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Enfermedades Infecciosas Clínicas

ARTICULO PRINCIPAL

Identificación de marcadores predictivos y resultados de

inicio tardíoPneumocystis jiroveciiNeumonía en receptores de
trasplante renal

Descargado de https://academic.oup.com/cid/article/73/7/e1456/5937156 por usuario de la Universidad Pontificia Bolivariana el 16 de marzo de 2023

Hanna Kaminski,1,2julie belliere,3,4Laura Burguet,1Arnaud Del Bello,3Benjamín Tatón,1,5Stéphane Poirot-Mazères,1Isabelle Accoceberry,6
Laurence Delhaes,6Jonathan Visentin,2,7Marco Gregorio,1Javier Iriart,8,9Elena Charpentier,8,9Lionel Couzi,1,2nassim kamar,3,4,9y Pierre Merville1,2

Departamento de Nefrología, Trasplante, Diálisis y Aféresis, Hospital Universitario Pellegrin, Burdeos, Francia,2Centre National de Recherche Scientifique- Unité Mixte de Recherche 5164 ImmunoConcEpT,
1

Universidad de Burdeos, Burdeos, Francia,3Departamento de Nefrología y Trasplante de Órganos, Centre Hospitalier Universitaire Toulouse, Toulouse, Francia,4Universidad Paul Sabatier, Toulouse, Francia,5
Modelado matemático para oncología, Instituto de Matemáticas de Burdeos, Institut National de Recherche en Informatique et en automatique-Unité Mixte de Recherche 5251, Talence, Francia,6Laboratorio de
Parasitología-Micología, Hospital Universitario Pellegrin, Burdeos, Francia,7Laboratorio de Inmunología e Inmunogenética, Hospital Universitario Pellegrin, Burdeos, Francia,8Departamento de Parasitología-
Micología, Hospital Universitario de Toulouse Toulouse, Francia, y9Institut national de la santé et de la recherche médicale U1043, Institut Fédératif de Recherche Bio-Médicale de Toulouse, Toulouse, Francia

(Consulte el comentario editorial de cervera et al en las páginas e1464–6).

Fondo.En la era de la profilaxis,neumocistisLa neumonía (PCP) se ha convertido en una infección oportunista de aparición tardía que requiere
definir las indicaciones de profilaxis prolongada. Por lo tanto, el objetivo principal de nuestro estudio fue evaluar los factores de riesgo asociados con la
NPC de inicio tardío. El objetivo secundario fue evaluar el impacto de esta infección en la supervivencia del injerto y del paciente.
Métodos.Realizamos un estudio de casos y controles francés en el centro de Burdeos y Toulouse emparejando 1 caso con 1 o 2 controles del mismo
centro según la fecha del trasplante y el tipo de tratamiento de inducción.
Resultados.Se incluyeron 70 casos y 134 controles. La PCP ocurrió en una mediana de 3 años después del trasplante. El recuento total de linfocitos y
CD4+y CD8+Los valores de linfocitos T fueron más bajos en los casos que en sus controles emparejados el día de la infección y anualmente hasta 4 años
antes. Las covariables asociadas de forma independiente con la PCP fueron el recuento total de linfocitos 1 año antesneumocistis, los inhibidores de
mTOR utilizados como fármacos inmunosupresores de mantenimiento y la administración de bolos de corticoides utilizados en el rechazo agudo. Un
umbral de recuento total de linfocitos <1000/µL ofreció el mejor valor predictivo para la aparición de infección. La PCP se asoció con una alta incidencia
de pérdida del injerto y muerte del paciente (30 % y 17 % respectivamente, 3 años después de la PCP).
Conclusiones.neumocistisla neumonía tiene consecuencias dramáticas en los receptores de trasplantes de riñón; una profilaxis dirigida basada en
criterios simples, como linfopenia crónica y/o antecedentes de bolos de corticosteroides, podría ser útil para evitar complicaciones potencialmente
mortales.
Palabras clave.neumocistisneumonía; linfopenia; bolos de corticosteroides; trasplante de riñón.

Con el uso generalizado de anti–Pneumocystis jiroveciiprofilaxis para Se han elaborado estrategias para el manejo de pacientes hospitalizados o

todos los receptores de trasplante de órganos sólidos (TOS) durante al ambulatorios inmunocomprometidos con sospecha o confirmación de PCP.5].

menos 6 a 12 meses después del trasplante siguiendo las pautas La incidencia de PCP en los receptores de SOT varía ahora del 0,3 % al 2,5 %.

