros de absorción de un conjunto de validación externa que constaba de diez
mezclas diferentes preparadas en laboratorio. Las diez mezclas contienen diferentes
proporciones de los cuatro componentes propuestos, como se muestra en Tabla 2.
Las concentraciones de cada componente se estimaron utilizando los modelos de
calibración PCA y PLS construidos previamente.
3.3. Ensayo de motivación®tabletas
Veinte motivacionales®Se pesaron las tabletas, se pulverizaron finamente y se
mezclaron bien. Se pesó con precisión una cantidad equivalente a 100 mg y 5 mg
de FLU y NOR, respectivamente, y se colocó en un matraz volumétrico de 100 mL y
se agregaron 75 mL de metanol. La solución resultante se sonicó durante 30 min,
se enfrió y se completó el volumen hasta la marca con metanol para producir una
solución madre que contenía 1000µg/mL y 50

6
MA Magdy et al. Spectrochimica Acta Parte A: Espectroscopía molecular y biomolecular 282 (2022) 121695

µg/mL de FLU y NOR, respectivamente. Luego, la solución madre se filtró y

se diluyó con metanol para producir una solución de trabajo que contenía

0.9964
0.0007
0.9998
99.62±

desviación estándar relativa intradía e interdiaria de las concentraciones (10, 15 y 25 μg/mL) para FLU, (5, 12 y 24 μg/mL) para NOR y (5, 10 y 14 μg/mL) para DBZ para métodos espectrofotométricos TDR y DD-RD-DW.
100µg/mL y 5µg/mL de FLU y NOR, respectivamente. Finalmente, una

1.695
0.05
por favor
muestra que contiene 40 y 2µSe prepararon g/mL de FLU y NOR,

–
–

–
–
respectivamente, en un matraz aforado de 10 mL utilizando la solución de
trabajo preparada previamente. Se registraron y promediaron tres espectros

0.9936
0.0136
0.9998
99.68±
1.679
(1–9)
resultantes. Esos pasos se realizaron tres veces y los espectros resultantes

0.06
PCA

se manipularon utilizando los métodos sugeridos.

–
–

–
–
3.4. Análisis de mezclas preparadas en laboratorio de los componentes estudiados
− 0.3622
DD-RD-

1.4053

0.9998
99.53±
1.599

0.464
1.259

0.288
0.872
DW

Se analizaron mezclas cuaternarias que contenían diferentes concentraciones

–

de FLU, NOR, PER y DBZ aplicando los métodos TDR y DD-RD-DW descritos
anteriormente “sección 3.2”usando el mismo divisor triple y el mismo divisor
− 0.4268
− 0.0165

100.43±
0.9999
(1–14)

doble junto con pares de longitudes de onda.

1.514

0.290
0.576

0.269
1.088
DBZ

TDR

4. Resultados y discusión
100.62±
0.9868
0.0881
0.9995

Métodos espectrofotométricos como el derivado de la razón del triple divisor

2.018
0.12
por favor

(TDR)[24]y doble divisor-relación diferencia-doble longitud de onda (DD-RD-DW)

–
–

–
–

[25]métodos y modelos de calibración multivariados (PCA y PLS)[26,27]se

consideran económicos, simples, ahorran tiempo y requieren un equipo más
100.29±
0.9863
0.0916
0.9995

simple[28]. Los espectros de absorción de los cuatro componentes propuestos

(3–15)

1.887
POR

0.11
PCA

muestran espectros severamente superpuestos,Figura 2.

–
–

–
–

No se encuentran en la literatura métodos espectrofotométricos o

quimiométricos para el análisis y estimación de los cuatro componentes en su
100.88±

mezcla cuaternaria. Respectivamente; el objetivo de la investigación presentada es

1.0003
0.0709
0.9995

1.910
0.16
por favor

desarrollar dos métodos espectrofotométricos; métodos derivados de la relación

–
–

–
–

del triple divisor (TDR), diferencia de la relación del divisor doble y longitud de
onda dual (DD-RD-DW) y dos métodos quimiométricos multivariados [análisis de
101.03±

componentes principales (PCA) y mínimos cuadrados parciales (PLS)] para la

1.0007
0.0665
0.9995
(2–18)

