Explorando el desarrollo temprano del cerebro humano

con neuroimágenes estructurales y fisioló gicas

Neuroimagen. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2019 28 de mayo.

Publicado en forma editada final como:
Neuroimagen. 15 de febrero de 2019; 187: 226–254.
Publicado en línea el 21 de julio de 2018. doi:  10.1016/j.neuroimage.2018.07.041
PMCID: PMC6537870
NIHMSID: NIHMS1030052
PMID: 30041061

Explorando el desarrollo temprano del cerebro humano

con neuroimágenes estructurales y fisioló gicas
Lana Vasung , Esra Abaci Turk , Silvina L. Ferradal , Jason Sutin , Jeffrey N.
Stout , Banu Ahtam , Pei-Yi Lin y P. Ellen Grant *

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La versión final editada por el editor de este artículo está disponible

en Neuroimage

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Abstracto

El desarrollo temprano del cerebro, desde el período embrionario

hasta la infancia, se caracteriza por rá pidos cambios estructurales y
funcionales. Estos cambios se pueden estudiar utilizando métodos de
neuroimagen estructural y fisioló gica. Para adquirir de manera
ó ptima e interpretar con precisió n estos datos, los conceptos de la
neuroimagen de adultos no se pueden transferir directamente. En
cambio, uno debe tener una comprensió n bá sica del desarrollo
cerebral estructural y fisioló gico fetal y neonatal, y los moduladores
importantes de este proceso. Aquí, primero revisamos los
principales hitos del desarrollo de las estructuras cerebrales
transitorias y la conectividad estructural (conectividad axonal),
seguido de un resumen de las contribuciones ex vivo e in
vivo.resonancia magnética A continuació n, discutimos la biología
bá sica del desarrollo del circuito neuronal (conectividad siná ptica, es
decir, conjunto de conexiones químicas y eléctricas directas entre
neuronas), fisiología del acoplamiento neurovascular, necesidades
metabó licas bá sicas del feto y el bebé, y conectividad funcional
(definida como dependencia estadística de fluctuaciones
espontá neas de baja frecuencia observadas con imá genes de
resonancia magnética funcional (fMRI)). Se analizan las funciones
complementarias de la resonancia magnética nuclear (RMN), la
electroencefalografía (EEG), la magnetoencefalografía (MEG) y la
espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS). Incluimos una secció n
sobre moduladores del desarrollo del cerebro donde nos enfocamos
en la placenta y los enfoques de resonancia magnética placentaria
emergentes. En cada secció n discutimos las limitaciones técnicas
clave de las modalidades de imá genes y algunas de las limitaciones
que surgen debido a la biología del sistema. Aunque los enfoques de
neuroimagen han contribuido significativamente a nuestra
comprensió n del desarrollo temprano del cerebro, aú n queda mucho
por hacer y una gran necesidad de innovaciones técnicas y
descubrimientos científicos para realizar el potencial futuro de las
intervenciones fetales e infantiles tempranas para evitar
enfermedades a largo plazo.
Palabras clave: desarrollo cerebral fetal y neonatal, resonancia
magnética, conectividad estructural, conectividad funcional, EEG,
MEG, NIRS

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1. Introducció n

El cerebro humano pasa por etapas críticas de desarrollo desde el

período embrionario hasta el jardín de infancia ( Silbereis et al.,
2016 ). Durante estos períodos, las neuronas nacen, migran a sus
ubicaciones finales, se forman redes y luego se ajustan con poda y
mielinizació n (para una revisió n, consulte ( Bystron et al.,
2008 )). Durante la maduració n regional y la especificació n del á rea,
surgen funciones sensoriales, del lenguaje y luego cognitivas de
orden superior, como la cognició n social ( Bauman y Amaral,
2008 ). Por lo tanto, el desarrollo del cerebro humano es un proceso
altamente complejo y orquestado que establece el marco para la
cognició n, el comportamiento y las emociones para el resto de la
vida.