internacionales.1], la epidemiología deneumocistisneumonía (PCP) ha Además, la PCP todavía conduce a una alta tasa de mortalidad del 14% en los

cambiado en las últimas décadas. Hoy en día esta infección fúngica se receptores de trasplantes de riñón, según lo informado en los estudios

presenta más tarde, con un aumento de la incidencia durante el segundo publicados después de 2010.2]. El trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) es el

año postrasplante.2], a menudo durante brotes nosocomiales en el fármaco de elección para la profilaxis inicial de la PCP y es muy eficaz. Sin

entorno hospitalario [3]. De hecho, las transmisiones interindividuales embargo, se ha vuelto fundamental definir las condiciones que requieren una

han sido bien documentadas.4], y algunas prácticas extensión o un reinicio de la profilaxis para evitar esta infección
potencialmente mortal, ya que actualmente faltan recomendaciones sobre
este tema. La baja incidencia general de PCP desalienta una profilaxis de por
vida en todos los receptores de trasplante de riñón, sin embargo, un enfoque

Recibido el 28 de abril de 2020; decisión editorial 23 de septiembre de 2020; publicado en línea el 23 de octubre de 2020.
personalizado basado en los riesgos individuales podría ser una alternativa
aceptable.
Correspondencia: P. Merville, Departamento de Nefrología, Trasplante, Diálisis y Aféresis,
En este estudio retrospectivo de casos y controles, describimos una
Hospital Universitario Pellegrin, Place Amélie Raba Léon, 33076 Burdeos, Francia (
pierre.merville@chu-bordeaux.fr). cohorte de 70 PCP y 134 receptores de trasplante de riñón de control
Enfermedades Infecciosas Clínicas® 2021;73(7):e1456–63 emparejado. Analizamos los factores de riesgo y los resultados
© The Author(s) 2020. Publicado por Oxford University Press para la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América.
asociados con esta infección oportunista para individualizar parámetros
Reservados todos los derechos. Para obtener permisos, envíe un correo electrónico a: journals.permissions@oup.com.

DOI: 10.1093/cid/ciaa1611 que pudieran guiar la profilaxis a largo plazo.

e1456 •cid 2021:73 (1 de octubre)• Kaminski y otros

PACIENTES Y MÉTODOS (Beckman Coulter) y se adquirieron en un citómetro FC500
(Beckman Coulter).
Diseño del estudio y pacientes
En el hospital de la Universidad de Toulouse, se adquirieron linfocitos
Realizamos un estudio de casos y controles de NPC postrasplante
de sangre entera en un citómetro automático AQUIOS (Beckman
en receptores de trasplante renal entre 2004 y 2015 en el Hospital
Coulter). La inmunofenotipificación de CD3/CD4/CD8 se realizó como se
Universitario de Toulouse y entre 2007 y 2018 en el Hospital
describió previamente [9]. Todos los anticuerpos y otros reactivos
Universitario de Burdeos. Los pacientes con neumonía, hallazgos
utilizados en este estudio procedían de BD Biosciences (BD, Le Pont De
radiográficos compatibles en la tomografía computarizada de tórax
Claix, Francia).
y evaluación microbiológica positiva del lavado broncoalveolar (BAL)
o esputo se consideraron "casos" de PCP de acuerdo con las últimas

