Avances recientes en la biología del urotelio y aplicaciones para

la disfunción de la vejiga urinaria

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Artículo de revisión | Acceso abierto

Volumen 2014 | ID de artículo 865463 | https://doi.org/10.1155/2014/865463

Abstracto
La comprensión del papel del urotelio en la regulación de la función de la vejiga continúa
evolucionando. Si bien se cree que el urotelio funciona principalmente como una barrera
para evitar que las sustancias nocivas y los microorganismos accedan al estroma de la vejiga
y al tracto urinario superior, los estudios indican que también puede funcionar en eventos
de señalización celular relacionados con la función de vaciado. Esta revisión destaca las
anomalías uroteliales en el síndrome de dolor vesical/cistitis intersticial (BPS/IC), la cistitis
intersticial felina (FIC) y la vejiga hiperactiva idiopática no neurogénica (OAB). Estas
condiciones de la vejiga se caracterizan por síntomas del tracto urinario inferior que
incluyen frecuencia urinaria, urgencia, incontinencia de urgencia, nocturia y malestar o
dolor en la vejiga. Se compararon tejidos y células uroteliales de sujetos clínicos afectados
y controles asintomáticos para determinar la expresión de proteínas y ARNm. También se
han utilizado modelos animales para investigar las respuestas uroteliales a las lesiones del
urotelio, la uretra o el sistema nervioso central, y se están utilizando técnicas transgénicas
para probar anomalías uroteliales específicas en la función de la vejiga. BPS/IC, FIC y OAB
parecen compartir alguna fisiopatología común que incluye aumento de la señalización
purinérgica, TRPV1 y muscarínica, aumento de la permeabilidad urotelial y diferenciación
urotelial aberrante. Un desafío es determinar cuál de varias vías de señalización
anormalmente reguladas es la más importante para mediar la disfunción de la vejiga en
estos síndromes, con el objetivo de tratar estas afecciones enfocándose en una
fisiopatología específica. También se han utilizado modelos animales para investigar las
respuestas uroteliales a las lesiones del urotelio, la uretra o el sistema nervioso central, y se
están utilizando técnicas transgénicas para probar anomalías uroteliales específicas en la
función de la vejiga. BPS/IC, FIC y OAB parecen compartir alguna fisiopatología común que
incluye aumento de la señalización purinérgica, TRPV1 y muscarínica, aumento de la
permeabilidad urotelial y diferenciación urotelial aberrante. Un desafío es determinar cuál
de varias vías de señalización anormalmente reguladas es la más importante para mediar la
disfunción de la vejiga en estos síndromes, con el objetivo de tratar estas afecciones
enfocándose en una fisiopatología específica. También se han utilizado modelos animales
para investigar las respuestas uroteliales a las lesiones del urotelio, la uretra o el sistema
nervioso central, y se están utilizando técnicas transgénicas para probar anomalías
uroteliales específicas en la función de la vejiga. BPS/IC, FIC y OAB parecen compartir alguna
fisiopatología común que incluye aumento de la señalización purinérgica, TRPV1 y
muscarínica, aumento de la permeabilidad urotelial y diferenciación urotelial aberrante. Un
desafío es determinar cuál de varias vías de señalización anormalmente reguladas es la más
importante para mediar la disfunción de la vejiga en estos síndromes, con el objetivo de
tratar estas afecciones enfocándose en una fisiopatología específica. y se están utilizando
técnicas transgénicas para probar anomalías uroteliales específicas en la función de la
vejiga. BPS/IC, FIC y OAB parecen compartir alguna fisiopatología común que incluye
aumento de la señalización purinérgica, TRPV1 y muscarínica, aumento de la permeabilidad
urotelial y diferenciación urotelial aberrante. Un desafío es determinar cuál de varias vías
de señalización anormalmente reguladas es la más importante para mediar la disfunción de
la vejiga en estos síndromes, con el objetivo de tratar estas afecciones enfocándose en una
fisiopatología específica. y se están utilizando técnicas transgénicas para probar anomalías
uroteliales específicas en la función de la vejiga. BPS/IC, FIC y OAB parecen compartir alguna
fisiopatología común que incluye aumento de la señalización purinérgica, TRPV1 y
muscarínica, aumento de la permeabilidad urotelial y diferenciación urotelial aberrante. Un
desafío es determinar cuál de varias vías de señalización anormalmente reguladas es la más
importante para mediar la disfunción de la vejiga en estos síndromes, con el objetivo de
tratar estas afecciones enfocándose en una fisiopatología específica.

1. Introducción
Aunque la(s) causa(s) de los síndromes funcionales de la vejiga urinaria son en gran parte
desconocidas, hay un conjunto de pruebas emergentes que respaldan la participación de
anomalías uroteliales de la vejiga en estas enfermedades. En esta revisión, presentaremos
información publicada sobre anomalías uroteliales de la vejiga para dos de estos síndromes
en humanos (síndrome de dolor vesical/cistitis intersticial o BPS/IC, y síndrome de vejiga
hiperactiva o OAB), así como uno que ocurre en gatos (síndrome de vejiga felina). cistitis
intersticial o CIF). Para ayudar a comprender la posible relación entre estos trastornos,
también resumiremos las anomalías uroteliales de la vejiga que estos trastornos tienen en
común, y enumeraremos posibles estudios futuros que podrían ayudarnos a comprender si
pueden existir similitudes adicionales para estos tres. síndromes.

2. Función y expresión génica de células uroteliales de vejiga en BPS/IC

El BPS/IC es un síndrome vesical doloroso crónico debilitante que puede afectar hasta a un
millón de personas en los EE. UU., 80-90 % de las cuales son mujeres [ 1 , 2 ]. BPS/IC a
menudo tiene un inicio rápido con dolor, urgencia y aumento de la frecuencia de la micción
y anomalías cistoscópicas que incluyen hemorragias petequiales (glomerulaciones) en
aproximadamente el 90 % de los pacientes o úlceras que se extienden a la lámina propia
(úlceras de Hunner) en aproximadamente el 10 % [ 2 ,3], aunque se cree que la incidencia
actual de las úlceras de Hunner es mucho menor. Si bien no se ha identificado una etiología
definitiva para este síndrome, las anomalías uroteliales de la vejiga son un hallazgo cardinal
en las biopsias de pacientes con BPS/CI, con los hallazgos histológicos predominantes y más
consistentes en el Estudio de base de datos de cistitis intersticial y otros informes que
incluyen denudación y desgarros en el urotelio de la vejiga (úlceras de Hunner o
glomerulaciones) [ 3 - 5 ] y/o adelgazamiento del urotelio de la vejiga a 1-2 capas de células
de espesor [ 5 ]. Los estudios de microscopía electrónica confirmaron anomalías uroteliales
de la vejiga en pacientes con BPS/IC con interrupción de la membrana de la unidad
asimétrica y uniones uroteliales de la vejiga de las células paraguas superficiales
[ 6]. También se ha demostrado que la capa de mucina urotelial de la vejiga es anormal en
BPS/IC [ 5 ], y algunos estudios también han sugerido un aumento de la permeabilidad
urotelial de la vejiga [ 7 , 8 ].

Cierta evidencia sugiere que estos hallazgos pueden deberse a anomalías uroteliales
intrínsecas de la vejiga en lugar de daño extrínseco a las células uroteliales de la vejiga. Por
ejemplo, aunque el tejido de los pacientes con úlceras de Hunner normalmente contiene
infiltrados de células inflamatorias en la lámina propia (que a menudo consiste en linfocitos
T con o sin mastocitos) [ 3 , 5 ] generalmente se observa poca inflamación en el tejido de un
número mucho mayor de pacientes sin úlceras [ 5 ], lo que sugiere que la inflamación podría
ocurrir en respuesta al daño urotelial de la vejiga, en lugar de ser una causa del
mismo. Además, la expresión de genes uroteliales también parece ser anormal en el tejido
de la vejiga de pacientes con BPS/IC [ 9 - 13], con niveles alterados de proteínas celulares
específicas y proteoglicanos, proporcionando evidencia adicional de un defecto intrínseco
de las células uroteliales de la vejiga relacionado con un programa anormal de expresión
y/o diferenciación génica. Finalmente, los estudios con células uroteliales de vejiga aisladas
y explantadas de pacientes con BPS/IC han mostrado anomalías consistentes con los
hallazgos histopatológicos, que incluyen proliferación celular disminuida, expresión génica
anormal y función anormal en comparación con explantes de células uroteliales de vejiga
de controles normales.

