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ABIERTO
Psiquiatría molecular (2017) 00, 1-14

www.nature.com/mp

REVISIÓN

La hipótesis de la dopamina del trastorno afectivo bipolar:

estado del arte e implicaciones para el tratamiento
AH Ashok1,2,3,4, TR Marques1,2,3,4, S Jauhar1,2,3,4, MM Nour1,2,3, GM Goodwin5, AH joven4,6 y OD Howes1,2,3,4

El trastorno afectivo bipolar es un trastorno neuropsiquiátrico común. Aunque sus fundamentos neurobiológicos no se comprenden
completamente, la hipótesis de la dopamina ha sido una teoría clave de la fisiopatología de las fases maníaca y depresiva de la
enfermedad durante más de cuatro décadas. El mayor uso de antidopaminérgicos en el tratamiento de este trastorno y nuevosen vivo
Los estudios de neuroimagen y post-mortem hacen que sea oportuno revisar esta teoría. Para ello, realizamos una búsqueda sistemática de estudios post-
mortem, farmacológicos, de resonancia magnética funcional y de imágenes moleculares de la función de la dopamina en el trastorno bipolar. ConvergentefiLos
hallazgos de los estudios farmacológicos y de imágenes apoyan la hipótesis de que un estado de hiperdopaminergia, especifically elevaciones en la
disponibilidad del receptor D2 / 3 y una red de procesamiento de recompensa hiperactiva, subyacen a la manía. En la depresión bipolar, los estudios por
imágenes muestran un aumento de los niveles de transportador de dopamina, pero los cambios en otros aspectos de la función dopaminérgica son
inconsistentes. Curiosamente, la evidencia farmacológica muestra que tanto los agonistas de la dopamina como los antidopaminérgicos pueden mejorar los
síntomas depresivos bipolares y tal vez las acciones en otros receptores puedan reconciliarlos.fidescubrimientos. Tentativamente, esta evidencia sugiere un
modelo en el que una elevación en la disponibilidad del receptor D2 / 3 estriatal conduciría a un aumento de la neurotransmisión dopaminérgica y manía,
mientras que el aumento de los niveles del transportador de dopamina estriatal (DAT) conduciría a una reducción de la función dopaminérgica y depresión. Por
lo tanto, se puede especular que una falla en la homeostasis del transportador y del receptor de dopamina podría ser la base de la fisiopatología de este
trastorno. Las limitaciones de este modelo incluyen su dependencia de la evidencia farmacológica, ya que estos estudios podrían afectar potencialmente a otras
monoaminas, y la escasez de pruebas de imagen sobre la función dopaminérgica. Este modelo, si confirmed, tiene implicaciones para el desarrollo de nuevas
estrategias de tratamiento como la reducción de la síntesis y / o liberación de dopamina en la manía y el bloqueo de DAT en la depresión bipolar.

Psiquiatría molecular publicación anticipada en línea, 14 de marzo de 2017; doi: 10.1038 / mp.2017.16

INTRODUCCIÓN A pesar de estos avances en el tratamiento, muchos pacientes continúan

El trastorno bipolar (TB) es una enfermedad mental grave caracterizada por
episodios recurrentes de manía, depresión o estados mixtos.1,2 Se estima que la
prevalencia de por vida del espectro completo del trastorno bipolar es de 2-4%
en la población general y es la sexta causa principal de discapacidad en todo el
mundo.3-6 Los costos debido a la BD son inmensos, con costos de atención
médica directos anuales en los EE. UU. De aproximadamente $ 30 mil millones y
costos indirectos de 4 $120 mil millones.7,8
El litio ha sido el pilar del tratamiento de mantenimiento para la EB durante
décadas, junto con el valproato, una opción que ha surgido más recientemente.
Sin embargo, sus modos de acción no están bien establecidos. Por el contrario,
los fármacos antidopaminérgicos tienen una acción de clase bien entendida en
los receptores D2 / 3 y se han utilizado durante mucho tiempo para tratar los
episodios maníacos agudos. Sin embargo, como se explicará a continuación, se
ha demostrado que los fármacos más nuevos (en particular la olanzapina y la
quetiapina) tienen acciones antimaníacas y antidepresivas en el trastorno bipolar
junto con beneficios a largo plazo.fit en la prevención de recaídas en cualquiera
de los polos de la enfermedad.9-15 Aunque los fármacos más nuevos se
introdujeron para el tratamiento de la esquizofrenia, podría decirse que han
representado un avance mayor para el tratamiento del trastorno bipolar.
experimentando altos niveles de discapacidad.11 Además, las drogas
pueden estar asociadas con signifila carga de efectos secundarios y el
riesgo de toxicidad y / o teratogenicidad en algunos casos.dieciséis-18 Por
tanto, parece necesario comprender mejor la fisiopatología y la acción de
los fármacos para mejorar el uso de los tratamientos actuales y desarrollar
mejores alternativas.
La hipótesis de la dopamina de BD se remonta al menos a la
década de 1970.19-21 Las primeras encarnaciones se centraron en la
manía y los paralelismos entre las consecuencias conductuales de la
ingestión de anfetaminas y las acciones antimaníacas de los fármacos
antidopaminérgicos. Si la hiperdopaminergia es la base del desarrollo
de síntomas maníacos, entonces la hipodopaminergia puede ser la
base de la fase depresiva de la enfermedad. Por lo tanto, se planteó la
hipótesis de que los cambios opuestos en la función dopaminérgica
subyacen a los polos afectivos opuestos del trastorno.19-21 Esta teoría
no explicaba cómo surgiría la hiper o hipodopaminergia y versiones
posteriores propusieron un componente adicional a la hipótesis,
donde una desregulación intrínseca en la regulación homeostática de
la función dopaminérgica conduce a cambios cíclicos en la
neurotransmisión dopaminérgica,22,23 que distinguiría aún más el

1Grupo de Imágenes Psiquiátricas, MRC London Institute of Medical Sciences, Hammersmith Hospital, Imperial College London, Londres, Reino Unido; 2Grupo de Imágenes Psiquiátricas, Instituto de
Ciencias Clínicas (ICS), Facultad de Medicina, Imperial College London, Londres, Reino Unido; 3Departamento de Estudios de Psicosis, Instituto de Psiquiatría, Psicología y Neurociencia, Kings College
London, Londres, Reino Unido; 4South London y Maudsley NHS Foundation Trust, Camberwell, Londres, Reino Unido; 5Departamento de Psiquiatría, Universidad de Oxford y Oxford Health NHS Trust,
Warneford Hospital, Oxford, Reino Unido y 6Departamento de Medicina Psicológica, Instituto de Psiquiatría, Psicología y Neurociencia, King's College London, Londres, Reino Unido. Correspondencia:
Profesor OD Howes, Grupo de Imágenes Psiquiátricas, MRC London Institute of Medical Sciences, Hammersmith Hospital, Imperial College London, Du Cane Road, London W12 0NN, Reino Unido.

Correo electrónico: oliver.howes@lms.mrc.ac.uk

Recibido el 25 de julio de 2016; revisado el 10 de diciembre de 2016; aceptado el 9 de enero de 2017
 2
Tabla 1. Estudios post-mortem que evalúan el papel de dopamina en el trastorno bipolar

Medida de Autor Pacientes bipolares / Bipolar Método Zona Causa de Pacientes' medicamento Post mortem Resultados (BD en relación con
control S (norte) pacientes / muerte intervalo (h): los controles)
controla la edad pacientes / pacientes /
significa (sd) en control S control S
años

Dopamina Rao et al.134 10/10 55 (sem: Análisis de transferencia Western, Corteza prefrontal no Litio: 4 21/20 ↓ Niveles de proteína
transportador 6.6) / 49 aislamiento de ARN, RT-PCR mencionado Valproato: 5 DAT y ARNm

Psiquiatría molecular (2017), 1 - 14

(sem: 4.3) Rispiridona: 1
Carbamazepina: 1
Sotavento et al.135 15/15 42,3 (9,3) / 48 Coinmunoprecipitación y análisis de Suicidio-9/0 Antagonista de la dopamina: 33/24 ↔ Proteína DAT
(10,7) inmunotransferencia de tipo estriado No suicida 7 niveles
15/6
Dopamina Pantazopoulos 15/15 58,3 / 61,3 En el lugar hibridación Hipocampo Suicidio-3/0 Antagonista de la dopamina: 21/20 ↑ ARNm de D1
Receptor D1 et al.37 No suicida 8 expresión en
15/12 sector hipocampal
CA2
Kaalund et al.34 DLPFC 61/244 45/40 Extracción de ARN y DLPFC, No Antagonista de la dopamina: no 17 ↑ DRD1 en DLPFC
Hipocampo 46/40 PCR cuantitativa en tiempo real hipocampo mencionado mencionado e hipocampo.
31/192 43/41 y caudado ↔ núcleo caudado
Núcleo caudado
44/78
Dopamina Zhan et al.35 32/34 45 (10) / 43 (7) PCR cuantitativa en tiempo real Corteza prefrontal Sucide-15/0 Vida media 37/29 ↑ Nivel de ARNm de D2
Hipótesis de la dopamina del trastorno afectivo bipolar

Receptor D2 No suicida antidopaminérgico en la corteza prefrontal

AH Ashok et al

causas-17/34 exposición:
10 071 magnesio
fluphenazine
equivalente
Glantz et al.36 14/14 42,3 (11,7) / Análisis de Western blot y Suicidio de la corteza temporal-9/0 Litio: 4 33/24 ↔
48,1 (10,7) inmunohistoquímica No suicida Antagonista de la dopamina:
15/6 8
Antidepresivo: 8
Kaalund et al.34 DLPFC 61/244 45/40 Extracción de ARN y DLPFC, No Antagonista de la dopamina: no 17 ↑ D2L en DLPFC e
Hipocampo 46/40 PCR cuantitativa en tiempo real hipocampo mencionado mencionado hipocampo
31/192 43/41 y caudado ↔ Núcleo caudado
Núcleo caudado
44/78
Sotavento et al.135 15/15 42,3 (9,3) / 48 Coinmunoprecipitación y análisis de Suicidio-9/0 Antagonista de la dopamina: 33/24 ↔ Niveles de proteína D2
(10,7) inmunotransferencia de tipo estriado No suicida 7
15/6
Receptor D5 Knable et al.38 48 conjuntos de datos En el lugar hibridación Hipocampo No No mencionado No ↑ Dopamina D5
mencionado mencionado receptor de ARN en
circunvolución dentada, CA1

y subículo

Abreviaturas: DAT, transportador de dopamina; DLPFC, corteza prefrontal dorsolateral; PCR, reacción en cadena de la polimerasa; RT-PCR, reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa.