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Régimen inmunosupresor
guías internacionales.1].
Los regímenes inmunosupresores fueron similares en ambos
En el hospital universitario de Toulouse, el diagnóstico de
centros. El tratamiento de inducción utilizó rATG
PCP se realizó en el LBA mediante un examen microscópico
(Thymoglobulin, Sanofi-Aventis) en pacientes sensibilizados con
directo después de la tinción para detectarP. jiroveciiquistes y/o
antígeno leucocitario humano (HLA): 1,5 mg/kg de peso
trofozoítos (ensayo de inmunofluorescencia indirecta
corporal el día del injerto y luego 1 mg/kg en los días 1 a 4
[Monofluokit Pneumocystis, Bio-Rad, Marnes-la-Coquette,
posteriores al trasplante. Los pacientes no sensibilizados con
Francia] y/o tinción de May-Grünwald-Giemsa) y/o por reacción
HLA recibieron anti-IL2RA (SIMULECT, Novartis Pharma SAS), 20
en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR) paraP. jirovecii
mg el día 0 y el día 4 postrasplante. El régimen inmunosupresor
detección de ADN [6]. En el hospital universitario de Burdeos,
de mantenimiento se basó principalmente en inhibidores de la
las muestras respiratorias (esputo, aspiración traqueobronquial
calcineurina, ya sea tacrolimus (nivel mínimo de 8 a 12 ng/mL
y/o LBA) se sometieron a examen directo (tinción de Gomori-
durante los primeros 3 meses, luego 5 a 10 ng/mL) o
Grocott y May-Grünwald-Giemsa) y a qPCR (kit LightMixP.
ciclosporina A (nivel mínimo de 150 a 200 ng/mL durante los
jiroveciiTIB MOLBIOL, Berlín, Alemania) [7].
primeros 3 meses). 3 meses, luego 75-125 ng/mL), asociado
El día de referencia de NPC para los casos se definió como el día en
principalmente con ácido micofenólico (720 mg dos veces al
que se obtuvo la evidencia microbiológica de NPC (día 0) y para los
día). Algunos pacientes recibieron inhibidores de la diana de
pacientes control como el día pareado desde la fecha del trasplante. La
rapamicina en mamíferos (mTORi) con objetivos de niveles
PCP de inicio temprano y la PCP de inicio tardío se definieron como una
mínimos de entre 5 y 8 ng/ml.
infección diagnosticada ≤365 y >365 días después del trasplante,
respectivamente.8]. Cada caso se emparejó con 1 o 2 pacientes de
Definiciones clínicas
control. Los pacientes control fueron identificados en el mismo centro
La infección por citomegalovirus (CMV) se definió como una prueba
médico del caso respectivo y definidos como tales por no presentar
cuantitativa de ácido nucleico para CMV en sangre entera positiva.10], de
signos clínicos, radiográficos o microbiológicos de NPC durante todo el
acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Estadounidense de
seguimiento. Para cada caso, los controles se seleccionaron entre
Trasplantes y el Foro de Desarrollo de Fármacos CMV [11]. "Todos los
pacientes consecutivos que tenían un injerto funcional el día 0 de PCP y
eventos de CMV" se definieron como ocurridos antes o después del día 0.
se emparejaron por (1) el tipo de tratamiento de inducción, es decir,
El rechazo del aloinjerto se comprobó mediante biopsia. Definimos
globulina antitimocito de conejo (rATG) o anticuerpo antirreceptor de
fracaso del aloinjerto como requisito para volver a diálisis permanente.
interleucina 2 (anti -IL2RA); (2) y por fecha de trasplante (± 3 meses).
La tasa de filtración glomerular (TFG) se calculó con la fórmula
Ningún paciente presentó una infección concomitante por el virus de la
Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).
inmunodeficiencia humana (VIH). Los casos y controles fueron seguidos
Todos los pacientes fueron tratados de manera similar en cada
desde el momento de la PCP (día 0) hasta un máximo de 3 años después
centro con una profilaxis postrasplante de 6 meses, ya sea con TMP-
de la infección o muerte/fracaso del injerto.
SMX oral o pentamidina en aerosol.
Se recogieron datos tanto de casos como de controles gracias al software
médico local para el que todos los pacientes habían firmado un
Análisis estadístico
consentimiento informado por escrito. Ambos centros obtuvieron la
Mann-Whitney y χ2se usaron pruebas cuando fue apropiado.
aprobación de la junta de ética institucional local.
Alternativamente, se utilizó la prueba exacta de Fisher para un número bajo

Inmunofenotipado de pacientes. APAGvalor <.05 se consideró estadísticamente significativo. Las

A cada receptor de trasplante de riñón se le realizó un inmunofenotipo anual comparaciones de los recuentos de linfocitos se realizaron el día 0 y cada año,

de linfocitos de sangre periférica en visitas sistemáticas anuales. hasta los 4 años. Para cada fecha, la comparación se realizó solo con los

En el hospital de la Universidad de Burdeos, los linfocitos de sangre valores disponibles para ambos casos y sus controles apareados. La

total se tiñeron con anticuerpos CD45, CD3, CD4 y CD8 (Beckman evaluación del riesgo de PCP con el análisis de la curva de características

Coulter, Marsella, Francia) y se mezclaron con fluoroesferas Flow-Count operativas del receptor (ROC), así como el análisis multivariable, se realizó con

para la determinación del recuento absoluto. recuentos de linfocitos totales y CD4.+y CD8+

Riesgos/Resultados deneumocistisNeumonía •cid 2021:73 (1 de octubre)• e1457

linfocitos T 1 año antes del día 0. La comparación de la TFG se realizó 6 meses después del trasplante (cuartiles 1.er d: 1,5-8,6). Después de los episodios de

antes del día 0. Primero se realizó un análisis de regresión logística univariable rechazo agudo, se pudieron identificar 3 períodos (Figura 1B): ningún caso de

de los factores de riesgo de PCP, luego se realizaron covariables con unPAG NPC en los primeros 6 meses, luego una incidencia de 1,25/mes de 6 a 18

valor <.25 se incluyeron en un análisis de regresión logística multivariable. Los meses y finalmente una tasa baja de 0,14/mes de 1,5 a 6,9 años. Las

resultados se expresaron como odds-ratios (OR) con intervalos de confianza características basales de los pacientes se describen entabla 1. Los casos eran

del 95 % (IC del 95 %). Para tener en cuenta los riesgos competitivos de mayores que los controles y eran comparables en términos de proporción de

muerte y pérdida del injerto, realizamos un análisis de incidencia acumulada sexos, rango de trasplante, enfermedad renal inicial y eventos de CMV antes

utilizando el estimador de Nelson-Aalen [12]. Se utilizaron el software del día 0 de PCP. Los casos sufrieron más episodios de rechazo agudo. Se

GraphPad Prism (versión 6.0, GraphPad Software, San Diego, California) y el administró profilaxis secundaria posrechazo durante 3-6 meses en el 62,5% de