Esta sección revisará con más detalle los hallazgos publicados con respecto a cada una de
las anomalías de las células uroteliales de la vejiga descritas en biopsias de tejido y/o
explantes de células uroteliales de la vejiga de pacientes con BPS/CI, concentrándose en
aquellos con descripciones iniciales de anomalías uroteliales de la vejiga, estudios grandes
y estudios en el que se compararon explantes de tejidos y células BPS/IC con controles; las
anormalidades en los componentes de la orina están más allá del alcance de esta
revisión. Además, revisaremos las correlaciones entre las anomalías uroteliales en las
muestras de biopsia de vejiga y las anomalías en las células uroteliales de la vejiga
explantadas cuando estén disponibles, así como las correlaciones publicadas entre las
anomalías uroteliales de la vejiga y las anomalías de vaciado encontradas en esta
enfermedad.

2.1. Evidencia histopatológica de anomalías uroteliales vesicales en pacientes con BPS/IC

La primera descripción publicada de anormalidades histopatológicas en vejigas BPS/IC de

pacientes con úlceras de Hunner describió áreas donde el urotelio de la vejiga estaba
ausente y reemplazado con tejido de granulación, así como aumentos subyacentes de
células inflamatorias, fibrosis y capilares [14] .]. Desde entonces, muchos otros estudios
también han descrito anomalías uroteliales como uno de los hallazgos histopatológicos
predominantes en las vejigas BPS/IC, incluido el adelgazamiento y/o la ulceración a nivel
microscópico en tejido tanto de pacientes con úlceras de Hunner como de pacientes BPS/IC
no ulcerosos. pacientes Por ejemplo, la primera descripción de hallazgos microscópicos
electrónicos en tejido vesical de 3 pacientes con BPS/IC sin úlcera en comparación con
hallazgos en tejido de controles con retención urinaria e infección o tumores vesicales
mostró evidencia consistente de uniones estrechas anormales en BPS/IC pero no grupos de
control [ 15 ]; este hallazgo se confirmó luego al mostrar una fuga significativamente mayor
de sustancias radiactivas a través de la pared de la vejiga y hacia el torrente sanguíneo
después de la instilación intravesical de cualquiera de los doso -urea en los pacientes
BPS/IC. Sin embargo, parece que solo los pacientes con BPS/IC en este estudio estaban
hidrodistendidos antes de la biopsia. También se observaron hallazgos microscópicos
electrónicos similares en un estudio más grande posterior de más de 300 pacientes con
BPS/IC, en los que el tejido de la vejiga tenía un ensanchamiento anormal del espacio entre
las células en todas las capas del urotelio de la vejiga [16 ] . Se confirmó una mayor
absorción de la urea instilada por vía intravesical en 56 pacientes (tanto con úlcera como
sin úlcera) con BPS/CI en comparación con 31 controles; en particular, un subconjunto de
BPS/IC (8 pacientes) y controles normales (26 pacientes) que no se sometieron a
hidrodistensión bajo anestesia antes de la instilación de urea mostraron resultados
similares, con un 22,1 % de los pacientes con BPS/IC con absorción de urea frente a un 4,7
% de controles [ 7]. Posteriormente, los mismos investigadores documentaron un aumento
del dolor por la instilación intravesical de iones de potasio en pacientes con BPS/IC en
comparación con los pacientes de control [ 8 ], lo que proporcionó evidencia adicional de
fugas uroteliales vesicales anormales en esta enfermedad.

Los resultados de estudios histológicos posteriores también confirmaron la presencia de

anomalías uroteliales de la vejiga en pacientes con BPS/IC no ulceroso y clásico (ulceroso). Si
bien una comparación de 64 pacientes con BPS/IC clásico con 44 pacientes sin úlcera
(incluidos hombres y mujeres en ambos grupos) y 20 mujeres de control mostró evidencia
de ulceración verdadera solo en las vejigas del grupo de BPS/IC clásico, también señaló que
la La característica histopatológica predominante en el grupo sin úlcera fue múltiples
rupturas de la mucosa [ 3]; aparentemente, con pocas excepciones, tanto BPS/IC como
biopsias de control se obtuvieron después de la hidrodistensión. Este hallazgo se confirmó
en un estudio más grande posterior realizado por el mismo grupo, en el que se compararon
biopsias de pacientes con SDV/CI sin úlcera con biopsias de pacientes con SDV/CI con
úlcera. Mientras que el 96 % de 146 pacientes con BPS/IC con úlcera tenían ulceración, se
encontró que el 83 % de 64 pacientes con BPS/IC sin úlcera tenían solo rupturas de la
mucosa [ 17] .]. Sin embargo, otros estudios histopatológicos, incluido un estudio anterior
del mismo grupo en el que compararon biopsias de BPS/IC con controles, describieron
ulceraciones microscópicas reales en pacientes con BPS/IC no ulceroso. Por ejemplo, la
comparación de 41 pacientes con BPS/IC sin úlcera con 16 controles que no cumplían con
los criterios de síntomas para BPS/IC reveló principalmente ulceración de la mucosa, así
como cambios degenerativos en las células uroteliales de la vejiga con vacuolización y
desprendimiento en el paciente con BPS/IC sin úlcera. grupo [ 18]; este estudio es
igualmente importante para implicar anormalidades epiteliales en BPS/IC no ulceroso así
como clásico porque tanto los pacientes BPS/IC no ulcerosos como los controles fueron
hidrodistendidos antes de la biopsia. Estos últimos hallazgos también fueron descritos por
otros grupos, incluido un estudio que comparó tejido vesical de 22 pacientes sin úlcera con
BPS/IC con tejido de 10 controles (todas las muestras obtenidas después de
hidrodistensión) y encontró evidencia de una incidencia significativamente mayor de
ulceración microscópica de la mucosa en pacientes sin úlcera. Pacientes con BPS/CI (7 de
22) versus controles (0 de 10) [ 19]. Otro estudio que comparó tejido de 34 pacientes con
BPS/IC con tejido de 35 controles también encontró un aumento significativo en la
denudación urotelial de la vejiga en las biopsias de BPS/IC. Los investigadores observaron
que, si bien el 0 % de las muestras de control tenían epitelio completamente denudado,
este hallazgo se observó en aproximadamente el 20 % de las biopsias de pacientes con
SDV/CI (el 50 % de los pacientes con SDV/CI grave tenían este hallazgo); sin embargo, no se
indica si uno o ambos grupos de pacientes se sometieron a hidrodistensión antes de la
biopsia (descrito en [ 20]). Finalmente, el estudio de la base de datos de cistitis intersticial
de los Institutos Nacionales de la Salud (que estudió a más de 200 pacientes con BPS/IC con
y sin úlcera, hidrodistendidos antes de la biopsia) indicó que la pérdida completa del
urotelio de la vejiga se correlacionó de manera significativa con la frecuencia de micción
nocturna, y la El porcentaje de mucosa desprovista de urotelio se asoció en gran medida
con el dolor mediante modelos predictivos multivariados [ 5 ]. El análisis de conglomerados
de las mismas muestras de biopsia indicó que solo un pequeño porcentaje (3,4 %) de los
pacientes con BPS/CI presentaban erosión completa del urotelio vesical con inflamación
celular, mastocitosis y daño vascular, mientras que el 96,6 % de las muestras mostraban
erosión completa o parcial. erosión del urotelio de la vejiga con evidencia muy limitada de
otras características patológicas.21 ].