hipótesis de la dopamina bipolar a partir de las teorías de la esquizofrenia.24
Por lo tanto, se propone que los mecanismos homeostáticos defectuosos que
responden a la hiperdopaminergia en la fase maníaca de la enfermedad
provocan una reducción excesiva de la función dopaminérgica, lo que conduce
rápidamente a un estado hipodopaminérgico y depresión. A su vez, una
respuesta reguladora defectuosa a la hipodopaminergia conduce a un retorno a
la manía.22,23 Implícito en este modelo es que una normalización de la función
dopaminérgica conduce a la remisión y la eutimia. Claramente, se debe requerir
algún tipo de desregulación para tener en cuenta el inicio de los episodios, pero
el BD también se caracteriza por inestabilidad del estado de ánimo entre
episodios.25 Cualquier teoría satisfactoria debe tener en cuenta la aleatoriedad de
gran parte de la experiencia bipolar, así como la ciclicidad. Como los
antipsicóticos antimaníacos actuales son todos bloqueadores del receptor de
dopamina D2, su uso para la manía ha apoyado durante mucho tiempo la
participación de la dopamina en la manía, pero el uso cada vez mayor de algunos
fármacos antidopaminérgicos para tratar la depresión bipolar y como fármacos
de mantenimiento hace que sea oportuno revisar la hipótesis de la dopamina de
BD. Además, en los últimos años se han desarrollado una serie de nuevas líneas
de evidencia relevantes para el papel de la dopamina, en particular a partir de
neuroimágenes moleculares y funcionales. Por lo tanto, sintetizamos evidencia
de farmacología,en vivo estudios de neuroimagen y post mortem que abordan el
papel del sistema de dopamina en la EB y luego consideran las implicaciones del
desarrollo del tratamiento y del fármaco.
MODELOS ANIMALES Y SUS IMPLICACIONES PARA
COMPRENDER EL PAPEL DE LA DOPAMINA EN EL TRASTORNO
BIPOLAR
Los modelos animales iniciales de manía se basaron en la hiperlocomoción
inducida por anfetaminas, y se demostró que el litio revierte este
comportamiento.26,27 Después de esto, se desarrolló un modelo de roedor
knockout para el transportador de dopamina (DAT) y se utilizaron
bloqueadores del transportador de dopamina distintos de la anfetamina
(como el GBR12909). Se ha demostrado que ambos enfoques inducen un
comportamiento maníaco, como la hiperlocomoción y una mayor
exploración.28,29 Posteriormente, se demostró que la estimulación del
receptor de dopamina con quinipirol (un agonista de la dopamina) induce
un comportamiento maníaco.30 Curiosamente, los estabilizadores del
estado de ánimo como el valproato y la carbamazepina revirtieron estos
efectos.30 Recientemente, Sidor y sus colegas demostraron el impacto de
las alteraciones en la regulación del ritmo circárdico sobre la actividad y el
comportamiento dopaminérgico.31 En este estudio, los ratones con una
mutación en un gen del reloj circadiano mostraron un fenotipo maníaco
medido por la hiperlocomoción durante el día. Además, la hiperlocomoción
se relacionó con un pico elevado durante el día en la actividad
dopaminérgica del área tegmental ventral (VTA), así como con una mayor
síntesis de dopamina y actividad de tirosina hidroxilasa.31 Esto se validó
aún más mediante la estimulación optogenética sostenida del VTA, que
también indujo un comportamiento de hiperlocomoción.31 En conjunto,
esta evidencia sugiere que la hiperdopaminergia, inducida por el aumento
de la liberación de dopamina, el bloqueo del transportador de dopamina o
la estimulación del receptor de dopamina, da como resultado un fenotipo
similar a la manía en roedores. Por el contrario, las lesiones en áreas
dopaminérgicas (como el VTA y la sustancia negra) inducen un
comportamiento depresivo, como el desamparo aprendido.32 Además, la
estimulación optogenética de las neuronas dopaminérgicas VTA revierte el
comportamiento depresivo (evaluado mediante la prueba de natación
forzada en animales con estrés crónico).33 Por tanto, estos modelos
proporcionan evidencia de que la hipodopaminergia puede inducir
comportamientos de tipo depresivo y la hiperdopaminergia puede inducir
un comportamiento de tipo maníaco. Se necesita más investigación para
determinar los componentes clave del circuito dopaminérgico subyacente
a esto, particularmente en relación con el comportamiento depresivo.
Hipótesis de la dopamina del trastorno afectivo bipolar
AH Ashok et al
3
ESTUDIOS POST-MORTEM SOBRE LA EXPRESIÓN DEL GEN DOPAMINA EN EL
TRASTORNO BIPOLAR
La Tabla 1 muestra los estudios post-mortem que abordan la expresión génica
dopaminérgica en BD. En general, el más consistentefiLos hallazgos provienen
de estudios sobre la expresión del receptor D2, con dos estudios que sugieren
que el receptor D2 está regulado al alza en BD en la corteza prefrontal
dorsolateral.34,35 Sin embargo, hasta la fecha solo cuatro estudios,28,30,34,36 se han
realizado, y solo dos se centran en la misma región (corteza prefrontal
dorsolateral). Por lo tanto, estefiEncontrar aún requiere replicación en otras
regiones del cerebro para determinar si hay especificidad regional.ficiudad. La
literatura sobre otros receptores dopaminérgicos es más limitada, con solo dos
estudios sobre el receptor D134,37
y un estudio sobre el receptor D5.38 Otro problema para los estudios post-
mortem es que se ven afectados por varios factores de confusión, como el
estado de la medicación, el intervalo post-mortem, el abuso de sustancias y la
causa de la muerte. Se ha demostrado que el tratamiento antidopaminérgico
aumenta los niveles del receptor D2 / 3 en animales,39 y hay evidencia de que
esto también puede ocurrir en la esquizofrenia.40 Esto sugiere que el tratamiento
previo también podría haber afectado al receptor D2 / 3.
fihallazgos en BD. Finalmente, los datos sobre fase-specific los cambios son
diferentesficulto a caracterizar como estado clínico en el momento de la muerte
sigue siendo desconocido. A pesar de estas limitaciones, los datos post-mortem
apoyan la idea de que una anomalía dentro de las vías dopaminérgicas, en
particular que involucran a los receptores D2 / 3, podría desempeñar un papel en
la patogénesis de la EB.
EN VIVO IMAGEN DE DOPAMINA
Dopamina en la manía
Hemos resumido el en vivo estudios de imágenes de manía en la Tabla 2.
Curiosamente, los pacientes con manía psicótica mostraron una densidad
elevada de receptores D2 / 3 medida por N- [11C] - metilspiperona, en
comparación con controles sanos (HC) y pacientes con manía no psicótica,
41,42 aunque, como este trazador tiene signifino puedofinity para los
receptores 5HT2 también,43 esta fiencontrar requiere replicación con
trazadores más selectivos. Además, no signifiSe observó una diferencia de
inclinación en la densidad estriatal D2 / 3 en pacientes con manía no
psicótica en comparación con los pacientes con HC.44 Estos estudios
también exploraron la relación entre los síntomas maníacos (evaluados con
Young's Mania Rating Scale Score) y capacidad de síntesis de dopamina y
densidad D2 / 3, fino encontrar ningún significadofiNo hay correlaciones
entre estas variables en pacientes con manía.41,44,45 Sin embargo, en uno de
estos estudios, la densidad D2 / 3 se correlacionó directamente con las
puntuaciones de psicosis en el presente examen estatal.41 En conjunto,
estos datos sugieren que los síntomas psicóticos en la manía pueden estar
asociados con anomalías dopaminérgicas, aunque no se puede inferir lo
mismo en pacientes con manía no psicótica.
Dopamina en BD eutímica
Dos estudios han evaluado los transportadores de dopamina en el estado
eutímico y seflformación de hielo. Changet al informó de una regulación al alza
del transportador de dopamina en pacientes bipolares eutímicos sin tratamiento
previo, mientras que Anand et al. observaron una regulación a la baja en un
grupo formado por pacientes con depresión bipolar y bipolar eutímica.46,47
Además, un estudio ha evaluado la proteína transportadora de monoamina
vesicular (VMAT-2), ubicada en neuronas presinápticas e involucrada en el
almacenamiento de dopamina. Hubo un aumento de VMAT-2 en el tálamo y el
tronco encefálico dorsal, pero no signifialteración del cuerpo estriado, en
pacientes actualmente eutímicos con antecedentes de manía psicótica en
comparación con HC.48 Un estudio de tomografía por emisión de positrones (PET)
utilizando [11C] -SCH23390 encontró una disminución de la densidad D1 en la
corteza frontal pero no en el cuerpo estriado de los pacientes bipolares en
comparación con HC, lo que sugiere una diferencia regional en la distribución del
receptor D1 (Tabla 3).49
Hasta ahora, solo un estudio de PET ha evaluado la liberación de dopamina en BD.
Este estudio utilizó [123I] -IBZM para medir la densidad y liberación del receptor de
dopamina después de la provocación con anfetamina en pacientes en su
Psiquiatría molecular (2017), 1 - 14
 4

Psiquiatría molecular (2017), 1 - 14

Tabla 2. En vivo estudios de imágenes que evalúan la dopamina en la manía

Dopamina Autor Pacientes / Fase de la enfermedad-número de medicación Trazador* Resultado primario Resultado secundario
sistema estudiado control S (norte) de participantes en la En pacientes en comparación con controles
fase dada

Dopamina Yatham 13/14 Mania (no Valproato de sodio [18F] DOPA ↔ Constantes de tasa de absorción de FDOPA en No se encontraron correlaciones
síntesis et al.45 psicótico) -13 el cuerpo estriado. entre YMRS y los valores de Ki pre /
Después de 2-6 semanas de tratamiento post
con valporato de sodio, constantes de
velocidad FDOPA - ↓
Receptor D2 / 3 Yatham 13/14 Mania (no Valproato de sodio [11C] racloprida ↔ Densidad estriatal D2. No se encontró correlación entre la densidad
disponibilidad et al.44 psicótico) -13 Después de 2-6 semanas de tratamiento con D2 y la puntuación de la escala de calificación
valproato de sodio sin cambios en la densidad D2 de la manía joven.
Hipótesis de la dopamina del trastorno afectivo bipolar

del estriado (10 pacientes tuvieron una segunda De manera similar, los cambios en la densidad D2
AH Ashok et al

exploración). no se correlacionaron con la puntuación en el YMRS

Pearlson 14/12 Mania-11 Todos recibieron dos escaneos. [11C] N- ↑ Densidad D2 en caudado y La disponibilidad de D2 se correlacionó
et al.41 (6 manía psicótica) El segundo escaneo fue metilspiperona putamen directamente con la puntuación de gravedad de
Depresión-3 precedido por lactato de los síntomas psicóticos, pero no con la
haloperidol puntuación de los síntomas de manía
Wong 14/24 Manía-11 (7 Ingenuo de drogas NORTE-[11C] ↑ La densidad del receptor de dopamina
et al.42 psicópata) metilspiperona D2 en el caudado se observó en pacientes
Depresión-3 ([11C] NMSP) psicóticos en comparación con pacientes
no psicóticos y controles sanos.

Abreviaturas: YMRS, Young's Escala de calificación de manía; ↔, no signifiNo puedo diferenciar. * En el Material complementario se proporcionan más detalles sobre el escaneo y las características del paciente.
 Tabla 3. En vivo estudios de imagen que evalúan la dopamina en la fase depresiva y eutímica del trastorno bipolar enfermedad

Dopamina Autor Pacientes / Fase de la enfermedad Medicamento Trazador Resultado primario Resultado secundario
sistema estudiado control S (norte) número de En pacientes en comparación con
participantes en el controles
fase dada

Vesicular Zubieta et al.48 16/16 Eutímico-16 Ácido valproico; litio; [11C] ↔ Con la cola Concentración VMAT en
monoamina (historia de carbamazepina; lamotrigina dihidrotetrabenazina ↑ Tronco encefálico y tálamo tronco encefálico y tálamo
transportador manía psicótica) (DTBZ) correlacionado positivamente con
proteína la medida de la función ejecutiva
(VMAT-2) frontal
Dopamina Anand et al.50 13/13 Eutímico-13 7 personas sin drogas y 6 estaban de humor [123I] ↔ En anfetamina- En los pacientes, la disminución inducida
liberación Estabilizador IBZM: (4) valproato de litio (2). disminución inducida en la unión de por anfetaminas en la unión de [123I]
Después fiA los primeros pacientes [123I] IBZM estriatal. IBZM no se correlacionó con la
se les administró anfetamina. puntuación YMRS posterior a la
anfetamina. En los controles sanos, hubo
una correlación de nivel de tendencia.
Dopamina Anand et al.46 13/11 Depressed-6 (Deprimido-6) Ingenuo de drogas [11C] CFT ↓ Disponibilidad de DAT en el núcleo No se encontraron correlaciones
transportador Eutímico-5 caudado de los pacientes entre YMRS / HDRS y la unión D2

Amsterdam y 5/46 Depresión-5 Droga ingenua durante al menos una semana [99mTc] ↑ Potencial de unión en el
Newberg136 TRODAT-1 putamen posterior y en la
región caudada izquierda
Chang et al.47 17/17 Eutímico-17 Ingenuo de drogas [99mTc] TRODAT-1 ↑ Disponibilidad de DAT estriatal No signifiNo hay diferencia en la
disponibilidad de DAT entre bipolar
I y II.
Densidad D2 / 3 Anand et al.50 13/13 Eutímico-13 7 personas sin drogas y 6 estaban de humor [123I] ↔ En el receptor D2 estriado En los pacientes, la disminución inducida
Estabilizador IBZM: (4) valproato de litio (2). vinculante en la línea de base. por anfetaminas en la unión de [123I]
Después fiA los primeros pacientes ↔ En anfetamina- IBZM no se correlacionó con la
se les administró anfetamina. disminución inducida en la unión puntuación YMRS posterior a la
de [123I] IBZM estriatal. anfetamina. En controles sanos, hubo
correlación de nivel de tendencia
AH Ashok et al

Densidad D1 Suhara et al.49 21/10 Depressed-3 (Deprimido-3) Todos, excepto uno, no tenían experiencia con las drogas para [11C] -SCH23390 al ↓ D1, en la corteza
Manic-1 menos una semana antes de la exploración frontal↔estriado
Eutímico-6

Abreviaturas: DAT, transportador de dopamina; DVR, relación de volumen de distribución; HDRS, escala de calificación de depresión de Hamilton; YMRS, joven's Escala de calificación de manía.
Hipótesis de la dopamina del trastorno afectivo bipolar

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5
 6
Cuadro 4. Estudios de imágenes de resonancia magnética funcional que investigan a pacientes bipolares frente a controles sanos durante las tareas de recompensa monetaria

Fase de enfermedad Autor BD n (%M) / HC n (%METRO)a tarea de resonancia magnética funcional VS 'recompensa' actividad en BD vs HC Asociación con síntomas / medicación antagonista de la dopamina

Anticipación Realimentacióna

Maníaco Abler et al.70 12 BD I (58,3) / 12 HC (58,3) Monetario ↔ VS ↓ Izquierda VS

tarea de incentivo
Bermpohl et al.71 15 BD I (53,3) / 26 HC (57,7) MEDIO ↔ VS ↔ VS Sin asociación con medicación antidopaminérgica. BD remitido (n =7, YMRSo
8) La activación de OFC fue similar a la de HC.