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software estadístico RStudio (versión 1.1.423). los casos y el 100% de los controles. El régimen inmunosupresor de
mantenimiento no fue diferente a excepción de mTORi (22,8% de los casos

RESULTADOS
Características epidemiológicas y clínicas de los pacientes
Setenta casos de PCP fueron identificados en ambos centros y
emparejados con 134 controles. La tasa de incidencia de NPC fue de 1,6
por 1000 pacientes-año en el centro de Toulouse y de 3,5 en el centro de
Burdeos (2,34 por 1000 pacientes-año agrupando ambos centros).
Después del trasplante, se describieron 5 períodos diferentes de
aparición de PCP (Figura 1A): sin NPC durante el período de profilaxis, 3
casos de NPC al poco tiempo de suspender la profilaxis, una alta
incidencia de 1,66/mes entre 1 y 2 años, luego una incidencia moderada
de 0,59/mes entre 2 y 5,5 años, y finalmente una baja incidencia de 0,13/
mes entre 5,5 y 19,8 años. La PCP ocurrió en una mediana de 3 años
frente al 8% de los controles) y los corticoides (82,8 frente al 66,4%). Por lo
tanto, incluimos estas covariables en el análisis de los factores de riesgo de
PCP (ver más abajo).
La cinética de los linfocitos difiere entre casos y controles
Analizamos la evolución de los recuentos de linfocitos totales y CD4+
y CD8+recuentos de linfocitos T (Figura 2A-C). Los casos mostraron recuentos
de linfocitos totales más bajos durante los 4 años anteriores a la PCP, excepto
el año 3 anterior a la PCP (Tabla Suplementaria 1). Sorprendentemente, la
diferencia fue mayor 1 año antes de la PCP con una media ± desviación
estándar (DE) de 702 ± 239 en los casos frente a 1472 ± 661 para los controles (
PAG< .001). Desde el día 0 hasta 4 años antes de PCP, CD4+y CD8+

A
100

80
Pacientes sin PCP (%)

60

40

20

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
Tiempo después del trasplante (años)

B
100

80
Pacientes sin PCP (%)

60

40

20

0
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5 6,0 6,5 7,0
Tiempo después del rechazo (años)

Figura 1.Desarrollo deneumocistisneumonía (PCP) en receptores de trasplante después del trasplante y rechazo agudo, a lo largo del tiempo.A, Proporción de receptores de trasplante sin PCP después del

trasplante a lo largo del tiempo (años).B, Proporción de receptores de trasplante sin PCP después de un rechazo agudo a lo largo del tiempo (años). Las líneas punteadas representan los límites entre 2 periodos

con diferente incidencia de PCP.

e1458 •cid 2021:73 (1 de octubre)• Kaminski y otros

Tabla 1. Características de Casos y Controles
Característica
también mayor 1 año antes con una media ± DE de PCP 377 ± 258 vs 589
± 337 (PAG< .001) y 286 ± 184 frente a 496 ± 306 (PAG< .001) para CD4+y
Control S
CD8+Recuentos de linfocitos T, respectivamente.
Casos (n = 70) (n = 134)

Edad, años, media ± DE 54,8 ± 13,9 50,9 ± 14,3

Factores de riesgo asociados con la PCP de inicio tardío
Sexo masculino 45 (64,3) 88 (65,7)
rango de transmisión
En el análisis univariado, la edad del receptor, mTORi, azatioprina y
1 56 (80) 117 (87,3) corticosteroides se asociaron con un mayor riesgo de NPC, mientras que
>1 14 (20) 17 (12,7) el uso de ácido micofenólico se asoció con un menor riesgo de NPC (
Mejor TFG antes de PCP, ml/min/m2, 70,1 ± 27,8 74,1 ± 27,6
Tabla 2). Después de los episodios de rechazo agudo, tanto el rituximab
media ± DE

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TFG 6 meses antes del día 0 de PCP, 39,83 ± 13,44 45,66 ± 17,04 como los intercambios de plasma y los bolos de corticosteroides se
ml/min/m22, media ± DE asociaron con un mayor riesgo de PCP. Recuento total de linfocitos y CD4
Origen de la enfermedad renal
+y CD8+Los recuentos de linfocitos T desde el día 0 de la PCP y hasta 4
Vascular 3 (4.3) 7 (5.2)
años antes se asociaron con la PCP. Finalmente, la TFG 6 meses antes del
Túbulo-intersticial 5 (7.1) 19 (14,2)
día 0 también se asoció con PCP. Realizamos un primer análisis
glomerular 24 (34,3) 58 (43,3)
Diabetes 5 (7.1) 8 (5,9) multivariable que incluyó el tratamiento del rechazo agudo, en el que las
malformativo 6 (8,5) 7 (5.2) únicas covariables asociadas de forma independiente con la PCP fueron
ADPKD 13 (18,6) 20 (14,9) el recuento total de linfocitos, los bolos de corticosteroides, la edad y
Otro 2 (2,8) 3 (2.2)
mTORi (Tabla 2). A continuación, realizamos otro análisis multivariable
Indeterminado 12 (17,1) 12 (8,9)
que incluía el rechazo agudo (Métodos complementarios) en el que los
Infección por CMV antes del día 0 25 (35,7) 41 (30,6)
recuentos de linfocitos, la edad, mTORi y el rechazo agudo fueron las
Profilaxis TMP-SMX post-Tx 68 (97) 134 (100)
Pentamidina para la profilaxis 5 (7,3) 14 (10,4) covariables asociadas de forma independiente (Cuadro complementario
post-tx 2). En conjunto, esto sugiere que los bolos de corticosteroides,
Profilaxis con TMP-SMX/pentamidina 15 (62,5) 12 (100)
administrados durante el rechazo agudo mediado por anticuerpos o
laxitud después de un rechazo agudo