2.2. Evidencia de proliferación anormal de células uroteliales de la vejiga

Con base en estos y otros informes que (con pocas excepciones) describieron un urotelio
vesical anormal o ausente en pacientes con BPS/IC, los investigadores luego buscaron
determinar si estas células tenían anomalías intrínsecas en su proliferación celular o
expresión génica en comparación con los controles. La primera evidencia de que pueden
haber alterado la capacidad proliferativa indicó que una subpoblación de células
progenitoras basales de pacientes con BPS/IC tenía una mayor capacidad proliferativa en
comparación con las mismas células basales de controles normales cuando se cultivaron
con medio F12 completo que contenía extracto de pituitaria bovina [22] .]. Sin embargo,
estudios posteriores en los que se cultivaron células uroteliales de vejiga de pacientes con
BPS/IC y controles en un medio de cultivo celular completamente definido (sin ningún factor
de crecimiento) indicaron que las células uroteliales de vejiga explantadas de biopsias de
BPS/IC proliferaron a un ritmo significativamente más lento que las células de control. en
estas condiciones [ 23 ]. Se determinó que este hallazgo es el resultado de la producción de
una pequeña glicoproteína relacionada con la proteína Frizzled-8 (llamada factor
antiproliferativo o APF) que parece ser producida únicamente por células uroteliales de
vejigas BPS/IC (pero no control), y que inhibe proliferación de células uroteliales de vejiga
humana [ 24 ]. Se demostró que este APF bloquea principalmente G2/M en el ciclo celular
[ 25 , 26], así como regular al alza la expresión de ciertos factores de transcripción asociados
con la disminución de la proliferación celular (p53 y ) [ 26 - 28 ].

2.3. Evidencia de la expresión anormal del gen urotelial de la vejiga

Además de producir APF, se ha demostrado que las células BPS/IC tienen una expresión o
activación anormal de muchos otros productos genéticos en comparación con los controles
normales, tanto en muestras de biopsia de vejiga como en células uroteliales de vejiga
explantadas, mediante el uso de una variedad de técnicas que incluyen principalmente
tinción de inmunofluorescencia, transferencia Western, reacción en cadena de la
polimerasa y tecnología de micromatrices. A diferencia de los estudios histológicos
descritos anteriormente en los que la morfología del tejido podría verse fácilmente
influenciada por un procedimiento como la hidrodistensión (y que, por lo tanto,
generalmente incluía la hidrodistensión tanto de los controles como de los pacientes con
BPS/IC), es menos probable que los hallazgos de expresión anormal de proteínas se vean
afectados durante el estudio. tiempo entre ese procedimiento y la fijación del tejido; por lo
tanto, más de estos estudios se realizaron sin hidrodistensión del grupo o grupos de
control.: no está claro si alguno de los grupos incluía especímenes obtenidos después de la
hidrodistensión) [ 11 , 29 ]. Estos informes han sido seguidos por muchos otros que
mostraron una expresión significativamente anormal de proteínas uroteliales y
proteoglicanos adicionales en biopsias de vejiga de pacientes con BPS/IC en comparación
con los controles, incluidas disminuciones en los proteoglicanos de sulfato de condroitina
(ambos grupos hidrodistendidos antes de la biopsia ) [ 9 , 30 ]; uroplaquina (ambos grupos
hidrodistendidos antes de la biopsia) [ 9 ]; receptor de neurocinina 1 (solo los pacientes con
BPS/IC se sometieron a uroflujometría, estudios urodinámicos y residuales posmiccionales)
[ 10 ]; y las proteínas de unión estrecha urotelial zonula occludens 1 [9 , 10 ], molécula de
adhesión de unión 1, ocludina y claudina 1 [ 10 ]. También se ha demostrado que las
biopsias de vejiga BPS/IC tienen una mayor expresión de muchos otros genes de células
uroteliales de la vejiga, incluido el factor de crecimiento nervioso (todos los grupos de
control también hidrodistendidos antes de la biopsia en [ 31 ]; solo el grupo BPS/IC
hidrodistendido antes de la biopsia en [ 32] ]), E-cadherina (tanto BPS/IC como muestras de
control obtenidas después de la hidrodistensión) [ 9 ], óxido nítrico sintasa inducible (no
está claro si algunos pacientes con BPS/IC y controles no se sometieron a hidrodistensión
antes de la biopsia) [ 33 , 34], caveolina 1 (sin mención de hidrodistensión para pacientes o
controles con BPS/IC) [ 35 ], factor de crecimiento endotelial vascular (solo pacientes con
BPS/IC hidrodistendidos antes de la biopsia) [ 36 ], gonadotropina coriónica humana beta
(sin mención de hidrodistensión para pacientes con BPS/IC o controles) [ 37 ], claudina 2 y
una variedad de receptores de señalización celular que incluyen el receptor de bradicinina
B (1), el receptor de cannabinoides CB1, los receptores muscarínicos M3–M5 [ 10 ] y el
receptor de potencial transitorio vaniloide 2 (TRPV2 ) [ 32 ]. El aumento de la activación
(nuclear) también fue evidente en las células uroteliales de la vejiga BPS/IC [ 38]. Además,
la qRT-PCR de biopsias de vejiga mostró una mayor expresión de ARNm para los canales
iónicos sensibles al ácido (ASIC) 2 y 3, pero una expresión disminuida de ARNm para el
receptor potencial transitorio vaniloide 1 (TRPV1) (no se menciona la hidrodistensión para
pacientes con BPS/IC o controles) [ 39 ]. Sin embargo, como las biopsias utilizadas en los
últimos dos estudios de microarrays referenciados [ 32 , 39] incluyeron tanto células
uroteliales como otras células de la vejiga, ya que no se evaluó la expresión de proteínas
para los mismos genes, y como no se evaluaron las diferencias funcionales relacionadas con
la expresión de ASIC o TRPV, la importancia de estos hallazgos para el urotelio de la vejiga
en pacientes con BPS/IC es actualmente poco claro. (Tenga en cuenta que debido a que las
biopsias de vejiga de pacientes con SDV/IC ulceroso pueden estar desprovistas de urotelio
en gran parte o por completo incluso en áreas no ulcerosas, los resultados del análisis de
micromatrices en muestras de biopsia exclusivamente de pacientes con SDV/CI ulceroso no
se incluyen en esta revisión).

De las anomalías de la expresión génica identificadas en muestras de tejido BPS/IC, las que
también se observaron que se expresan de manera estable y anormal mediante explantes
de células uroteliales vesicales BPS/IC incluyen cambios en la unión estrecha y la expresión
de proteínas adherentes con disminuciones en ocludina y zonula occludens 1 [ 40 , 41 ] y
claudina 1, 4 y 8 [ 42 ], con aumentos en la expresión de E-cadherina [ 40 , 41 ]. También se
demostró que la disminución de la expresión de la proteína de la unión estrecha se
correlaciona con el aumento de la permeabilidad paracelular de los marcadores
radiomarcados in vitro [ 41]. Además, el análisis de micromatrices de explantes de células
BPS/IC también reveló disminuciones significativas en vimentina, supuesta proteína similar
a ARNt sintetasa, transportador B de aminoácidos neutros, catenina alfa 1, integrina alfa 2
y proteína ribosómica L27a, y aumentos significativos en arilsulfatasa A , fosforribosil-
pirofosfato sintetasa asociada a la proteína 39 y SWI/SNF BAF 170 [ 40 ]. El hecho de que
los promotores de todos estos genes con expresión anormal de ARNm por análisis de
micromatrices tengan sitios de unión AP-1 y/o Sp-1 sugiere que los factores de
transcripción, además de p53, pueden ser anormales en las células uroteliales de la vejiga
de pacientes con SDV/ IC . Además de las proteínas intracelulares, también se demostró
que los explantes de células BPS/IC secretan mayores niveles de ciertas proteínas, incluidas
IL-1, TNF, moléculas HLA de clase I y clase II y ciertos factores de crecimiento de células
epiteliales (incluidos EGF e IGF1), pero niveles reducidos de otras proteínas como HB-EGF
[ 11 , 23 , 29 , 43 ].