1.913
0.16
PCA

determinación simultánea de los componentes propuestos en su mezcla

–
–

–
–

cuaternaria y forma farmacéutica. Los dos métodos espectrofotométricos (método

A y B) tienen una limitación de incapacidad para cuantificar PER (impureza FLU),
DD-RD-

0.0522
0.0256
0.9999
99.83±

mientras que los dos segundos modelos quimiométricos multivariados (método C

1.627

0.340
0.422
DW

y D) tienen la ventaja de poder cuantificar todos los componentes juntos

–

–
–

incluyendo PER.
El método espectrofotométrico derivado de la razón del triple divisor (TDR)
− 0.0287
− 0.0087

100.25±

resuelve esta superposición dividiendo la mezcla cuaternaria de los componentes

0.9999
(2–30)

1.485

0.477
0.803
TDR

estudiados por los 3 componentes de interferencia. Mientras que el método

NI

–
–

espectrofotométrico de longitud de onda dual de diferencia de relación de divisor

doble (DD-RD-DW) resuelve la superposición dividiendo la mezcla cuaternaria
− 0.1274

entre 2 componentes de interferencia, mientras que la interferencia de la tercera

1.0048

1.0000
99.31±
0.860
0.09

se elimina eligiendo el par de longitud de onda en el que da cero diferencia.

por favor

–
–

–
–
Resultados de los parámetros de regresión del ensayo de los cuatro métodos desarrollados.

− 0.1466

4.1. Desarrollo de métodos

1.0051

1.0000
99.12±
(5–41)

1.009
0.09
PCA

–
–

–
–

4.1.1. Para el método espectrofotométrico derivado de la razón del triple divisor

(TDR) Los espectros de absorción de orden cero de cada uno de FLU, NOR y
DBZ se dividieron por una mezcla terciaria de concentraciones iguales de los 3
100.58±
DD-RD-

(10–50)
0.0241
0.0511
0.9999

1.275

0.318
0.496

componentes restantes (10µg/ml de cada uno), luego se midieron las amplitudes

DW

–
–

máximas de los espectros de la primera derivada de FLU, NOR y DBZ a 265, 245,4 y
283,2 nm, respectivamente, utilizando un factor de escala = 10 y Δλ = 2 nm, como
se muestra enhigos. 3, 4 y 5. Luego se construyeron las curvas de calibración para
− 0.0315
− 0.0124

100.42±
0.9999
(5–40)

relacionar las amplitudes máximas de los espectros de la primera derivada con las
1.503

0.459
1.098
TDR
GRIPE

concentraciones correspondientes, y se calcularon las ecuaciones de regresión

–

–
–

para los tres componentes.

Error cuadrático medio de la raíz de

4.1.2. Para el método espectrofotométrico de longitud de onda dual de

Repetibilidad (% RSD)a
Rango de calibración (µg/mL)

predicción (RMSEP)
Parámetros de validación

Coeficiente de correlación Precisión

Precisión intermedia

diferencia de relación de divisor doble (DD-RD-DW)

(media±DAKOTA DEL SUR)

En este método, el espectro de orden cero de la mezcla cuaternaria se dividió

por un espectro de una mezcla binaria que contenía concentraciones iguales (10
(RSD %)a
Interceptar

Precisión

μg/mL) de dos de los componentes de interferencia. Los dobles divisores

Pendiente
Tabla 5

LOQ
LOD

utilizados fueron la mezcla PER/DBZ para FLU y NOR, y la mezcla FLU/NOR para
aLa

DBZ. Se seleccionaron dos longitudes de onda en los espectros de relación

7
MA Magdy et al. Spectrochimica Acta Parte A: Espectroscopía molecular y biomolecular 282 (2022) 121695

Tabla 6
Comparación estadística de los resultados obtenidos al aplicar los cuatro métodos propuestos y el método HPLC informado para la determinación de clorhidrato de flufenazina y clorhidrato de
nortriptilina en su forma de dosificación.

