REVISIÓN DE NEUROPSICOLOGÍA

Neuropsychol Rev. 2010; 20(4): 327–348.

Publicado en línea el 3 de noviembre de 2010. doi:  10.1007/s11065-010-9148-4
PMCID: PMC2989000
PMID: 21042938

Los fundamentos del desarrollo del cerebro

Joan Stiles 1 y Terry L. Jernigan 1, 2, 3

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Abstracto

Durante las ú ltimas décadas, se han realizado avances significativos

en nuestra comprensió n de las etapas y mecanismos bá sicos del
desarrollo del cerebro de los mamíferos. Los estudios que dilucidan
la neurobiología del desarrollo cerebral abarcan los niveles de
organizació n neuronal desde el macroanató mico hasta el celular y el
molecular. Juntos, este gran cuerpo de trabajo proporciona una
imagen del desarrollo del cerebro como el producto de una serie
compleja de procesos diná micos y adaptativos que operan dentro de
un contexto altamente restringido, genéticamente organizado pero
en constante cambio. La visió n del desarrollo del cerebro que ha
surgido de la literatura sobre neurobiología del desarrollo presenta
desafíos y oportunidades para los psicó logos que buscan
comprender los procesos fundamentales que subyacen al desarrollo
social y cognitivo, y los sistemas neuronales que los median.

Palabras llave: Desarrollo cerebral; maduració n, imá genes por

resonancia magnética, imá genes ponderadas por difusió n, patrones
genéticos del cerebro, neurogénesis, mielinizació n, efectos de la
experiencia en la conectividad

El desarrollo del cerebro humano es un proceso prolongado que

comienza en la tercera semana de gestació n (SG) con la
diferenciació n de las células progenitoras neurales y se extiende al
menos hasta el final de la adolescencia, posiblemente durante toda la
vida. Los procesos que contribuyen al desarrollo del cerebro van
desde los eventos moleculares de la expresió n génica hasta los
aportes ambientales. Críticamente, estos niveles y tipos de procesos
muy diferentes interactú an para apoyar la serie continua de eventos
que definen el desarrollo del cerebro. Tanto la expresió n génica
como la informació n ambiental son esenciales para el desarrollo
normal del cerebro, y la interrupció n de cualquiera puede alterar
fundamentalmente los resultados neuronales. Pero ni los genes ni los
insumos son prescriptivos o determinantes del resultado. Má s bien,
el desarrollo del cerebro se caracteriza acertadamente como una
serie compleja de procesos diná micos y adaptativos que operan a lo
largo del curso del desarrollo para promover la aparició n y
diferenciació n de nuevas estructuras y funciones neuronales. Estos
procesos operan dentro de contextos altamente restringidos y
genéticamente organizados, pero en constante cambio que, con el
tiempo, apoyan el surgimiento de la estructura compleja y diná mica
del cerebro humano
(Waddington1939 ; Morange 2001 ; Stiles 2008 ).

Este artículo revisará algunos de los principales eventos que

contribuyen al desarrollo del cerebro humano desde su estado
embrionario temprano hasta la adolescencia. Comienza examinando
los cambios fundamentales que ocurren durante el período
embrionario, que en los humanos se extiende hasta la octava semana
posterior a la concepció n (semana gestacional ocho o GW8). Hacia el
final del período embrionario se establecen las estructuras
rudimentarias del cerebro y el sistema nervioso central y se definen
los compartimentos principales de los sistemas nerviosos central y
periférico (ver Fig. 1). El período subsiguiente de desarrollo fetal se
extiende hasta el final de la gestació n. Durante este tiempo hay un
rá pido crecimiento y elaboració n de estructuras tanto corticales
como subcorticales, incluidos los rudimentos de las principales vías
de fibra (Kostovic y Jovanov-Milosevic 2006 ); (Kostovic y Jovanov-
Milosevic 2006 ). Los cambios en la morfología general del sistema
neural prenatal está n respaldados por cambios que ocurren a nivel
celular. La producció n de neuronas en humanos comienza el día
embrionario 42. E42, es decir, 42 días después de la concepció n
(Bystron et al. 2008 ; Stiles 2008) y se completa en gran medida en la
mitad de la gestació n. A medida que se producen, las neuronas
migran a diferentes á reas del cerebro donde comienzan a establecer
conexiones con otras neuronas estableciendo redes neuronales
rudimentarias. Hacia el final del período prenatal, se completan las
principales vías de fibra, incluida la vía talamocortical.

Figura 1
Embrió n humano en Carnegie Etapa 23, el final del período embrionario (GW8). Mide
30 mm de largo. Imagen de la Colecció n Kyoto reproducida con permiso del Prof.
Kohei Shiota, Graduate School of Medicine, Kyoto University, y obtenida con permiso
del Dr. Mark Hill, University of New South Wales, http://embryology.med.unsw.edu.au
/embrió n.htm
El desarrollo del cerebro continú a durante un período prolongado
después del nacimiento. El cerebro aumenta de tamañ o cuatro veces
durante el período preescolar, alcanzando aproximadamente el 90%
del volumen adulto a los 6 añ os (Reiss et al. 1996 ; Iwasaki et
al. 1997 ; Courchesne et al. 2000 ; Kennedy y Dehay 2001 ; Paus et al.
2001 ; Kennedy y otros 2002 ; Lenroot y Giedd 2006). Pero los
cambios estructurales en los principales compartimentos de materia
gris y blanca continú an durante la niñ ez y la adolescencia, y estos
cambios en la estructura son paralelos a los cambios en la
organizació n funcional que también se reflejan en el
comportamiento. Durante el período posnatal temprano, el nivel de
conectividad en todo el cerebro en desarrollo supera con creces el de
los adultos (Innocenti y Price 2005 ). Esta conectividad exuberante
se recorta gradualmente a través de procesos competitivos que está n
influenciados por la experiencia del organismo. Estos primeros
procesos dependientes de la experiencia subyacen a la plasticidad y
la capacidad de adaptació n bien documentadas que son el sello
distintivo del desarrollo temprano del cerebro.

A modo de antecedente, este capítulo comienza con una

consideració n de dos conceptos importantes que son esenciales para
comprender có mo se desarrolla el cerebro. El primero involucra la
expresió n génica: qué son los genes y có mo juegan un papel
importante en el desarrollo del cerebro. El segundo es el resultado
del desarrollo cerebral, el cerebro maduro: cuá les son las principales
estructuras y cuá les son los principios bá sicos de la organizació n
cerebral. Luego, el capítulo considera algunos de los principales hitos
del desarrollo del cerebro con el objetivo de ilustrar la naturaleza
diná mica e interactiva del desarrollo del cerebro.

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Genes y productos genéticos

Los genes son la sustancia material que se transmite de generació n

en generació n de padres a hijos. Los genes está n contenidos en las
secuencias de nucleó tidos del ADN que se encuentran en el nú cleo de
cada célula del cuerpo. La expresió n de un gen tiene un resultado: la
producció n de una molécula de proteína. Estos productos
moleculares de la expresió n génica son esenciales para todos los
aspectos del desarrollo. Los genes proporcionan una plantilla para
producir proteínas y son las proteínas los agentes activos en el
desarrollo bioló gico. Así, mientras los genes contienen informació n
que es esencial para el desarrollo y funcionamiento del organismo
bioló gico, los genes son bá sicamente moléculas inertes. Los genes no
pueden participar directamente en los procesos bioló gicos. No crean
directamente ojos azules, propensió n a enfermedades, inteligencia o
comportamiento. Bastante, existe una relació n indirecta entre la
informació n de un gen y un resultado del desarrollo. La informació n
en las secuencias de genes debe extraerse, recodificarse y traducirse
a proteínas. Son las proteínas las que entran en las cascadas de
señ alizació n complejas e interactivas que generalmente involucran
muchos productos genéticos, así como influencias del medio
ambiente. Un producto génico particular es, por lo tanto, uno de los
muchos elementos esenciales que interactú an para apoyar y guiar el
complejo proceso del desarrollo del cerebro.

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La organizació n del cerebro maduro

Podría decirse que el cerebro humano es el má s complejo de todos

los sistemas bioló gicos. El cerebro maduro está compuesto por má s
de 100 mil millones de neuronas (Pakkenberg y
Gundersen 1997 ). Las neuronas son las células de procesamiento de
informació n en el cerebro (ver Fig. 2). Hay muchos tipos diferentes
de neuronas que varían en su tamañ o y forma, así como en su
funció n. Las neuronas se conectan con otras neuronas para formar
las redes de procesamiento de informació n que son responsables de
todos nuestros pensamientos, sensaciones, sentimientos y
acciones. Dado que cada neurona puede establecer conexiones con
má s de 1000 neuronas, se estima que el cerebro adulto tiene má s de
60 billones de conexiones neuronales. El punto de conexió n entre
dos neuronas se llama sinapsis .

Figura 2
Dibujo esquemá tico de una neurona. Cada neurona un ú nico axó n grande. En el
extremo distal del axó n hay un cono de crecimiento que sirve para guiar el axó n hacia
regiones específicas del cerebro. Una vez que el axó n alcanza el sitio de destino, se
forman sinapsis o puntos de conexió n entre el axó n y la neurona de destino. La
sinapsis permite que las señ ales electroquímicas se transmitan a la neurona
objetivo. Cada neurona también tiene un eje complejo de dendritas que reciben
informació n de otras neuronas. Imagen de dominio pú blico cargada
desde: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/7/72/Neuron-figure-
notext.svg . Imagen original de Nicolá s Rougier

El cerebro humano maduro tiene un patró n característico de

pliegues (los surcos) y crestas (las circunvoluciones). Se cree que el
envolvimiento del cerebro maduro es una adaptació n al espectacular
crecimiento del tamañ o del cerebro durante el curso de la
evolució n. El plegamiento del tejido cerebral permitió que cerebros
grandes cupieran en bó vedas craneales comparativamente pequeñ as
que tenían que permanecer pequeñ as para acomodar el proceso de
nacimiento (ver Fig. 3a). Las redes de procesamiento de informació n
cerebral má s grandes e importantes involucran la neocorteza y
los núcleos subcorticales que transmiten informació n hacia y desde la
neocorteza. La neocorteza es una capa de células de 2 a 5 mm de
espesor que se encuentra en la superficie del cerebro (la palabra
corteza proviene del término latino que significa corteza, como en la
corteza de un á rbol). En la secció n transversal del cerebro que se
muestra en la Fig. 3bla neocorteza es la tira delgada de color gris
oscuro que sigue la superficie del cerebro. Los nú cleos subcorticales
son grupos de neuronas que sirven tanto como centros de
transmisió n de señ ales que se comunican entre la neocorteza y el
resto del cuerpo, como también como retransmisiones entre
diferentes á reas de la corteza. Está n ubicados en lo profundo del
cerebro debajo de la corteza y, por lo tanto, se denominan nú cleos
"subcorticales". Debido a que tanto la neocorteza como los nú cleos
subcorticales contienen los cuerpos celulares de las neuronas, tienen
un aspecto gris, lo que da lugar al término "materia gris".

Fig. 3
Dos vistas del cerebro humano. un . La vista lateral (el extremo rostral es el izquierdo,
el caudal es el derecho) muestra una superficie aparentemente uniforme marcada por
circunvoluciones y pliegues de los surcos (Hemisferio derecho del cerebro de J.
Piłsudski, vista lateral, imagen de dominio pú blico). segundo _ Corte transversal
coronal (corte aproximadamente al nivel de la línea punteada en A) teñ ido para
cuerpos celulares que marcan las neuronas. El neocó rtex es la delgada capa de manto
(pú rpura oscuro) en la superficie del cerebro. Las á reas blancas son vías de fibra de
conexió n. Imagen reproducida con permiso de http://www.brains.rad.msu.edu que
cuenta con el apoyo de la Fundació n Nacional de Ciencias de EE. UU. Imá genes
obtenidas con permiso de Wiki Commons, http://commons.wikimedia.org/wiki
Las poblaciones de neuronas está n conectadas entre sí por fibras que
se extienden desde los cuerpos celulares de las neuronas
individuales. Hay dos tipos de fibras conectoras, las dendritas y los
axones (ver Fig. 2). Las dendritas son conjuntos de fibras cortas que
parecen las ramas de un á rbol; las colecciones de dendritas a
menudo se denominan cenadores dendríticos. Se extienden a poca
distancia del cuerpo celular de la neurona. Su funció n principal es
recibir las señ ales de entrada electroquímicas de otras neuronas. Los
axones son largas fibras de conexió n que se extienden a largas
distancias y establecen conexiones con otras neuronas, a menudo en
las dendritas. Los axones actú an un poco como los cables telefó nicos
en el sentido de que son responsables de enviar señ ales
electroquímicas a las neuronas ubicadas en lugares distantes. Los
paquetes de axones individuales de muchas neuronas diferentes
dentro de una regió n del cerebro forman tractos de fibra que se
extienden y hacen conexiones con grupos de neuronas en otras
regiones del cerebro que forman las redes de procesamiento de
informació n. Los axones está n envueltos en una sustancia grasa
llamada mielina que, como el aislamiento de un cable telefó nico, hace
eficiente la transmisió n de señ ales electroquímicas entre
regiones. La mielina es de apariencia blanca, por lo que las vías de
fibra del cerebro a menudo se denominan "materia blanca" o "vías de
materia blanca".