En particular, todas las anomalías en la expresión génica, la permeabilidad paracelular y la

secreción de factores de crecimiento de células epiteliales específicos que se encuentran
en explantes de células BPS/IC in vitro también se han inducido en células uroteliales de
vejiga normales mediante el tratamiento con un derivado activo sintético de APF [ 24 , 40 ],
y la expresión de uroplakina y zonula occludens 1 fue atenuada específicamente por el
mismo derivado de APF en un modelo de ratón durante la reparación urotelial de la vejiga
[ 44 ]. También se demostró que APF disminuye la secreción celular del factor de
crecimiento similar al factor de crecimiento epitelial de unión a heparina (HB-EGF), así como
una enzima que escinde pro-HB-EGF con la liberación de metaloproteinasa-2 de matriz HB-
EGF activa ( MMP-2) [ 28]. Por último, varias de estas anomalías (incluida la expresión de
proteínas de unión estrecha y la permeabilidad paracelular) también se normalizaron en
células BPS/IC mediante el tratamiento con antagonistas funcionales de APF [ 45 ]. Por lo
tanto, es posible que muchas de las anomalías uroteliales vesicales identificadas en
pacientes con SDV/IC resulten de la producción de este factor tóxico (APF), y también es
posible que los antagonistas del APF puedan ser útiles para normalizar la expresión génica
urotelial vesical en pacientes SDV/IC. CI.

La gran cantidad y los tipos de genes cuya expresión fue significativamente anormal en las
células uroteliales vesicales BPS/IC (tanto en muestras de tejido como en cultivos de células
explantadas), junto con niveles anormales de factores de transcripción específicos,
sugirieron un patrón de diferenciación anormal de células uroteliales vesicales. en BPS/IC
[ 9 , 12 , 24 , 30 ]. La demostración de la expresión anormal de citoqueratina en biopsias
BPS/IC (en comparación con los controles históricos) proporcionó evidencia adicional de
diferenciación anormal del urotelio vesical en esta enfermedad, lo que indica un cambio de
expresión de citoqueratina urotelial de células de transición a escamosa [13] .]. Además, en
un modelo para determinar la capacidad de las células uroteliales de la vejiga para
diferenciarse en células de transición in vitro , se observó la ausencia de una respuesta de
diferenciación normal en células de 4 de 7 pacientes con BPS/IC [ 46 ].

2.4. Señalización celular anormal en tejido vesical BPS/IC y células uroteliales de vejiga
explantadas

Además de la expresión anormal de los productos génicos mencionados anteriormente, la

expresión anormal en las células vesicales BPS/IC también parece extenderse a la
producción de diversas moléculas de señalización celular y receptores de señalización, así
como a la última modificación posterior de ciertas proteínas/enzimas diana. Por ejemplo,
las biopsias BPS/IC mostraron un aumento de la proteína receptora purinérgica (P2X2 y
P2X3) [ 47 ], al igual que los explantes de células uroteliales de la vejiga (P2X3) después del
estiramiento in vitro [ 48]. Mientras que el último estudio comparó las células explantadas
de biopsias de pacientes con BPS/CI después de la hidrodistensión con aquellas explantadas
de controles sin hidrodistensión, el primer estudio obtuvo todas las muestras de biopsia de
pacientes y controles en el momento de la cistectomía o la prostatectomía radical (no se
menciona que la hidrodistensión se realizó en el momento). al mismo tiempo). También se
demostró que las biopsias uroteliales de pacientes con BPS/IC liberan significativamente
más ATP en respuesta al estiramiento o la estimulación del campo eléctrico que las biopsias
uroteliales de vejiga normales [49], y los explantes uroteliales de vejiga BPS/IC mostraron
una mayor liberación de ATP in vitro después de cualquiera de los estiramientos [49]. 50 ]
o exposición a ATP exógeno [ 51] en comparación con los controles (sin embargo, todos
estos estudios utilizaron tejido obtenido después de la hidrodistensión en pacientes con
BPS/CI en comparación con tejido de control no hidrodistendido). Tanto la expresión de
P2X3 como la liberación de ATP estimulada por ATP, que sugirieron una asociación entre las
citocinas y la señalización purinérgica en las células uroteliales de la vejiga, también podrían
inducirse en las células de control mediante el tratamiento con un derivado sintético activo
de APF [52 ] . Además, en estudios electrofisiológicos de células individuales, las células
uroteliales de vejiga IC/PBS explantadas mostraron una corriente de potasio rectificadora
hacia el interior reducida con la conductancia del canal Kir2.1 en comparación con las
células de control normales (solo pacientes con BPS/IC hidrodistendidos antes de la biopsia)
[ 53]. Finalmente, también se demostró que los explantes de BPS/IC tienen una mayor
sensibilidad al carbacol, lo que sugiere que la señalización muscarínica también puede estar
regulada de manera anormal en BPS/IC (solo los pacientes con BPS/IC se hidrodistienden
antes de la biopsia) [54 ] .

También se ha demostrado que APF afecta la señalización a través de ciertas vías en las
células uroteliales de la vejiga, lo que indica la posibilidad de que estas vías también puedan
estar reguladas de manera anormal en las células BPS/IC. Por ejemplo, se demostró que el
APF nativo purificado por HPLC inhibía Erk/MAPK mientras estimulaba la señalización de
p38MAPK en células T24 [ 55 ], y este último hallazgo se corroboró posteriormente con el
hallazgo de un aumento de fosfo-p38MAPK en células uroteliales de biopsias de BPS/IC
como en comparación con los controles (tanto pacientes BPS/IC como controles
hidrodistendidos antes de la biopsia) [ 56]. Este último estudio también demostró un
aumento en fosfo-p53 y otras proteínas proapoptóticas en estas células, lo que respalda un
posible papel de APF en la señalización celular anormal en BPS/IC. Además, estudios
recientes han mostrado evidencia de inhibición de la señalización de Wnt/Akt en células
T24 por un derivado APF sintético activo que incluye una disminución de la fosforilación de
Akt, GSK3 y -catenina ser45/thr41, con un aumento de la fosforilación de β -catenina
ser33,37/ thr41 [ 28 ]. La proteómica cuantitativa confirmó posteriormente el papel de una
red de beta catenina en la señalización inducida por APF nativa purificada por HPLC [ 57 ]. Si
la señalización por APF está mediada directa o indirectamente por su conocido receptor
funcional CKAP4/p63 [ 58] es desconocido. Sin embargo, un interesante informe reciente
indicó que APF induce la fosforilación de CKAP4/p63 ser3, 17 y 19, lo que da como resultado
la translocación nuclear y la unión al ADN del receptor APF [59 ] .

La evidencia adicional de una posible señalización celular anormal en BPS/IC también

proviene de estudios de una enfermedad vesical similar en gatos llamada cistitis intersticial
felina, como se describe en la siguiente sección.

2.5. Resumen

Ahora existe una gran cantidad de datos que indican anomalías extensas en la expresión
génica, la función y la señalización de las células uroteliales de la vejiga en BPS/IC, y muchas
de estas anomalías se encuentran tanto en muestras de tejido de pacientes como en células
uroteliales de vejiga explantadas. Estos hallazgos se han descrito y/o confirmado en gran
medida en estudios en los que tanto los pacientes como los controles se sometieron a
hidrodistensión, lo que indica que no son artefactos (es decir, no son causados por el
procedimiento solo). La extensión y los tipos específicos de diferencias en la expresión de
proteínas intracelulares y secretadas, en los componentes de las diversas vías de
señalización y en la modificación posterior de las proteínas diana, son compatibles con la
hipótesis de diferenciación aberrante de células uroteliales vesicales en esta enfermedad.