Elementos TDR DD-RD-DW PCA por favor Método HPLC informado[17]C

GRIPE NI GRIPE NI GRIPE NI GRIPE NI GRIPE NI

Significar 98.89 101.17 100.29 98.83 100.16 101.67 100.39 100.25 100.08 100.61
Dakota del Sur 0.895 2.543 1.377 1.472 1.368 0.876 1.423 1.541 1.406 1.944
RSD%a 0.905 2.514 1.373 1.475 01.366 0.862 1.417 1.537 1.405 1.932
Diferencia 0.801 6.467 1.896 2.167 1.871 0.767 2.025 2.375 1.977 3.779
norte 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
Estudiantest-prueba (2.228)b 1.751 0.425 0.268 0.782 0.107 1.212 0.386 0.357 – –
Prueba F (5.050)b 2.468 1.711 1.043 1.744 1.057 4.927 1.024 1.591 – –

aMedia de 3 determinaciones.
bLos números entre paréntesis representan los valores tabulados correspondientes de t y F enpag=0.05.
CMétodo RP-HPLC con columna Chromolith1 Performance RP-18e (100 mm×4,6 mm id) y mezcla de fase móvil isocrática de metanol: KH 25 mM2correos4a pH 4,5 con H3
correos4(70:30,
v/v), con detección UV a 254 nm y un caudal de 5 mL/min y 40◦C.

4.2.1. Para los métodos espectrofotométricos de doble longitud de onda derivada de la razón del
Tabla 7 triple divisor y la diferencia de la razón del doble divisor
Resultados de la prueba ANOVA obtenidos al aplicar los cuatro métodos propuestos y el método
de HPLC informado para la determinación de clorhidrato de flufenazina y clorhidrato de
4.2.1.1. La selección del disolvente.Se probaron como solventes metanol,
nortriptilina en su forma de dosificación.
etanol, agua destilada, HCl 0.1 N y NaOH 0.1 N, donde se encontró que el
Droga Fuente de SS d.f. EM F PAG- F metanol es el mejor solvente en cuanto a selectividad y sensibilidad.
Variación valor crítico

GRIPE Entre 9.039 4.000 2.2601.318 0,290 2,759 4.2.1.2. La selección de la longitud de onda.Para el método TDR, se
Grupos
examinaron varias longitudes de onda como (226,2 y 265 nm) para FLU y
Dentro 42.849 25.000 1.714
Grupos (275 y 283,2 nm) para DBZ, pero la mayor selectividad y sensibilidad se
Total 51.888 29.000 alcanzaron utilizando los valores de amplitudes a 265, 245,4 y 283,2 nm para
determinación de FLU, NOR y DBZ, respectivamente.
NI Entre 12.681 4.000 3.1701.019 0.417 2.759
Grupos 4.2.1.3. La selección de los divisores.Para los métodos TDR y DD-RD-DW, se
Dentro 77.775 25.000 3.111
probaron varias concentraciones como (5, 10, 15) μg/mL de cada
Grupos
Total 90.456 29.000
componente como mezclas de doble y triple divisor. Se encontró que 10 μg/
mL de cada componente eran la mejor opción para combinar en divisores
dobles y triples para una selectividad y sensibilidad óptimas.
donde el fármaco de interés da una diferencia de amplitud considerable, mientras
que el tercer componente de interferencia da una diferencia de amplitud cero. Las 4.2.1.4. La selección de los factores de suavizado y escalado para la1
longitudes de onda seleccionadas fueron (298,6 y 331 nm) para FLU, (235 y 255,4 espectros D.En el caso del método TDR, se probaron diferentes factores de
nm) para NOR y (262,2 y 279,2 nm) para DBZ,higos. 6 y 7. Luego se construyó la suavizado (Δλ), incluidos 2, 4 y 8, pero Δλ = 2 mostró la relación señal/ruido
curva de calibración de cada componente para relacionar las diferencias de óptima con la mejor resolución. Además, se probaron diferentes factores de
amplitud con las concentraciones correspondientes en μg/mL. Finalmente, se escala, incluidos 10 y 100, donde el factor de escala = 10 fue el más
calcularon las ecuaciones de regresión para los tres componentes. conveniente; ya que provocaba el agrandamiento de las señales y facilitaba
su medición, y reducía el error de lectura.