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Eutímico Yip et al.82 20 BD II / NOS (60) / 20 HC MEDIO ↔ VS (↓ r.DS) ↔ VS No hay correlación entre los síntomas depresivos subsindrómicos (HDRS) y la señal
(50) BOLD relacionada con la recompensa.
Caseras et al.72 17 BD I (36) / 15 BD II (40) / Adivinar cartas BD I: ↔VS BD I:↑ izquierda VS Durante la anticipación de la recompensa, BD tuve ↓Activación VS vs BD II. En la
20 HC (35) tarea BD II: ↑VS (tendencia) retroalimentación de recompensa BD tuve↑ actividad en VS derecha vs BD II (no signifino es
BD II:↔VS posible al excluir a los pacientes que toman medicación antidopaminérgica o que varían
según la carga de medicación). Actividad de VS no correlacionada con YMRS o HDRS.
Masón et al.76 20 BD (18 = BD I, 2 = BD II) Tarea de ruleta ↑ izquierda VS Actividad preferencial para recompensas de alta probabilidad correlacionada
(50) / 20 HC (45) negativamente con impulsividad (DLPFC) y asunción de riesgos (DLPDC y VS) La supresión
Trost et al.81 16 BD I (37,5) / 16 HC (43,8) Razón del deseo (tendencia) ↑VS NA ↓ VS de VS bilateral apropiada para la tarea en BD correlacionada con la dosis antidopaminérgica
dilema
Nusslock et al.77 21 BD I (42,9) / 20 HC (40) 24 Adivinar cartas ↑ Derecha VS ↔ VS Sin asociación con medicación antidopaminérgica
tarea
Dutra et al.74 BD I (37,5) / 25 HC (40) 19 MEDIO (no 'pérdida' ↔ VS ↑ VS Sin asociación con medicación antidopaminérgica o puntuaciones de síntomas
condición)
Hipótesis de la dopamina del trastorno afectivo bipolar

Linke et al.75 BD I (42,1) / 19 HC (42,1) 23 Aprendizaje inverso N/A ↔ VS Correlación negativa entre la carga de medicación y la activación media de la
AH Ashok et al

amígdala derecha en respuesta a la recompensa en BD

Depresión bipolar Chase et al.73 BD I (17,4) / 37 HC (32,4) Adivinar cartas ↔ VS ↔ VS AP asociado con↓'error de predicción' Señal VS Duración de la enfermedad asociada con↓La
tarea activación de anticipación de recompensa ACC BDI se correlacionó con la disminución
Satterthwaite 23 BD (21 BD I, 2 BD II) Recompensa monetaria NA ↔ VS relacionada con la recompensa (ganar4pérdida) activación del VS bilateral, cíngulo anterior
et al.79 (37) / 32 HC (51) tarea y posterior y la ínsula anterior Sin efecto de la dosis de antidopaminérgico en la señal BOLD
relacionada con la recompensa Sin asociación con la carga de medicación o las
Redlich et al.78 33 BD I (51,5) / 34 HC (52,9) Adivinar cartas No analizado ↓ VS puntuaciones de los síntomas
tarea
Heterogéneo Singh et al.80 24 adolescentes BD1 (54) / MEDIO ↔ VS ↔ VS Puntuación YMRS asociada con ↓Activación de VS durante la anticipación de la
24 HC (37) recompensa, cuando MID fue precedida por 'inducción positiva del estado de ánimo'

Abreviaturas: ACC, corteza cingulada anterior; BD (I / II), trastorno bipolar (I / II); BDI, inventario de depresión de Beck; DLPFC, dorsolateral corteza prefrontal; SD, cuerpo estriado dorsal; fMRI, resonancia magnética funcional
imagenología; HC, controles sanos; HDRS, escala de calificación de depresión de Hamilton; TDM, trastorno depresivo mayor; MID, tarea de retraso de incentivo monetario; NOS, no especificado de otra manerafied; YMRS, Escala de calificación de Young Mania. Los resultados
presentados se limitan al estriado ventral (VS), que ha sido implicado de manera más consistente en tareas de recompensa de fMRI relacionadas con eventos. Valores expresados como media (de) a menos que se indique lo contrario.aLas características de los sujetos y los contrastes
del análisis de retroalimentación de recompensa se dan en la Tabla complementaria 2.

fase eutímica de la enfermedad, y no encontró signifiNo hay
diferencias entre pacientes y HC.50
Dopamina en la depresión bipolar
Hay escasez de literatura sobre la liberación de dopamina y la densidad de los
receptores de dopamina postsinápticos. Los hallazgos sobre la densidad del
transportador de dopamina siguen siendo controvertidos, con un estudio que
mostró un aumento en los pacientes depresivos bipolares en comparación con
los HC, mientras que los otros, que reclutaron pacientes eutímicos y deprimidos,
notaron una reducción (Tabla 3).21,26
DOPAMINA, PROCESAMIENTO DE RECOMPENSAS Y TRASTORNO BIPOLAR:
ESTUDIOS DE IMAGEN DE RESONANCIA MAGNÉTICA FUNCIONAL
Las proyecciones dopaminérgicas desde el VTA al estriado ventral (VS)
(incluido el núcleo accumbens) y la corteza prefrontal tienen un papel
importante en el procesamiento de la recompensa.51,52 y también han sido
implicados en el procesamiento de otros estímulos conductuales
sobresalientes.53,54 La palabra "recompensa" implica tres elementos
funcionales relacionados: un reforzador positivo para el aprendizaje, el
movimiento hacia un objeto deseado y elecciones subjetivas / emocionales.
Los procesos cerebrales subyacentes al refuerzo y al movimiento se
pueden evaluar cuantitativamente utilizando especific tareas de
comportamiento y registro unicelular u optogenético en animales.55 Tareas
que informan la emoción per se se realizan cada vez más en el hombre,
pero necesariamente con medidas menos directas de la actividad neuronal.
Las investigaciones en animales han demostrado que las neuronas
individuales señalan información relacionada con la recompensa en el
mesencéfalo (sustancia negra y VTA), cuerpo estriado, corteza
orbitofrontal, amígdala y estructuras asociadas. La mayoría de las
neuronas de dopamina en la sustancia negra y VTA muestran breves
respuestas fásicas que seflect la diferencia de valor entre la recompensa
recibida y la recompensa prevista. La relación precisa entre la celdafiEl
anillo y la función aún se debaten, pero sería engañoso pensar en la
neurotransmisión de dopamina simplemente en términos de una señal de
placer.56 Los cambios en la señal BOLD ocurren en el núcleo accumbens, el
cuerpo estriado y la corteza frontal humanos durante un transcurso de
segundos en respuesta a la recompensa anticipada.57 De acuerdo con la
literatura animal, los paradigmas de recompensa de imágenes de
resonancia magnética funcional (fMRI) relacionadas con eventos han
demostrado una activación robusta del cuerpo estriado ventral en relación
tanto con la anticipación como con la recepción de la recompensa,58-61
presuntamente relacionado con la neurotransmisión dopaminérgica.57,62-69
En BD, varios estudios de resonancia magnética funcional que emplean tareas de
recompensa respaldan la existencia de actividad neuronal anormal relacionada con la
recompensa en el VS y la corteza frontal (paradigmas de tareas y resultados para VS
resumidos en la Tabla complementaria 2 y la Tabla 4, respectivamente).61,70-82 Esto
proporciona otra línea indirecta de evidencia de una anomalía dopaminérgica en este
trastorno. Discutimos la evidencia en relación a specific polaridades del estado de
ánimo a continuación.
Manía bipolar
Durante la anticipación de la recompensa indicada Abler et al. informó que los pacientes
maníacos medicados tenían una actividad reducida a una recompensa alta versus ninguna
recompensa anticipada en el VTA,70 debido al aumento de la actividad neuronal para señales de
predicción sin recompensa en pacientes con BD. Tres estudios que utilizaron tareas de
recompensa monetaria no encontraron diferencias en la activación del VS para indicar la
anticipación de la recompensa entre pacientes y controles.70,71,80
Sin embargo, dos de estos estudios find actividad elevada de la corteza frontal
durante la anticipación de la recompensa en pacientes maníacos.71,80 Durante la
retroalimentación de recompensa Abler et al. informaron actividad reducida en
respuesta a la recepción de recompensas probabilísticas en los SV en BD en
comparación con HC.70 Esta fiEl hallazgo no se ha replicado en estudios más
recientes en pacientes con síntomas maníacos actuales.71 o un episodio maníaco
reciente.80
Juntos, estos estudios sugieren una actividad neuronal hiperactiva en circuitos
supuestamente dopaminérgicos del sistema de recompensa en la actualidad.
Hipótesis de la dopamina del trastorno afectivo bipolar
AH Ashok et al
7
pacientes maníacos, particularmente durante la anticipación de recompensa inducida
por señales. Sin embargo, la naturaleza precisa de esta anomalía sigue siendo incierta.
Bipolar eutímico
Los pacientes eutímicos son de particular interés porque tienen riesgo de manía.
En estos pacientes, las anomalías en la función dopaminérgica indicarían cómo
podría estar mediada la vulnerabilidad. En pacientes eutímicos bipolares I
medicados, la actividad del VS y de la corteza prefrontal para la anticipación de la
recompensa indicada se ha informado de diversas formas como un aumento,76,77
y no diferente72,74 en comparación con los controles. Durante la
retroalimentación de recompensa, se ha informado que la actividad VS en
pacientes eutímicos bipolares I aumenta,72,74,76 no es diferente75,77 y disminuido
(en pacientes eutímicos y levemente deprimidos),81 en comparación con los
controles. La activación relacionada con la retroalimentación de recompensa en
la corteza frontal también se ha informado como elevada,75,76
disminuido (en pacientes eutímicos y con depresión leve)81 o no diferente74,77 en
pacientes bipolares I en comparación con los controles. En pacientes eutímicos
bipolares II Caseraset al. informaron de una actividad elevada de VS y de la
corteza prefrontal para la anticipación de la recompensa indicada en
comparación con los controles.72 Esta fiEl hallazgo, sin embargo, no se repitió en
un estudio más reciente de pacientes bipolares II sin tratamiento previo con
medicación, que en su lugar informaron una reducción de la actividad
relacionada con la anticipación en el cuerpo estriado dorsal derecho de los
pacientes.82 Ambos estudios no informaron diferencias en la actividad de VS
durante la retroalimentación de recompensa en pacientes frente a controles. Se
ha descrito un aumento de las respuestas en la fase anticipatoria de la tarea de
retraso del incentivo monetario en pacientes unipolares eutímicos.83 Será
necesaria una comparación cuidadosa de los casos unipolares con bipolares para
distinguir la disfunción de la red asociada con la (hipo) manía de la de la
depresión. Todos estos estudios deben tener el poder estadístico adecuado y,
preferiblemente, abordar preespecíficasfihipótesis ed, no siempre un estándar
observado en los estudios de imágenes.
En resumen, la naturaleza precisa de la anomalía de la actividad
relacionada con la recompensa en pacientes bipolares eutímicos sigue sin
estar clara. Sin embargo, es probable que las anomalías del procesamiento
de recompensas no sean un problema.fined a la fase maníaca de la
enfermedad. Diferencias importantes en la estructura de tareas y lapost
hoc La elección de los contrastes de análisis entre estos estudios puede
explicar las inconsistencias y la no repetición. Se requieren más estudios
para explorar las diferencias sugeridas entre el trastorno bipolar I
eutímico, bipolar II y unipolar.
Depresión bipolar
Tres estudios han comparado el procesamiento de recompensa monetaria
en pacientes bipolares I deprimidos medicados y HC. Sólo un estudio
analizó la actividad durante la anticipación de la recompensa indicada; no
informó diferencias en la actividad relacionada con la anticipación entre
pacientes y HC en VS o corteza prefrontal, aunque hubo embotamiento en
la corteza cingulada anterior en pacientes deprimidos (bipolar y unipolar).
Actividad neuronal relacionada con la anticipación de resultadosper se
estaba aumentado en la corteza prefrontal ventrolateral izquierda en
pacientes con trastorno bipolar-1, en comparación con controles sanos o
pacientes con trastorno depresivo unipolar; puede representar una forma
más generalizada'excitación' respuesta en el grupo de depresión bipolar.73
Se ha informado que la activación ventral estriatal y prefrontal durante la
retroalimentación de recompensa en pacientes bipolares depresivos son
similares a los controles73,79 y disminuyó.78
Los recientes estudios de resonancia magnética funcional y metanálisis
han demostrado una activación atenuada de la red de recompensa en el
cuerpo estriado ventral y la corteza frontal en la esquizofrenia.84-86 así como
trastorno depresivo mayor y adicción al alcohol.84 Por el contrario, la fMRI
fiLos hallazgos en el trastorno bipolar resumidos anteriormente no proporcionan
evidencia consistente de embotamiento. Puede ser importante considerar solo
estudios en el estado maníaco, porque los pacientes bipolares deprimidos o
incluso eutímicos (a menudo distímicos) pueden mostrar embotamiento.82 En la
manía hubo una mayor activación frontal para
Psiquiatría molecular (2017), 1 - 14
 Hipótesis de la dopamina del trastorno afectivo bipolar
AH Ashok et al
8
Cuadro 5. Resumen de la evidencia farmacológica sobre la disfunción de la dopamina en el trastorno bipolar
Fase de la enfermedad Droga
Manía Levodopa
Bromocriptina
Anfetamina
Administración de AMPT de
depleción de tirosina en la dieta
Antidopaminérgicos
Eutimia Estabilizadores del estado de ánimo de olanzapina,
quetiapina y ziprasidona
Depresión Pramipexol
Metilfenidato y anfetamina
Olanzapinaflcombinación de uoxetina,
quetiapina y lurasidona
Abreviatura: AMPT, alfa-metil-p-tirosina.
recompensa la anticipación en dos de cada tres estudios. Si estofiencontrar es
una estafafiConfirmado en estudios posteriores, que incluyen comparaciones
directas con pacientes con esquizofrenia, podría apuntar a una diferencia clave
en la red de recompensa entre la manía y la esquizofrenia. Hasta la fecha, un
pequeño número de estudios ha comparado el procesamiento de recompensas
en el trastorno bipolar con la esquizofrenia.70 o trastorno depresivo mayor.73,78 De
estos, un estudio informó sobre la activación del VS atenuada en pacientes
deprimidos diagnosticados con trastorno bipolar en comparación con el
trastorno depresivo mayor, en la retroalimentación de recompensa.78 Solo un
estudio comparó el procesamiento de recompensas en pacientes con
esquizofrenia y maníacos con controles.70 Los pacientes con esquizofrenia y
controles sanos mostraron una activación en el VTA a la espera de recompensas
monetarias y activación del núcleo accumbens durante la recepción frente a la
omisión de recompensas. Los pacientes maníacos, sin embargo, mostraron una
activación diferencial reducida en el núcleo accumbens al recibir frente a la
omisión de recompensas en comparación con los sujetos de control sanos.
Tomado junto con elfihallazgos en la corteza frontal discutidos anteriormente,
este pequeño estudio sugiere que en la manía hay unaficit en el procesamiento
de errores de predicción que no se observa en la esquizofrenia. Además, puede
implicar un trastorno bipolar específico.fic cambios en la función dopaminérgica,
aunque queda por determinar qué parte de la respuesta de la resonancia
magnética funcional es impulsada por la función dopaminérgica alterada. Otros
estudios que investiguen las diferencias en el procesamiento de la recompensa
entre el trastorno bipolar y otros trastornos psicóticos y afectivos, y entre las
fases de la enfermedad, arrojarán luz sobre las anomalías específicas del
procesamiento de la recompensa.fic al trastorno bipolar.
PRUEBAS FARMACOLÓGICAS
Manipulaciones dopaminérgicas e inducción de manía.
El papel de las anomalías dopaminérgicas en la EB se ha investigado
ampliamente utilizando una variedad de enfoques farmacológicos (Tabla 5). En
primer lugar, los estudios han demostrado que los psicoestimulantes, en
particular las anfetaminas, provocan síntomas parecidos a la manía en
voluntarios sanos.87-90 Además, hay varias series de casos de episodios maníacos
e hipomaníacos en Parkinson.'s pacientes con enfermedad tratados con
levodopa.91-93 También se ha demostrado que la bromocriptina, otro agonista de
la dopamina, induce síntomas maníacos.94,95
De manera similar, se observó un mayor riesgo de hipomanía / manía
en pacientes bipolares que recibieron estimulantes (metilfenidato,
anfetamina o moda).finil) aumento para bipolar
depresión.96 En segundo lugar, se sabe que las estrategias farmacológicas
para reducir la tirosina, un precursor de la dopamina, reducen los síntomas
maníacos, aunque queda por establecer si esto es así.
Psiquiatría molecular (2017), 1 - 14
Mecanismo de acción Efecto
Precursor de la dopamina Manía e hipomanía inducidas en pacientes
parkinsonianos
Agonista de la dopamina Manía inducida en algunas pacientes que la recibieron
por galactorrea posparto
Aumenta la liberación de dopamina. Síntoma de manía inducido en voluntarios
sanos
Reduce el nivel de dopamina Reducción de los síntomas maníacos en los pacientes.
Agotamiento de la dopamina Reducción de síntomas maníacos en pacientes y modelo
animal.
Bloqueadores D2 Reduce los síntomas maníacos
Bloqueo D2 y agonismo 5HT Prolonga la remisión Actúa sobre
la dopamina en sentido descendente Prolonga las vías de
remisión
Agonista D2 / 3 ef a corto plazoficacy en la depresión bipolar
Aumente la liberación de dopamina Beneficial en un grupo de pacientes con depresión
bipolar con somnolencia y fatiga
Bloqueo D2 y Ef serotoninérgicoficacy en la depresión bipolar
efectos
specifiprincipalmente debido a la reducción de los niveles de dopamina.97,98 La
alfa-metilp-tirosina, que induce el agotamiento de la dopamina mediante la
inhibición de la tirosina hidroxilasa, también atenúa el síntoma maníaco en
pacientes bipolares.99,100
Manipulaciones dopaminérgicas e inducción de depresión
bipolar
La reserpina y la tetrabenazina reducen la dopamina sináptica al inhibir
irreversiblemente la captación vesicular de monoaminas y se sabe desde
hace mucho tiempo que inducen depresión.101,102 Además, se observa una
alta prevalencia de depresión en pacientes con Parkinson.'s y esto se ha
relacionado con la pérdida de la inervación dopaminérgica estriatal.103,104
Finalmente, se ha demostrado que la depleción de tirosina precipita
síntomas depresivos en pacientes remitidos con antecedentes de trastorno
depresivo mayor.105,106
MODULACIÓN DEL SISTEMA DOPAMINA Y TRATAMIENTO DEL
TRASTORNO BIPOLAR
Fármacos antidopaminérgicos en el tratamiento de la manía.
Los antagonistas y agonistas parciales de la dopamina se utilizan cada vez
más en el tratamiento de la manía aguda, la depresión bipolar y también
como tratamiento de mantenimiento.107-110 La olanzapina, risperidona,
quetiapina, aripiprazol, asenapina, ziprasidona y cariprazina han sido
aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) como
monoterapia para el tratamiento de la manía aguda.111 Pertinentemente,
un metanálisis en red de 68 ensayos controlados aleatorios (ECA), con 16
073 participantes, abordó la efficacia de diferentes fármacos en el
tratamiento de la manía aguda. Esto mostró que los antagonistas de la
dopamina tienen tamaños de efecto más grandes (Haloperidol (diferencia
de medias estandarizada (DME) con respecto al placebo:- 0,56 (IC del 95% -
0,69 hasta - 0,43)), risperidona (-0,50 (-0,63 hasta - 0,38)), olanzapina (-0,43 (-
0,54 hasta -0.32)) que los estabilizadores del estado de ánimo para el
tratamiento de la manía aguda (litio) (-0,37 (-0,63 hasta - 0,11)),
carbamazepina (-0,36 (-0,60 hasta -0,11)), valproato (-0,20 (-0,37 hasta -
0,04)).14
Dado que el bloqueo de los receptores de dopamina D2 / 3 es su
mecanismo de acción común,24 Es probable que la reducción de la
neurotransmisión de dopamina al menos contribuya al efecto clínicofi
cacia de estas drogas. Esta suposición es apoyada por la mayor effi
cacia del isómero cis pero no trans del clopentixol en el tratamiento
de los síntomas maníacos,112 ya que el isómero cis es un alto