3. Fisiología de las células uroteliales en la cistitis intersticial felina (FIC)

Se han utilizado varios modelos animales para el estudio de BPS/IC, como la administración
de un irritante a roedores por lo demás sanos [ 60 ]. Hay una enfermedad natural en los
gatos que se ha denominado cistitis intersticial felina o FIC que comparte una serie de
características de la forma no ulcerosa de BPS/IC en humanos [ 60 , 61 ].

3.1. Alteraciones en la función de barrera urotelial

Los síndromes de dolor funcional como el BPS/IC se han asociado con alteraciones en el
urotelio, que incluyen una alteración o degradación de la función de barrera. Al igual que
los pacientes con BPS/IC, los gatos diagnosticados con FIC presentan alteraciones en la
ultraestructura urotelial y las proteínas de unión estrecha [ 62 ]. Los cambios en la barrera
urotelial pueden permitir que el agua, la urea y las sustancias nocivas presentes en la orina
pasen al tejido subyacente (neural y otras capas), lo que puede provocar síntomas de
urgencia, polaquiuria y dolor durante la distensión de la vejiga. Además, la alteración de la
barrera urotelial también puede deberse a mecanismos hormonales y neurales. Se han
informado hallazgos de niveles elevados de óxido nítrico en gatos con FIC [ 63], así como en
pacientes con BPS/IC, que parecen ser similares a los de otros epitelios donde el exceso de
producción de NO se ha relacionado con la alteración de la integridad epitelial [ 64 ].

3.2. Alteraciones en la función sensorial urotelial

El BPS/IC a menudo se ha descrito como una enfermedad del urotelio, que probablemente
se comunique de forma multidireccional con los nervios vesicales subyacentes, el músculo
liso y las células de los sistemas inmunitario e inflamatorio [ 65 ] . Por ejemplo, el aumento
de la excitabilidad neural que se informó en gatos con CIF [ 66 , 67 ] puede verse afectado
por cambios en la liberación de varios transmisores o factores tróficos del urotelio [ 66 ]. La
liberación aumentada de ATP del urotelio puede provocar sensaciones dolorosas a través
de la sensibilización de las fibras sensoriales [ 68 , 69 ]. El aumento en la liberación de ATP
(provocada por estímulos mecánicos) en el urotelio FIC [ 70] es similar a la descrita en
células uroteliales aisladas de pacientes con SDV/CI [ 71 ]. Además, el urotelio de pacientes
con FIC y BPS/IC mostró plasticidad en la expresión del receptor purinérgico [ 48 , 72 ], lo
que puede estar relacionado con cambios en las vías sensoriales. Además, se plantea la
hipótesis de que el estrés físico y emocional, a través de alteraciones en los mediadores del
estrés (como el factor liberador de corticotrofina o CRF, como se muestra en modelos
animales) puede exacerbar una serie de trastornos del tracto urinario inferior, incluido el
BPS/IC. En el urotelio FIC, la actividad funcional de los receptores CRF está alterada en
comparación con el urotelio de gatos sanos no afectados [ 73]. Por lo tanto, los cambios en
la señalización de péptidos relacionados con el estrés pueden provocar alteraciones en la
señalización de las células uroteliales y la función de la vejiga. Además, el aumento del
factor de crecimiento nervioso (NGF) en la orina y el tejido se ha relacionado con patologías
de la vejiga, incluida la urgencia sensorial idiopática, así como BPS/IC [ 74 ]. Se ha informado
un aumento de NGF en el urotelio de la vejiga en FIC en comparación con el urotelio de
gatos sanos no afectados [ 75 ]. Los estudios han demostrado que una fuente importante
de NGF proviene del músculo liso de la vejiga además del urotelio, y los niveles alterados
de NGF pueden contribuir a la alteración de la excitabilidad neural y la aparición de dolor
en la vejiga [ 76 ] .

3.3. Comorbilidad en FIC

Los pacientes diagnosticados con BPS/IC a menudo presentan una serie de trastornos
comórbidos que también pueden incluir otros problemas de dolor pélvico (síndrome del
intestino irritable o fibromialgia) [ 77 - 79 ]. Estos individuos suelen presentar hiperalgesia
difusa o alodinia, lo que sugiere la posibilidad de una disfunción generalizada del dolor o
del procesamiento sensorial. Aunque se desconoce la etiología, se han propuesto varios
factores que pueden contribuir o modular la fisiopatología de tales trastornos
superpuestos, que pueden incluir cambios en las funciones de barrera/sensor epitelial,
inflamación o compromiso autoinmune [80] .]. Los cambios en la barrera epitelial o las
funciones sensoriales no son específicos de la vejiga urinaria. Por ejemplo, se ha informado
que los pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) presentan cambios
en la estructura y función del epitelio esofágico, similares a los de los pacientes con SDV/CI
[ 81 ]. Por lo tanto, de manera similar a BPS/IC, una pérdida de la integridad del epitelio
esofágico puede permitir el acceso del ácido luminal a las terminales aferentes subyacentes
que, en última instancia, pueden provocar dolor esofágico. Existe evidencia de que la
acetilcolina no neuronal desempeña un papel en la sensación, la señalización celular, la
proliferación y el crecimiento celular, así como en el mantenimiento de la función de
barrera [ 82]. Hay una alteración en la expresión de los componentes de la maquinaria de
acetilcolina no neuronal en el urotelio de la vejiga FIC, así como en el epitelio esofágico
[ 83 , 84 ]. Es probable que muchas de estas alteraciones puedan contribuir a la
hipersensibilidad epitelial y la disfunción de la barrera que a menudo ocurren en pacientes
con síntomas urológicos funcionales e inflamatorios, así como también gastrointestinales
esofágicos.

3.4. Resumen

Hay una serie de preguntas sin respuesta en términos de investigación que se podría hacer
para relacionar mejor el modelo animal con el de la condición humana. El uso de tejido
animal y humano y explantes (de diferentes áreas de la vejiga) podría usarse para explorar
si se expresan tipos similares de receptores y para determinar si existen similitudes en la
señalización anormal entre la cistitis intersticial animal y humana. Además, un estudio de
las diferencias de sexo/género podría incluso influir en la investigación de una serie de
condiciones comórbidas que comparten anomalías epiteliales que influyen en la
función. Estas y otras preguntas de investigación podrían influir en los paradigmas de
tratamiento y también aumentar nuestra comprensión de los mecanismos que subyacen a
la función urotelial en la salud y la enfermedad.

4. Anomalías uroteliales en la OAB idiopática no neurogénica

La vejiga hiperactiva (OAB) es un síndrome clínico altamente prevalente. La International
Continence Society ha definido la OAB como la presencia de urgencia urinaria,
generalmente acompañada de polaquiuria diurna y nocturia, con o sin incontinencia
urinaria de urgencia, en ausencia de infección u otra etiología identificable [ 85 ]. Si bien
existen varias etiologías posibles para la OAB, históricamente, el mecanismo que recibe más
atención es el aumento de la contractilidad (hiperactividad) del músculo liso detrusor (DSM)
[ 86]. Este mecanismo proporciona la base para el uso de antimuscarínicos orales para
bloquear la hiperactividad del DSM. Una hipótesis más reciente para la vejiga hiperactiva es
el aumento de la señalización urotelial aferente de la vejiga que da lugar al síndrome de
vejiga hiperactiva y, en general, a los síntomas del tracto urinario inferior (STUI) [ 87 , 88 ].