En el mismo centro del cerebro hay una serie de cavidades

interconectadas que forman el sistema ventricular del cerebro (ver
Fig. 2b). El sistema ventricular está lleno de un líquido llamado
líquido cefalorraquídeo que se recicla por completo varias veces al
día. El sistema ventricular tiene una serie de funciones importantes
que incluyen amortiguació n y protecció n del cerebro, eliminació n de
material de desecho y transporte de hormonas y otras sustancias
(Brodal 2010 ). Durante el desarrollo del cerebro, las paredes de los
ventrículos son el lugar donde se produce la mayor parte de las
neuronas.

Aunque la neocorteza del cerebro puede parecer de estructura

relativamente uniforme (vista lateral), en realidad está fragmentada
en á reas estructural y funcionalmente distintas. Las á reas difieren en
los tipos de neuronas que contienen, los tipos de informació n que
reciben y los tipos de conexiones que establecen con otras á reas del
cerebro. Estas diferencias estructurales dan como resultado
diferencias funcionales que crean á reas cerebrales que está n
especializadas para llevar a cabo diferentes tipos de procesos.

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Desarrollo cerebral en los períodos embrionario y fetal

temprano

Esta secció n considera algunos de los principales cambios

fundamentales que ocurren durante el período embrionario y el
período fetal temprano. En humanos, el período embrionario
comienza en la concepció n y se extiende hasta GW8. Hacia el final del
período embrionario se establecen las estructuras rudimentarias del
cerebro y el sistema nervioso central y se definen los
compartimentos principales de los sistemas nerviosos central y
periférico. El período fetal temprano, que se extiende
aproximadamente hasta la mitad de la gestació n, es un período
crítico en el desarrollo de la neocorteza. La mayoría de las neuronas
corticales se generan en ese momento y muchas han migrado a sus
posiciones en la neocorteza y han comenzado a partir de redes
cerebrales esenciales para el procesamiento de informació n.
El primer paso en el desarrollo del cerebro: diferenciació n de las
células progenitoras neurales

Al final de la segunda semana despué s de la concepció n, el embrió n

es una estructura simple de dos capas de forma
ovalada. Cifra 4aproporciona una descripció n general de las
principales dimensiones espaciales del embrió n en el día
embrionario 13 (E13; tenga en cuenta que durante el período
embrionario la edad a menudo se denota por la cantidad de días
posteriores a la concepció n, lo que se conoce como el día
embrionario, por lo tanto, la gastrulació n comienza el día
embrionario 13 o E13). Cifra 4borienta el embrió n dentro del
contexto de la placenta embrionaria, y la Fig. 4cmuestra có mo los
ejes espaciales embrionarios se relacionan con las principales
dimensiones espaciales del bebé (consulte la leyenda de la figura
para obtener má s detalles).

Figura 4
Las principales dimensiones espaciales del embrió n E13. un . La vista de la superficie
dorsal del embrió n en E13 se muestra en el primer panel. Se ha cortado la pared del
saco amnió tico para revelar la superficie dorsal (capa del epiblasto) del embrió n. El
extremo rostral ("cabeza") del embrió n está en la parte superior de esta figura, y el
extremo caudal ("cola") está en la parte inferior. b. Una secció n transversal lateral del
embrió n y la placenta en E13. En E13, el embrió n de dos capas está ubicado en el
centro entre dos sacos placentarios principales. El saco amnió tico (que má s adelante
en el desarrollo rodeará al embrió n) está ubicado arriba del embrió n y el saco vitelino
está ubicado debajo. El extremo rostral del embrió n está a la derecha en esta
figura. Para colocar el embrió n que se muestra en el primer panel de A dentro del
contexto de la vista lateral del embrió n y la placenta que se muestran en B, primero es
necesario rotar el embrió n para que el extremo rostral quede hacia la derecha
(segundo panel de A), y luego gire el embrió n en profundidad para que la superficie
dorsal quede hacia arriba (ú ltimo panel de A). C. Los ejes espaciales rostral-caudal y
dorso-ventral comparables de un bebé. Los ejes espaciales de un bebé que gatea son
comparables a la posició n del embrió n en B.

Cada una de las dos capas contiene un tipo celular diferente y muy
primitivo (Fig. 5b). La capa superior contiene células epiblásticas y la
capa inferior contiene células hipoblásticas . Hacia el final de la
tercera semana, el embrió n se transforma a través de un conjunto de
procesos que se denominan colectivamente como gastrulación en
una estructura de tres capas. Si bien esto puede parecer un cambio
simple, las transformaciones de las líneas celulares que ocurren
durante la gastrulació n preparan el escenario para todos los
desarrollos posteriores en el embrió n. Las células del epiblasto de la
capa superior de células se diferenciará n en las tres células madre
primarias.líneas que eventualmente dará n origen a todas las
estructuras en el embrió n en desarrollo, mientras que las células
hipoblá sticas de la capa inferior formará n tejidos extraembrionarios
como el componente fetal de la placenta y el tallo conector. Entre las
líneas de células madre que surgen durante la gastrulació n se
encuentran las células madre neurales. Las células madre neurales
son capaces de producir todas las diferentes células que componen
el cerebro y el sistema nervioso central y, por esta razó n, las células
madre neurales suelen denominarse células progenitoras neurales .

Figura 5
Los principales eventos de gasulació n ocurren entre E13 y E20. un . El inicio de la
gastrulació n está marcado por la formació n de la racha primitiva y el nó dulo
primitivo. La racha primitiva proporciona una apertura a capas embrionarias má s
profundas. El nodo primitivo es un centro de señ alizació n molecular crítico. En E13,
las células de la capa del epiblasto comienzan a migrar hacia el nó dulo y la raya
primitivos (flechas azules). La línea punteada indica la vista de la secció n transversal
que se muestra en el panel B. b. Las células migratorias primero se mueven hacia la
línea primitiva y luego cambian de direcció n y se mueven hacia abajo y debajo de la
capa superior (flechas azules). A medida que las células pasan por el nodo, reciben
señ ales moleculares que inducen la expresió n génica en las células migratorias. Al
final de la gastrulació n, la capa del hipoblasto es reemplazada por la capa
endodérmica recién formada y la capa del epiblasto por la capa ectodérmica. Entre
estas capas se forma la capa mesodérmica. do . Una vez debajo de la capa superior, las
células cambian de direcció n y comienzan a migrar rostralmente debajo de la capa
superior (flechas azules). Las primeras células en migrar forman las regiones má s
rostrales de las capas endodérmica y mesodérmica recién formadas. Las células que
migran má s tarde forman regiones progresivamente má s caudales de las capas. d. Las
células que migran a lo largo de la línea media axial envían señ ales moleculares que
inducen a las células de la capa suprayacente del epiblasto a diferenciarse en células
neuroectodérmicas (banda roja), que son las células progenitoras neurales. Las células
que migran también reciben un segundo conjunto de señ ales del nodo que inducen el
destino anterior o posterior en diferentes subpoblaciones de células
neuroectodérmicas. Las células de migració n temprana señ alan el destino anterior en
las células progenitoras, mientras que las células de migració n tardía señ alan el
destino posterior. Ilustraciones de Matthew Stiles Davis reimpresas con permiso del
editor de THE FUNDAMENTALS OF BRAIN DEVELOPMENT: INTEGRATING NATURE
AND NURTURE por Joan Stiles, Cambridge, Mass.: Harvard University Press, Copyright
© 2008 por el presidente y miembros de Harvard College

El primer paso en el proceso de gastrulació n está señ alado por la

aparició n de una abertura en forma de hendidura en la capa superior
del embrió n llamada estría primitiva (Fig. 5a). Esta abertura
proporciona acceso a las regiones inferiores del embrió n. A
continuació n, un subconjunto de células del epiblasto se desprende
de la capa superior del embrió n y comienza a migrar hacia la línea
primitiva. Cuando llegan a la abertura cambian de direcció n y pasan
a través de la racha primitiva y debajo de la capa superior (ver
Fig. 5b). Luego cambian de direcció n nuevamente y comienzan a
moverse hacia el extremo rostral del embrió n (ver Fig. 5c). El
extremo rostral del embrió n se convertirá en la cabeza del bebé. Las
primeras células migratorias se moverá n a las posiciones má s
rostrales del embrió n, las células migratorias posteriores se
moverá n sucesivamente a regiones má s caudales que se
desarrollará n en el cuello y el tronco del cuerpo. Las células
migratorias formará n dos nuevas capas embrionarias. Las células
que forman la capa má s profunda desplazará n a las células
hipoblá sticas y formará n la capa de células madre endodérmicas que
dará lugar a estructuras del intestino y del tracto respiratorio,
mientras que las células que forman la nueva capa intermedia de
células madre mesodérmicas dará n lugar a estructuras como como
mú sculo, hueso, cartílago y el sistema vascular. Las células que
quedan en la capa epidérmica se transforman en uno de los dos tipos
de capa ectodérmica.Células madre. Las células madre epidérmicas
ectodérmicas dará n lugar a estructuras como la piel, las uñ as y las
glá ndulas sudoríparas, mientras que las células
madre neurectodérmicas dará n lugar al cerebro y al sistema nervioso
central. Las células madre neuroectodérmicas son las células
progenitoras neurales.

La diferenciació n de todas las líneas de células madre embrionarias

involucra cascadas complejas de señ alizació n molecular. Aquí solo se
considerará la diferenciació n de las células madre neurales
(progenitores neurales). Al comienzo de la gastrulació n, las células
de la capa del epiblasto que se diferenciará n en células progenitoras
neurales se ubican a lo largo de la línea media rostral-caudal del
embrió n de dos capas (indicado en rojo en la Fig. 5d). La
diferenciació n de estas células en células progenitoras neurales es el
resultado de una señ alizació n molecular compleja que involucra
mú ltiples productos génicos (es decir, proteínas) que son producidos
por varias poblaciones diferentes de células embrionarias. Recuerde
que al comienzo de la gastrulació n, las células del epiblasto
comienzan a migrar hacia y luego a través de la línea primitiva. A
medida que el subconjunto de células que migran a lo largo de la
línea media rostral-caudal del embrió n se acercan a la abertura,
pasan por otra estructura llamada nódulo primitivo que se ubica en el
extremo rostral de la línea primitiva (ver Fig. 5a, b, c y d). El nodo
primitivo es un centro de señ alizació n molecular. Las células del
nó dulo primitivo envían una señ al molecular al subconjunto de
células que migran a lo largo de la línea media rostral-caudal del
embrió n y esa señ al, a su vez, desencadena la expresió n génica en las
células que migran. La expresió n génica en la célula migratoria
produce una proteína que se secreta en el espacio entre las células
migratorias y las células que permanecen en la regió n de la línea
media de la capa superior del epiblasto. La proteína secretada se une
a los receptores en la superficie de las células en la capa superior del
embrió n e induce a las células del epiblasto a diferenciarse en las
células progenitoras neurales.