4.1.3. Para análisis de componentes principales y modelos de mínimos cuadrados 4.2.2. Para análisis de componentes principales y modelos quimiométricos de
parciales El conjunto de calibración está compuesto por 15 mezclas mínimos cuadrados parciales
cuaternarias con diferentes proporciones de los cuatro componentes. Los valores
de los errores cuadráticos medios de calibración (RMSEC) se calcularon usando el 4.2.2.1. La selección del disolvente.Se probaron como solventes metanol,
método de validación cruzada de exclusión. Asimismo, se encontró que ocho etanol, agua destilada, HCl 0.1 N y NaOH 0.1 N, donde se encontró que el
variables latentes eran adecuadas para cada modelo. Se utilizaron 10 mezclas de metanol es el mejor solvente en cuanto a selectividad y sensibilidad.
validación externa para evaluar la capacidad de predicción y se calculó la raíz
cuadrada media de los errores de predicción (RMSEP) para los componentes
4.2.2.2. La selección del rango de longitud de onda.Se examinaron varios
propuestos en cada modelo.Tabla 3muestra las recuperaciones de las mezclas de
rangos, incluidos (200–400), (210–291), (220–291), (221–370), (265–370) y
validación.Los cuatro métodos propuestos se aplicaron con éxito para la
(221–330) nm. Los mejores resultados de exactitud y precisión se obtuvieron
determinación de FLU y NOR en Motival®tablas sin ninguna interferencia de los
utilizando el rango de 221 a 330 nm.
aditivos, como se muestra enTabla 4.

4.2. Optimización de métodos 4.3. validación del método

Para mejorar los métodos desarrollados TDR, DD-RD-DW, PLS y PCA, Los cuatro métodos desarrollados fueron validados según las directrices
se evaluaron varios parámetros. de la ICH[29].

4.3.1. Para los métodos espectrofotométricos de doble longitud de onda derivada de la razón del
triple divisor y la diferencia de la razón del doble divisor
Se analizaron diferentes mezclas preparadas en laboratorio para verificar la
selectividad de los métodos propuestos, como se muestra entabla 1. Además, estándar

8
MA Magdy et al. Spectrochimica Acta Parte A: Espectroscopía molecular y biomolecular 282 (2022) 121695

Tabla 8
Comparación del verdor entre los métodos propuestos y los reportados para la determinación cuantitativa de clorhidrato de flufenazina y clorhidrato de nortriptilina.

Métodos Eco-escala AGP ACEPTAR herramienta herramienta GAPI

Los métodos espectrofotométricos y quimiométricos propuestos metanol 12

Espectrofotometría UV-VIS 0
Riesgos laborales 0
Residuos 5

Total de puntos de penalización 17

Ecoescala analítica 83

Método (1): método espectrofotométrico informado[10] HCl 8 0,1 N

Espectrofotometría UV-VIS 0
Riesgos laborales 0
Residuos 5

Total de puntos de penalización 13

Ecoescala analítica 87

Método (2): método quimiométrico informado[11] metanol 12

Espectrofotometría UV-VIS 0
Riesgos laborales 0
Residuos 5

Total de puntos de penalización 17

Ecoescala analítica 83

Método (3): método espectrofluorimétrico notificado[12] Ácido acético 8

espectrofluorimetría 0
Riesgos laborales 0
Residuos 5

Total de puntos de penalización 13

Ecoescala analítica 87

Método (4): método HPLC notificado[14] metanol 6

Acetonitrilo 4
CL 1
Riesgos laborales 0
Residuos 3

Total de puntos de penalización 14

Ecoescala analítica 86

Método (5): método HPLC notificado[dieciséis] metanol 6

CL 1
Riesgos laborales 0
Residuos 5

Total de puntos de penalización 12

Ecoescala analítica 88

Método (6): método HPLC notificado[17] metanol 6

CL 1
Riesgos laborales 0
Residuos 3

Total de puntos de penalización 10

Ecoescala analítica 90

Método (7): método HPLC notificado[13] Acetonitrilo 4

CL 1
Riesgos laborales 0
Residuos 5

Total de puntos de penalización 10

Ecoescala analítica 90

Método (8): método HPLC notificado[15] metanol 6

Acetonitrilo 4
CL 1
Riesgos laborales 0
Residuos 5

Total de puntos de penalización 16

Ecoescala analítica 84

(Continúa en la siguiente página)