El uso de modelos animales para estudiar la OAB puede ser problemático porque los
síntomas de la vejiga no se pueden determinar en un animal y se deben utilizar resultados
fisiológicos y conductuales sustitutos. Se ha utilizado una amplia gama de modelos animales
para estudiar la vejiga hiperactiva, la mayoría de los cuales implican manipulaciones
invasivas o lesiones en la vejiga (es decir, tratamiento con ciclofosfamida), uretra (es decir,
obstrucción uretral), tejidos neurales (es decir, lesión de la médula espinal, autoinmunidad
a nervios) o páncreas (es decir, creación de un modelo de diabetes con
estreptozotocina). Debido a que, por definición clínica, la OAB no surge de forma secundaria
a estas manipulaciones o lesiones (si los STUI surgieran por estas causas, entonces el
término OAB no se aplicaría), estos modelos son menos que ideales. Recientemente, Se han
desarrollado animales transgénicos con alteraciones dirigidas específicamente al urotelio
(restricción urotelial o transgénicos condicionales) para probar la hipótesis de que la
disfunción urotelial puede provocar una función vesical alterada. Por lo tanto, la
contribución de mecanismos uroteliales específicos puede estudiarse de forma
“natural”.estado in vivo sin necesidad de manipulaciones intencionales y/o daño tisular. Se
ha publicado una revisión de diferentes modelos animales en la investigación de OAB
[ 89 ]. Sin embargo, se desconoce la relación fisiopatológica de todos estos modelos
animales con la OAB en humanos.
El enfoque más directo de buscar evidencia de fisiopatología epitelial en la enfermedad
humana usando tejido urotelial de OAB humano también se ha utilizado para determinar si
la fisiopatología urotelial contribuye a la patogénesis de OAB. Sin embargo, se puede
realizar un número limitado de experimentos mecánicos con células y tejidos
humanos. Quizás, entonces, el mejor enfoque para estudiar las contribuciones uroteliales a
los síntomas de OAB es primero identificar anomalías específicas del urotelio de OAB
humano y luego reproducir estas anomalías en un modelo animal (p. ej., mediante el uso
de un enfoque transgénico condicional urotelial). Si los animales transgénicos condicionales
recapitulan el fenotipo clínico de OAB, entonces las anormalidades uroteliales pueden ser
objeto de tratamiento clínico (y el animal transgénico también puede usarse para probar
diferentes tratamientos).

El objetivo de esta sección es destacar la investigación urotelial realizada con modelos

animales de VHA y urotelio humano de VHA que no involucran lesión tisular. Una
advertencia es que los estudios sobre la expresión de proteínas uroteliales en animales a
menudo usan anticuerpos que pueden incurrir en un alto grado de falta de especificidad
cuando se aplican al urotelio [ 90] .]. Los problemas de la unión no específica de anticuerpos
(adsorción) (que requiere el uso de controles de isotipo de anticuerpos apropiados), la baja
sensibilidad de los anticuerpos (que puede conducir a resultados negativos falsos) y la
presencia de células no uroteliales en las preparaciones pueden conducir a resultados
falsos. Si bien algunos estudios han abordado adecuadamente estos problemas, otros no lo
han hecho y, por lo tanto, se han sugerido nuevas pautas para investigaciones futuras que
incluyen el uso de múltiples técnicas para verificar la expresión de proteínas (como
inmunolocalización, in situhibridación, transgénicos knockout, microdisección de captura
láser, microscopía electrónica de inmunooro y controles adicionales). Además, otras
técnicas emergentes, como la proteómica dirigida que utiliza cromatografía líquida
acoplada con espectroscopia de masas en tándem (LC/MS), que pueden cuantificar
proteínas con precisión sin necesidad de anticuerpos [ 91 , 92 ], están disponibles desde el
momento en que muchos de los estudios publicados se realizaron, quedando por
implementar su aplicación a la biología urotelial.

4.1. NGF urotelial

El concepto de sobreexpresión (OE) del factor de crecimiento del nervio urotelial (NGF) que
contribuye a la fisiopatología de la OAB se basa en los hallazgos de varios grupos de
investigación de que la orina de sujetos con OAB ha aumentado el NGF [ 93 ] . Es posible
que el NGF urinario aumentado se deba al aumento de la secreción por el urotelio de la
vejiga, aunque otros tipos de tejidos también pueden ser la fuente del NGF urinario (p. ej.,
nervios, suburotelio y músculo liso). Por lo tanto, se creó un ratón NGF-OE restringido
urotelialmente para estudiar qué sucede con el fenotipo de la micción [ 94]. Estos
investigadores concluyeron que las características morfológicas y funcionales de los ratones
transgénicos NGF-OE reflejaban los cambios observados en las vías reflejas de la micción en
pacientes con OAB (y BPS/IC). Sin embargo, otros investigadores han encontrado que los
niveles de NGF en el tejido urotelial de la vejiga de pacientes con OAB no se asociaron con
hiperactividad del detrusor, contractilidad de la vejiga o aumento de la sensación de la
vejiga [ 95 ], lo que sugiere que el NGF urotelial puede no ser el regulador crítico de la
hiperactividad de la vejiga en la OAB. Si bien se llevaron a cabo ensayos clínicos de fase I y
II de anticuerpo monoclonal anti-NGF (tanezumab) para el tratamiento de los síntomas de
dolor de BPS/IC [ 96] que mostró algunos beneficios, desafortunadamente, estos ensayos
fueron cerrados por la FDA debido a preocupaciones sobre la necrosis avascular de la cadera
por este agente. Este agente no ha sido probado en OAB.

4.2. Señalización urotelial purinérgica

Ferguson fue el primero en proponer el concepto de que el urotelio de la vejiga puede

liberar ATP en respuesta al estiramiento, y el ATP liberado actúa como neurotransmisor
sensorial [ 97 ]. El receptor de ATP, P2X3, cuando se eliminó constitutivamente dio como
resultado una vejiga hiporreflexiva (hiposensible) [ 98 ]. El papel del ATP en la OAB se ha
demostrado en varios estudios. Los investigadores encontraron que el ATP urinario era un
mejor predictor que el NGF urinario para la hiperactividad del detrusor en la OAB [ 99 ]. Los
niveles de ATP en orina en pacientes con OAB disminuyeron después del tratamiento con
antimuscarínicos [ 100], y un nivel de ATP urinario más alto antes del tratamiento predijo
una mejor respuesta a la terapia antimuscarínica. Sin embargo, las fuentes del ATP urinario
(p. ej., del urotelio, suburotelio, nervios y/o músculos) no se identificaron en estos
estudios. Cuando se obtuvieron quirúrgicamente muestras uroteliales de OAB y sujetos de
control y luego se estiraron in vitro , los investigadores encontraron que el urotelio de OAB
estirado liberaba significativamente más ATP que el urotelio de control [ 101 ]. Este hallazgo
sugirió que los niveles de ATP en orina en pacientes con OAB podrían reflejar la liberación
urotelial. En un modelo animal de síndrome metabólico alimentado con fructosa, que está
asociado con OAB [ 102 , 103], la expresión de P2X3 aumentó en el urotelio y la infusión
intravesical de ATP indujo una mayor hiperactividad del detrusor en animales alimentados
con fructosa en comparación con los controles [ 104 ]. Esto sugirió un aumento de la
señalización purinérgica urotelial en los animales alimentados con fructosa. En conjunto,
estos datos sugieren que la señalización purinérgica urotelial aumenta en la OAB.
El papel del TRP (receptor de potencial transitorio) y los receptores muscarínicos en la
modulación de la liberación de ATP por parte de las células uroteliales se analiza más
adelante en la Sección 4.7 sobre TRPV1 urotelial.