Así, al final de la gastrulació n, las células situadas a lo largo de la

línea media de la capa superior del embrió n se han transformado en
células progenitoras neurales (rectá ngulo rojo central en la
Fig. 5d). La diferenciació n de las células progenitoras neurales
requiere una señ alizació n genética compleja entre al menos tres
poblaciones celulares: las células del nodo, las células migratorias y
las células que se convertirá n en las progenitoras neurales. Sin
embargo, esta señ alizació n temprana es aú n má s compleja. Ademá s
de proporcionar las señ ales moleculares que inducen a las células
migratorias a producir proteínas que transformará n las células
epidérmicas suprayacentes en células progenitoras neurales, el
nó dulo primitivo genera un segundo conjunto de señ ales que cambia
durante el curso de la gastrulació n y sirve para establecer el rostral
bá sico. -Organizació n caudal del sistema nervioso
embrionario. Recuerde que las primeras células epidérmicas que
migran se mueven hacia el extremo má s rostral del embrió n y las
células que migran má s tarde se mueven sucesivamente a
ubicaciones má s caudales. El nodo primitivo envía señ ales a todas las
células migratorias para que produzcan las proteínas que señ alan el
destino de los progenitores neurales, pero cada ola sucesiva de
células migratorias también recibe una segunda señ al que especifica
una identidad regional para los progenitores neurales. Por lo tanto,
el nó dulo primitivo envía señ ales a las células epidérmicas que
migran tempranamente para que produzcan señ ales moleculares
para que las células en la capa suprayacente se diferencien en
progenitores neurales capaces de producir células apropiadas para
las estructuras del prosencéfalo, mientras que las células que migran
má s tarde señ alan la diferenciació n de los progenitores neurales
capaces de producir células apropiadas para el cerebro posterior. o
estructuras de la médula espinal.

La formació n del tubo neural: la primera estructura cerebral

El pró ximo gran paso en el desarrollo del cerebro implica la

formació n de la primera estructura neural bien definida, el tubo
neural. El tubo neural se forma durante la tercera semana de
gestació n, entre E20-27. Como se discutió en la ú ltima secció n, al
final de la gastrulació n, las células progenitoras neurales se han
diferenciado y se ubican a lo largo de la línea media rostral-caudal de
la capa superior del embrió n de tres capas. La regió n del embrió n
que contiene las células progenitoras neurales se denomina placa
neural . El primer signo de desarrollo del tubo neural es la aparició n
de dos crestas que se forman a lo largo de los dos lados de la placa
neural aproximadamente en E21 (Fig. 6a). Las células progenitoras
neurales se encuentran entre las dos crestas. En el transcurso de
varios días, las crestas se elevan, se doblan hacia adentro y se
fusionan para formar un tubo hueco (Copp et al. 2003 ). La fusió n
comienza en el centro del tubo neural en desarrollo y luego continú a
en las direcciones rostral y caudal (Fig. 6b y c). El neuroporo
anterior en el extremo má s rostral del tubo neural y el neuroporo
posterior en el extremo caudal, son los ú ltimos segmentos en
cerrarse, en E25 y E27, respectivamente (Fig. 6d). Cuando el tubo
neural está completo, los progenitores neurales forman una sola
capa de células que recubre el centro del tubo neural
inmediatamente adyacente a su centro hueco. En el embrió n, el
centro hueco del tubo neural es cilíndrico, como el centro de una
pajilla. Pero a medida que el cerebro se vuelve má s grande y má s
complejo, la forma de la cavidad hueca también cambia y finalmente
forma el sistema ventricular del cerebro. Debido a que los
progenitores neurales está n ubicados en la regió n que se convertirá
en los ventrículos, la regió n se denomina “zona ventricular” (VZ). Las
células progenitoras neurales en la regió n má s rostral del tubo
neural dará n lugar al cerebro, mientras que las células situadas má s
caudalmente dará n lugar al rombencéfalo y la columna vertebral.

Figura 6
Cambios en la morfología del embrió n en el período embrionario. La formació n del
tubo neural se produce entre E19 y E29. un . La aparició n de las crestas neurales se
observa en E19. segundo _ Las crestas se pliegan para comenzar el proceso de
formació n del tubo neural. do . El cierre del tubo neural comienza en E22 en las
regiones centrales del tubo neural recién formado. re . El cierre continú a en direcció n
rostral y caudal. El neuroporo anterior se cierra en E25 y el posterior en E27. mi . Tras
el cierre del tubo neural, el embrió n comienza a expandirse particularmente en las
regiones anteriores. Las vesículas primarias son evidentes por E28. Estos incluyen el
prosencéfalo, el mesencéfalo y el rombencéfalo. F. Por E49 emergen las vesículas
secundarias. El prosencéfalo se diferencia en telencéfalo y diencéfalo, y el
rombencéfalo en metencéfalo y mielencéfalo. Ilustraciones de Matthew Stiles Davis
reimpresas con permiso del editor de THE FUNDAMENTALS OF BRAIN
DEVELOPMENT: INTEGRATING NATURE AND NURTURE por Joan Stiles, Cambridge,
Mass.: Harvard University Press, Copyright © 2008 por el presidente y miembros de
Harvard College

Aunque la organizació n tridimensional bá sica del embrió n es

evidente con la formació n del tubo neural, durante el mes siguiente,
el embrió n experimenta un rá pido crecimiento. Al final de la
neurulació n, el embrió n mide de 3 a 5 mm de largo, y al final de la
GW8 crece de 27 a 31 mm, un aumento de diez veces. Durante este
período, la forma del sistema nervioso primitivo cambia
drá sticamente. Justo antes del cierre del tubo neural, el extremo
anterior del tubo comienza a expandirse formando las tres vesículas
cerebrales primarias o bolsas (Fig. 6e). La má s anterior de estas
vesículas cerebrales embrionarias se denomina "prosencéfalo", que
es el precursor embrionario del cerebro anterior. La vesícula media
es el “mesencéfalo” que es el precursor de las estructuras del
mesencéfalo, y la má s posterior es el “rombencéfalo” que se
convertirá en el rombencéfalo. Estos tres segmentos se subdividen
aú n má s y al final del período embrionario está n presentes las cinco
vesículas cerebrales secundarias (Fig. 6f). El prosencéfalo se divide
en el “telencéfalo” y el “diencéfalo”, y el rombencéfalo se divide en el
“metencéfalo” y el “mielencéfalo”. El mesencéfalo no se divide
má s. Estas cinco subdivisiones está n alineadas a lo largo del eje
rostral-caudal del embrió n y establecen la organizació n primaria del
sistema nervioso central (Stiles 2008 ).

Patrones neuronales en el período embrionario

Las transformaciones en la forma general del embrió n reflejan un
cambio má s específico en el patró n neural dentro de todas las
regiones del sistema nervioso embrionario. Estos cambios marcan el
comienzo de un proceso prolongado de patrones neurales dentro del
sistema nervioso central que comienza en el período embrionario y
se extiende durante muchos añ os. Los cambios son graduales y
siguen un curso continuo de especificació n y refinamiento continuos
(Sur y Rubenstein 2005). El patró n que emerge en el período
embrionario proporciona só lo un mapa primitivo de la eventual
organizació n del sistema nervioso, pero sienta las bases para
desarrollos posteriores. El patró n embrionario afecta a todas las
regiones del cerebro desde el prosencéfalo hasta la columna
vertebral, de modo que al final del período embrionario en GW8 se
establece un patró n primitivo de las regiones sensoriomotoras
dentro de la neocorteza (Bishop et al. 2002), los principales
compartimentos dentro de las regiones del diencefá lico
y del mesencéfalo han diferenciado (Nakamura et al. 2005 ; Kiecker y
Lumsden 2004 ), y se ha especificado la organizació n segmentaria
del rombencéfalo y la columna vertebral (Lumsden y Keynes 1989 ;
Gavalas et al. 2003). El espacio no permite una discusió n extensa del
patró n neuronal embrionario. Má s bien, un ejemplo, centrado en
patrones muy tempranos dentro del neocó rtex en desarrollo, servirá
tanto para definir la construcció n de patrones neuronales como para
ilustrar la idea de especificació n y refinamiento continuos de á reas
cerebrales.

La neocorteza madura se divide en “á reas” estructural y

funcionalmente distintas bien definidas que se diferencian por su
organizació n celular y patrones de conectividad neuronal. El patró n
inicial de la neocorteza en á reas corticales resulta de diferentes
señ ales moleculares presentes en diferentes regiones de la zona
proliferativa neocortical. Dos moléculas de señ alizació n, Emx2 y
Pax6, juegan un papel esencial en el patró n temprano del presunto
neocó rtex. Emx2 y Pax6 son proteínas de factores de transcripció n
que son los productos moleculares de la expresió n génica
de Emx2 y Pax6 . 1 Estas dos moléculas de señ alizació n se producen
en gradientes opuestos a lo largo de la extensió n anteroposterior de
la zona proliferativa neocortical (ver Fig. 7a). La concentració n de
Emx2 es má s alta en las regiones posterior y medial, y má s baja en
las regiones laterales anteriores; Pax6 tiene el patró n de expresió n
opuesto. La interacció n de estos dos gradientes contribuye al patró n
temprano de la neocorteza (Bishop et al. 2002 ; Hamasaki et
al. 2004 ). Altas concentraciones de Pax6 combinadas con bajas
Emx2 inducen a los progenitores a producir neuronas apropiadas
para la corteza motora (M1), mientras que las concentraciones
inversas inducen la producció n de neuronas para la corteza visual
(V1). En niveles intermedios de ambos factores emergen las cortezas
somatosensoriales (S1).

Figura 7
Los efectos de diferentes concentraciones de Emx2 y Pax6 en el desarrollo de á reas
corticales sensoriomotoras. Es la combinació n de la concentració n específica de cada
molécula lo que determina la identidad de la regió n cortical. Las mutaciones que
afectan las cantidades de cualquiera de las moléculas alteran el patró n
cortical. Adaptado con permiso de Bishop et al. ( 2002 ). "Distintas acciones de Emx1,
Emx2 y Pax6 en la regulació n de la especificació n de á reas en la neocorteza en
desarrollo". J Neurosci 22 (17): 7627–7638, fig. 1

Los estudios de ratones mutantes, para los cuales se bloquea

la expresió n de Emx2 o Pax6 (alterando así el equilibrio de las señales
en la zona proliferativa cortical), muestran cambios sistemáticos en la
organización de las áreas corticales (Bishop et al. 2000 ; Bishop et
al. 2002 ). ). Estos estudios confirman que es la interacció n de las dos
moléculas de señ alizació n lo que induce el cambio en las poblaciones
de células circundantes. Cuando se bloquea la expresió n de Emx2 , las
á reas visuales se contraen y las á reas motoras y somatosensoriales
se agrandan (fig. 7b); cuando se bloquea la expresió n de Pax6 , las
á reas visuales se agrandan mientras que las á reas motoras y
somatosensoriales se reducen (Fig. 7c). Así, es el efecto del nivel
particular de una señ al molecular en combinació n con el nivel
particular de otra señ al lo que produce el patró n clá sico de
organizació n sensoriomotora en la corteza en desarrollo. Desde
estos informes originales sobre el papel de la señ alizació n de Pax6 y
Emx2 en el patró n neocortical, ha quedado claro que las
interacciones son má s complejas. Se han identificado al menos dos
moléculas adicionales, Coup-TF1 y SP8. Ambos se producen en
gradientes. Coup-TF1 se expresa en mayor concentració n en regiones
caudal-laterales, mientras que SP8 se expresa en regiones rostral-
mediales. Como fue el caso con Pax6 y Emx2, el bloqueo de la
expresió n de estos genes da como resultado una alteració n
dramá tica en la organizació n sensoriomotora de la neocorteza
(O'Leary et al. 2007 ; Zembrzycki et al. 2007 ; O'Leary y
Sahara 2008 ; Sansom y Livesey 2009 ).

Estos patrones graduados de señ alizació n molecular ocurren en

regiones de la zona proliferativa neocortical que durante la
gastrulació n se habían especificado como "anteriores". Por lo tanto,
este patró n posterior constituye una elaboració n o refinamiento
regional de una fase anterior de patró n neural. Como se discutirá
má s adelante, el patró n dentro de estas regiones está lejos de estar
completo al final del período embrionario. Las características
organizativas fundamentales de las cortezas motora y sensorial no
surgirá n hasta el período fetal tardío. Ademá s, a lo largo del período
de desarrollo fetal y postnatal temprano, la identidad estructural y
funcional de estas á reas cerebrales bá sicas permanece maleable y
sujeta a los efectos de la entrada y la experiencia.