9
MA Magdy et al.
Tabla 8(continuado)
Métodos Eco-escala
Método (9): método TLC informado[13] metanol 6
Acetato de etilo 4
Amoníaco 8
CL 1
Riesgos laborales 0
Residuos 5
Total de puntos de penalización 24
Ecoescala analítica 76
Se aplicó la técnica de adición para verificar la precisión, y los resultados se dieron
enTabla 4. Además, los parámetros de la ecuación de regresión se encontraron en
Tabla 5, que mostró una buena linealidad con valores pequeños de las
intersecciones y los valores del coeficiente de correlación fueron cercanos a 1.
Además, se calcularon los límites de detección (LOD) y los límites de cuantificación
(LOQ) de los cuatro compuestos estudiados por los dos métodos propuestos y
presentado enTabla 5.
4.3.2. Para análisis de componentes principales y métodos quimiométricos de
mínimos cuadrados parciales
La validación se evaluó utilizando varias herramientas de diagnóstico, como se
muestra enTabla 5. Las concentraciones pronosticadas de las muestras de
validación puras se representaron frente a los valores de concentración reales.
Todas las parcelas tenían una pendiente de casi uno y una intersección cercana a
cero.El RMSEP se calculó para medir los errores en las concentraciones predichas
[23], y los resultados mostrados enTabla 5indicó la alta capacidad predictiva de los
dos modelos.
4.4. Comparación estadística entre los métodos desarrollados y el método
HPLC informado
Los resultados obtenidos de los cuatro métodos desarrollados y los
del método HPLC informado[17]para la determinación de FLU y NOR en
la formulación farmacéutica se compararon estadísticamente entre sí y
los resultados se presentan enTablas 6 y 7. Esto se logra realizando la
prueba ANOVA y calculando los valores t y F que son menores que los
teóricos, lo que indica la ausencia de cualquier diferencia significativa
entre ellos.
Además, los métodos propuestos tenían la ventaja de ser más
simples y económicos que el método de HPLC informado.[17]. Además,
los métodos propuestos introdujeron un procedimiento más eficiente
para la determinación de FLU y NOR en presencia de sus dos posibles
impurezas PER y DBZ en formulaciones farmacéuticas y a granel sin
interferencia de los aditivos.
4.5. Comparación de la evaluación del verdor de los métodos desarrollados y los
informados para la determinación cuantitativa de clorhidrato de flufenazina y
clorhidrato de nortriptilina
4.5.1. Evaluación analítica a escala ecológica (ESA)
La Eco-escala analítica es uno de los parámetros aprobados para evaluar el
verdor del método[30]. Los puntajes de escala ecológica se calcularon para los
cuatro métodos desarrollados, como se muestra enTabla 8. Los resultados
demuestran que todos los métodos desarrollados tuvieron una puntuación de
escala ecológica igual a 83, lo que demuestra el excelente análisis verde según el
Sistema Globalmente Armonizado de Clasificación y Etiquetado de Productos
Químicos (GHS), que establece que el método verde se considera perfecto si su
puntaje de escala ecológica es 100, excelente si es 75 o más, regular si es 50 o más
y deficiente si es menos de 50[30].
4.5.2. Perfil de verdor analítico (AGP)
Esta herramienta de evaluación[31,32]está representado por un pentagrama dividido
en cinco segmentos: salud, seguridad, medio ambiente, residuos y energía. A cada
segmento se le puede dar uno de tres colores: verde, amarillo o rojo. El
10
Spectrochimica Acta Parte A: Espectroscopía molecular y biomolecular 282 (2022) 121695
AGP ACEPTAR herramienta herramienta GAPI
El pentagrama coloreado AGP de los enfoques espectrofotométricos y
quimiométricos propuestos se hizo y se presentó enTabla 8.
4.5.3. Enfoque analítico de métrica de verdor (AGREE)