4.3. Urotelial 1-integrina

Las integrinas son proteínas transmembrana que conectan el citoesqueleto intracelular con
la matriz extracelular, lo que permite la detección celular de cambios en la forma de los
órganos o cambios en la fuerza. Los investigadores teorizaron que las integrinas podrían ser
reguladores aguas arriba del aparato mecanosensorial en el urotelio. Esta hipótesis se
probó mediante la creación de un ratón knockout restringido urotelialmente con 1-
integrina [ 105]. El fenotipo del comportamiento de la micción mostró una frecuencia de
micción aumentada con micciones de pequeño volumen y evidencia de "incontinencia
urinaria" según los análisis de manchas urinarias. La urodinámica también mostró un
aumento de la actividad de la vejiga (análogo a la hiperactividad del
detrusor). Curiosamente, el urotelio de este animal transgénico también tuvo un aumento
de 2 veces en la concentración de ATP urinario en comparación con los animales de tipo
salvaje. Estos hallazgos sugieren que las integrinas uroteliales son importantes para regular
la transducción mecanosensorial de la vejiga, y la pérdida de la integrina 1 recapitula un
fenotipo de vejiga hiperactiva.

4.4. Expresión de unión estrecha urotelial

Se demostró que las cantidades de proteínas de unión estrecha, incluida la zona occludens
1 (ZO-1), la ocludina y la claudina-4, disminuyeron en la OAB cultivada en comparación con
las células uroteliales de control cultivadas (manuscrito en preparación). Esta diferencia se
demostró mediante tres técnicas complementarias: Western blotting, RT-PCR cuantitativa
e inmunofluorescencia de células cultivadas. También hubo una mayor secreción de
metaloproteinasa de matriz-2 (MMP-2) y HB-EGF en el sobrenadante por las células
uroteliales de OAB similar a lo que se detectó en las células uroteliales BPS/IC [43 ] . Los
niveles de transcripción de estas tres proteínas de unión estrecha aumentaron al inhibir la
ornitina descarboxilasa (ODC), la enzima sintética limitante de la velocidad para la
producción de poliaminas intracelulares (consulte la Sección 4.5) .). Esto sugirió que las
poliaminas pueden modular los niveles de ARNm de estas proteínas de unión estrecha.

4.5. Poliaminas uroteliales

Usando células uroteliales cultivadas de pacientes con OAB, los investigadores han
encontrado concentraciones intracelulares de poliaminas de espermina, espermidina y
putrescina significativamente aumentadas en células uroteliales de OAB [ 106 , 107 ]. El
aumento de poliaminas, asociado con un aumento esperado en la expresión de la enzima
sintética limitante de la velocidad, ornitina descarboxilasa (ODC), bloqueó la función
(medida electrofisiológicamente) del canal de potasio activado por calcio (BK) de gran
conductancia. La razón por la que se midió la función BK en este estudio urotelial [ 106 ] fue
porque se demostró que un ratón con BK knockout constitutivo anterior tenía un fenotipo
de OAB [ 108]. Si bien no hay duda de que el músculo liso del detrusor de los ratones BK-
knockout tenía hiperactividad, la pregunta planteada por la publicación de 2009 es si
también podría haber una contribución urotelial al fenotipo de OAB en el ratón BK-knockout
constitutivo, ya que la función BK es también reducido en el urotelio así como en el músculo
liso del detrusor.

El aumento de poliaminas también pareció afectar el aumento de calcio intracelular en

respuesta al agonista muscarínico agregado exógenamente, oxotremorina (OXO) [ 107 ]. Se
demostró que las células uroteliales de OAB reaccionaron (según lo medido por el aumento
de calcio intracelular) con más fuerza a OXO, en comparación con las células de control,
según la curva de dosis-respuesta. Esta reactividad de calcio intracelular aumentada a OXO
se anuló cuando se bloqueó ODC, lo que sugiere que la poliamina puede modular el
aumento de calcio intracelular en respuesta a la activación del receptor muscarínico.

4.6. Señalización muscarínica urotelial

Como se mencionó anteriormente, los antimuscarínicos son actualmente el tratamiento

farmacológico principal para la vejiga hiperactiva. El mecanismo de acción de estos agentes
es bloquear la hiperactividad del músculo liso del detrusor. Sin embargo, el bloqueo
muscarínico podría afectar la señalización urotelial a través de los receptores muscarínicos
ubicados dentro de las células uroteliales. Como se presentó en la sección anterior sobre la
señalización de poliaminas, OXO, un agonista muscarínico, hizo que las células uroteliales
de VHA tuvieran una respuesta máxima más alta en términos de aumento de calcio
intracelular, en comparación con las células uroteliales de control [107] .]. La mitad de la
concentración máxima para el efecto de OXO sobre el aumento de calcio intracelular
también fue significativamente menor para OAB en comparación con las células uroteliales
de control. Esto sugirió una mayor sensibilidad a los agonistas muscarínicos en las células
uroteliales de OAB. Si este aumento de la respuesta del calcio a OXO da como resultado
algunos efectos posteriores alterados no se probó en este documento y aún se desconoce.

Sin embargo, uno de los efectos posteriores de la activación del receptor muscarínico
urotelial es la liberación de ATP por parte de las células uroteliales. Los investigadores han
estudiado este mecanismo en cobayos y urotelio humano [ 109 ]. Los tejidos uroteliales
humanos se obtuvieron de "pacientes masculinos... sometidos a endoscopia diagnóstica",
pero no se describieron sus síntomas clínicos. OXO hizo que los tejidos uroteliales en ambas
especies liberaran ATP. La liberación de ATP por el urotelio tuvo un efecto paracrino y
moduló el músculo liso detrusor subyacente.

Otros investigadores estudiaron la liberación de ATP inducida por acetilcolina (ACh) en

cultivos de OAB y células uroteliales de control [ 110 ]. No hubo diferencia en la liberación
de ATP entre la OAB y las células de control en respuesta a la ACh, lo que resultó
sorprendente, ya que cabría esperar que las células de la OAB aumentaran la liberación de
ATP. Las posibles explicaciones de este hallazgo inesperado incluyen células cultivadas que
no replican los efectos tisulares in vivo y el bajo número de sujetos con VHA estudiados.

Otro efecto posterior de la activación del receptor muscarínico urotelial es la liberación de

ACh [ 111 ]. Estos investigadores concluyeron que la liberación de ACh tiene un bucle de
retroalimentación negativa sobre la liberación de ACh urotelial y que la liberación de ACh
urotelial está mediada por mecanismos diferentes a la liberación de ACh neuronal (que es
la exocitosis vesicular). La liberación de ACh urotelial inducida por la activación del receptor
muscarínico por OXO se estudió en células OAB cultivadas [ 107 ]. Las células OAB liberaron
significativamente más ACh que las células de control, pero esto fue solo después de 6 horas
de  exposición a dosis relativamente altas (10 M) de OXO. La liberación de ACh fue anulada
por la inhibición de la síntesis de poliaminas.
En este momento, no se sabe si la señalización muscarínica urotelial juega un papel central
en la regulación de la función de la vejiga (es decir, contribuye a los síntomas de OAB). Si
bien se ha teorizado que las terapias antimuscarínicas para la vejiga hiperactiva podrían
dirigirse al urotelio, esto es especulativo en este punto sin muchos datos de apoyo. Sin
embargo, los investigadores continúan investigando el papel de los receptores muscarínicos
en el urotelio.

4.7. TRPV1 urotelial

La relevancia del canal TRPV1 (receptor de potencial transitorio vaniloide 1) en la función

de la vejiga se estudió en el ratón knockout constitutivo de TRPV1 [ 114 ]. Este animal
transgénico tenía un fenotipo de vejiga hiperactiva en el comportamiento de la micción
(número significativamente mayor de pequeñas manchas de orina/hora) y prueba de
cistometrograma (contracciones sin micción significativamente más altas/minuto). Sin
embargo, en un estudio diferente [ 115 , 116 ], los investigadores no encontraron una
diferencia en la frecuencia de las contracciones de la vejiga en la cistometría entre los
animales knockout para TRPV1 versus los animales de tipo salvaje, aunque no se calcularon
las contracciones sin evacuación. Debido a que este animal transgénico es un knockout
constitutivo, la contribución de TRPV1 urotelial al fenotipo funcional de la vejiga es incierta.