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Desarrollo cerebral en el período fetal

El período fetal del desarrollo humano se extiende desde la novena

semana de gestació n hasta el final de la gestació n. La morfología
general del cerebro en desarrollo sufre cambios sorprendentes
durante este tiempo. El cerebro humano comienza como una
estructura suave, "lisencefá lica" y desarrolla gradualmente el patró n
maduro característico de plegamiento de giros y surcos. La
formació n de circunvoluciones y surcos sigue una secuencia
ordenada. Los surcos primarios se ven primero como surcos
colocados en regiones cerebrales específicas, luego comienzan a
formarse ramas secundarias a partir de los surcos primarios,
seguidas má s tarde por las ramas terciarias. La primera fisura que se
forma es la fisura longitudinal que separa dos hemisferios
cerebrales. Su desarrollo comienza en las regiones rostrales ya en
GW8 (Chi et al. 1977) y procede caudalmente hasta que se completa
en GW22. Se forman otros surcos primarios entre GW14-26. Estos
incluyen: Sylvian, Cingulate, Parieto-Occipital y Calcarine (GW14-
16); Temporal Central y Superior (GW20-24); y frontal superior,
precentral, frontal inferior, poscentral e intraparietal (GW25-
26). Surcos secundarios emergen entre GW30-35; la formació n de
surcos terciarios comienza durante GW36 y se extiende hasta bien
entrado el período posnatal.

Los cambios que ocurren en la anatomía macroscó pica del cerebro

fetal reflejan cambios dramá ticos que ocurren a nivel celular. La
producció n de neuronas comienza en el período embrionario en E42
y se extiende hasta la mitad de la gestació n en la mayoría de las á reas
del cerebro. Las regiones del cerebro que contienen los cuerpos
celulares de las neuronas tienen un aspecto gris, de ahí el
nombre. Diferentes poblaciones de neuronas forman estructuras de
materia gris en muchas regiones del cerebro, incluidos el
rombencéfalo y la columna vertebral, el cerebelo, las estructuras del
mesencéfalo, los nú cleos subcorticales profundos y la
neocorteza. Poco después de que se produzcan, las neuronas migran
lejos de las regiones proliferativas de la VZ. Las neuronas que
formará n la neocorteza migran de manera ordenada formando el
manto neocortical de seis capas. Una vez posicionadas en la corteza,
las neuronas comienzan a diferenciarse produciendo
neurotransmisores y factores neurotró ficos, y extender los procesos
dendríticos y axonales que forman vías de fibra de las redes
neuronales del cerebro. Las principales vías de fibra forman la
sustancia blanca del cerebro. La eficacia de la transmisió n de
informació n en las vías se ve reforzada en gran medida por la
mielina que envuelve los axones. La mielina es una sustancia grasa
de apariencia blanca, de ahí el nombre de sustancia blanca. Gran
parte del desarrollo del cerebro en el período fetal se centra en los
procesos de producció n, migració n y diferenciació n de neuronas. El
resto de esta secció n considerará estos procesos en mayor detalle. La
mielina es una sustancia grasa de apariencia blanca, de ahí el nombre
de sustancia blanca. Gran parte del desarrollo del cerebro en el
período fetal se centra en los procesos de producció n, migració n y
diferenciació n de neuronas. El resto de esta secció n considerará
estos procesos en mayor detalle. La mielina es una sustancia grasa
de apariencia blanca, de ahí el nombre de sustancia blanca. Gran
parte del desarrollo del cerebro en el período fetal se centra en los
procesos de producció n, migració n y diferenciació n de neuronas. El
resto de esta secció n considerará estos procesos en mayor detalle.
Producció n de neuronas

El cerebro humano contiene miles de millones de neuronas, la

mayoría de las cuales se producen a mitad de la gestació n (Bayer et
al. 1993 ; Rakic 1995) .). El grupo de células progenitoras neurales
que se especifica al final de la gastrulació n es demasiado pequeñ o
para acomodar la producció n de neuronas en esta escala. Por lo
tanto, el primer paso en la producció n de neuronas consiste en
aumentar el tamañ o de la població n de células progenitoras
neurales. Los progenitores neurales son una població n mitó tica de
células, es decir, pueden dividirse para formar nuevas células. Las
neuronas son células posmitó ticas; una vez formados, ya no son
capaces de dividirse y producir nuevas células. Desde el final de la
gastrulació n hasta aproximadamente E42 en humanos, la població n
de células progenitoras neurales se divide por lo que se describe
como un modo "simétrico" de divisió n celular. La divisió n celular
simétrica produce dos células progenitoras neurales
idénticas. Durante mú ltiples rondas de divisió n celular entre E25 y
E42,

A partir de E42, el modo de divisió n celular comienza a cambiar de

simétrico a asimétrico. Durante la divisió n celular asimétrica, se
producen dos tipos diferentes de células. En los progenitores
neurales, la divisió n celular asimétrica produce un progenitor neural
y una neurona (Wodarz y Huttner 2003 ). La nueva célula
progenitora permanece en la zona proliferativa y continú a
dividiéndose, mientras que la neurona posmitó tica abandona la zona
proliferativa para ocupar su lugar en la neocorteza en desarrollo. El
cambio a la divisió n celular asimétrica entre la població n
progenitora es gradual e inicialmente incluye solo una pequeñ a
proporció n de progenitores, pero ese nú mero aumenta
dramá ticamente al final de la neurogénesis cortical. En humanos, la
neurogénesis cortical se completa aproximadamente en E108
(Clancy et al. 2001 ).

Migració n de neuronas

La mayoría de las neuronas se producen en la VZ y migran

radialmente desde la VZ en el centro del cerebro hacia la neocorteza
en desarrollo (ver Fig. 8a y b). Muy temprano en el desarrollo
neocortical, las distancias que la neurona debe recorrer son
pequeñ as. Por lo tanto, las primeras neuronas producidas pueden
usar un modo de migració n denominado translocació n somal
(Nadarajah y Parnavelas 2002 ). En la translocació n somal, la
neurona extiende un largo proceso basal, que es una extensió n del
cuerpo de la célula, justo má s allá del borde de la VZ hacia la regió n
externa del compartimento cerebral (ver Fig. 8a). El proceso basal se
adhiere a la superficie pial, que es la superficie exterior del cerebro
en desarrollo (Miyata et al. 2001 ). El nú cleo de la célula luego se
mueve a través del citoplasma del proceso basal. A medida que el
nú cleo se mueve hacia arriba, el proceso se vuelve má s corto y má s
grueso, pero permanece adherido a la superficie pial. Al final de la
translocació n somal, el nú cleo de la célula se ha movido fuera de la
VZ hacia la corteza embrionaria.

Figura 8
Diferentes modos de migració n neuronal al neocó rtex. un . Migració n de neuronas por
translocació n somal donde la célula extiende un proceso citoplá smico y se adhiere al
exterior del compartimiento del cerebro (superficie pial), y luego el nú cleo se mueve
hacia el á rea del cerebro. segundo _ Guía glial radial de migració n de neuronas. La glía
radial proporciona un andamiaje para que migren las neuronas. do . Migració n de
neuronas desde la segunda zona proliferativa en eminencias ganglionares por
migració n tangencial (las flechas indican la direcció n de migració n para diferentes
poblaciones de neuronas). Figuras A y B adaptadas con permiso de Nadarajah et
al. ( 2003 ). Migració n neuronal en la corteza cerebral en desarrollo: observaciones
basadas en imá genes en tiempo real. Corteza cerebral, 13, 607–611. Cifra 5. Figura C
adaptada de ilustraciones de Matthew Stiles Davis, reimpresa con permiso del editor
de THE FUNDAMENTALS OF BRAIN DEVELOPMENT: INTEGRATING NATURE AND
NURTURE por Joan Stiles, Cambridge, Mass.: Harvard University Press, Copyright ©
2008 por el presidente y miembros de Harvard College

A medida que avanza el desarrollo, el cerebro se vuelve má s grande y

cambia el modo principal de migració n neuronal desde la ZV. Debido
a las distancias mayores, las neuronas requieren lo que
originalmente se identificó como una població n especial de células
dentro de la ZV denominadas “guías gliales radiales” para respaldar
su migració n (Rakic 1972 ). Al igual que las neuronas que migran a
través de una translocació n somal, las guías gliales radiales
extienden un proceso basal que se adhiere a la superficie pial del
cerebro. Sin embargo, el nú cleo de las células gliales radiales
permanece en la VZ y el proceso basal forma una especie de
andamiaje a lo largo del cual pueden migrar las neuronas (ver
Fig. 8b). Las neuronas que migran se adhieren a la guía glial radial y
se mueven a lo largo del andamiaje celular hacia la placa cortical en
desarrollo (Nadarajah y Parnavelas 2002 ). Cada andamio glial puede
soportar la migració n de muchas neuronas. Aunque originalmente se
pensó que las guías gliales radiales eran una població n de células
especial y transitoria, recientemente se ha descubierto que las
células que proporcionan el andamiaje son en realidad las células
progenitoras neurales (Noctor et al. 2001; Noctor et
al . 2002 ; Parnavelas et al. 2002 ; Weissman et al. 2003 ).

Estudios muy recientes han identificado una segunda zona

proliferativa localizada en la regió n del telencéfalo ventral que luego
se desarrollará en los ganglios basales (ver Fig. 8c). Durante el
desarrollo embrionario y fetal, tres compartimentos en esta regió n,
las eminencias ganglionares medial, lateral y caudal, son la fuente de
una clase importante de interneuronas corticales inhibidoras
(Anderson et al. 2001; Corbin et al. 2001; Nery et al . 2002 ) . A
diferencia de las neuronas que migran desde la VZ, estas neuronas
recorren largas distancias utilizando un modo de migració n que se
ha denominado "migració n tangencial", porque la ruta de migració n
atraviesa tangencialmente el contorno del manto cortical en
desarrollo. La migració n tangencial implica una variedad de vías de
señ alizació n que no se ven en la migració n radial. Las neuronas
utilizan una serie de moléculas guía producidas en regiones locales a
lo largo de su ruta migratoria para dirigir su movimiento hacia la
corteza (Marin y Rubenstein2001 ; Huang 2009 ; Valiente y
Marín 2010 ).

La migració n de neuronas hacia el neocó rtex en desarrollo da como

resultado la formació n de una estructura ordenada de 6 capas
(Cooper 2008 ). Con una excepció n, las neuronas que migran má s
temprano forman las capas má s profundas de la corteza y las
neuronas que migran má s tarde forman capas sucesivamente má s
superficiales (ver Fig. 9a) tal que el orden de migració n se ha
descrito como de adentro hacia afuera. La excepció n a la regla de
adentro hacia afuera es el conjunto má s temprano de neuronas
migratorias. Estas primeras neuronas que abandonan la zona
proliferativa forman inicialmente una estructura primitiva llamada
preplaca (PP; ver Fig. 9b, primer panel). Una vez que se completa la
preplaca, la siguiente ola de neuronas migratorias divide la preplaca
en dos regiones separadas, la zona marginal (MZ) y la subplaca
(SP). Estas neuronas comienzan a formar una nueva regió n entre MZ
y SP que es la placa cortical emergente (CP; ver Fig. 9b, segundo
panel). Las primeras neuronas en llegar al CP son las células que
formará n la capa cortical 6, la capa má s profunda de la corteza,
posteriormente, las células que migran formará n capas
progresivamente má s superficiales de la corteza.