Figura 1. Resumen de imágenes moleculares de dopamina fihallazgos en el trastorno bipolar.
affibloqueador del receptor D2 / 3 de nity mientras que el isómero trans tiene
una affinidad para los receptores D2 / 3.44,112
Uso de antidopaminérgico en la fase de mantenimiento.
La FDA ha aprobado olanzapina como monoterapia, quetiapina y
ziprasidona como terapia adyuvante, e inyecciones de aripiprazol y
risperidona de acción prolongada como adyuvante y monoterapia
para el tratamiento de mantenimiento de la EB.111 Aunque se debe
preferir el litio y el valproato, las guías recientes destacan que los
fármacos dopaminérgicos tienen un lugar en el tratamiento de
mantenimiento.113
Acción de los estabilizadores del estado de ánimo que no son bloqueadores D2 / 3 sobre las vías de la
dopamina
Curiosamente, es posible que el valproato de sodio exhiba un efecto
antimaníaco a través de una acción sobre el sistema dopaminérgico.44,45 En
un estudio que consistió en 13 pacientes maníacos, se demostró que 2
semanas de valproato de sodio disminuyen la capacidad de síntesis de
dopamina presináptica,45 aunque esto no se correlacionó con una mejoría
clínica. Curiosamente, la densidad D2 / 3 se mantuvo esencialmente sin
cambios después del tratamiento con valproato,44 a pesar de la reducción
de la capacidad de síntesis de dopamina con valproato, que se prevé que
altere la disponibilidad de D2 / 3. En conjunto, estos dos podrían sugerir
que el valproato bloquea la capacidad del receptor D2 para responder a la
síntesis reducida de dopamina, o que la capacidad de respuesta de los
receptores D2 está intrínsecamente alterada en el trastorno bipolar.
Aunque ambas posibilidades son especulativas en esta etapa, la última es
particularmente interesante ya que sugiere que una falla en la adaptación
de D2 podría contribuir a la fisiopatología del trastorno bipolar, haciendo
que el sistema de dopamina sea más vulnerable a los cambios impulsados
por el transportador de dopamina en la función presináptica.
Aunque el mecanismo exacto por el cual actúa el litio sigue sin estar
claro, se sabe que modula las vías de señalización aguas abajo de los
receptores de dopamina. Los estudios preclínicos han demostrado que el
litio revierte el comportamiento dependiente de la dopamina al actuar a
través de la cascada de señalización de la proteína quinasa B (AKT) /
glucógeno sintasa quinasa 3.114 Además, el litio actúa sobre la adenil ciclasa
y el fosfoinositido, así como sobre las vías de la proteína quinasa C, que
forman parte de la vía de señalización intracelular aguas abajo de los
receptores de dopamina.115 Además, los estudios de microdiálisis muestran
una reducción en los niveles de dopamina extracelular en animales
tratados con litio.116-118 En resumen, hay evidencia que sugiere que
Hipótesis de la dopamina del trastorno afectivo bipolar
AH Ashok et al
algunos estabilizadores del estado de ánimo que no bloquean D2 / 3 también
actúan para reducir la transmisión de dopamina, ya sea reduciendo la capacidad
de síntesis de dopamina presináptica en el caso del valproato de sodio, o
mediante la transducción de señales dopaminérgicas postsinápticas en el caso
del litio. El grado en que estos efectos explican el efecto terapéuticofiLa cacia de
estos compuestos queda por determinar.
Uso de tratamientos dopaminérgicos para la depresión bipolar
Tres estudios doble ciego controlados con placebo han demostrado
que el uso a corto plazo de pramipexol, un agonista del receptor D2 /
D3, es eficaz.ficacious como una estrategia de aumento para el
tratamiento de la depresión bipolar y también se han observado
resultados positivos en otros estudios abiertos.119-127 Aunque no ha
habido ningún ECA que investigue el efectoficacia de metilfenidato o
anfetaminas en la depresión bipolar, los estudios abiertos y
naturalistas disponibles apuntan hacia un beneficiofit de estimulantes
en un grupo seleccionado de pacientes con somnolencia y fatiga.128-131
Estudios controlados aleatorios e informes abiertos con otros agentes
estimulantes como modafinil y su enantiómero R, armodafinil
también indica efficacia en la depresión bipolar, aunque el programa
de desarrollo de armodafinada falló.132-138 Existe evidencia que
respalda el uso potencial de inhibidores de la monoaminooxidasa
como la tranilcipromina en la depresión bipolar.139,140 Se especula que
la tranilcipromina actúa como liberador de dopamina con
aproximadamente una décima parte de la potencia de la anfetamina.
139,140 Por lo tanto, hay varias líneas de evidencia que sugieren que el
aumento dopaminérgico es beneficioso.ficial en la depresión bipolar.
Sin embargo, también existe evidencia de que los antagonistas de la
dopamina son efectivos en el tratamiento de la depresión bipolar.15 La FDA
ha aprobado la combinación de olanzapina y fluoxetina, así como en
monoterapia con quetiapina o lurasidona, para el tratamiento de la
depresión bipolar aguda. Un metaanálisis reciente de 24 ensayos
controlados con placebo (n = 7307) reveló el siguiente orden de efficacia de
fármacos para el tratamiento de la depresión bipolar: olanzapina
+ fluoxetina⩾valproato4quetiapina4lurasidona4olanzapina, aripiprazol
y carbamazepina.141 El análisis es interesante al mostrar que los
antidopaminérgicos por sí solos tienen efficacy en la depresión
bipolar.
Por tanto, la evidencia sugiere que tanto los agonistas dopaminérgicos como
los bloqueadores dopaminérgicos son eficaces en el tratamiento de la depresión
bipolar. Esto presenta una paradoja para comprender el papel de la dopamina
en la depresión bipolar. Sin embargo, las acciones en los receptores
Psiquiatría molecular (2017), 1 - 14
 Hipótesis de la dopamina del trastorno afectivo bipolar
AH Ashok et al
10
Caja 1 Dirección de investigación futura
1. Es necesario desarrollar modelos animales que presenten un fenotipo
similar a la depresión bipolar.
2. Desarrollo de mejores modelos animales de cambio de polaridad
del estado de ánimo junto con ensayos de traslación
longitudinales (como PET, fMRI y métodos conductuales).
3. Estudios longitudinales de imágenes moleculares que investigan la función
dopaminérgica, en particular el transportador de dopamina y la
homeostasis del receptor D2 / 3, en pacientes en diferentes fases de la
enfermedad.
4. Comparaciones transdiagnósticas de la función dopaminérgica
en la manía psicótica y no psicótica y la esquizofrenia.
5. Estudios de imagen en estados mixtos y trastorno bipolar de ciclo
rápido.
6. Estudios longitudinales que investigan los efectos de los estabilizadores del
estado de ánimo convencionales y antidopaminérgicos sobre las vías
dopaminérgicas y la relación entre el bloqueo dopaminérgico y la
respuesta al tratamiento en el trastorno bipolar.
7. Los estudios futuros también deberían centrarse en la integración de datos de
estudios de imágenes moleculares con resonancia magnética funcional para
dilucidar especific circuitos anatómicos implicados y el vínculo con los cambios
moleculares.
8. Los estudios de imágenes moleculares deben investigar los cambios
dopaminérgicos extraestriatales en las diferentes fases del trastorno
bipolar.
Abreviaturas: fMRI, resonancia magnética funcional; PET:
tomografía por emisión de positrones.
distintos de los de dopamina pueden ser la base del efectoficacia de los
bloqueadores de dopamina. Por ejemplo, además de ser todos bloqueadores del
receptor D2 / 3, la olanzapina y la quetiapina son relativamente altas
affinity 5HT2A antagonistas,142 mientras que tanto la lurasidona como la aripipra-
zole tiene alta affinidad para 5HT1A receptores.142,143 Apoyando
potencialmente esta explicación, no hay informes de ensayos clínicos
efficacia de bloqueadores D2 / 3 puros en la depresión bipolar. No obstante, las
dosis utilizadas en los ensayos clínicos corresponden a los rangos de dosis
asociados con una ocupación sustancial del receptor de dopamina D2 / 3,24
por lo que el bloqueo del receptor de dopamina es ciertamente compatible
con los efectos de los antidepresivosficacy. losfiLa consideración final es
que ha habido un número relativamente pequeño de ECA de buena calidad
para el tratamiento antidopaminérgico en la depresión bipolar,
ciertamente en comparación con los estudios en manía. Serían de gran
interés estudios que puedan probar directamente el mecanismo
subyacente al modo de acción de estos fármacos y del pramipexol.
DISCUSIÓN
Nuestro principal fiLos hallazgos para la manía bipolar son que (i) existe evidencia
farmacológica consistente, especialmente de estudios de tratamiento, para apoyar la
hipótesis de que un estado de hiperdopaminergia puede conducir a manía; (ii) los
estudios de imágenes apoyan esta hipótesis, con varios estudios que informan
elevaciones en la disponibilidad del receptor D2 / 3 en la manía psicótica y evidencia de
imágenes de resonancia magnética funcional que identifiEs hiperactividad del circuito
de recompensa en manía. La síntesis de dopamina y la densidad del receptor parecen
permanecer sin cambios, al menos en pacientes con manía no psicótica en
comparación con los pacientes con HC.
Para la depresión bipolar (i) la evidencia farmacológica muestra que los agonistas de
la dopamina son potencialmente beneficiososficial para la depresión bipolar, pero lo
mismo parece ser cierto para los fármacos bloqueadores de la dopamina; (ii) los
estudios de imágenes muestran aumentos repetidos en los niveles de transportador de
dopamina, pero hay inconsistencia y no está claro si
Psiquiatría molecular (2017), 1 - 14
también hay otras alteraciones. La figura 1 resume nuestras principales
imágenesfihallazgos para la manía y la depresión.
Finalmente, la evidencia post-mortem sugiere una regulación positiva de los
receptores D2 / 3 en pacientes bipolares, pero la interpretación está limitada por la falta
de información sobre la fase de la enfermedad y el estado de la medicación en el
momento de la muerte.
Implicaciones para la hipótesis de la dopamina del trastorno bipolar
Más de cuatro décadas después de las primeras conceptualizaciones de la hipótesis de la dopamina de BD, ha resistido la prueba del tiempo y la evidencia de los elementos se
ha fortalecido. Este es particularmente el caso de la manía, donde la fuerza de la evidencia de los ensayos clínicos para el beneficiofiLa dosis de antagonistas y agonistas
parciales de la dopamina, respaldada por un metanálisis, requeriría un número increíblemente grande de estudios negativos para la reversión. Sumado a esto, ahora hay
evidencia de imágenes moleculares y de resonancia magnética funcional en el trastorno bipolar. Además, los estudios preclínicos que utilizan métodos optogenéticos y ratones
knockout han demostrado que la activación de las neuronas dopaminérgicas conduce a un comportamiento maníaco y está relacionada con la expresión de genes circadianos.
31.144 Tentativamente, estos estudios sugieren una disponibilidad elevada del receptor D2 / 3 y un sistema de recompensa hipersensible en el estriado ventral en la manía, y un
aumento en la disponibilidad del transportador de dopamina estriatal en la depresión bipolar. La neurotransmisión de dopamina en el cuerpo estriado termina principalmente
por la recaptación de dopamina en la terminal nerviosa presináptica de dopamina por los transportadores de dopamina. Por tanto, una elevación en la disponibilidad del
receptor D2 / 3 estriatal en la manía conduciría a un aumento de la neurotransmisión dopaminérgica, mientras que el aumento de los niveles del transportador de dopamina
estriatal en la depresión conduciría a una función dopaminérgica reducida. Esto sugiere un modelo en el que los niveles elevados del receptor D2 / 3 conducen a un
procesamiento de recompensa alterado y al desarrollo de manía. que es seguido por un aumento compensatorio en los niveles del transportador de dopamina para reducir la
neurotransmisión dopaminérgica. Sin embargo, si, con el tiempo, los niveles del receptor D2 / 3 se reducen pero los niveles del transportador de dopamina no se normalizan,
esto conduciría a una reducción de la transmisión dopaminérgica, lo que conduciría a la depresión y, a su vez, a una regulación al alza compensatoria de los niveles del receptor
D2 / 3, precipitando una interruptor de fase adicional. Se puede ver cómo una falla en la regulación homeostática del sistema dopaminérgico podría conducir a períodos cíclicos
de neurotransmisión dopaminérgica elevada y embotada. Este modelo podría aplicarse con mayor precisión al trastorno bipolar de ciclo rápido. Sin embargo, podría ser un
componente de todos los episodios maníacos, con otros sistemas actuando para interrumpir la ciclicidad regular que es tan obvia en un número sustancial de pacientes. Los
niveles del receptor D2 / 3 se reducen pero los niveles del transportador de dopamina no se normalizan, esto conduciría a una reducción de la transmisión dopaminérgica, lo
que conduciría a la depresión y, a su vez, a una regulación al alza compensatoria de los niveles del receptor D2 / 3, lo que precipitaría un cambio de fase adicional. Se puede ver
cómo una falla en la regulación homeostática del sistema dopaminérgico podría conducir a períodos cíclicos de neurotransmisión dopaminérgica elevada y embotada. Este
modelo podría aplicarse con mayor precisión al trastorno bipolar de ciclo rápido. Sin embargo, podría ser un componente de todos los episodios maníacos, con otros sistemas
actuando para interrumpir la ciclicidad regular que es tan obvia en un número sustancial de pacientes. Los niveles del receptor D2 / 3 se reducen pero los niveles del
transportador de dopamina no se normalizan, esto conduciría a una reducción de la transmisión dopaminérgica, lo que conduciría a la depresión y, a su vez, a una regulación al
alza compensatoria de los niveles del receptor D2 / 3, lo que precipitaría un cambio de fase adicional. Se puede ver cómo una falla en la regulación homeostática del sistema
dopaminérgico podría conducir a períodos cíclicos de neurotransmisión dopaminérgica elevada y embotada. Este modelo podría aplicarse con mayor precisión al trastorno
bipolar de ciclo rápido. Sin embargo, podría ser un componente de todos los episodios maníacos, con otros sistemas actuando para interrumpir la ciclicidad regular que es tan
obvia en un número sustancial de pacientes. una regulación al alza compensatoria de los niveles del receptor D2 / 3, precipitando un cambio de fase adicional. Se puede ver
cómo una falla en la regulación homeostática del sistema dopaminérgico podría conducir a períodos cíclicos de neurotransmisión dopaminérgica elevada y embotada. Este
modelo podría aplicarse con mayor precisión al trastorno bipolar de ciclo rápido. Sin embargo, podría ser un componente de todos los episodios maníacos, con otros sistemas
actuando para interrumpir la ciclicidad regular que es tan obvia en un número sustancial de pacientes. una regulación al alza compensatoria de los niveles del receptor D2 / 3,
precipitando un cambio de fase adicional. Se puede ver cómo una falla en la regulación homeostática del sistema dopaminérgico podría conducir a períodos cíclicos de
neurotransmisión dopaminérgica elevada y embotada. Este modelo podría aplicarse con mayor precisión al trastorno bipolar de ciclo rápido. Sin embargo, podría ser un
componente de todos los episodios maníacos, con otros sistemas actuando para interrumpir la ciclicidad regular que es tan obvia en un número sustancial de pacientes.
Reconocemos que este modelo es una conjetura en esta etapa. Sin embargo,
hace predicciones que pueden probarse empíricamente. En particular, predice
cambios longitudinales en los niveles de transportador y receptor de dopamina
relacionados con los cambios de fase. Además, predice que estos cambios y
alteraciones en el procesamiento de recompensas serán anteriores a los
cambios en los síntomas. Sin embargo, muchos aspectos de la función de la
dopamina en el trastorno bipolar no están completamente caracterizados. En
particular, los niveles basales de dopamina no se han medido en la manía o la
depresión. Además, los síntomas psicóticos también pueden estar presentes en
pacientes maníacos y psicosis
per se puede provocar cambios dopaminérgicos.40,145 Vale la pena señalar
que ninguno de los estudios ha investigado la función de la dopamina en
estados mixtos. Como aproximadamente dos tercios de los pacientes
deprimidos tienen síntomas maníacos concomitantes,146 cualquier teoría
necesita explicar los estados mixtos, así como la manía y la depresión.
Sería difícil explicar los estados mixtos por la disfunción en la función
dopaminérgica sola. Curiosamente, la asenapina parece ser más eficaz que
la olanzapina para episodios mixtos.147 Como la asenapina tiene mayor affi
nity para los receptores 5HT2A que D2 / 3, lo que podría sugerir un papel
del sistema serotoninérgico en estados de episodios mixtos.
Finalmente elevaciones en D2/3 Se prevé que la disponibilidad del
receptor aumente la neurotransmisión dopaminérgica a través de la