Inmunosupresores de mantenimiento
mediado por células T, aumentaron el riesgo de PCP.
régimen
ciclosporina A 14 (20) 32/125a(25.6)
Valores predictivos del recuento de linfocitos del inicio de la PCP
Tacrolimus 39 (55,7) 82/125a(61.2)
inhibidor de mTOR 16 (22,8) 10/125a(8) Intentamos definir umbrales de recuento de linfocitos que nos
azatioprina 9 (12,8) 6/125a(4.5) permitieran identificar pacientes con riesgo de PCP de inicio tardío;
ácido micofenólico 45 (64,3) 100/125a(80) por lo que se excluyeron de este análisis los 3 pacientes que
Belatacept 3 (4.3) 4/125a(3.2)
presentaron NPC de inicio precoz. Primero realizamos un análisis de
corticosteroides 58 (82,8) 83/125a(66.4)
curva ROC de linfocitos totales y CD4+y CD8+Linfocitos T 1 año antes
Rechazo agudo antes del día 0 de 24 (34,3) 13 (9,7)
PCP de la PCP. La mejor área bajo la curva (AUC) se obtuvo para los
ABMR 11 (15,7) 3 (2.2) recuentos de linfocitos totales (0,75 [IC 95 %, 0,67–0,82]; Figura
TCMR 13 (18,5) 10 (7,5)
complementaria 1A). para CD4+linfocitos T, el AUC fue de 0,68 (IC 95
Tratamiento para el rechazo agudo
%, 0,60–0,76];Figura complementaria 1B) y para CD8+linfocitos T, el
RATG 0 4 (3)
AUC fue de 0,72 (IC 95 %, 0,65–0,80; Figura complementaria 1C).
Rituximab 9 (12,8) 3 (2.2)
Intercambio de plasma 8 (11,4) 3 (2.2)
Bolos de corticosteroides 22 (31,4) 12 (8,9) El umbral predictivo óptimo del recuento total de linfocitos para
Tiempo de Tx a PCP, y, mediana 3 (1,5–8,6) N/A la aparición de PCP fue de 1000/µL, con un valor predictivo negativo
(1st-d cuartiles)
del 81,6 %, un valor predictivo positivo del 60,1 %, una sensibilidad
Tiempo desde el rechazo hasta la PCP, mes, 16,5 (11,5–27,2) N/A

mediana (1er cuartiles d)
Los datos se presentan como no. (%) a menos que se indique lo contrario.
Abreviaturas: ABMR, rechazo mediado por anticuerpos; ADPKD, poliquistosis renal
autosómica dominante; CMV, citomegalovirus; FG: tasa de filtración glomerular (fórmula
Modificación de la Dieta en Enfermedad Renal); NA, no aplicable; PCP,neumocistisneumonía;
rATG, globulinas antitimocito de conejo; mTOR, diana de rapamicina en mamíferos; DE,
desviación estándar; TCMR, rechazo mediado por células T; TMP-SMX, trimetoprim-
sulfametoxazol; Tx, trasplante.
aLos datos para el régimen inmunosupresor de mantenimiento estaban disponibles solo para 125 controles.
Los recuentos de linfocitos T fueron más bajos en pacientes con PCP que
en sus controles pareados (Tabla Suplementaria 1). la diferencia fue
del 71,4 % y una especificidad del 73,4 %. En consecuencia, también
realizamos el análisis multivariable usando recuentos de linfocitos
como una covariable discreta (<1000 o >1000/µL). mTORi, la edad,
los recuentos de linfocitos y los bolos de corticosteroides seguían
siendo las covariables asociadas con un mayor riesgo de PCP.Tabla
Suplementaria 3). Usando el recuento total de linfocitos <1000/µL y/
o bolos de corticosteroides (los criterios más asociados), calculamos
que reiniciar la profilaxis en esos criterios conduciría a una
reducción del riesgo relativo del 88,9% y un número necesario a
tratar de 142 (Tabla Suplementaria 4). A diferencia del recuento de
linfocitos, no se encontró ningún umbral con