Figura 9
un . Las primeras neuronas producidas migran a las capas corticales má s profundas
(azul oscuro). Posteriormente, las neuronas que migran migran a capas
sucesivamente má s superficiales (azules má s claros) creando un orden de migració n
de adentro hacia afuera. Adaptado con permiso de Cooper ( 2008 ). Tendencias en
Neurociencia, 31(3), 113-19. b. Como se muestra en el primer panel, las primeras
neuronas migran desde la zona ventricular (VZ) para formar la preplaca (PP). Como se
muestra en el segundo panel, las siguientes neuronas dividen el PP en la zona
marginal (MZ) y la subplaca (SP), ambas estructuras cerebrales transitorias. El
cerebro maduro, que se muestra en el tercer panel, tiene seis capas corticales bien
desarrolladas (I-VI), pero ninguna de las estructuras embrionarias (MZ, SP, VZ). La
zona intermedia (IZ) se ha convertido en una capa de sustancia blanca madura
(WM). Ilustraciones de Matthew Stiles Davis reimpresas con permiso del editor de
THE FUNDAMENTALS OF BRAIN DEVELOPMENT: INTEGRATING NATURE AND
NURTURE por Joan Stiles, Cambridge, Mass.: Harvard University Press, Copyright ©
2008 por el presidente y miembros de Harvard College

Tanto la MZ como la SP son capas cerebrales transitorias que

desempeñ an un papel crítico en el desarrollo de la corteza, pero
ambas desaparecen en gran medida al final del período fetal (ver
Fig. 9b, tercer panel). El MZ contiene una clase importante de células,
las células de Cajal-Retzius (CR), que controlan el posicionamiento
de las neuronas en las capas correctas de la corteza. Las células CR
producen una señ al molecular, llamada Reelin, que forma parte de la
vía que indica a las neuronas cuá ndo dejar de migrar y ocupar sus
posiciones en la corteza (Bielle et al. 2005; Huang 2009 ; Valiente y
Marin 2010) .). Cada nueva ola de neuronas migratorias pasa por
alto la ola anterior de neuronas, de modo que cada nueva ola de
células migratorias asume la posició n má s superficial dentro de la
corteza en desarrollo. A medida que cada nueva ola de neuronas
alcanza la parte superior de la placa cortical, se mueve hacia la zona
de señ alizació n de Reelin y recibe la señ al para detenerse. La corteza
de los animales con defectos en la señ alizació n de Reelin carece de
estructura laminar; la preplaca no se divide y las neuronas
simplemente se conglomeran debajo de la preplaca anormal (Rice y
Curran 2001 ). Por ú ltimo, las neuronas de la capa subplaca no
participan en la formació n de las capas corticales, pero, como se
explicará má s adelante, son esenciales para establecer las entradas
sensoriales primarias al neocó rtex en desarrollo.

Diferenciació n de neuronas

Las diferentes capas de la corteza contienen diferentes tipos de

neuronas. Una pregunta es có mo se derivan estas diferentes clases
de neuronas. Esta pregunta fue abordada por McConnell y colegas
(McConnell y Kaznowski 1991 ; Frantz y McConnell 1996 ; Desai y
McConnell 2000) .) en una serie de estudios que preguntaron si
diferentes subconjuntos de células progenitoras producen tipos
específicos de neuronas, o si el mismo progenitor es capaz de
producir mú ltiples tipos de neuronas. Descubrieron que, al principio
de la corticogénesis, las células progenitoras neurales son capaces de
producir cualquier tipo de neurona, pero que con el desarrollo se
restringieron cada vez má s en los tipos de neuronas que pueden
producir. McConnell y sus colegas utilizaron estudios de trasplante
de células progenitoras para examinar esta cuestió n. Tomaron
células progenitoras en divisió n de un feto huésped de una edad
particular y trasplantaron las células a un animal donante de una
edad diferente. La pregunta clave era qué tipo de neuronas producen
los progenitores trasplantados en el huésped.¿ambiente? En el
primer experimento, se tomaron células progenitoras de animales
donantes jó venes (si se dejaban en el donante, estos progenitores
producirían neuronas para la capa 6 de la corteza) y se trasplantaron
a un huésped má s viejo (cuyos progenitores producían neuronas de
la capa 2-3). Los progenitores trasplantados produjeron neuronas de
capa 2-3, lo que sugiere que algú n tipo de señ alizació n del huésped
indujo un cambio en el tipo de neuronas producidas por los
progenitores trasplantados. Sin embargo, cuando se invirtió el
tiempo y se trasplantaron progenitores de un huésped mayor a un
animal má s joven, los progenitores continuaron produciendo células
apropiadas para el animal donante. Parece que en las primeras
etapas de la corticogénesis, las células progenitoras pueden recibir
señ ales para producir cualquier línea de células neurales, pero a
medida que avanza el desarrollo y estos tipos de células tempranas
ya no son necesarios, el progenitor pierde la capacidad de generar
esas células, exhibiendo lo que se denomina restricció n de destino. Si
bien existe evidencia de que la restricció n del destino puede estar
controlada, al menos en parte, por la señ alizació n intrínseca celular
(Shen et al.2006 ; Leona et al. 2008 ) las vías de señ alizació n
particulares que inducen estos cambios en la població n progenitora
siguen estando poco definidas (Molyneaux et al. 2007 ).

Una vez que han llegado a su regió n objetivo de la corteza, las

neuronas jó venes necesitan formar parte de las redes de
procesamiento de informació n. Para integrarse en redes neuronales,
las neuronas necesitan desarrollar procesos neuronales (axones y
dendritas) que les permitan comunicarse con otras neuronas. Los
axones son el medio principal para enviar señ ales desde la neurona,
mientras que las dendritas son los sitios principales para recibir
informació n de otras neuronas. Cada célula tiene muchas dendritas
que forman "á rboles" densos en las inmediaciones de la célula, y un
solo axó n que puede extenderse a cierta distancia de la célula. En la
punta de cada axó n hay una estructura llamada cono de
crecimiento. El cono de crecimiento es el sitio de elongació n y
extensió n del axó n (Brown et al. 2001). A medida que el axó n se
extiende, el cono de crecimiento toma muestras del entorno local en
busca de moléculas guía que dirijan el axó n hacia su
objetivo. Algunas señ ales de orientació n son atractivas y señ alan el
movimiento hacia una fuente, otras son repulsivas y alejan el
movimiento. Una vez que el axó n ha alcanzado su objetivo, se forman
conexiones llamadas sinapsis con la célula objetivo. Las sinapsis
permiten la transmisió n de informació n electroquímica, que es el
medio esencial de comunicació n en el cerebro.

Dos de las vías má s importantes del cerebro son las que transmiten
informació n sensoriomotora, las vías talamocortical (TC) y
corticotalá mica (CT). El TC transmite informació n sensorial y motora
desde los receptores en la retina, la có clea, el mú sculo o la piel a las
regiones sensoriomotoras de la neocorteza a través del principal relé
sensoriomotor subcortical, el tá lamo. La vía CT completa el circuito
de retroalimentació n al transmitir informació n desde la corteza de
regreso al tá lamo. Estas vías esenciales comienzan a formarse en la
ú ltima parte del segundo trimestre en humanos y se completan para
el SG 26 (Kostovic y Jovanov-Milosevic 2006 ). Las células de la
subplaca transitoria del cerebro en desarrollo (ver Fig. 9b) juegan un
papel esencial en el establecimiento de estas vías. Cuando los axones
TC llegan a la corteza en desarrollo durante GW22, no hacen
conexiones inmediatamente con las neuronas en la capa primaria de
entrada de la corteza (capa 4). Má s bien, inicialmente hacen
conexiones con las neuronas de la capa de subplaca. Las conexiones
de la subplaca TC duran aproximadamente 4 semanas, tiempo
durante el cual las neuronas de la subplaca hacen conexiones con las
neuronas en la capa cortical 4. Las neuronas de la subplaca parecen
proporcionar informació n instructiva a las neuronas TC durante este
período. En ausencia de señ alizació n neuronal subplaca, no se
desarrollan patrones normales de conectividad entre los axones TC y
las neuronas corticales de la capa 4. Se observa un patró n similar de
conectividad instructiva en el desarrollo de la vía CT. Antes del
establecimiento de conexiones entre las neuronas de las capas
profundas de la corteza (capas 5 y 6) y el tá lamo, las neuronas de la
subplaca se extienden y establecen conexiones con las neuronas
talá micas. Se cree que las conexiones de la subplaca pueden servir
para guiar los axones de CT a sus posiciones en el tá lamo. Una vez
que se completan las vías de TC y CT, las neuronas de la subplaca
retraen sus conexiones y las células mueren gradualmente.

Eventos regresivos en el desarrollo cerebral prenatal

Si bien la mayoría de los eventos del neurodesarrollo involucran la

proliferació n de elementos neurales, dos procesos importantes
involucran una pérdida sustancial de elementos neurales. Estos dos
procesos incluyen la muerte celular natural, que implica la pérdida
normal del 50% o má s de las neuronas dentro de una regió n del
cerebro; y exuberancia siná ptica y poda en la que hay un exceso
masivo de producció n de conexiones seguido de la eliminació n
sistemá tica de hasta el 50% de esas conexiones. Ambos procesos
reflejan eventos no patoló gicos que juegan un papel esencial en el
establecimiento de las complejas redes del cerebro en desarrollo. Las
escalas de tiempo de estos dos conjuntos de eventos son
diferentes. La mayoría de las muertes celulares que ocurren
naturalmente en las poblaciones neuronales ocurren
prenatalmente, mientras que tanto la muerte celular en las
poblaciones de glía como los eventos que implican una producció n
exuberante y la poda de conexiones son en gran medida eventos
posnatales. Esta secció n considerará la muerte celular en
poblaciones neuronales durante el período prenatal. Los principales
eventos regresivos posnatales se discutirá n en la siguiente secció n.

Hay dos grandes categorías de muerte celular. La muerte celular

necró tica es un proceso patoló gico que sigue a una agresió n o dañ o a
una població n de células y es un mecanismo para eliminar el tejido
dañ ado del sistema bioló gico. La apoptosis es una forma distinta de
muerte celular que refleja una secuencia altamente regulada de
eventos fisioló gicos. La apoptosis es un proceso intrínseco de la
célula bien conocido. Implica una cascada de expresió n génica que,
en ú ltima instancia, da como resultado la descomposició n de la
cromatina nuclear (ADN y proteínas de soporte) y la fragmentació n
de la célula. Todas las neuronas y las células progenitoras neurales
(así como muchos otros tipos de células) tienen este programa
intrínseco de "suicidio". El conjunto de genes involucrados en la
cascada apoptó tica es grande, pero muy específico, y cada señ al
molecular desencadena el siguiente paso en la cascada. Una amplia
variedad de factores intrínsecos y ambientales de la célula pueden
influir en el proceso apoptó tico. Algunos desencadenan la muerte
celular, mientras que otros protegen la célula evitando la cascada. La
apoptosis ha sido documentada dentro de todos los compartimentos
de células progenitoras neuronales y neuronales en el cerebro
humano (Rakic y Zecevic2000 ). A través de la corteza, las tasas de
apoptosis dentro de todas las capas son altas, alcanzando el 70% en
algunas regiones (Rabinowicz et al. 1996 ).

Un factor que protege contra la cascada de apoptosis es la absorció n

de sustancias neurotró ficas (Levi-Montalcini 1964 ;
Oppenheim 1989 ). Los factores neurotró ficos son producidos por
las neuronas objetivo en los sitios siná pticos y son absorbidos por las
neuronas aferentes que establecen conexiones efectivas con los
objetivos (Huang y Reichardt 2001 ). Durante el desarrollo se piensa
que las neuronas compiten por los recursos neurotró ficos. Segú n la
hipó tesis neurotró fica (Oppenheim 1989), las neuronas que
establecen conexiones efectivas pueden obtener má s factor
neurotró fico y tienen má s probabilidades de sobrevivir. Por lo tanto,
una funció n importante de la muerte celular en el desarrollo del
cerebro es su papel en la regulació n del establecimiento de circuitos
neuronales efectivos y funcionales (Buss et al. 2006 ). Ademá s, se
han propuesto otras funciones para la muerte celular. Aunque la
evidencia es algo limitada, la muerte celular puede servir como un
mecanismo para corregir errores en la producció n o migració n
neuronal (Buss y Oppenheim 2004) .). Existe evidencia sustancial de
que la muerte celular juega un papel esencial en la eliminació n de
poblaciones de células que cumplen solo una funció n transitoria en
el desarrollo del cerebro, como las células de MZ o SP. Es importante
destacar que existe una fuerte evidencia de altos niveles de muerte
celular en la població n de progenitores neurales (de la Rosa y de
Pablo 2000 ; Yeo y Gautier 2004). Las tasas de apoptosis en la VZ
aumentan a lo largo del período de corticogénesis, lo que sugiere la
eliminació n gradual de esta importante pero transitoria població n
celular. Tenga en cuenta que el mecanismo para desencadenar la
muerte celular en las poblaciones de células MZ, SP o progenitoras
debe diferir de los discutidos para las neuronas. Ninguna de estas
poblaciones contiene células que entren en redes neuronales, por lo
que los efectos específicos de la disponibilidad de neurotrofinas
probablemente no estén asociados con las vías apoptó ticas en estos
grupos de células.