vía y reducir la respuesta a las señales,148 mientras que la fMRI fiLos
descubrimientos en manía no parecen fit con esto. Sin embargo, la mayoría de
los pacientes en estos estudios fueron tratados con antagonistas de la dopamina
y estabilizadores del estado de ánimo (Tabla complementaria 2), lo que confunde
la interpretación simple de los efectos basada en la neurotransmisión de la
dopamina.
Implicaciones para el tratamiento
Si la transmisión de dopamina aumenta en la manía, el uso de
bloqueadores del receptor D2 / 3 es lógico, pero los enfoques alternativos,
como la reducción de la síntesis y / o liberación de dopamina, son enfoques
alternativos que pueden ser más efectivos y / o mejor tolerados si pudieran
ser sufficientemente selectivo. Del mismo modo, el bloqueo selectivo de
DAT podría ser beneficiosoficial para la depresión de BD, con el riesgo de
precipitar manía. Finalmente, la estabilización del estado de ánimo debería
mejorar la regulación homeostática de la neurotransmisión
dopaminérgica, y esto requiere una mayor evaluación y comprensión.
Limitaciones y direcciones futuras
La limitación clave de la hipótesis de la dopamina sigue siendo que su
evidencia de apoyo más sólida proviene de estudios farmacológicos, que
ofrecen un enfoque indirecto y, a veces, impreciso para estudiar la función
dopaminérgica. Reserpina, alfa-metil-para-tirosina, anfetamina yL-La DOPA,
por ejemplo, puede afectar la neurotransmisión de otras monoaminas, en
particular la noradrenalina, lo que podría contribuir a los efectos clínicos
observados. Del mismo modo, el effiLa eficacia de los fármacos
antidopaminérgicos en la manía puede deberse a acciones en otros
sistemas de neurotransmisores, aunque los bloqueadores de dopamina
relativamente selectivos parecen ser eficaces. Existe una relativa escasez
de pruebas de medidas más directas, como los estudios de imágenes
moleculares, y por lo tanto, las conclusiones siguen siendo provisionales en
esta etapa. Los primeros estudios de imágenes moleculares sobre la
densidad D2 / 3 en manía se realizaron utilizando ligando no selectivo [11C]
N-metilspiperona, que tiene affinidad a los receptores D2 / 3 y 5HT2A.149
La interpretación se complica aún más porque algunos estudios no se limitan a
una fase de la enfermedad. Además, ninguno de los estudios abordó la
disponibilidad del transportador de dopamina en la manía, la liberación de
dopamina en la manía o la liberación de dopamina en la depresión bipolar
(resumido en la Figura 1).
Aunque nuestro modelo sugiere que la eutimia es un estado de
dopamina normalizada, según un estudio que no demuestra significaciónfi
No se puede alterar el paradigma de liberación de dopamina en pacientes
eutímicos en comparación con los controles,50 esto no es consistente con el
fihallazgo de DAT elevado en un estado eutímico.47 Tampoco está claro si la
hipótesis de la dopamina puede explicar completamente la depresión
bipolar y cómo la desregulación dopaminérgica estará relacionada con la
participación de otros sistemas neurotransmisores.
Una limitación crítica es la falta de estudios longitudinales que investiguen los
cambios en las fases de la enfermedad, incluidos los estados mixtos. Idealmente,
los estudios futuros deberían centrarse en dilucidar la disfunción de la dopamina
relacionada con la fase mediante el estudio longitudinal de los pacientes en
episodios eutímicos, maníacos y depresivos para determinar la dirección de la
causalidad. Claramente esto será difficulto, aunque un enfoque en pacientes con
ciclos rápidos podría hacerlo factible. Los estudios transversales son más
factibles y podrían probar elementos clave de la hipótesis de la dopamina si
están bien diseñados. Otro tema clave es por qué algunos antidopaminérgicos
son efectivos para la depresión bipolar. Se necesitan estudios de imágenes
moleculares para determinar si los sistemas dopaminérgicos, serotoninérgicos u
otros están involucrados en su modo de acción. Finalmente, aunque los estudios
han encontrado un efecto del valproato y el litio sobre la función dopaminérgica,
44,115 no se establece si este es su mecanismo de acción. Determinar si los
mecanismos dopaminérgicos son comunes entre las clases de medicamentos
sería un avance importante en la comprensión. Finalmente, no está claro si la
actividad hiperdopaminérgica es específicafic a manía o psicosis porque muchos
de los pacientes maníacos en el
Hipótesis de la dopamina del trastorno afectivo bipolar
AH Ashok et al
11
Los estudios también tenían síntomas psicóticos. Es interesante observar que en
la esquizofrenia los estudios de imágenes moleculares indican que hay una
elevación en la síntesis y capacidad de liberación de dopamina, pero que el
transportador de dopamina y la disponibilidad del receptor D2 / 3 no están
alterados en el cuerpo estriado.40 Los estudios de PET también han demostrado
un recambio de dopamina estriatal elevado, pero una liberación de dopamina en
la cortical y en el mesencéfalo disminuida en la esquizofrenia.150 Además, en la
esquizofrenia se observa una atenuación de la señal de resonancia magnética
funcional durante las tareas de recompensa.85 Por el contrario, los estudios en el
trastorno bipolar sugieren que la capacidad de síntesis de dopamina no se
altera, al menos en la manía no psicótica, pero hay una disponibilidad elevada
del receptor D2 / 3 en la manía psicótica. Sin embargo, se necesitan
comparaciones directas de la función dopaminérgica en la manía psicótica y la
esquizofrenia, así como estudios longitudinales de la actividad dopaminérgica en
varias fases de la enfermedad, para determinar si existen diferencias entre la
manía y la esquizofrenia, y entre la manía y la depresión bipolar (Cuadro 1).
CONCLUSIONES
La hipótesis de la dopamina del trastorno bipolar propone que la
homeostasis defectuosa entre el transportador de dopamina y los
receptores subyace en las fases depresiva y maníaca de la enfermedad. La
evidencia disponible sugiere una disponibilidad elevada del receptor D2 / 3
y un sistema de recompensa hipersensible en la manía, y posiblemente
una mayor disponibilidad del transportador de dopamina en la depresión
bipolar. Se necesitan estudios longitudinales futuros para dilucidar los
cambios precisos relacionados con la fase en la función dopaminérgica y
las especificiudad de alteraciones a la manía sobre la psicosis.
CONFLICTO DE INTERESES
Los autores declaran no contrafltic de interés.
EXPRESIONES DE GRATITUD
AHA, TRM y MMN realizan investigaciones financiadas por el Medical Research Council (Reino
Unido). TRM recibió honorarios como ponente de Lundbeck. SJ realiza una investigación
financiada por el Medical Research Council (Reino Unido) y Wellcome Trust. El profesor Howes
realiza una investigación financiada por el Consejo de Investigación Médica (Reino Unido), el
Instituto Nacional de Investigación en Salud (Reino Unido) y Maudsley Charity. El profesor
Goodwin tiene una beca de Wellcome Trust, tiene acciones en P1vital y se ha desempeñado
como consultor, asesor o orador de CME para AstraZeneca, Merck, Cephalon / Teva, Eli Lilly,
Lundbeck, Medscape, Otsuka, P1Vital, Pfizer, Servier, Sunovion, Takeda. Es un investigador
sénior del NIHR. El profesor Young ha sido consultor o ha recibido honorarios o subvenciones
de AstraZeneca, Lunbeck, Eli Lilly, Janssen, Servier, Sunovion, Cyberonics y Wyeth. ODH ha
recibido financiación de investigación iniciada por investigadores y / o participado en reuniones
de asesores / oradores organizadas por AstraZeneca, BMS, Eli Lilly, Jansenn, Lundbeck, Lyden-
Delta, Servier y Roche. Las opiniones expresadas son las del autor (es) y no necesariamente las
del NHS, NIHR o el Departamento de Salud.
REFERENCIAS
1 Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, Endicott J, Leon AC, Solomon DA et al.
Discapacidad psicosocial en el curso de los trastornos bipolares I y II: un estudio
prospectivo, comparativo y longitudinal. Psiquiatría Arch Gen 2005; 62: 1322-1330.
2 Judd LL, Schettler PJ, Solomon DA, Maser JD, Coryell W, Endicott J et al.
Discapacidad psicosocial y función laboral comparada a lo largo del curso a largo plazo de
los trastornos depresivos mayores bipolares I, bipolares II y unipolares. J afectar el
desorden 2008; 108: 49-58.
3 Vos T, Flaxman AD, Naghavi M, Lozano R, Michaud C, Ezzati M et al. Años vividos
con discapacidad (AVD) para 1160 secuelas de 289 enfermedades y lesiones 1990-2010: un análisis
sistemático para el Estudio de la carga mundial de enfermedades 2010. Lanceta 2012;
380: 2163-2196.
4 Merikangas KR, Cui L, Kattan G, Carlson GA, Youngstrom EA, Angst J. Mania con
y sin depresión en una muestra comunitaria de adolescentes estadounidenses. Psiquiatría
Arch Gen 2012; 69: 943-951.
5 Merikangas KR, Jin R, He JP, Kessler RC, Lee S, Sampson NA et al. Prevalencia y
correlatos del trastorno del espectro bipolar en la iniciativa de la encuesta mundial de
salud mental. Psiquiatría Arch Gen 2011; 68: 241-251.
6 Grande I, Berk M, Birmaher B, Vieta E. Trastorno bipolar. Lanceta 2015; 387:
1561-1572.
Psiquiatría molecular (2017), 1 - 14
 Hipótesis de la dopamina del trastorno afectivo bipolar
AH Ashok et al
12
7 Dilsaver SC. Una estimación de la carga económica mínima de bipolar I y II
trastornos en los Estados Unidos: 2009. J afectar el desorden 2011; 129: 79-83.
8 Jann MW. Diagnóstico y tratamiento de los trastornos bipolares en adultos: una revisión de la
evidencia sobre tratamientos farmacológicos. Soy beneficios de medicamentos para la saludfits 2014; 7:
489-499.
9 Alda M. Lithium en el tratamiento del trastorno bipolar: farmacología y farmacología
macogenética. Mol Psiquiatría 2015; 20: 661-670.
10 Geddes JR, Burgess S, Hawton K, Jamison K, Goodwin GM. Litio de larga duración
terapia para el trastorno bipolar: revisión sistemática y metanálisis de ensayos
controlados aleatorios. Soy J Psiquiatría 2004; 161: 217-222.