Riesgos/Resultados deneumocistisNeumonía •cid 2021:73 (1 de octubre)• e1459

 A.Linfocitos totales B.CD4+linfocitos T C.CD8+linfocitos T Casos
Control S
2000 ns 900 700 ***
** *
***
** ** ***
* *
***

cuenta absoluta (/µL)

***
750 * 600 *

cuenta absoluta (/µL)

cuenta absoluta (/µL)

Linfocitos totales

1500 ***
500

Células T CD4

Células T CD8
600
400
1000 450
300
300
500 200
150 100
0 0 0

-4

-3

-2

-1

-4

-3

-2

-1
-4

-3

-2

-1

0
0
Años antes de pneumocystis Años antes de pneumocystis Años antes de pneumocystis

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Casos 24 34 46 63 sesenta y cinco Casos 24 34 46 63 sesenta y cinco Casos 24 34 46 63 sesenta y cinco

Control S 39 52 66 111 111 Control S 39 52 66 111 111 Control S 39 52 66 111 111

Figura 2.Comparación de la evolución de los linfocitos a lo largo del tiempo desde 4 años antes hasta el día 0 dePneumocystis jiroveciineumonía entre casos y controles.A, Se compararon los recuentos de

linfocitos totales entre casos y controles cada año desde 4 años antes hasta el día 0 deneumocistisneumonía (PCP). Las comparaciones se realizaron con la prueba de Mann-Whitney para cada punto de tiempo y

solo cuando los datos estaban disponibles para ambos casos y sus controles pareados.B, CD4+Se compararon los recuentos de linfocitos T entre casos y controles cada año desde 4 años antes hasta el día 0 de

NPC. Las comparaciones se realizaron con la prueba de Mann-Whitney para cada punto de tiempo y solo cuando los datos estaban disponibles para ambos casos y sus controles pareados.C, CD8+Se compararon

los recuentos de linfocitos T entre casos y controles cada año desde 4 años antes hasta el día 0 de NPC. Las comparaciones se realizaron con la prueba de Mann-Whitney para cada punto de tiempo y solo cuando

los datos estaban disponibles para ambos casos y sus controles pareados. Todos los paneles: *PAG< .05 a < 0,01; **PAG<

. 01 a < .001; ***PAG< .001. Abreviatura: ns, no significativo.

la covariable "edad", como lo indica el valor deficiente del análisis de o hasta 7 años después del rechazo agudo. Esto reforzó la necesidad de

la curva ROC (AUC, 0,63 [IC 95 %, 0,65–0,71]) (Figura identificar parámetros fáciles de usar que puedan identificar a los pacientes

complementaria 2). con riesgo de PCP de inicio tardío que necesitan profilaxis dirigida.
Identificamos la edad, el uso de mTORi, los bolos de corticosteroides y la
Resultado de la PCP en la supervivencia del paciente y del injerto linfopenia crónica como factores de riesgo independientes asociados con la
La PCP se asoció con una alta incidencia de pérdida del injerto y muerte del paciente PCP. La edad a menudo se identifica como un factor de riesgo, con varios
(Figura 3Ay3B) en las curvas de incidencia acumulada de 3 años. De hecho, la pérdida umbrales [13,15], lo que probablemente refleja la edad media de la cohorte
del injerto a los 3 años fue de alrededor del 30 % y la muerte a los 3 años fue de considerada. Sin embargo, en nuestra cohorte no se aisló ningún umbral de
alrededor del 17 %. edad pertinente. Como se describió anteriormente, también identificamos el
uso de mTORi como un factor de riesgo independiente de PCP.dieciséis,17].
DISCUSIÓN
Esta asociación positiva significativa con mTORi podría estar relacionada con

En este estudio realizado en 2 centros franceses y que incluyó a su efecto inmunosupresor [18] o al síndrome rapamicina-pulmón provocado

70 receptores de trasplante renal consecutivos con NPC, por PCP [19]. No aislamos la infección por CMV como factor de riesgo. De

analizamos los factores de riesgo asociados con la aparición de hecho, se ha descrito recientemente como un marcador de la gravedad de la

NPC y su pronóstico con el objetivo de evaluar una estrategia PCP en lugar de un factor de riesgo.20,21]. En nuestro estudio, los bolos de

dirigida a pacientes con alto riesgo de desarrollar NPC de corticosteroides se asociaron con un mayor riesgo de NPC, como se describió

aparición tardía y, por lo tanto, orientar la prescripción de la previamente en pacientes no VIH, trasplantados o no.2]. En nuestros

quimioprofilaxis de la PCP hacia un enfoque más programas, seguimos las recomendaciones actuales para reanudar la

individualizado. El principal hallazgo de este estudio fue que los profilaxis durante 3 a 6 meses [1], pero hemos demostrado que el período de

2 parámetros que más se asociaron con un mayor riesgo de riesgo puede ser más largo.