Ir a:

Desarrollo cerebral en el período posnatal

Aunque la producció n y migració n de neuronas son en gran medida
eventos prenatales, la proliferació n y migració n de progenitores
gliales continú a durante un período prolongado después del
nacimiento, y la diferenciació n y maduració n de estas células
continú a durante toda la niñ ez. El alcance completo de las
interacciones neurona-glía aú n no está completamente definido,
pero está claro que estas interacciones juegan un papel importante
en la organizació n funcional de los circuitos neuronales durante la
vida posnatal. Es importante destacar que las estimaciones del curso
del tiempo de desarrollo en humanos de los procesos posnatales que
se describen a continuació n se derivan de la extrapolació n de datos
adquiridos en otras especies, a menudo roedores, y de material post
mortem humano muy limitado. Desafortunadamente, el resultado es
mucha incertidumbre sobre el alcance temporal de la proliferació n,
migració n, diferenciació n, y regresió n durante el período postnatal
en humanos, y sobre el tiempo de estos procesos entre sí. Las
imá genes cerebrales de niñ os in vivo está n brindando pistas
importantes sobre el curso temporal de las alteraciones bioló gicas
relacionadas con la edad en el cerebro y brindan la oportunidad de
vincular estos cambios con la evolució n del comportamiento.

Proliferació n posnatal y migració n

En el período posnatal, la neurogénesis continú a hasta un grado muy

limitado; sin embargo, en la zona subventricular continú an
emergiendo nuevas neuronas y migran al bulbo olfatorio, y también
se producen neuronas en la circunvolució n dentada del hipocampo,
donde migran desde la capa subgranular solo hasta la capa granular
cercana. Estas formas excepcionales de neurogénesis parecen
continuar a lo largo de la vida adulta, pero producen solo un
pequeñ o porcentaje de la població n neuronal. Por el contrario, la
proliferació n y migració n de los progenitores gliales, si bien
comienza prenatalmente, continú a durante un período prolongado a
medida que se diferencian los oligodendrocitos y los astrocitos; de
hecho, los progenitores gliales (particularmente las células
progenitoras de oligodendrocitos u OPC) parecen persistir
indefinidamente en el cerebro adulto en una amplia distribució n
anató mica. y puede diferenciarse en respuesta a una lesió n. Los
progenitores gliales proliferan en la zona subventricular del
prosencéfalo y migran hacia la sustancia blanca y la corteza
suprayacentes, el cuerpo estriado y el hipocampo, donde se
diferencian en oligodendrocitos y astrocitos. A diferencia de los
progenitores neurales, los progenitores gliales continú an
proliferando a medida que migran (Cayre et al.2009 ).

mielinizació n

Al llegar a su destino, una OPC comienza a diferenciarse extendiendo

los procesos y aumentando la expresió n de la proteína
mielina. Luego, los procesos comienzan a formar envolturas de
membrana alrededor de los axones cercanos. Eventualmente, el
oligodendrocitos forma vainas de varias capas estrechamente
envueltas de las cuales se ha extruido la mayor parte del
citoplasma. El espectacular aumento de la velocidad de conducció n
axonal asociado con la mielinizació n es bien conocido. Sin embargo,
investigaciones recientes sugieren que las interacciones funcionales
entre los oligodendrocitos y las neuronas se extienden mucho má s
allá de los efectos de la cubierta eléctricamente aislante. Los
oligodendrocitos sintetizan una serie de factores tró ficos que
parecen contribuir al mantenimiento de la integridad axonal y la
supervivencia neuronal, y se ha demostrado que las interacciones
neurona-oligodendrocitos influyen en el tamañ o neuronal y el
diá metro del axó n (McTigue y Tripathi2008 ). Una nueva e intrigante
línea de evidencia también sugiere que un subconjunto de las OPC
dispersas por todo el cerebro forman conexiones excitatorias e
inhibitorias con las neuronas y, por lo tanto, pueden contribuir
activa y directamente a la señ alizació n neuronal (Lin y Bergles
2004 ) .

En resumen, la proliferació n y migració n de precursores gliales y la

diferenciació n de astrocitos y oligodendrocitos son en gran medida
procesos posnatales. Si bien hay pocas dudas de que estos procesos
juegan un papel crítico en la maduració n funcional de los circuitos
neuronales en desarrollo, el alcance total de su impacto en la
diná mica neuronal puede ser mucho mayor de lo que se creía
anteriormente. La investigació n en curso continú a descubriendo
interacciones moleculares adicionales entre neuronas,
oligodendrocitos y astrocitos. La existencia de estas interacciones
implica que la maduració n tardía de las poblaciones gliales
probablemente tenga amplias implicaciones funcionales.

Eventos regresivos en el período posnatal

Muerte celular en poblaciones gliales

Como se describió anteriormente, el desarrollo del cerebro implica

una sobreproducció n de neuronas y células gliales, procesos
neuronales y sinapsis. Aunque la apoptosis neuronal alcanza su
punto má ximo durante la vida prenatal, la apoptosis en las
poblaciones de células gliales tiene un curso temporal
correspondiente al curso posnatal prolongado de diferenciació n de
los precursores gliales. Durante el período de mielinizació n inicial,
muchos oligodendrocitos en exceso sufren apoptosis unos días
después de la diferenciació n, y existe evidencia de que este proceso
depende de las señ ales de los axones cercanos, de modo que la
cantidad de oligodendrocitos sobrevivientes coincide con el á rea de
superficie axonal local (ver McTigue y Tripathi). 2008 , para
revisió n).

Exuberancia siná ptica y poda

Aunque el desarrollo de redes neuronales requiere la formació n de

conexiones precisas entre las neuronas en desarrollo y sus objetivos,
está bien documentado que los patrones iniciales de conectividad en
el cerebro en desarrollo son exuberantes en términos tanto del
nú mero de conexiones formadas como de su topografía. Esta
exuberancia se puede observar en dos escalas de tiempo muy
diferentes que parecen respaldar diferentes aspectos del proceso de
conectividad emergente en el cerebro en desarrollo. A nivel
macroscó pico, la exuberancia y la poda se pueden observar dentro
de las principales á reas y vías del cerebro en escalas de tiempo que
se extienden durante meses o incluso añ os. Pero a nivel
microscó pico se puede observar una formació n y retracció n muy
rá pida de conexiones a nivel de neuronas individuales durante
períodos de minutos u horas.

A nivel macroscó pico, los estudios de monos y humanos han

documentado una producció n exuberante y generalizada de
conexiones en todas las regiones del cerebro en el período posnatal
temprano (Zecevic et al. 1989; Bourgeois y Rakic 1993 ; Bourgeois et
al. 1994 ; Huttenlocher y de Courten 1987). ; Huttenlocher y
Dabholkar 1997 ). En todas las á reas del cerebro, el nú mero de
sinapsis se estabiliza en niveles casi dos veces má s altos que los
observados en el cerebro adulto, y luego declina lentamente a niveles
adultos normales durante el período de la niñ ez y la adolescencia
(ver Fig. 10a y b). Pero, la exuberancia de la conectividad se extiende
má s allá de la gran cantidad de conexiones dentro de una regió n del
cerebro. Al principio del desarrollo se forman conexiones
transitorias en todo el cerebro, que no se observan en los adultos. Se
ha documentado una conectividad exuberante en vías tan diversas
como el cuerpo calloso, las vías talamocorticales, el tracto
corticoespinal y las vías que unen el ló bulo temporal y el sistema
límbico (Stanfield et al. 1982; Stanfield y O'Leary 1985 ; Innocenti y
Price 2005 ). Muchos factores afectan la retenció n o eliminació n de
vías. La competencia por recursos como los factores neurotró ficos
juega un papel importante en la selecció n de vías. Es importante
destacar que la entrada aferente juega un papel fundamental en la
modulació n de la estabilizació n o eliminació n de las vías.

Figura 10
La conectividad siná ptica en el cerebro de los primates exhibe una producció n
exuberante inicial seguida de una poda gradual. un . En el cerebro de los primates, el
nú mero de contactos siná pticos por sonda se representó en una escala logarítmica en
funció n de los días posteriores a la concepció n (DAC). Los meses después del
nacimiento (MAB) se indican en la parte superior del grá fico, el nacimiento (B) a los
166 días posteriores a la concepció n se indica con la línea vertical delgada y la
pubertad (P) a los 3 o 4 añ os con la línea vertical gruesa. Reimpreso con permiso de
Bourgeois y Rakic ( 1993 ). "Cambios de densidad siná ptica en la corteza visual
primaria del mono macaco desde la etapa fetal hasta la adulta". Journal of
Neuroscience 13 (7): 2801–2820, fig. 3. segundo _ En cerebros humanos, se midieron
recuentos del nú mero de sinapsis por volumen constante de tejido en funció n de la
edad prenatal y posnatal. Adaptado con permiso de Huttenlocher y Dabholkar
( 1997 ). Diferencias regionales en la sinaptogénesis en la corteza cerebral
humana. Journal of Comparative Neurology, 387, 167–178, fig. 2

Estudios recientes que utilizan imá genes en tiempo real han

comenzado a documentar los procesos de exuberancia y poda a un
nivel má s microscó pico. Estos estudios sugieren que a medida que
los axones buscan sus objetivos, toman muestras muy rá pidamente
del espacio circundante formando y retrayendo conexiones
siná pticas de manera diná mica, continua y equilibrada (Hua y Smith
2004 ) . Por lo tanto, a nivel de neuronas individuales, los procesos
asociados con la producció n exuberante y la retracció n de
conexiones proporcionan un muestreo rá pido del entorno local y
sirven para respaldar la guía de axones y la detecció n de objetivos.

Estudios de imagen de la morfología cerebral

Dado que la resonancia magnética es una técnica segura para su uso

en niñ os, ahora se ha aplicado ampliamente en imá genes pediá tricas
y revela cambios dramá ticos en los tejidos del cerebro en desarrollo
durante el período de crecimiento cerebral posnatal. Estos cambios
en la señ al de la resonancia magnética reflejan alteraciones en la
química del tejido que se supone que marcan la proliferació n de
oligodendrocitos y el depó sito de mielina, y revelan mucho sobre el
momento y la distribució n anató mica de estos procesos (Barkovich
2000 ; Barkovich 2005). La apariencia visual del cerebro en las
imá genes de RM cambia apreciablemente durante los primeros 2 a 3
añ os de vida, reflejando un patró n ordenado de mielinizació n en las
regiones de la materia blanca. Sin embargo, los cambios en la
estructura cerebral general que continú an má s allá de esta edad son
má s sutiles y no se describieron bien hasta que se aplicaron técnicas
de morfometría cuantitativa. Los primeros estudios de morfometría
por RM que compararon la morfología del cerebro en niñ os y adultos
mostraron que los volú menes de materia gris, tanto en la corteza
cerebral como en los nú cleos subcorticales, eran considerablemente
mayores en niñ os en edad escolar que en adultos jó venes (Jernigan y
Tallal 1990; Jernigan et al. 1991 ) . Pfefferbaum et al., 1994). Esto
sugirió que las alteraciones de los tejidos relacionadas con la
maduració n del cerebro podrían ser mucho má s prolongadas
durante la infancia de lo que generalmente se suponía, y que algunas
de estas alteraciones podrían ser regresivas; es decir, podrían
implicar pérdida de tejido. Estos hallazgos fueron confirmados y
ampliados por estudios posteriores (ver Toga et al. 2006para una
revisió n), pero las alteraciones del tejido subyacente siguen siendo
un tema de especulació n. El tamañ o de la bó veda craneal aumenta
dramá ticamente después del nacimiento pero muy poco después de
la primera década. Sin embargo, los resultados de la resonancia
magnética sugieren que a lo largo de la niñ ez y la adolescencia, los
efectos de los cambios progresivos menguantes, asociados con la
maduració n continua de las poblaciones gliales y los efectos
neurotró ficos, se oponen a los cambios regresivos concurrentes,
quizá s asociados con la "poda" de los procesos neuronales. Estas
observaciones son consistentes con amplia evidencia histoló gica de
mielinizació n en curso durante este período (Yakovlev y
Lecours 1967 ), y evidencia má s limitada, pero persuasiva, de
reducció n de la densidad siná ptica en la corteza durante la infancia
(Huttenlocher y Dabholkar 1997) .), pero no está claro en qué
medida estos factores, y quizá s otros, contribuyen a la morfología
cambiante observada con la resonancia magnética. Los datos que se
muestran en la Fig. 11, trazando volú menes estimados de
estructuras cerebrales a lo largo de la vida, ilustran que durante la
niñ ez y la adolescencia los cambios en la estructura cerebral son al
menos tan dramá ticos como los del final de la vida. Los grá ficos
ilustran los resultados de un rango de edad extendido para
volú menes de estructuras cerebrales particulares (modificado de
Jernigan y Gamst 2005 ). Se muestran disminuciones continuas
relacionadas con la edad en el volumen de la corteza frontal, el
tá lamo y el nú cleo accumbens a lo largo de la vida, y aumentos en el
volumen de la materia blanca cerebral durante la infancia y la edad
adulta temprana que dan lugar a disminuciones má s adelante en la
vida. Todos los volú menes está n normalizados para el volumen
craneal, que no cambia apreciablemente en este rango de edad.
Figura 11
Los volú menes estimados de estructuras cerebrales en voluntarios normales se
representan frente a la edad. Los volú menes en las figuras se presentan como residuos
estandarizados (eliminando la variabilidad asociada con el volumen de la bó veda
craneal supratentorial). Son, desde la izquierda, volú menes de la corteza frontal, el
tá lamo, el nú cleo accumbens y la sustancia blanca cerebral. Obsérvese el rá pido
cambio relacionado con la edad (y las sorprendentes diferencias individuales) en el
rango de edad de la niñ ez y la adolescencia. (Cifras modificadas de Jernigan & Gamst,
Neurobiology of Aging, 26 (9), 1271–1274, 2005)