11 Gitlin M. Trastorno bipolar resistente al tratamiento. Mol Psiquiatría 2006; 11: 227-240. 12
Ketter TA, Miller S, Dell'Osso B, Wang PW. Tratamiento del trastorno bipolar: revisión
de evidencia con respecto a quetiapina y litio. J afectar el desorden 2016; 191:
256-273.
13 Severus E, Taylor MJ, Sauer C, Pfennig A, Ritter P, Bauer M et al. Litio para
prevención de los episodios del estado de ánimo en los trastornos bipolares: revisión sistemática y
metanálisis. Trastorno bipolar Int J 2014; 2: 15.
14 Cipriani A, Barbui C, Salanti G, Rendell J, Brown R, Stockton S et al. Comparativo
efficacia y aceptabilidad de los fármacos antimaníacos en la manía aguda: un metanálisis
de múltiples tratamientos. Lanceta 2011; 378: 1306-1315.
15 Young AH, McElroy SL, Olausson B, Paulsson B.A aleatorizado, placebo-
ensayo controlado de 52 semanas de tratamiento continuo con quetiapina en pacientes
recientemente deprimidos con trastorno bipolar I y bipolar II. Psiquiatría mundial J Biol 2014;
15: 96-112.
16 Giles JJ, Bannigan JG. Efectos teratogénicos y de desarrollo del litio.Curr
Pharm Des 2006; 12: 1531-1541.
17 Gentile S. Litio en el embarazo: la necesidad de tratar, el deber de garantizar la seguridad.
Opinión de expertos Drug Saf 2012; 11: 425-437.
18 McKnight RF, Adida M, Budge K, Stockton S, Goodwin GM, Geddes JR. Litio
toxicidad profile: revisión sistemática y metanálisis. Lanceta 2012; 379: 721-728.
19 Tissot R. La fisiopatología común de las psicosis monaminérgicas: una nueva
hipótesis. Neuropsicobiología 1975; 1: 243-260.
20 Wittenborn JR. Aproximaciones deductivas a la hipótesis de las catecolaminas de
trastornos afectivos. J Nerv Ment Dis 1974; 158: 320-324.
21 Singh MM. Una hipótesis unificadora sobre la base bioquímica del trastorno afectivo.
Psiquiatra Q 1970; 44: 706-724.
22 Berk M, Dodd S, Kauer-Sant'anna M, Malhi GS, Bourin M, Kapczinski F et al.
Síndrome de desregulación de la dopamina: implicaciones para una hipótesis de
dopamina del trastorno bipolar. Acta Psychiatr Scand Suppl 2007; (434): 41-49.
23 primos DA, Butts K, Young AH. El papel de la dopamina en el trastorno bipolar.Bipolar
Desorden 2009; 11: 787-806.
24 Howes OD, Egerton A, Allan V, McGuire P, Stokes P, Kapur S. Mecanismos
psicosis subyacente y respuesta al tratamiento antipsicótico en la esquizofrenia:
conocimientos de las imágenes de PET y SPECT. Curr Pharm Des 2009; 15: 2550-2559.
25 Harrison PJ, Cipriani A, Harmer CJ, Nobre AC, Saunders K, Goodwin GM et al.
Enfoques innovadores del trastorno bipolar y su tratamiento. Ann NY Acad Sci
2016; 1366: 76-89.
26 Berggren U, Tallstedt L, Ahlenius S, Engel J. El efecto del litio en la anfetamina-
estimulación locomotora inducida. Psicofarmacología 1978; 59: 41-45.
27 Gould TJ, Keith RA, Bhat RV. Sensibilidad diferencial a la reversión del litio
abierto inducido por anfetaminasfiactividad de campo en dos cepas endogámicas de ratones.
Behav Brain Res 2001; 118: 95-105.
28 Perry W, Minassian A, Paulus MP, Young JW, Kincaid MJ, Ferguson EJ et al. A
Estudio de traducción inversa de la exploración disfuncional en trastornos psiquiátricos:
de ratones a hombres. Psiquiatría Arch Gen 2009; 66: 1072-1080.
29 Young JW, Goey AK, Minassian A, Perry W, Paulus MP, Geyer MA. La manía
pro exploratoriofile en modelos genéticos de ratones transportadores de dopamina se reduce en
un entorno familiar y se restablece mediante la administración de psicoestimulantes por debajo del
umbral. Pharmacol Biochem Behav 2010; 96: 7-15.
30 Shaldubina A, Einat H, Szechtman H, Shimon H, Belmaker RH. Preliminar
evaluación del tratamiento con anticonvulsivos orales en el modelo de quinpirol del
trastorno bipolar. J Neural Transm 2002; 109: 433-440.
31 Sidor MM, Spencer SM, Dzirasa K, Parekh PK, Tye KM, Warden MR et al. Tiempo de día
los picos en la actividad dopaminérgica impulsan el ciclo rápido del estado de ánimo en ratones. Mol Psiquiatría
2015; 20: 1406-1419.
32 Invierno C, von Rumohr A, Mundt A, Petrus D, Klein J, Lee T et al. Lesiones de
Las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta y en el área tegmental
ventral mejoran el comportamiento depresivo en ratas. Behav Brain Res 2007;
184: 133-141.
33 Tye KM, Mirzabekov JJ, Warden MR, Ferenczi EA, Tsai HC, Finkelstein J et al.
Las neuronas de la dopamina modulan la codificación neural y la expresión del comportamiento
relacionado con la depresión. Naturaleza 2013; 493: 537-541.
34 Kaalund SS, Newburn EN, Ye T, Tao R, Li C, Deep-Soboslay A et al. Contrastando
cambios en la expresión de la variante de empalme DRD1 y DRD2 en la esquizofrenia y
Psiquiatría molecular (2017), 1 - 14
trastornos afectivos y asociaciones con SNP en el cerebro post mórtem.
Mol Psiquiatría 2014; 19: 1258-1266.
35 Zhan L, Kerr JR, Lafuente MJ, Maclean A, Chibalina MV, Liu B et al. Alterado
expresión y corregulación de genes de señalización de dopamina en esquizofrenia y
trastorno bipolar. Neuropathol Appl Neurobiol 2011; 37: 206-219.
36 Glantz LA, Gilmore JH, Overstreet DH, Salimi K, Lieberman JA, Jarskog LF.
Receptor proapoptótico Par-4 y dopamina D2 en la corteza temporal en esquizofrenia,
trastorno bipolar y depresión mayor. Res esquizofr 2010; 118:
292-299.
37 Pantazopoulos H, Stone D, Walsh J, Benes FM. Diferencias en el celular
Distribución del ARNm del receptor D1 en el hipocampo de bipolares y esquizofrénicos.
Sinapsis 2004; 54: 147-155.
38 Knable MB, Barci BM, Webster MJ, Meador-Woodruff J, Torrey EF. Molecular
anomalías del hipocampo en enfermedades psiquiátricas graves: post mortem
fiHallazgos del Consorcio de Neuropatología de Stanley. Mol Psiquiatría 2004; 9:
544.
39 Ginovart N, Wilson AA, Hussey D, Houle S, Kapur S. La regulación positiva del receptor D2 es
dependiente del curso temporal de ocupación D2: un estudio PET longitudinal con [11C]
-racloprida en gatos. Neuropsicofarmacología 2009; 34: 662-671.
40 Howes OD, Kambeitz J, Kim E, Stahl D, Slifstein M, Abi-Dargham A et al. los
naturaleza de la disfunción de la dopamina en la esquizofrenia y lo que esto significa para
el tratamiento. Psiquiatría Arch Gen 2012; 69: 776-786.
41 Pearlson GD, Wong DF, Tune LE, Ross CA, Chase GA, Links JM et al. In vivo D2
Densidad del receptor de dopamina en pacientes psicóticos y no psicóticos con trastorno
bipolar. Psiquiatría Arch Gen 1995; 52: 471-477.
42 Wong DF, Pearlson GD, Tune LE, Young LT, Meltzer CC, Dannals RF et al.
Quantificatión de neurorreceptores en el cerebro humano vivo: IV. Efecto del
envejecimiento y elevaciones de los receptores tipo D2 en la esquizofrenia y la
enfermedad bipolar.J Cereb Blood Flow Metab 1997; 17: 331-342.
43 Swart JA, van der Werf JF, Wiegman T, Paans AM, Vaalburg W, Korf J. In vivo
Unión de espiperona y N-metilspiperona a sitios dopaminérgicos y serotoninérgicos en el
cerebro de rata: múltiples modelos e implicaciones para la exploración PET.
J Cereb Blood Flow Metab 1990; 10: 297-306.
44 Yatham LN, Liddle PF, Lam RW, Shiah IS, Carril C, Stoessl AJ et al. Estudio PET de la
efectos del valproato sobre los receptores de dopamina D (2) en pacientes sin neurolépticos y
estabilizadores del estado de ánimo con manía no psicótica. Soy J Psiquiatría 2002; 159:
1718-1723.
45 Yatham LN, Liddle PF, Shiah IS, Lam RW, Ngan E, Scarrow G et al. Estudio PET de
[(18) F] 6-flcaptación de uoro-L-dopa en neurolépticos y estabilizadores del estado de ánimo sin experiencia
fiManía no psicótica de primer episodio: efectos del tratamiento con divalproex sódico.
Soy J Psiquiatría 2002; 159: 768-774.
46 Anand A, Barkay G, Dzemidzic M, Albrecht D, Karne H, Zheng QH et al. Estriado
Disponibilidad del transportador de dopamina en el trastorno bipolar no medicado. Trastorno bipolar
2011; 13: 406-413.
47 Chang TT, Yeh TL, Chiu NT, Chen PS, Huang HY, Yang YK et al. Estriado superior
transportadores de dopamina en pacientes eutímicos con trastorno bipolar: un estudio
SPECT con [Tc] TRODAT-1. Trastorno bipolar 2010; 12: 102-106.
48 Zubieta JK, Huguelet P, Ohl LE, Koeppe RA, Kilbourn MR, Carr JM et al.
Alta unión del transportador de monoamina vesicular en el trastorno bipolar I
asintomático: diferencias sexuales y correlaciones cognitivas. Soy J Psiquiatría 2000; 157:
1619-1628.
49 Suhara T, Nakayama K, Inoue O, Fukuda H, Shimizu M, Mori A et al. Dopamina D1
unión al receptor en los trastornos del estado de ánimo medida por tomografía por
emisión de positrones. Psicofarmacología 1992; 106: 14-18.
50 Anand A, Verhoeff P, Seneca N, Zoghbi SS, Seibyl JP, Charney DS et al. Cerebro
Imágenes SPECT de la liberación de dopamina inducida por anfetaminas en pacientes con
trastorno bipolar eutímico. Soy J Psiquiatría 2000; 157: 1108-1114.
51 Berridge KC. Del error de predicción a la prominencia del incentivo: cómputo mesolímbico
ción de la motivación de recompensa. Eur J Neurosci 2012; 35: 1124-1143.
52 Schultz W. Señales de dopamina para valor de recompensa y riesgo: datos básicos y recientes.
Behav Brain Funct 2010; 6: 1-9.
53 Winton-Brown TT, Fusar-Poli P, Ungless MA, Howes OD. Base dopaminérgica de
desregulación de la prominencia en la psicosis. Tendencias Neurosci 2014; 37: 85-94.
54 Howes OD, Nour MM. La dopamina y la hiptesis de la prominencia aberrante de la esqui-
zoofrenia. Psiquiatría mundial 2016; 15: 3-4.
55 Tsai HC, Zhang F, Adamantidis A, Stuber GD, Bonci A, de Lecea L et al. Fásico
fianillo en las neuronas dopaminérgicas es suficienteficiente para el condicionamiento conductual.
Ciencias2009; 324: 1080-1084.
56 Schultz W. Actualización de las señales de recompensa de la dopamina. Curr Opin Neurobiol 2013; 23:
229-238.
57 Schott BH, Minuzzi L, Krebs RM, Elmenhorst D, Lang M, Winz OH et al.
Las activaciones de imágenes de resonancia magnética funcional mesolímbica durante la anticipación de la
recompensa se correlacionan con la liberación de dopamina estriatal ventral relacionada con la recompensa.
J Neurosci 2008; 28: 14311-14319.