La arquitectura general del cerebro humano se logra durante los

primeros seis meses de vida fetal, impulsada por fuertes influencias
genéticas ( Bakken et al., 2016 ; Kang et al., 2011 ; Pletikos et al.,
2014 ). Estas influencias genéticas se silencian durante el tercer
trimestre, dejando que los factores ambientales influyan en las
ú ltimas fases del desarrollo cerebral prenatal y posnatal temprano
( Pletikos et al., 2014).). Dado que los humanos, en comparació n con
otros primates, tienen un tiempo de gestació n particularmente
prolongado, se reconoce cada vez má s la importancia del desarrollo
temprano del cerebro. De hecho, los avances recientes en técnicas de
neuroimagen y genó mica funcional brindan evidencia creciente de
que muchos trastornos genéticos, neuroló gicos y mentales (que
afectan a casi una de cada cuatro personas en todo el mundo
(Brundtland , 2001 )) tienen sus raíces en el desarrollo cerebral
prenatal alterado ( Jamuar et al., 2014 ; Schlotz y Phillips,
2009 ; Silbereis et al., 2016 ; Walsh, 1999 ). Ademá s, los entornos
adversos en el útero o las experiencias adversas tempranas, como la
prematuridad o la privació n social, tienen efectos de por vida en la
salud del cerebro.Ment et al., 2009 ; Nelson et al., 2007 ; Raznahan et
al., 2012 ). Afortunadamente, sin embargo, la plasticidad y la
capacidad de adaptació n del cerebro de los mamíferos ha sido bien
documentada durante las ú ltimas décadas ( Stiles y Jernigan, 2010 ),
y ofrece un potencial considerable para optimizar los resultados
cerebrales a través del desarrollo de herramientas de diagnó stico
temprano e intervenciones tempranas ( Pineda et al.,
2012 , 2013 , 2014 ). Por lo tanto, el estudio del desarrollo cerebral
humano prenatal y posnatal temprano, y el uso de herramientas de
riesgo insignificante no invasivas para monitorear el desarrollo
normal o alterado del cerebro humano son de suma importancia.

Los desafíos de caracterizar el desarrollo temprano del cerebro

humano, que surgen de la naturaleza transitoria de la estructura y
fisiología del cerebro, han llevado a los investigadores a modelos
animales. Sin embargo, la simple traducció n de los resultados de la
electroencefalografía bioló gica (EEG), la espectroscopia de infrarrojo
cercano (NIRS) y la resonancia magnética nuclear (RMN) de los
animales a los humanos es casi imposible en muchos casos (p. ej., la
maduració n del fascículo arqueado en relació n con el desarrollo del
lenguaje) debido a las diferencias específicas de especie, que existen
en todos los niveles jerá rquicos ( Kaas, 2016 ). Por lo tanto, aunque
la investigació n con animales proporciona plataformas invaluables
para validar algunos conceptos del desarrollo temprano del cerebro
y probar ciertas intervenciones, es fundamental continuar el estudio
del desarrollo del cerebro humano desde la vida fetal.

El estudio del desarrollo temprano del cerebro humano sigue siendo

un desafío, porque los métodos de imagen y las herramientas de
aná lisis para este rango de edad está n en su infancia y aú n está n
emergiendo. Existe la tentació n de aplicar enfoques utilizados en el
cerebro maduro, pero el tamañ o, la composició n y la funció n del
cerebro humano en desarrollo ofrece desafíos ú nicos tanto para la
aplicació n como para la interpretació n de estos métodos. Aquí,
revisamos los conceptos actuales del desarrollo temprano del
cerebro y las herramientas emergentes de imá genes y técnicas de
aná lisis para estudiar esta fase crítica de la vida. Nos enfocamos en
tres conceptos: i) desarrollo estructural (¿el cerebro se ve como
debería para la edad?), ii) desarrollo funcional (¿funciona el cerebro
como debería para la edad?)y iii) moduladores del desarrollo
cerebral (¿está  el cerebro en un ambiente saludable?). Para cada uno
de estos conceptos discutimos lo que se sabe de la histología y la
biología del desarrollo (principios biológicos). Luego discutimos lo
que se ha descubierto con MRI estructural (tanto in vitro como in
vivo ) y con modalidades de neuroimagen funcional (MRI funcional
[fMRI], electroencefalografía [EEG], magnetoencefalografía [MEG] y
espectroscopia de infrarrojo cercano [NIRS]) con comentarios. tanto
en limitaciones tecnoló gicas como bioló gicas. El objetivo principal de
nuestro artículo es proporcionar un resumen completo del
desarrollo del cerebro humano revelado por técnicas de
neuroimagen.