Estudios de morfometría de RM má s recientes han proporcionado

má s detalles anató micos mediante el empleo de métodos de mapeo
para visualizar el patró n de cambio relacionado con la edad (Giedd,
Snell y et al. 1996; Giedd , Vaituzis y et al. 1996 ; Sowell et al. 1999a ;
Sowell et al. al. 1999b ; Sowell et al. 2002 ). Los estudios de niñ os en
desarrollo describen el curso prolongado del crecimiento de la
materia blanca posnatal y establecen que antes de la adolescencia, el
volumen de tejido con las características de la señ al de RM de la
"materia gris" comienza a disminuir simultá neamente en
ubicaciones en todo el cerebro, por ejemplo, en la corteza cerebral y
los nú cleos profundos. . Los estudios má s detallados, empleando
técnicas de mapeo de alta resolució n y evaluaciones longitudinales
(Gogtay et al.2004 ; Sowell et al. 2004 ) han revelado un patró n
modal de cambio en la infancia y la adolescencia en la corteza
cerebral que incluye no solo adelgazamiento cortical generalizado,
regionalmente específico y aparente, sino también á reas má s
limitadas de engrosamiento cortical. En promedio, el adelgazamiento
cortical parece ocurrir primero en la corteza sensoriomotora
primaria y luego progresar hacia á reas corticales secundarias, luego
multimodales y luego supramodales a lo largo de la niñ ez y la
adolescencia. Un estudio reciente [Ostby et al. 2009] confirmó estas
observaciones en una gran muestra transversal y proporcionó
estimaciones simultá neas del á rea de la superficie cortical y el grosor
cortical. Esta es una contribució n importante ya que los estudios de
volumen cortical combinan estos factores, y ningú n estudio previo
había abordado si los cambios en el grosor cortical también se
acompañ an de alteraciones del á rea de superficie. Ostby et
al. ( 2009 ) informan que entre las edades de 8 y 30 añ os,
disminuciones má s modestas en el á rea de la superficie cortical
acompañ an disminuciones fuertes en el grosor cortical.

Una cuestió n importante relacionada con la interpretació n de estos

efectos es su relació n con la mielinizació n. En el nivel má s bá sico, el
"adelgazamiento" cortical podría simplemente reflejar una mayor
mielinizació n en los tractos de materia blanca que discurren dentro y
cerca de la capa má s profunda de la corteza. En otras palabras, la
señ al "gris" de las fibras amielínicas simplemente podría volverse
má s "blanca" a medida que se deposita la mielina. Esto es claramente
una parte de lo que se mide como adelgazamiento cortical con
morfometría, especialmente en niñ os má s pequeñ os. Sin embargo,
existe evidencia de que también ocurren cambios regresivos
verdaderos en algunas estructuras, probablemente debido a la
pérdida o simplificació n de los procesos neuronales (dendritas y/o
axones). Esto se puede inferir del hecho de que los cambios
progresivos que se esperarían como resultado de la mielinizació n
continua no parecen aumentar el volumen craneal en la infancia
tardía (como si se opusiera a algú n factor regresivo); y del hecho de
que hay aumentos de volumen de LCR modestos pero significativos
adyacentes a la superficie cortical y en el sistema ventricular en este
rango de edad, como podría esperarse,ex vacuo , como consecuencia
de la pérdida de elementos neurales en los tejidos adyacentes
(Jernigan et al. 1991 ; Sowell et al. 2002 ).
Usando métodos de mapeo, Sowell et al. ( 2004 ) informaron
similitudes en los patrones de crecimiento cerebral y reducciones de
densidad cortical e interpretaron esto como evidencia de que el
adelgazamiento cortical local podría tener una relació n directa con la
mielinizació n de los tractos de fibra cercanos; pero la naturaleza de
esta relació n sigue sin estar clara. Es posible que los cambios
funcionales resultantes de la maduració n de los tractos de fibra
estimulen el adelgazamiento (o engrosamiento) cortical o, por el
contrario, que el aumento de la actividad debido a la maduració n
cortical intrínseca estimule la mielinizació n de los axones en la red
en maduració n. Se han informado mecanismos de señ alizació n de
neuroglia que median los efectos de los potenciales de acció n en la
diferenciació n y mielinizació n de oligodendrocitos (ver Fields y
Burnstock 2006para la revisió n); por lo tanto, es plausible que el
aumento de la actividad en los circuitos neuronales desempeñ e un
papel tanto en la mielinizació n como en la estimulació n de
alteraciones estructurales intracorticales. Sin embargo, las
interacciones entre estos factores en el desarrollo de los tejidos
cerebrales aú n no se comprenden bien. En resumen, los estudios de
morfometría de RM revelan un patró n complejo de desarrollo en la
estructura del cerebro durante la infancia e insinú an que la
maduració n continua de los tractos de fibras probablemente juega
un papel clave. Sin embargo, solo recientemente ha sido posible
examinar la maduració n de los tractos de fibra directamente,
utilizando imá genes de tensor de difusió n (DTI) (Basser et al.
1994 ; Mori y van Zijl 1995 ).

Imá genes de difusió n del desarrollo del tracto fibroso

Las imá genes de difusió n miden la difusió n de las moléculas de agua

a través del tejido. Un uso comú n de las imá genes de difusió n
consiste en ajustar, para cada vó xel, una funció n matemá tica llamada
tensor, que estima la difusió n de protones (movimiento) a lo largo de
cada uno de los 3 ejes espaciales ortogonales. Los tensores de
vó xeles en el cerebro con alto contenido de agua, como en los
ventrículos, exhiben altos niveles de difusió n de protones que no
tienen una direcció n preferida; es decir, la difusió n es aleatoria
o isotrópica . La difusió n en los vó xeles de materia gris es menor
pero también relativamente isotró pica. Sin embargo, en vó xeles que
contienen haces de fibras, la difusió n es mayor a lo largo del eje
longitudinal de las fibras. Esta direccionalidad de la difusió n suele
medirse como un índice de anisotropía., generalmente como
anisotropía fraccional (FA). Se ha demostrado que la difusió n de
protones en la sustancia blanca cerebral de los recién nacidos
humanos es alta y muestra una anisotropía baja (Hermoye et
al. 2006 ). A medida que los tractos de fibras maduran y continú a la
mielinizació n, la difusió n disminuye y la anisotropía (o FA)
aumenta. Examinando el cambio en detalle, es decir, midiendo los
tres valores propios del tensor (cada uno una medida de la cantidad
de difusió n a lo largo de uno de los ejes espaciales), se ha
demostrado que el aumento en el desarrollo de FA a menudo refleja
una disminució n en las tres difusividades. que es, sin embargo,
menor en el valor propio principal (es decir, en la difusió n a lo largo
del eje longitudinal de los tractos). La interpretació n (Suzuki et
al. 2003) es que el agua no restringida en el espacio extraaxonal
disminuye, disminuyendo la difusividad del tejido en general,
mientras que la difusió n dentro y/o a lo largo de las membranas de
los axones permanece relativamente constante o aumenta. Es
probable que el empaquetamiento má s denso de axones que resulta
de la mielinizació n y los aumentos en el diá metro axonal reduzcan la
difusió n al disminuir el agua extraaxonal. No se comprende tan bien
có mo las alteraciones de la morfología de las fibras o la difusió n
intraaxonal contribuyen a cambiar los valores del tensor. Sin
embargo, existe una creciente evidencia de que las alteraciones
reflejadas y medibles con imá genes de difusió n continú an durante la
niñ ez y la adolescencia (Schneider et al. 2004 ; Barnea-Goraly et
al. 2005 ; Snook et al. 2005 ).). El patró n de aumentos de FA, por
ejemplo, sugiere que la FA alcanza la asíntota antes en las fibras de
proyecció n larga, luego en las comisurales y, finalmente, en las fibras
de asociació n; estas ú ltimas continú an exhibiendo aumentos de FA
relacionados con la edad hasta bien entrada la edad adulta (ver
Huppi y Dubois 2006; Mukherjee y McKinstry 2006 para revisiones;
Cascio et al. 2007 ).

Lebel et al. ( 2008 , Lebel y Beaulieu 2009 ) informaron resultados de

imá genes de difusió n en un gran grupo de niñ os y adultos jó venes
con un desarrollo típico. Se observaron aumentos robustos en FA en
el rango de edad de 5 a 12 añ os dentro de los tractos de fibra
definidos con tractografía manual y semiautomá tica. En la Fig. 12los
resultados transversales se muestran para 4 tractos principales: el
cuerpo calloso (esplenio), los fascículos longitudinales inferior y
superior, y el fascículo fronto-occipital inferior. Estos grá ficos
revelan el rá pido cambio en la FA en niñ os pequeñ os en edad escolar
y también demuestran que los diferentes tractos varían en el ritmo
con el que se acercan los valores adultos de FA. Este grupo informó
recientemente las trayectorias individuales del tracto FA obtenidas
con imá genes repetidas de niñ os en edad escolar. Algunos de los
resultados se muestran en la Fig. 13: Estos datos se obtuvieron de
sesiones espaciadas de 2 a 4 añ os, pero demuestran claramente que
en este rango de edad se producen aumentos sustanciales en la AF
en niñ os individuales, y sugieren amplias diferencias individuales en
el ritmo de estos cambios.

Figura 12
Datos transversales de Lebel et al. ( 2008 , Lebel y Beaulieu 2009 ) que muestran
aumentos só lidos de FA en 4 tramos principales de fibra; obsérvese el cambio rá pido
en la FA en niñ os pequeñ os en edad escolar y la variabilidad en el ritmo al que la FA en
los diferentes tractos se aproxima a la asíntota. Reimpreso con permiso de Lebel et
al. ( 2008 ). "Maduració n microestructural del cerebro humano desde la infancia hasta
la edad adulta". Neuroimagen 40 (3): 1044–1055

Figura 13
Trayectorias individuales para mediciones secuenciales de FA en la rodilla del cuerpo
calloso (izquierda) y el fascículo longitudinal superior (SLF) (derecha), redibujadas de
Lebel et al. ( 2008 , Lebel y Beaulieu 2009 ), ilustrando las diferencias individuales

En resumen, las imá genes cerebrales in vivo abren una ventana al

desarrollo continuo del cerebro durante la infancia y la niñ ez. A
medida que las técnicas de imagen maduran y la importancia
bioló gica de las señ ales que registran se establece má s firmemente,
estas técnicas prometen revelar mucho má s sobre las interacciones
diná micas dentro de los tejidos del cerebro humano que asisten a los
eventos moleculares y microestructurales descritos en esta revisió n.