El software AGREE[33]es una herramienta moderna de análisis de verdor
en línea que es útil para evaluar el comportamiento de verdor de los
métodos analíticos[33]. El pictograma de color AGREE de los enfoques
espectrofotométricos y quimiométricos propuestos se realizó y presentó en
Tabla 8. Se descubrió que el puntaje resultante es 0.68, lo que le dio al
centro del pictograma circular un tinte verde amarillento, lo que demuestra
la excelente evaluación verde de las técnicas creadas, como se puede ver en
Tabla 8.
4.5.4. Índice de procedimiento analítico verde (GAPI)
La técnica GAPI es uno de los métodos comunes de evaluación del verdor
[34]. Los pictogramas GAPI de los métodos propuestos fueron evaluados e
ilustrados enTabla 8. El pictograma GAPI resultante muestra seis segmentos
verdes, seis segmentos amarillos y tres segmentos rojos. Por lo tanto, los métodos
propuestos son aceptablemente ecológicos y seguros para el medio ambiente.
[34], como se muestra enTabla 8.
4.5.5. Comparación del verdor entre los métodos propuestos y los reportados
para la determinación cuantitativa de clorhidrato de flufenazina y clorhidrato de
nortriptilina
Tabla 8muestra una breve comparación entre el comportamiento de verdor de
los métodos propuestos y los reportados para la determinación cuantitativa de
clorhidrato de flufenazina y clorhidrato de nortriptilina. Se encontró que: (a) los
métodos propuestos tenían mayor sensibilidad que los espectrofotométricos
reportados (métodos 1 y 2); (b) los métodos propuestos cuantificaron cuatro
analitos (FLU y NOR, y sus impurezas PER y DBZ), mientras que todos los métodos
informados cuantificaron solo dos analitos (FLU y NOR únicamente); (c) los
métodos propuestos usaban solo un solvente (metanol), que es más verde que el
acetonitrilo, el acetato de etilo y el amoníaco (usados en los métodos 4, 7, 8 y 9), y
menos verde que el HCl 0,1 N y el ácido acético (usados en métodos 1 y 3); (d) el
instrumento espectrofotométrico UV-VIS tiene un consumo de energía menor que
el de los instrumentos LC; (e) El instrumento espectrofotométrico UV-VIS puede
medir un mayor no. de muestras medidas por hora (alrededor de 30 medidas) que
la de los instrumentos LC; (f) Los instrumentos espectrofotométricos UV-VIS
consumen mayores volúmenes de muestras y desechos que los instrumentos LC.
5. Conclusión
Los métodos espectrofotométricos y quimiométricos multivariados
propuestos permitieron la resolución y cuantificación de FLU y NOR y/o
en presencia de sus potenciales impurezas farmacológicamente activas
PER y DBZ. Además, estos métodos tienen la novedad sobre los otros
métodos disponibles de poder determinar FLU y NOR en presencia de
sus dos posibles impurezas PER y DBZ en su mezcla cuaternaria. Son
simples, baratos, sensibles y precisos y podrían aplicarse fácilmente en
laboratorios de control de calidad para el análisis de FLU y NOR en sus
formulaciones farmacéuticas coformuladas sin interferencia entre sí o
aditivos de forma de dosificación.
MA Magdy et al.
Declaración de contribución de autoría CRediT
Maimana A. Magdy:Supervisión, Conceptualización, Metodología,
Software, Curación de datos, Visualización, Investigación, Validación,
Redacción – revisión y edición.Nessreen S. Abdel Hamid:Supervisión,
Conceptualización, Metodología, Software, Curación de datos, Visualización,
Investigación, Validación, Redacción – revisión y edición.Basma H.Anwar:
Redacción: borrador original, conceptualización, metodología, software,
curación de datos, visualización, investigación, validación, redacción: revisión
y edición.Nehal F. Farid:Supervisión, Conceptualización, Metodología,
Software, Curación de datos, Visualización, Investigación, Validación,
Redacción – revisión y edición.