Si bien se suele pensar que TRPV1 se expresa en aferentes de vejiga de fibra c, este canal
también se encuentra en células uroteliales de ratas [ 117 ] y humanos [ 112 , 113 ]. Los
investigadores han estudiado el papel de TRPV1 en la vejiga hiperactiva mediante el uso de
tejidos uroteliales humanos. Se encontró que el ARNm de TRPV1 se expresaba de manera
diferencial en la vejiga humana (diferentes niveles de expresión en áreas de trígono frente
a áreas sin trígono). Además, cuando la OAB se separó en "urgencia sensorial" frente a
"hiperactividad del detrusor" (dos términos que son definiciones urodinámicas), el aumento
de la expresión del ARNm de TRPV1 se asoció con la urgencia sensorial, pero no con la
hiperactividad del detrusor [ 113 ] .
Las células uroteliales de OAB cultivadas exhibieron una respuesta máxima más alta,
medida por el aumento de calcio intracelular, a la capsaicina en comparación con las células
de control [ 112 ]. La dosis de capsaicina para provocar una respuesta máxima tanto para la
OAB como para las células de control fue de 10  M. También hubo evidencia de un aumento
de la actividad del canal TRPV1 en las células OAB, mediante mediciones
electrofisiológicas. Un resultado del aumento de la actividad de TRPV1 es el aumento de la
liberación de ATP [ 110 ]. Sin embargo, una investigación reciente encontró que mientras el
urotelio de la vejiga humana expresaba ARNm para TRPV1, las células uroteliales de la vejiga
humana cultivadas no respondían a la capsaicina [ 118 ], según lo medido por el aumento
de calcio intracelular, a menos que se administrara una dosis muy alta (10–100  M) de
capsaicina. se utilizó.
También existe una interacción entre TRPV1 y NGF en la función de la vejiga. Esto se estudió
en el animal knockout TRPV1 [ 115 , 116 ]. Se encontró que la hiperactividad de la vejiga
inducida por NGF dependía de TRPV1, ya que los animales con TRPV1 no respondieron con
hiperactividad del detrusor al tratamiento con NGF.

Se ha probado el tratamiento con resiniferatoxina (RTX), que bloquea TRPV1, para la vejiga
hiperactiva. Se realizó un ensayo de dosis única (RTX 50 nM) controlado con placebo en 58
pacientes con hiperactividad del detrusor idiopática e incontinencia de urgencia (que se
consideraría VH idiopática) [ 119 ] . Este ensayo no pudo mostrar un beneficio positivo de
RTX. Otro ensayo, que fue de etiqueta abierta, utilizando un fenotipo de sujeto diferente,
incluidos aquellos con VHA neurogénica, encontró un efecto beneficioso de 50 nM RTX
[ 120 ]. Cabe señalar que los ensayos que mostraron un efecto positivo para RTX
generalmente utilizaron una población de OAB neurogénica (p. ej., después de una lesión
de la médula espinal). Parece que los beneficios de RTX fueron más pronunciados para la
OAB neurogénica que para la idiopática.

El papel del TRPV1 urotelial en la vejiga hiperactiva aún no está claro. Las controversias con
respecto a la existencia de la proteína TRPV1 funcional dentro del urotelio se destacaron en
una revisión publicada [ 90 ]. Las razones de las diferencias en los hallazgos de los diferentes
estudios incluyen técnicas de cultivo celular que podrían dar lugar a células diferenciadas
de manera diferente, presencia de células no uroteliales dentro de los cultivos celulares,
falta de sensibilidad y especificidad de los anticuerpos anti-TRPV1 y diferencias entre
especies.

4.8. Resumen

La OAB es un síndrome clínico que se define puramente por LUTS en ausencia de otras
anomalías definitorias de la enfermedad. Para comprender mejor la contribución de la
fisiopatología urotelial a los STUI, se deben utilizar diferentes enfoques. Los estudios de
biopsias uroteliales de sujetos humanos proporcionan relevancia; sin embargo, las
cantidades suficientes de muestras clínicas son limitadas y en profundidad in vivolos
estudios mecanísticos no se pueden realizar en humanos. Además, los fenotipos de los
sujetos con OAB en estos estudios traslacionales varían mucho (o no se describen en
detalle), lo que limita la generalización. Los modelos animales, específicamente los
transgénicos restringidos urotelialmente, son herramientas valiosas para probar la hipótesis
de que las perturbaciones en la función urotelial dan como resultado una función vesical
alterada, pero se debe establecer la relevancia de los modelos animales para la enfermedad
humana. A medida que avanza este campo, la comunidad de investigación debe crear
modelos animales justificados a partir de hallazgos derivados de tejidos uroteliales
humanos con vejiga hiperactiva. Esto daría como resultado la creación de los modelos
animales más relevantes, que luego se pueden usar para probar tratamientos dirigidos al
urotelio para la vejiga hiperactiva. La literatura publicada sugiere que la fisiopatología
urotelial en la OAB incluye alteraciones purinérgicas,
5. Observaciones finales
Esta revisión destaca las investigaciones que mostraron anormalidades uroteliales en tres
condiciones funcionales de la vejiga: BPS/IC, FIC y OAB. Un mecanismo etiológico urotelial
único, amplio y unificado para explicar por completo estas 3 condiciones actualmente no es
posible dados los datos publicados y es posible que no exista. Sin embargo, la literatura
sugiere que ciertos tipos de aberraciones uroteliales podrían contribuir al desarrollo y/o
persistencia de STUI en estas tres condiciones, lo que hace posible que las dos condiciones
funcionales de la vejiga encontradas en humanos (BPS/IC y OAB) puedan estar
fisiopatológicamente relacionadas. entre sí y con FIC. Un resumen de estos hallazgos se
presenta en la Tabla 1 .. Algunos de los temas comunes incluyen la diferenciación urotelial
alterada, el aumento de la permeabilidad urotelial (debido a la disminución de las proteínas
de unión estrecha) y el aumento de la "función del sensor-transductor" urotelial (aumento
de la capacidad de las células uroteliales para liberar y/o responder a los neurotransmisores
putativos). Estas anomalías uroteliales pueden estar aguas abajo de una causa más proximal
o podrían ser defectos primarios. Por ejemplo, en BPS/IC, un factor antiproliferativo (APF)
ha sido identificado, completamente caracterizado, sintetizado y demostrado que induce
algunas de las mismas anomalías en la expresión de proteínas secretadas y celulares en
ambos explantes de células uroteliales normales in vitro [ 24 , 26 – 28 , 40 –43 ] y en células
uroteliales de ratón in vivo [ 44 ]. Se ha demostrado además que APF y/o factores de
crecimiento urotelial cuya expresión puede ser regulada por APF (HB-EGF y EGF) inducen
ciertas anomalías en la señalización de los canales de potasio y ATP que se encuentran en
las células BPS/IC [52 , 53 ] . Queda por determinar si los mismos factores o factores
similares causan las anomalías uroteliales encontradas en OAB y FIC.
tabla 1
Evidencia de estructura y función anormal de las células uroteliales de la vejiga en BPS/IC, FIC y OAB.

Debido a que el urotelio se compone de tres capas de células (apical, intermedia y basal),
cada una de las cuales desempeña diferentes funciones funcionales, es complejo estudiar
la forma en que el urotelio podría regular la función de la vejiga. Sin embargo, utilizando
herramientas genéticas de ratón, los investigadores ahora pueden estudiar un defecto
urotelial primario y cómo este defecto solo, como causa proximal, puede afectar la función
de la vejiga. Los hallazgos presentados aquí respaldan la hipótesis de que las anomalías
uroteliales afectan negativamente la función de la vejiga. Por lo tanto, un enfoque dirigido
a las anomalías uroteliales puede ser muy beneficioso para avanzar en los resultados del
tratamiento para estos trastornos funcionales de la vejiga.