Ir a:

El papel de la experiencia en el desarrollo del cerebro

Los acontecimientos del período prenatal sirven para establecer los

compartimentos centrales del sistema nervioso en desarrollo desde
la médula espinal y el rombencéfalo hasta las estructuras corticales
del telencéfalo. Estos eventos tempranos también proporcionan un
patró n inicial dentro de cada una de las principales subdivisiones del
cerebro, pero este patró n temprano, en particular en la neocorteza,
no está bien especificado y es maleable. La organizació n madura de
la neocorteza emerge durante un tiempo prolongado durante el
período posnatal y requiere diversas formas de informació n. Parte
de esta entrada surge del interior del organismo en forma de
señ alizació n molecular y actividad interregional. Pero la experiencia
específica del organismo individual también juega un papel esencial
en el establecimiento de la organizació n madura de la neocorteza. El
desarrollo de una organizació n cerebral normal requiere
informació n a través de todos los principales sistemas
sensoriales. Cuando faltan aspectos específicos del input, pueden
surgir, y de hecho surgen, patrones alternativos de organizació n
cerebral. Estos patrones alternativos de organizació n reflejan los
efectos de perfiles alterados de competencia neuronal y capturan
una propiedad fundamental del desarrollo del cerebro de los
mamíferos, la capacidad de adaptació n plá stica.

El papel de la entrada en el desarrollo del cerebro

Greenough introdujo el término desarrollo de “experiencia

expectante” para captar la idea de que la experiencia temprana del
organismo juega un papel esencial en el desarrollo normal del
cerebro, particularmente en el período postnatal temprano
(Greenough et al. 1987) .). Aunque el patró n cortical comienza en el
período embrionario, permanece maleable durante un período de
tiempo prolongado. La experiencia posnatal típica y esperada es
necesaria para que surjan patrones normales de organizació n
neocortical. Cuando falta esa entrada, las á reas del cerebro se
desarrollan de manera diferente, y el patró n específico de desarrollo
refleja los tipos de entrada que el organismo realmente recibió . En
edades posteriores, el sistema nervioso en desarrollo, e incluso
maduro, continú a requiriendo informació n para adquirir nuevos
conocimientos y desarrollar sistemas neuronales
funcionales. Greenough ha denominado a esta fase posterior del
desarrollo aprendizaje "dependiente de la experiencia". Estos dos
constructos importantes sugieren que a lo largo del desarrollo, la
experiencia juega un papel esencial en el establecimiento y
refinamiento de la organizació n neuronal de manera que permita al
organismo adaptarse a las contingencias del mundo en el que
vive. Los estudios que manipulan sistemá ticamente la experiencia
específica del organismo joven brindan informació n sobre la
naturaleza diná mica y adaptativa del desarrollo del cerebro.

Dos formas simples de alterar la entrada son el enriquecimiento y la

privació n. Ambos tienen efectos dramá ticos en la organizació n
estructural y funcional del cerebro en desarrollo. Greenough ha
demostrado que simplemente criar animales en ambientes
empobrecidos (jaula de laboratorio está ndar) o enriquecidos
(grandes recintos con hitos interesantes y cambiantes y mú ltiples
compañ eros de camada) afecta el desarrollo de una amplia gama de
estructuras y funciones cerebrales (Black et al. 1987 ; Greenough y
Chang 1988 ; Jones y Greenough 1996 ; Markham y
Greenough 2004). Los animales criados en entornos complejos
muestran una mejora en la densidad de las sinapsis corticales,
aumentos en el nú mero de células de soporte cerebral e incluso un
aumento de la complejidad del sistema vascular cerebral. Ademá s,
muchos de los efectos de la crianza en el entorno complejo persisten
incluso cuando el animal regresa a condiciones má s empobrecidas.

La privació n sensorial tiene efectos má s selectivos que se dirigen a

sistemas sensoriales corticales particulares. Los estudios seminales
de Hubel y Weisel (Hubel y Wiesel 1977 ; Hubel et al. 1977 )
mostraron que la privació n visual monocular en el período posnatal
temprano puede alterar sustancialmente los patrones bá sicos de
organizació n dentro de la corteza visual primaria (PVC). Dentro de la
vía visual primaria típica, las entradas de los dos ojos permanecen
segregadas desde la retina hasta el tá lamo y el PVC. En PVC, las
entradas de los dos ojos forman un patró n de bandas distintivo,
llamado columnas de dominancia ocular (ODC), que dan a la capa de
entrada de PVC una apariencia rayada (ver Fig. 14a). Cuando se
bloquea la entrada de un patró n en un ojo suturando el pá rpado
cerrado, el efecto de esta experiencia alterada en la organizació n del
ODC es sorprendente (ver Fig. 14b). Las bandas que representan el
ojo activo se ensanchan y se expanden en el territorio del ojo
privado; mientras que las bandas que representan el ojo privado se
encogen hasta convertirse en finas rayas. La reducció n de la
actividad monocular introducida por el procedimiento de sutura
altera el equilibrio competitivo de la entrada de los dos ojos. Las
entradas del ojo activo invaden y subsumen territorio que
normalmente habría recibido entradas del ojo privado.

Figura 14
Autorradiografías de las columnas de dominancia ocular (ODC) en dos monos
jó venes. Se inyectó un tinte transneuronal radiactivo en un ojo y las neuronas lo
captaron en la capa de entrada de la corteza visual primaria (PVC). un . El patró n
normal del ODC en un mono de 6 semanas. Los ODC de cada ojo son iguales y
parecidos a los de un adulto. segundo _ Patró n ODC de un animal que fue privado
monocularmente a las 2 semanas de edad. El ojo no privado fue inyectado con el
marcador a los 18 meses de edad. Los ODC para el ojo no privado (bandas claras) se
expanden y mientras que los del ojo privado (bandas oscuras) se contraen mostrando
un claro dominio del ojo no privado en PVC. Adaptado de LeVay et al. ( 1980 ). Journal
of Comparative Neurology, 191, 1–51, Figs. 5yy66

Entrada y patología neural

Los estudios de enriquecimiento y privació n proporcionan evidencia
poderosa del papel de la experiencia en el desarrollo del cerebro. Los
estudios de enriquecimiento sugieren efectos generalizados de la
experiencia sobre la complejidad y funció n del sistema en desarrollo,
mientras que los estudios de privació n documentan la capacidad de
reorganizació n neuronal dentro de sistemas sensoriales particulares.
Pero los estudios experimentales pueden ser má s invasivos,
introduciendo procedimientos que afectan directamente o eliminan
á reas específicas del cerebro. . Estos estudios proporcionan
evidencia de que la plasticidad en el desarrollo de los sistemas
neuronales puede extenderse a la capacidad de desarrollar patrones
de organizació n y funció n fundamentalmente diferentes frente a una
lesió n. Por ejemplo, Sur y colegas (Sur et al. 1988 ; Pallas et al. 1990),
eliminó quirú rgicamente la principal vía de entrada a la corteza
auditiva primaria (PAC) en hurones de un día para determinar qué le
sucedería a esta importante á rea sensorial en ausencia de
entrada. En el curso normal del desarrollo temprano, la vía visual
desde la retina extiende lo que suelen ser conexiones transitorias al
PAC, ademá s de las conexiones normales al PVC. Las conexiones
retina-PAC generalmente se eliminan como parte de los procesos
competitivos normales. Sin embargo, en ausencia de competencia,
las entradas de la retina se estabilizan y forman una vía visual
funcional hacia la PAC. El PAC adopta patrones de organizació n
interna que, si bien son má s toscos, son característicos del PVC (Sur y
Leamey 2001 ) y el PAC "reconectado" funciona como un á rea visual
en las pruebas de comportamiento (von Melchner et al. 2000) .). Por
lo tanto, la experiencia temprana alterada del organismo da como
resultado una reorganizació n funcional y estructural fundamental de
un á rea sensorial primaria, proporcionando evidencia só lida del
papel de la plasticidad neuronal en el desarrollo cerebral temprano.

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Resumen y conclusiones

En las ú ltimas tres décadas ha habido un enorme progreso en

nuestra comprensió n de los principios bá sicos del desarrollo
neural. Este progreso ha cambiado nuestros modelos fundamentales
de có mo se desarrollan los cerebros. Los modelos fuertemente
deterministas han dado paso a modelos má s diná micos e
interactivos anclados en el proceso de desarrollo mismo. Como
sugieren los ejemplos presentados en este documento, los procesos
que subyacen y guían el desarrollo del cerebro involucran la
interacció n continua de factores genéticos y ambientales. Los
cerebros no se desarrollan normalmente en ausencia de señ alizació n
genética crítica yno se desarrollan normalmente en ausencia de
aportes ambientales esenciales. Má s bien, en cada punto del
desarrollo, los factores intrínsecos y ambientales del organismo
interactú an para apoyar las estructuras y funciones cada vez má s
complejas y elaboradas del cerebro. Durante el período
embrioló gico, los procesos interactivos son má s prominentes al nivel
de las interacciones célula-célula donde la expresió n génica en una
població n de células genera señ ales moleculares que alteran el curso
de desarrollo de otra població n de células. Sin embargo, incluso
durante este período má s temprano, las interacciones que
involucran factores en el entorno externo también juegan un papel
esencial en el desarrollo del cerebro embrionario. Durante los
períodos fetal y posnatal, los factores intrínsecos del organismo
siguen desempeñ ando un papel fundamental en el desarrollo,

Aunque nada en el desarrollo neuronal parece estar

"predeterminado", el proceso de desarrollo es ordenado y sigue
patrones muy regulares a lo largo del tiempo. La regularidad del
proceso de desarrollo surge de las limitaciones impuestas por
factores genéticos y ambientales. Los genes proporcionan las
plantillas para crear proteínas particulares que son esenciales para
el proceso de desarrollo; el entorno proporciona informació n
esencial que da forma e influye en la direcció n de las redes
neuronales emergentes. Una tercera limitació n esencial surge del
hecho de que el proceso de desarrollo se desarrolla a lo largo del
tiempo. La integridad del proceso de desarrollo depende
absolutamente de la disponibilidad de los elementos neurales
correctos que aparecen en el momento apropiado del tiempo de
desarrollo. A menudo, la aparició n de un nuevo elemento depende de
los acontecimientos de desarrollo que preceden inmediatamente a
su aparició n. Por ejemplo, la diferenciació n de las células
progenitoras neurales a lo largo de la línea media axial de la placa
neural durante la gastrulació n prepara el escenario para la
formació n de la zona ventricular durante la neurulació n. Ademá s, en
cada punto del tiempo de desarrollo, el organismo tiene tanto un
estado como una historia que limitan qué factores pueden influir en
su desarrollo. Las señ ales visuales y auditivas tienen poco efecto
sobre el embrió n en fase de gastrulació n, pero ambas son esenciales
para el desarrollo típico de la visió n y la audició n en el recién
nacido. Los constructos de "diferenciació n progresiva" y
"compromiso progresivo" capturan aspectos importantes de la
naturaleza temporal del desarrollo del cerebro y pueden explicar las
regularidades que se observan (Stiles2008 ). En todos los niveles del
sistema neural, la diferenciació n progresiva de elementos y
estructuras específicos junto con el compromiso progresivo de esos
elementos con los sistemas funcionales parecen ser los principios
rectores del desarrollo del cerebro.

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Acceso abierto
Este artículo se distribuye bajo los términos de la licencia no
comercial de atribució n de Creative Commons, que permite
cualquier uso, distribució n y reproducció n no comercial en cualquier
medio, siempre que se acredite a los autores originales y a la fuente.

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Lista de siglas

PC placa cortical

RC Células de Cajal-Retzius

Connecticut vía corticotalámica

DTI imágenes de tensor de difusión

día embrionario (número de días posteriores a la concepción, por

MI#
ejemplo, E25)

FA anisotrofia fraccionada

semana gestacional (número de semanas posteriores a la

GW#
concepción, por ejemplo, GW8)
M1 Corteza motora primaria

SEÑOR resonancia magnetica

resonancia magnética imagen de resonancia magnética

mz zona marginal

ODC columnas de dominancia ocular

OPC células progenitoras de oligodendrocitos

PAC corteza auditiva primaria

CLORURO DE
corteza visual primaria
POLIVINILO

S1 corteza somatosensorial

SP subplaca
 CT vía talamocortical

V1 corteza visual primaria

VZ zona ventricular

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notas al pie

1
 Tenga en cuenta que, por convención, los nombres de los genes están en
cursiva, y el nombre de las proteínas que son los productos de la expresión génica
no lo están.

Este trabajo fue apoyado por subvenciones a Joan Stiles del Instituto Nacional de
Salud Infantil y Desarrollo Humano: R01-HD25077, R01 HD060595 y a Terry
Jernigan del Instituto Nacional de Abuso de Drogas: RC2DA029475 y la
Fundación Lundbeck: R32-A3161. Los autores también quisieran agradecer el
apoyo del Instituto Kavli para el Cerebro y la Mente de la UCSD.

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