Declaración de interés en competencia
Los autores declaran que no tienen intereses financieros en competencia ni
relaciones personales conocidas que pudieran haber influido en el trabajo
informado en este documento.
Referencias
[1] Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios de la Farmacopea Británica,
Londres, Reino Unido, 2013.
[2]MM Hosny, Determinación espectrofotométrica de clorhidratos de diltiazern,
flufenazina y dotiepina usando cromotropo 2R y rosa de Bengala, Mansou. J.
Pharmaceut. ciencia 20 (1) (2004) 64–77.
[3]JM Dhabab, AH Taufeeq, TA Nasser, Determinación simultánea de flufenazina,
trifluoperazina y procloroperazina en preparaciones farmacéuticas mediante el
método HPLC, J. Int. Reinar. aplicación ciencia 7 (3) (2012) 503–510.
[4] JI Javaid, H. Dekirmenjian, U. Liskevych, RL Lin, JM Davis, Determinación de flufenazina en
plasma humano mediante un método de cromatografía de gases sensible que utiliza
nitrógeno.
[5]A. Shah, C. Kothari, N. Patel, Estimación concurrente de gabapentina y clorhidrato de
nortriptilina en su forma de dosificación combinada utilizando derivatización de OPAβ-
mercaptoetanol mediante métodos espectrofotométricos y espectrofluorimétricos, Curr.
farmacéutico. Anal. 13 (3) (2017) 241–249.
[6]P. Almudever, JE Peris, T. Garrigues, O. Diez, A. Melero, M. Alós, Cuantificación de
nortriptilina en plasma por HPLC y detección de fluorescencia, J. Chromatogr. B
878 (9) (2010) 841–844.
[7]FR Zuleski, A. Loh, FJ Di Carlo, Ensayo de nortriptilina en plasma humano por
radioacetilación y cromatografía en capa fina, J. Chromatogr. 132 (1) (1977) 45–49.
[8]A. Sarafraz-Yazdi, S. Raouf-Yazdinejad, Z. Es'haghi, Microextracción de gotas
suspendidas directamente y análisis de amitriptilina y nortriptilina por GC,
Chromatographia 66 (7) (2007) 613–617.
[9] TabletWise, tableta motivadora. https://www.tabletwise.net/egypt/motival-tablet
[Consultado el 31-10-2021 a las 01:13].
[10]H. Mahgoub, MA Korany, H. Abdine, MAH Elsayed, Ensayo espectrofotométrico de la mezcla
de flufenazina HCL-nortriptilina HCL en tabletas usando el método de función de Fourier,
Anal. Letón. 24 (10) (1991) 1797–1811.
[11]MF Mansour, EF ElKady, NM El-Guindi, SM El-Moghazy, A. Van Schepdael,
E. Adams, Determinación espectrofotométrica simultánea de clorhidrato de
imipramina con clordiazepóxido y clorhidrato de nortriptilina con
clorhidrato de flufenazina, Anal. Letón. 50 (11) (2017) 1778–1802.
[12]MI Walash, A. El-Brashy, N. El-Enany, ME Kamel, Espectroscopia de fluorescencia
sincrónica de segunda derivada para la determinación simultánea de
clorhidrato de flufenazina y clorhidrato de nortriptilina en preparaciones
farmacéuticas, J. Fluoresc. 19 (5) (2009) 891–904.
11
Spectrochimica Acta Parte A: Espectroscopía molecular y biomolecular 282 (2022) 121695
[13]OM El-Houssini, NH Zawilla, Métodos cromatográficos para la determinación de
flufenazina, nortriptilina y su impureza amitriptilina a granel y
formulaciones farmacéuticas, J. Anal. química 69 (12) (2014) 1187–1192.
[14]NA El-Ragehy, SS Abbas, SZ El-Khateeb, Determinación espectrofotométrica y de
estabilidad que indica cromatografía líquida de alta resolución de clorhidrato de
nortriptilina y clorhidrato de flufenazina, Anal. Letón. 35 (7) (2002) 1171–1191.
[15]SI Sa'sa, I. Jalal, Determinación de clorhidrato de nortriptilina y clorhidrato de flufenazina en
comprimidos comerciales mediante cromatografía líquida de alta resolución de fase
inversa, Microchem. J. 38 (2) (1988) 181–187.
[dieciséis]S. Ashour, N. Kattan, Determinación simultánea de clorhidrato de nortriptilina y clorhidrato de
flufenazina en cantidades de microgramos a partir de formas de dosificación bajas mediante