58 Bartra O, McGuire JT, Kable JW. El sistema de valoración: una meta-
análisis de experimentos BOLD fMRI que examinan los correlatos neuronales de valor
subjetivo. NeuroImage 2013; 76: 412-427.
59 Diekhof EK, Kaps L, Falkai P, Gruber O. El papel del cuerpo estriado ventral humano
y la corteza orbitofrontal medial en la representación de la magnitud de la recompensa, un
metaanálisis de estimación de probabilidad de activación de estudios de neuroimagen de la
expectativa de recompensa pasiva y el procesamiento de resultados. Neuropsicología 2012; 50:
1252-1266.
60 Liu X, Hairston J, Schrier M, Fan J. Redes comunes y distintas subyacentes
recompensa de valencia y etapas de procesamiento: un metanálisis de estudios de
neuroimagen funcional. Neurosci Biobehav Rev 2011; 35: 1219-1236.
61 Nusslock R, Young CB, Damme KSF. Activación neuronal elevada relacionada con la recompensa como
un marcador biológico único del trastorno bipolar: implicaciones de la evaluación y el
tratamiento. Terapia Behav Res 2014; 62: 74-87.
62 Aarts E, Roelofs A, Franke B, Rijpkema M, Fernandez G, Helmich RC et al. Estriado
la dopamina media la interfaz entre el control motivacional y cognitivo en humanos:
evidencia de imágenes genéticas. Neuropsicofarmacología 2010; 35:
1943-1951.
63 Dreher JC, Kohn P, Kolachana B, Weinberger DR, Berman KF. Variación en
genes de dopamina enflinfluye en la capacidad de respuesta del sistema de recompensa humano. Proc Natl
Acad Sci EE. UU. 2009; 106: 617-622.
64 Forbes EE, Brown SM, Kimak M, Ferrell RE, Manuck SB, Hariri AR. Variación genética
en componentes de la neurotransmisión de dopamina impacta la reactividad estriatal
ventral asociada con la impulsividad. Mol Psiquiatría 2009; 14: 60-70.
65 Jonasson LS, Axelsson J, Riklund K, Braver TS, Ogren M, Backman L et al.
Liberación de dopamina en el núcleo accumbens durante el cambio de tareas
recompensado medido por [(1) (1) C] racloprida. NeuroImage 2014; 99: 357-364.
66 Schultz W. Múltiples funciones de la dopamina en diferentes cursos de tiempo. Annu Rev
Neurosci 2007; 30: 259-288.
67 van der Schaaf ME, van Schouwenburg MR, Geurts DE, Schellekens AF, Buitelaar JK,
Verkes RJ et al. Establecer la dependencia de la dopamina de las señales estriatales humanas
durante el aprendizaje de inversión de recompensa y castigo. Corteza cerebral 2014; 24: 633-642.
68 Knutson B, Gibbs SEB. Vinculación de la dopamina y la sangre del núcleo accumbens
oxigenación. Psicofarmacología 2007; 191: 813-822.
69 Pessiglione M, Seymour B, Flandin G, Dolan RJ, Frith CD. Dependiente de la dopamina
Los errores de predicción sustentan el comportamiento de búsqueda de recompensas en los seres humanos. Naturaleza 2006;
442: 1042-1045.
70 Abler B, Greenhouse I, Ongur D, Walter H, Heckers S. Sistema de recompensa anormal
activación en manía. Neuropsicofarmacología 2008; 33: 2217-2227.
71 Bermpohl F, Kahnt T, Dalanay U, Hägele C, Sajonz B, Wegner T et al. Alterado
representación del valor esperado en la corteza orbitofrontal en Mania. Hum Brain Mapp
2010; 31: 958-969.
72 Caseras X, Lawrence NS, Murphy K, Wise RG, Phillips ML. Actividad del estriado ventral
en respuesta a la recompensa: diferencias entre los trastornos bipolares i y II. Soy J
Psiquiatría 2013; 170: 533-541.
73 Chase HW, Nusslock R, Almeida JR, Forbes EE, Labarbara EJ, Phillips ML. Dis-
Patrones sociables de activación cortical frontal anormal durante la anticipación de una recompensa incierta o
pérdida en depresión bipolar versus depresión mayor. Trastorno bipolar 2013;
15: 839-854.
74 Dutra S, Cunningham W, Kober H, Gruber J. Reactividad estriatal elevada en
recompensas monetarias y sociales en el trastorno bipolar I. J Abnorm Psychol 2015; 124:
890-904.
75 Linke J, King AV, Rietschel M, Strohmaier J, Hennerici M, Gass A et al. Aumentado
activación orbitofrontal medial y amígdala: evidencia de un endofenotipo a nivel de
sistemas del trastorno bipolar I. Soy J Psiquiatría 2012; 169: 316-325.
76 Mason L, O'Sullivan N, Montaldi D, Bentall RP, El-Deredy W. Toma de decisiones y
El rasgo de impulsividad en el trastorno bipolar se asocia con una reducción de la regulación
prefrontal de la valoración de la recompensa estriatal. Cerebro 2014; 137: 2346-2355.
77 Nusslock R, Almeida J, Forbes E, Versace A, Frank E, LeBarbara E et al. Esperando
para ganar: actividad cortical estriatal y orbitofrontal elevada durante la anticipación de la
recompensa en adultos con trastorno bipolar eutímico. Trastorno bipolar 2012; 14:
249-260.
78 Redlich R, Dohm K, Grotegerd D, Opel N, Zwitserlood P, Heindel W et al. Recompensa
procesamiento en depresión unipolar y bipolar: un estudio de resonancia magnética funcional.
Neuropsicofarmacología 2015; 40: 1-28.
79 Satterthwaite TD, Kable JW, Vandekar L, Katchmar N, Bassett DS, Baldassano CF
et al. Disfunción común y disociable del sistema de recompensa en la depresión bipolar y
unipolar Disfunción de recompensa en la depresión. Neuropsicofarmacología 2015; 40: 1-
11.
80 Singh MK, Chang KD, Kelley RG, Cui X, Sherdell L, Howe ME et al. Recompensa
procesamiento en adolescentes con trastorno bipolar I. Psiquiatría infantil adolescente de
J Am Acad 2013; 52: 68-83.
81 Trost S, Diekhof EK, Zvonik K, Lewandowski M, Usher J, Keil M et al. Perturbado
control prefrontal anterior del sistema de recompensa mesolímbico y aumento de la
impulsividad en el trastorno bipolar. Neuropsicofarmacología 2014; 39: 1914-1923.
Hipótesis de la dopamina del trastorno afectivo bipolar
AH Ashok et al
13
82 Yip SW, Worhunsky PD, Rogers RD, Goodwin GM. Hipoactivación de la ventral
y el cuerpo estriado dorsal durante la anticipación de la recompensa y la pérdida en el trastorno
bipolar antipsicótico y sin estabilizador del estado de ánimo. Neuropsicofarmacología 2015; 40:
658-666.
83 Dichter GS, Kozink RV, McClernon FJ, Smoski MJ. La depresión mayor remitida es
caracterizado por la hiperactivación de la red de recompensas durante la anticipación de la recompensa y la
hipoactivación durante los resultados de la recompensa. J afectar el desorden 2012; 136: 1126-1134.
84 Hagele C, Schlagenhauf F, Rapp M, Sterzer P, Beck A, Bermpohl F et al.
Psiquiatría dimensional: recompensa la disfunción y el estado de ánimo depresivo en los
trastornos psiquiátricos. Psicofarmacología 2015; 232: 331-341.
85 Radua J, Schmidt A, Borgwardt S, Heinz A, Schlagenhauf F, McGuire P et al.
Activación del estriado ventral durante el procesamiento de recompensa en la psicosis: un
metanálisis neurofuncional. Psiquiatría JAMA 2015; 72: 1243-1251.
86 Yan C, Yang T, Yu QJ, Jin Z, Cheung EF, Liu X et al. Prefrontal medial rostral
disfunciones y placer consumatorio en la esquizofrenia: un metaanálisis de estudios de
imágenes funcionales. Psiquiatría Res 2015; 231: 187-196.
87 Asghar SJ, Tanay VA, Baker GB, Greenshaw A, Silverstone PH. Relación de
niveles plasmáticos de anfetamina a medidas fisiológicas, subjetivas, cognitivas y
bioquímicas en voluntarios sanos. Hum Psychopharm 2003; 18: 291-299.
88 Silverstone T. Dopamina en enfermedad maniaco depresiva. Un sintetizador farmacológico
esis. J afectar el desorden 1985; 8: 225-231.
89 Jacobs D, Silverstone T.Excitación inducida por dextroanfetamina en sujetos humanos
como modelo para la manía. Psychol Med 1986; dieciséis: 323-329.
90 Nurnberger JI Jr., Gershon ES, Simmons S, Ebert M, Kessler LR, Dibble ED et al.
Respuestas conductuales, bioquímicas y neuroendocrinas a la anfetamina en gemelos normales y
pacientes bipolares en "buen estado". Psiconeuroendocrinología mil novecientos ochenta y dos; 7:
163-176.
91 Ko GN, Leckman JF, Heninger GR. Inducción de ciclos rápidos del estado de ánimo durante la L-dopa
tratamiento en un paciente bipolar. Soy J Psiquiatría 1981; 138: 1624-1625.
92 Harsch HH, Miller M, Young LD. Inducción de manía por L-dopa en un no bipolar
paciente. J Clin Psychopharmacol 1985; 5: 338-339.
93 Murphy DL. L-dopa, activación conductual y psicopatología.Res Publ Assoc
Res Nerv Ment Dis 1972; 50: 472-493.
94 Fisher G, Pelonero AL, Ferguson C.Mania precipitada por prednisona y
bromocriptina. Psiquiatría Gen Hosp 1991; 13: 345-346.
95 Kemperman CJ, Zwanikken GJ. Efectos secundarios psiquiátricos de la terapia con bromocriptina
para la galactorrea posparto. JR Soc Med 1987; 80: 387-388.
96 Wingo AP, Ghaemi SN. Frecuencia de tratamiento estimulante y de estimulante
manía / hipomanía asociadas en pacientes con trastorno bipolar. Psychopharmacol Bull
2008; 41: 37-47.
97 McTavish SF, McPherson MH, Harmer CJ, Clark L, Sharp T, Goodwin GM et al.
Efectos antidopaminérgicos de la depleción de tirosina en la dieta en sujetos sanos y
pacientes con enfermedad maníaca. Br J Psiquiatría 2001; 179: 356-360.
98 Scarna A, Gijsman HJ, McTavish SF, Harmer CJ, Cowen PJ, Goodwin GM. Efectos de
una bebida de aminoácidos de cadena ramificada en la manía. Br J Psiquiatría 2003; 182: 210-213.
99 Anand A, Darnell A, Miller HL, Berman RM, Cappiello A, Oren DA et al. Efecto de
Agotamiento de catecolaminas en la remisión a largo plazo del trastorno bipolar inducida
por litio. Psiquiatría Biol 1999; 45: 972-978.
100 van Enkhuizen J, Geyer MA, Halberstadt AL, Zhuang X, Young JW. Dopamina
el agotamiento atenúa algunas anomalías del comportamiento en un modelo de ratón
hiperdopaminérgico de trastorno bipolar. J afectar el desorden 2014; 155: 247-254.
101 Schildkraut JJ. La hipótesis de las catecolaminas de los trastornos afectivos: una revisión de
evidencia de apoyo. Soy J Psiquiatría 1965; 122: 509-522.
102 Kenney C, Hunter C, Mejia N, Jankovic J. ¿Los antecedentes de depresión son una contraindicación?
al tratamiento con tetrabenazina? Clin Neuropharmacol 2006; 29: 259-264.
103 Martinez-Martin P, Damian J. Enfermedad de Parkinson: depresión y ansiedad en
Enfermedad de Parkinson. Nat Rev Neurol 2010; 6: 243-245.
104 Remy P, Doder M, Lees A, Turjanski N, Brooks D. Depresión en el Parkinson
enfermedad: pérdida de inervación de dopamina y noradrenalina en el sistema límbico.
Cerebro 2005; 128: 1314-1322.
105 Parker G, Brotchie H. Efectos de los aminoácidos triptófano y tirosina en el estado de ánimo:
'Alimento para el pensamiento' III. Acta Psychiatr Scand 2011; 124: 417-426.
106 Ruhe HG, Mason NS, Schene AH. El estado de ánimo está indirectamente relacionado con la serotonina,
Niveles de norepinefrina y dopamina en humanos: un metaanálisis de estudios de
depleción de monoaminas. Mol Psiquiatría 2007; 12: 331-359.
107 Greil W, Haberle A, Haueis P, Grohmann R, Russmann S. Farmacoterapéutico
Tendencias en 2231 pacientes psiquiátricos hospitalizados con depresión bipolar del
Proyecto Internacional AMSP entre 1994 y 2009. J afectar el desorden 2012; 136: 534-542.
108 Hayes J, Prah P, Nazaret I, King M, Walters K, Petersen I et al. Prescripción de tendencias
en el trastorno bipolar: estudio de cohortes en el Reino Unido Base de datos de atención
primaria THIN 1995-2009. Más uno 2011; 6: e28725.
109 Hooshmand F, Miller S, Dore J, Wang PW, Hill SJ, Portillo N et al. Tendencias en
farmacoterapia en pacientes remitidos a una clínica de especialidad bipolar, 2000-2011.
J afectar el desorden 2014; 155: 283-287.
Psiquiatría molecular (2017), 1 - 14
 Hipótesis de la dopamina del trastorno afectivo bipolar
AH Ashok et al
14
110 Walpoth-Niederwanger M, Kemmler G, Grunze H, Weiss U, Hortnagl C, Strauss R
et al. Patrones de tratamiento en pacientes hospitalizados con trastorno bipolar en un hospital
psiquiátrico universitario durante un período de 9 años: enfoque en estabilizadores del estado de
ánimo. Int Clin Psychopharmacol 2012; 27: 256-266.
111 Ketter TA, Miller S, Dell'Osso B, Calabrese JR, Frye MA, Citrome L.
benefits y daños de los tratamientos para la depresión bipolar aguda. J afectar el desorden
2014; 169: S24-S33.
112 Nolen WA. Dopamina y manía. Los efectos del trans y cis-clopentixol en una
estudio piloto doble ciego. J afectar el desorden 1983; 5: 91-96.
113 Goodwin GM, Haddad PM, Ferrier IN, Aronson JK, Barnes T, Cipriani A et al.
Directrices basadas en la evidencia para el tratamiento del trastorno bipolar: recomendaciones
revisadas de la tercera edición de la Asociación Británica de Psicofarmacología.
J Psychopharmacol 2016; 30: 495-553.
114 Beaulieu JM, Sotnikova TD, Yao WD, Kockeritz L, Woodgett JR, Gainetdinov RR et al.
El litio antagoniza los comportamientos dependientes de la dopamina mediados por una cascada de
señalización de AKT / glucógeno sintasa quinasa 3. Proc Natl Acad Sci EE. UU. 2004; 101: 5099-5104.
115 Malhi GS, Tanious M, Das P, Coulston CM, Berk M. Mecanismos potenciales de acción de
litio en el trastorno bipolar. Comprensión actual.Drogas del SNC 2013; 27: 135-153.
116 Gambarana C, Ghiglieri O, Masi F, Scheggi S, Tagliamonte A, De Montis MG. los
efectos de la administración a largo plazo de rubidio o litio sobre la reactividad al estrés y sobre la
producción de dopamina en el núcleo accumbens en ratas. Brain Res 1999; 826: 200-209.
117 Ichikawa J, Dai J, Meltzer HY. El litio difiere del estabilizador anticonvulsivo del estado de ánimo.
lizantes en la liberación de dopamina prefrontal cortical y accumbal: papel del agonismo
del receptor 5-HT (1 A). Brain Res 2005; 1049: 182-190.
118 Ferrie LJ, Gartside SE, Martin KM, Young AH, McQuade R. Efecto del litio crónico
tratamiento sobre la regulación del autorreceptor D2 / 3 de la función dopaminérgica en la rata.
Pharmacol Biochem Behav 2008; 90: 218-225.
119 Burdick KE, Braga RJ, Nnadi CU, Shaya Y, Stearns WH, Malhotra AK. Placebo-
ensayo adjunto controlado de pramipexol en pacientes con trastorno bipolar: dirigidas a
la disfunción cognitiva. Psiquiatría de J Clin 2012; 73: 103-112.
120 Cassano P, Lattanzi L, Soldani F, Navari S, Battistini G, Gemignani A et al.
Pramipexol en la depresión resistente al tratamiento: un seguimiento prolongado. Deprime la
ansiedad 2004; 20: 131-138.
121 Dell'osso B, Timtim S, Hooshmand F, Miller S, Wang PW, Hill SJ et al. Superior
tolerabilidad crónica de la moda adyuvanteficero en comparación con pramipexol en el
trastorno bipolar resistente al tratamiento. J afectar el desorden 2013; 150: 130-135.
122 El-Mallakh RS, Penagaluri P, Kantamneni A, Gao Y, Roberts RJ. Uso prolongado de
pramipexol en la depresión bipolar: una revisión de la tabla retrospectiva naturalista.
Psiquiatra Q 2010; 81: 207-213.
123 Goldberg JF, Burdick KE, Endick CJ. Preliminar aleatorizado, doble ciego,
ensayo controlado con placebo de pramipexol agregado a estabilizadores del estado de ánimo para la
depresión bipolar resistente al tratamiento. Soy J Psiquiatría 2004; 161: 564-566.
124 Lattanzi L, Dell'Osso L, Cassano P, Pini S, Rucci P, Houck PR et al. Pramipexol en
Depresión resistente al tratamiento: un estudio naturalista de 16 semanas. Trastorno bipolar 2002;
4: 307-314.
125 Perugi G, Toni C, Ruffolo G, Frare F, Akiskal H. Agonistas dopaminérgicos adyuvantes en
Depresión bipolar II resistente al tratamiento: una serie de casos abiertos.
Farmacopsiquiatria 2001; 34: 137-141.
126 Sporn J, Ghaemi SN, Sambur MR, Rankin MA, Recht J, Sachs GS et al. Pramipexol
aumento en el tratamiento de la depresión unipolar y bipolar: una revisión retrospectiva
de la historia. Psiquiatría Ann Clin 2000; 12: 137-140.
127 Zarate CA Jr., Payne JL, Singh J, Quiroz JA, Luckenbaugh DA, Denicoff KD et al.
Pramipexol para la depresión bipolar II: un estudio de prueba de concepto controlado con
placebo. Psiquiatría Biol 2004; 56: 54-60.
128 Carlson PJ, Merlock MC, Suppes T.Uso de estimulantes complementarios en pacientes con
trastorno bipolar: tratamiento de la depresión residual y la sedación. Trastorno bipolar
2004; 6: 416-420.
129 El-Mallakh RS. Un estudio abierto de metilfenidato en la depresión bipolar.Bipolar
Desorden 2000; 2: 56-59.
130 Lydon E, El-Mallakh RS. Uso naturalista a largo plazo de metilfenidato en bipolar
trastorno. J Clin Psychopharmacol 2006; 26: 516-518.
131 Parker G, Brotchie H. ¿Tienen las antiguas drogas psicoestimulantes un papel en el manejo
depresión resistente al tratamiento? Acta Psychiatr Scand 2010; 121: 308-314.
La información complementaria acompaña al artículo en el sitio web de Molecular Psychiatry (http://www.nature.com/mp)
Psiquiatría molecular (2017), 1 - 14
132 Goss AJ, Kaser M, Costafreda SG, Sahakian BJ, Fu CH. Modafiaumento nulo
terapia en depresión unipolar y bipolar: una revisión sistemática y metaanálisis de
ensayos controlados aleatorios. Psiquiatría de J Clin 2013; 74: 1101-1107.
133 Dell'Osso B, Ketter TA, Cremaschi L, Spagnolin G, Altamura AC. Evaluar el
Funciones de los estimulantes / fármacos similares a estimulantes y agonistas de la dopamina en el
tratamiento de la depresión bipolar. Representante de Psiquiatría Curr 2013; 15: 378.
134 Rao JS, Kellom M, Reese EA, Rapoport SI, Kim HW. Glutamato desregulado
y transportadores de dopamina en la corteza frontal post mórtem de pacientes bipolares
y esquizofrénicos. J afectar el desorden 2012; 136: 63-71.
135 Lee FJ, Pei L, Liu F. Interrupción del transportador de dopamina-dopamina D2
interacción del receptor en la esquizofrenia. Synapse (Nueva York, NY) 2009; 63: 710-712.
136 Amsterdam JD, Newberg AB. Un estudio preliminar del transportador de dopamina
vinculante en pacientes con depresión bipolar y unipolar y controles sanos.
Neuropsicobiología 2007; 55: 167-170.
137 Nasr S. Modafinada como terapia adyuvante en pacientes ambulatorios deprimidos. Ann Clin
Psiquiatría 2004; dieciséis: 133-138.
138 Nasr S, Wendt B, Steiner K. Ausencia de cambio de humor y tolerancia a
modafinulo: un estudio de replicación de una gran práctica privada. J afectar el desorden 2006;
95: 111-114.
139 Heijnen WT, De Fruyt J, Wierdsma AI, Sienaert P, Birkenhager TK. Efficacy
de tranilcipromina en la depresión bipolar: una revisión sistemática. J Clin
Psychopharmacol 2015; 35: 700-705.
140 Shulman KI, Herrmann N, Walker SE. Lugar actual de la monoamino oxidasa
inhibidores en el tratamiento de la depresión. Drogas del SNC 2013; 27: 789-797.
141 Selle V, Schalkwijk S, Vazquez GH, Baldessarini RJ. Tratamientos para bipolar agudo
depresión: metanálisis de ensayos controlados con placebo en monoterapia de
anticonvulsivos, litio y antipsicóticos. Farmacopsiquiatria 2014; 47: 43-52.
142 Farah A. Atipicidad de los antipsicóticos atípicos. Prim Care Companion J Clin
Psiquiatría 2005; 7: 268-274.
143 Meyer JM, Loebel AD, Schweizer E. Lurasidone: un nuevo fármaco en desarrollo para
esquizofrenia. Opinión de expertos Investigar medicamentos 2009; 18: 1715-1726.
144 Chung S, Lee EJ, Yun S, Choe HK, Park SB, Son HJ et al. Impacto del circadiano
receptor nuclear REV-ERBalpha sobre la producción de dopamina en el mesencéfalo y la regulación del estado
de ánimo. Celda 2014; 157: 858-868.
145 Fusar-Poli P, Howes OD, Allen P, Broome M, Valli I, Asselin MC et al. Anormal
Activación prefrontal directamente relacionada con la disfunción de la dopamina estriatal
presináptica en personas con alto riesgo clínico de psicosis. Mol Psiquiatría 2011; dieciséis: 67-75.
146 Goldberg JF, Perlis RH, Bowden CL, Thase ME, Miklowitz DJ, Marangell LB et al.
Síntomas maníacos durante episodios depresivos en 1.380 pacientes con trastorno
bipolar: fihallazgos del STEP-BD. Soy J Psiquiatría 2009; 166: 173-181.
147 Berk M, Tiller JW, Zhao J, Yatham LN, Malhi GS, Weiller E. Efectos de la asenapina en
Pacientes bipolares I que cumplen los criterios de proxy para episodios depresivos mayores mixtos
de moderados a graves: un análisis post hoc. Psiquiatría de J Clin 2015; 76: 728-734.
148 TE nebuloso, Frank MJ, O'Reilly RC. Mecanismos neuronales de la dopamina fásica adquirida
respuestas en el aprendizaje. Neurosci Biobehav Rev 2010; 34: 701-720.
149 Hall H, Wedel I, Halldin C, Kopp J, Farde L.Comparación del receptor in vitro
propiedades de unión de N- [3H] metilspiperona y [3H] racloprida a las membranas
cerebrales de ratas y humanos. J Neurochem 1990; 55: 2048-2057.
150 Slifstein M, van de Giessen E, Van Snellenberg J, Thompson JL, Narendran R, Gil R
et al. DelawarefiCitas en la liberación de dopamina prefrontal cortical y extraestriatal en la
esquizofrenia: un estudio de resonancia magnética funcional tomográfica por emisión de
positrones. Psiquiatría JAMA 2015; 72: 316-324.
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