NPC fueron un recuento de linfocitos totales <1000/µL en la Otro hallazgo importante de este estudio fue la asociación
visita sistemática anual y/o bolos de corticosteroides, y estos se independiente entre la linfopenia crónica, durante al menos 4 años antes
encontraron en el 88,9% de nuestros pacientes. casos. Esos de la infección, y la aparición de NPC. La linfopenia se ha descrito en
criterios podrían conservarse para extender o reanudar la otros estudios solo en los días previos a la infección, por lo que este
profilaxis a largo plazo. Además, parámetro no puede utilizarse como marcador predictivo para indicar
Una profilaxis de rutina de 3 a 6 meses paraP. jiroveciiSe ha demostrado profilaxis después de los primeros 6 meses.13,22].
que previene de forma muy eficaz la PCP, ya sea después de un trasplante o En ausencia de CD4+Las células T, como en la infección por VIH, la entrada

después del tratamiento de un rechazo agudo, como se recomienda en las de células T CD8 en el pulmón juega un papel importante para resolver la PCP,

directrices actuales [1]. Sin embargo, el momento del período de mayor riesgo especialmente a través de su secreción de interferón-γ. De hecho, su

de infección se ha desplazado dentro del período posterior a la profilaxis de 1 agotamiento en el modelo de PCP en ratón con agotamiento de CD4 exacerba

a 2 años.13,14]. Observamos un pico que ocurre (1) entre 12 y 24 meses la infección.23], al mismo tiempo que genera una linfopenia global, como se

después del trasplante, y (2) entre 6 y 18 meses después del tratamiento del observa en nuestros pacientes. Curiosamente, en un modelo de ratas Wistar

rechazo agudo, pero algunas ocurrencias se mantuvieron incluso más tarde, tratadas con dexametasona, se demostró que la recuperación de la PCP se

hasta 20 años después del trasplante. asoció con la retirada de

e1460 •cid 2021:73 (1 de octubre)• Kaminski y otros

Tabla 2. Análisis univariable y multivariable de factores de riesgo para el desarrollo deneumocistisNeumonía en receptores de trasplantes

Análisis univariado Análisis multivariable

covariables O IC del 95 % PAGValor O IC del 95 % PAGValor

Edad, años 1.031 1.009–1.055 . 006 1.033 1.006–1.064 . 019

Sexo, femenino vs masculino 0,94 . 515–1.735 . 843 … …

Rango de Tx >1 frente a 1 1.720 . 782–3.737 . 170 … …
CMV antes del día 0 1.260 . 679–2.317 . 459 … …
Régimen inmunosupresor
ciclosporina A 0.726 . 348–1.455 . 378 … …

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Tacrolimus 0.675 . 371–1.228 . 197 … …
mTORi 3.437 1.483–8.319 . 004 3.230 1.111–9.938 . 033
azatioprina 2.950 1.017–9.162 . 049 … …
ácido micofenólico 0.468 . 242–.898 . 022 … …
corticosteroides 2.50 1.246–5.341 . 012 … …
Episodios de rechazo agudo 4.816 2.296–10.512 <.001 … …
Rechazo mediado por anticuerpos 3.456 2.381–9.435 . 002 … …
Rechazo mediado por células T 2.547 1.039–6.372 . 041 … …
Tratamiento del rechazo agudo

Rituximab 6.295 1.805–29.131 . 0072 … …

Intercambio de plasma 5.505 1.533–25.795 . 014 … …
Bolos de corticosteroides 4.545 2.118–10.180 <.001 4.131 1.711–10.503 . 002
Recuento de CD4 en el día 0 0.995 . 994–.997 <0001
1 año antes del día 0 0.997 . 996–.998 <.001 … …
2 años antes del día 0 0.998 . 997–.999 . 030 … …
3 años antes del día 0 0.997 . 995–.999 . 009 … …
4 años antes del día 0 0.996 . 993–.998 . 009 … …
Recuento de CD8 en el día 0 0.996 . 994–.997 <.001
1 año antes del día 0 0.996 . 994–.997 <.001 … …
2 años antes del día 0 0.998 . 997–.999 . 048 … …
3 años antes del día 0 0.997 . 995–.999 . 038 … …
4 años antes del día 0 0.997 . 995–.999 . 051 … …
Recuento total de linfocitos en el día 0 0.997 . 996–.998 <.001
1 año antes del día 0 0.998 . 997–.999 <.001 0.997 . 996–.999 <.001
2 años antes del día 0 0.998 . 997–.999 . 013 … …
3 años antes del día 0 0.998 . 997–.999 . 038 … …
4 años antes del día 0 0.998 . 997–.999 . 015 … …
TFG 6 meses antes del día 0 0.968 . 947–.988 . 002 … …
Abreviaturas: IC, intervalo de confianza; CMV, citomegalovirus; F, hembra; FG: tasa de filtración glomerular (fórmula Modificación de la Dieta en Enfermedad Renal); M, masculino; mTORi, diana de mamífero del inhibidor de rapamicina;
OR, razón de probabilidades; Tx, trasplante.