cromatografía líquida-detección UV, J. Pharmaceut. Anal. 2 (6) (2012) 437–442.
[17]H. Hashem, T. Jira, Determinación por HPLC simultánea de nortriptilina y
flufenazina en un minuto usando fase estacionaria monolítica, J. Liquid
Chromatogr. Tecnología relacionada 36 (6) (2013) 770–780.
[18]LE Hollister, JE Overall, JL Bennett, I. Kimbell Jr, J. Shelton, Acciones terapéuticas
específicas de acetofenazina, perfenazina y benzquinamida en pacientes
esquizofrénicos recién ingresados, Clin. Farmacol. terapeuta 8 (2) (1967) 249–255.
[19]JA Lieberman, Efectividad comparativa de los fármacos antipsicóticos: un comentario sobre el costo-
utilidad de los últimos fármacos antipsicóticos en el estudio de la esquizofrenia (CUtLASS 1) y los
ensayos clínicos de eficacia de la intervención con antipsicóticos (CATIE), Arch. Gen. psiquia. 63 (10)
(2006) 1069–1072.
[20]S. Merkas, M. Litvic, I. Cepanec, V. Vinkovic, Síntesis de nuevos derivados de
dibenzosuberona potencialmente biológicamente activos, Molecules 10 (12) (2005)
1429–1437.
[21]MB Wise, NB Ghallagher, PLS-Toolbox 2.0 para usar con Matlab 6.5, Eigenvector
Research Corporation, 1998.
[22]RG Brereton, Diseños multifactoriales multinivel para calibración multivariante, Analyst 122
(1997) 1521–1529.
[23] RG Brereton, J. Wiley, Chemometrics: Data Analysis for the Laboratory and
Chemical Plant, Chichester, Reino Unido, 1997.
[24]NM Fahmy, K. Hesham, SM Tawakkol, L. AbdelAziz, MH Abdelrahman, Tres enfoques
diferentes basados en espectros de relación derivada para la resolución
espectrofotométrica de una mezcla cuaternaria en forma de dosificación semisólida, J.
AOAC Int. 104 (2021) 1223–1231.
[25]NS Abdelhamid, Un estudio comparativo de dos nuevas técnicas espectrofotométricas
validadas para la resolución de mezclas de cuatro componentes con espectros muy
superpuestos, Spectrochim. Acta Parte A: Mole. Biomol. Espectrosc. 233 (2020) 118213.
[26]NW Ali, SS Abbas, HES Zaazaa, MM Abdelrahman, M. Abdelkawy, Métodos indicadores de
estabilidad validados para la determinación de nitazoxanida en presencia de sus
productos de degradación, J. Pharmaceut. Anal. 2 (2) (2012) 105–116.
[27]IM Savic, IMS Gajic, PS Sibinovic, Cuantificación espectrofotométrica simultánea de
metamizol sódico, clorhidrato de pitofenona y bromuro de fenpiverinio en un
producto farmacéutico utilizando métodos de calibración multivariable, Anal.
Letón. 53 (12) (2020) 1956-1969.
[28]SS Abbas, HE Zaazaa, M. Abdelkawy, MM Abdelrahman, Determinación espectrofotométrica
de yoduro de isopropamida y clorhidrato de trifluoperazina en presencia de degradado
oxidativo de trifluoperazina, Prueba de drogas. Anal. 2 (4) (2010) 168–181.
[29] Directriz Tripartita Armonizada de la ICH: Validación de Procedimientos Analíticos: Texto y
Metodología Q2(R1), 2005.
[30]A.gałuszka, ZM Migaszewski, P. Konieczka, J. Namieśnik, Analytical Eco-Scale para evaluar el
carácter ecológico de los procedimientos analíticos, TrAC Trends Anal. química 37 (2012)
61–72.
[31] D. Raynie, J. Driver, Evaluación verde del método químico, en: 13elConferencia Anual
de Ingeniería y Química Verde, ASC, Maryland, EE. UU., 2009, págs. 34.
[32]SS Saleh, HM Lotfy, G. Tiris, N. Erk, Y. Rostom, Herramientas analíticas para la
evaluación del verdor de enfoques cromatográficos: aplicación a combinaciones
farmacéuticas de indapamida, perindopril y amlodipino, Microchem. J. 159 (2020)
105557.
[33]F. Pena-Pereira, W. Wojnowski, M. Tobiszewski, AGREE: software y enfoque
METRIC de verdor analítico, Anal. química 92 (2020) 10076–10082.
[34]J. P.łotka-Wasylka, Una nueva herramienta para la evaluación del procedimiento analítico: índice de
procedimiento analítico verde, Talanta 181 (2018) 204–209.