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2. Desarrollo estructural
Estudios histoló gicos han revelado que el cerebro fetal humano se
compone de compartimentos transitorios. Estos compartimentos son
sitios de importantes procesos neurogénicos y experimentan una
reorganizació n estructural durante el desarrollo prenatal y
posnatal. Así, la estructura del cerebro fetal y neonatal cambia
inicialmente de un día a otro y luego de una semana a otra.

Si bien la histología sigue siendo un está ndar de oro para la

caracterizació n de estos compartimentos transitorios, la resonancia
magnética estructural y la DTI ex vivo e in vivo se han empleado con
éxito para caracterizar sus cambios espacio-
temporales. Paralelamente a la reorganizació n estructural de los
compartimentos fetales transitorios, ocurre el desarrollo secuencial
de la conectividad axonal. El desarrollo de la conectividad
estructural también se puede examinar mediante DTI y tractografía,
tanto ex vivo como in vivo .

Los estudios de resonancia magnética ex vivo e in vivo han

demostrado que la maduració n de la corteza cerebral se produce
desde la corteza primaria hasta la de asociació n y que el desarrollo
de las vías límbica y axonal de proyecció n precede al desarrollo de
las de asociació n. En esta secció n describimos en detalle el
desarrollo estructural del cerebro humano fetal con énfasis en las
técnicas de resonancia magnética.

2.1. Estructuras fetales transitorias

2.1.1. Principios bioló gicos

El aná lisis histoló gico del cerebro humano en desarrollo sigue siendo
insustituible para la caracterizació n de la estructura cerebral y para
la identificació n de los procesos neurogénicos que ocurren durante
el desarrollo prenatal y posnatal temprano ( Bayer y Altman,
2005 ; Bystron et al., 2008 ; Duque et al., 2016). ; Kostovic et al.,
2014 ; Kostovic y Judas, 2007 ; Kostovic y Rakic, 1990 ; Mrzljak et al.,
1992 ; O'Rahilly y Mü ller, 2006 ; Paredes et al., 2016 ; Petanjek et al.,
2011 ; Smart et al., 2002). A partir de las 15 semanas de gestació n
(SG), el telencéfalo fetal se compone de seis compartimentos
transitorios y la eminencia ganglionar. Los seis compartimentos son:
1. zona ventricular (VZ), 2. zona subventricular (SVZ), 3. zona
intermedia, 4. zona de subplaca, 5. placa cortical y 6. zona
marginal. Estos compartimentos son sitios de eventos neurogénicos
importantes (p. ej., proliferació n y migració n neuronal, crecimiento
axonal, diferenciació n areal) y muestran diferencias histoló gicas
espacio-temporales características.

La proliferació n neuronal ocurre predominantemente en la matriz

germinal, que consta de la zona ventricular, la zona subventricular y
la eminencia ganglionar. Desde estas zonas, los precursores
neuronales migran hacia su destino final en la placa cortical a través
de la migració n radial ( Rakic, 1971 ) o tangencial (á cido gamma-
aminobutírico cortical (GABA)) neuronas érgicas principalmente
desde la eminencia ganglionar ( Ang et al., 2003 ; DeDiego et al. .,
1994 ; Marín y Rubenstein, 2003 )). Las zonas proliferativas
disminuyen en su volumen y grosor después de 27 GW, lo que indica
el cese de la neurogénesis y el cambio a la gliogénesis. De particular
importancia para el desarrollo del cerebro humano es también una
zona subventricular externa, que aparece durante la mitad de la
gestació n (Kostovic et al., 2002 ; Smart et al., 2002 ) y es importante
para la generació n de capas corticales superiores ( Zecevic et al.,
2005 ). Después del nacimiento, las zonas proliferativas se reducen a
la delgada zona subependimaria que produce neuronas en el ló bulo
frontal ( Paredes et al., 2016 ) y principalmente células gliales en
otras regiones. La zona intermedia, situada entre las zonas
proliferativas y la futura corteza, representa la "materia blanca" fetal,
ya que es una zona compuesta principalmente por axones (aunque
las neuronas migran a través de esta zona). La zona de la subplaca
contiene una mezcla de células posmigratorias y fibras axonales
temporalmente detenidas y, por lo tanto, se considera un
"compartimento de espera" para los axones ( Kostovic y Rakic,
1990).). La placa cortical (la futura corteza) está compuesta por
neuronas posmigratorias densamente empaquetadas que forman
columnas radiales embrionarias ( Rakic, 1988 ). Durante el período
prematuro (aproximadamente 26–36GW), la placa cortical se
asemeja a una corteza cerebral adulta en que se puede reconocer la
laminació n bá sica de seis capas de la corteza cerebral ( Brodmann,
1909 ). Sin embargo, las características citoarquitectó nicas
específicas de las á reas neocorticales similares a las de los adultos (p.
ej., la diferencia de grosor entre las lá minas corticales) generalmente
no se logran hasta los 3 añ os de vida posnatal ( Judaš y Cepanec,
2007 ).