terapia con esteroides y el reclutamiento en el pulmón de CD4 y CD8.24]. En
pacientes trasplantados, en comparación con pacientes con VIH, la
inmunosupresión terapéutica tiene un efecto inhibidor pleiotrópico sobre los
compartimentos CD4 y CD8 y también sobre otros subgrupos linfocíticos.25],
quizás la razón por la que identificamos la linfopenia como el marcador
linfocítico asociado más significativamente a la PCP. Finalmente, observamos
un muy mal pronóstico de la NPC, con un 30% de fracaso del injerto y un 17%
de muerte en los 3 años posteriores a la NPC. Estos resultados confirman un
reciente estudio multicéntrico de casos y controles que informa un 38 % de
pérdida del injerto después de la PCP.26]. En ausencia de biopsias sistemáticas
del injerto renal, no pudimos analizar exhaustivamente las causas del fracaso
del injerto después de la PCP (verResultados complementariospara detalles).
Las limitaciones del presente estudio son su diseño retrospectivo y de
casos y controles, inherente a la escasez de esta infección. Sin embargo,
los ensayos prospectivos aleatorizados serían complejos de
implementar, precisamente por esta baja incidencia, y es por eso que la
mayoría de los estudios sobre NPC en el trasplante de órganos
adoptaron un diseño de casos y controles. Aunque este estudio nos
ayudó a definir los criterios para reiniciar la profilaxis, se necesita más
investigación sobre los criterios de finalización de la profilaxis. Ambos
centros realizaron profilaxis universal de 3 meses para la prevención del
CMV después del diagnóstico de rechazo, pero no realizaron un
seguimiento adicional después del ciclo completo de profilaxis del CMV,
lo que disminuiría el número de DNAemias por CMV detectadas.27] pero
no el número de enfermedades por CMV. Los casos tuvieron una
profilaxis posrechazo aguda significativamente menor, pero todas las
PCP ocurrieron después de este período de profilaxis (mediana, 16,5
[cuartiles, 11,5–27,2]). En consecuencia, se puede suponer que la PCP
aún se habría producido si esos pacientes hubieran recibido profilaxis.
La asociación entre rituximab y el riesgo de NPC ha sido difícil de analizar
porque ningún paciente recibió rituximab como inducción.

Riesgos/Resultados deneumocistisNeumonía •cid 2021:73 (1 de octubre)• e1461

 A notas
Expresiones de gratitud.Los autores agradecen al profesor Jay Fishman por sus
40
útiles consejos; Catherine Rio como enfermera coordinadora del centro de Burdeos;
y Guillaume Rebillon por sus invaluables lecturas y correcciones en inglés.
Incidencia acumulada

30 Soporte financiero.HK es el destinatario de una "Bourse doctorale de la

de fracaso del injerto (%)

Fondation pour la Recherche Médicale".

Posibles conflictos de interés.Los autores: No reportaron conflictos de interés.
20
Todos los autores han enviado el Formulario ICMJE para la divulgación de posibles
conflictos de intereses.
10
Referencias

Descargado de https://academic.oup.com/cid/article/73/7/e1456/5937156 por usuario de la Universidad Pontificia Bolivariana el 16 de marzo de 2023

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directrices recientes no recomienden la profilaxis para los pacientes que
12. Klein JP. Pequeños momentos muestrales de algunos estimadores de la varianza de los
reciben exclusivamente rituximab.28]. Finalmente, el pequeño número de estimadores de Kaplan-Meier y Nelson-Aalen. Scan J Estatista1991; 18:333–40.

pacientes que recibieron rATG durante el rechazo agudo (n = 4) nos llevó a
evitar explorarlo como un factor de riesgo.
Las fortalezas de este estudio incluyen su gran número de casos en
comparación con otros estudios.8,13,14,26,29]. Nuestra cohorte también
fue muy homogénea, recibió la misma profilaxis de 6 meses y regímenes
inmunosupresores similares, e incluyó solo a receptores de trasplante de
riñón y no a otros receptores de SOT que pudieran mostrar otros
factores de riesgo deP. jiroveciiinfección. En resumen, la PCP es una
complicación importante que pone en peligro la vida y el injerto en los
receptores de trasplante renal. Una profilaxis dirigida al paciente basada
en criterios simples, como la linfopenia crónica < 1.000/μL y/o el
tratamiento con bolos de corticoides, podría permitir que algunos
pacientes seleccionados se salven de este peligro permanente.
Dato suplementario
Los materiales complementarios están disponibles enEnfermedades Infecciosas
Clínicasen línea. Los materiales publicados, que consisten en datos proporcionados
por los autores para beneficio del lector, no están corregidos y son responsabilidad
exclusiva de los autores, por lo que las preguntas o comentarios deben dirigirse al
autor correspondiente.
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