2.1.2. resonancia magnética
2.1.2.1. RM ex vivo.

Aunque la histología es el está ndar de oro, el tejido post mortem fetal

humano a menudo está limitado tanto en cantidad como en calidad,
lo que restringe el aná lisis espacio-temporal 3D detallado de los
compartimentos fetales transitorios y los procesos neurogénicos. Por
esta razó n, los investigadores han utilizado especímenes má s
grandes y han realizado IRM ex vivo para caracterizar el desarrollo
cerebral fetal regional a mayor escala, a menudo en correlació n con
imá genes histoló gicas ( Chong et al., 1996 ; Dovjak et al.,
2017 ; Huang y Vasung, 2014 ; Huang et al., 2009 ; Trivedi et al.,
2009 ; Huen et al., 2013 ; Kolasinski et al., 2013 ; Kostovic et al.,
2014 ;Kostovic y Vasung, 2009 ; Rados et al., 2006 ; Takahashi et al.,
2012 , 2013 , 2014 ; Vasung et al., 2016 , 2017 ; Wang et al., 2015 ; Xu
et al., 2014 ). Sin embargo, existen desafíos al comparar la
resonancia magnética ex vivo con la histología debido a diferencias
en la resolució n de aproximadamente 4 ó rdenes de magnitud.

Segú n las intensidades de la señ al de RM, de 15 a 37 GW, solo se

pueden reconocer cinco de los seis compartimentos fetales
transitorios ( Kostovic et al., 2002 ; Rados et al., 2006).): 1. zona
ventricular (caracterizada por una intensidad de señ al alta en T1w y
una intensidad de señ al baja en T2w debido al apretado
empaquetamiento de las células), 2. zona subventricular (dividida en
SVZ interna de intensidad de señ al alta en T1w que no se puede
distinguir de VZ debido a la empaquetamiento denso de células en
proliferació n y zona rica en fibras periventriculares externas de
intensidad de señ al T1w baja y T2w alta), 3. zona intermedia
(intensidad de señ al T1w y T2w moderada debido al contenido
mixto de células migratorias y axones), 4. zona de subplaca
( intensidad de señ al de RM T1w baja y T2w alta debido a su rica
matriz extracelular), y 5. placa cortical (intensidades de señ al T1w
alta y T2w baja debido al apretado empaquetamiento de las
células). Los métodos actuales no pueden resolver la zona
marginal. Como estas regiones son sitios de importantes eventos
neurogénicos, la intensidad de la señ al de RM de estos
compartimentos,Figura 1), muestran diferencias espacio-temporales
( Kostovic et al., 2014 ; Kostovic y Vasung, 2009 ; Vasung et al.,
2016 ). Es probable que estas diferencias reflejen variaciones
espaciotemporales en la citoarquitectura y deben estudiarse en
correlació n con las imá genes histoló gicas.

Figura 1.
Grosor de las zonas fetales transitorias durante el desarrollo prenatal.
Grosor de la placa cortical (fila superior) y el compartimento de la subplaca (fila
inferior) medido en milímetros (barras codificadas por colores a la izquierda) a 15,
18, 20, 26, 32 y 42 GW (de izquierda a derecha). (Reproducido con autorizació n de
( Vasung et al., 2016 )).

Finalmente, ciertos procesos neurogénicos no pueden identificarse

fá cilmente mediante técnicas de neuroimagen (p. ej., migració n
individual de neuronas o apoptosis celular). Sin embargo, la
magnitud de estos procesos se puede deducir de los hallazgos de la
resonancia magnética (por ejemplo, la migració n neuronal masiva se
refleja en la coherencia radial predominante de la pared telencefá lica
que se observa en las imá genes de tensor de difusió n (DTI) (Takaha
shi et al., 2012; Xu et al . , 2014 ), mientras que la mielinizació n
acelerada de las vías hacia el final de la gestació n ( Yakovlev y
Lecours, 1967 ) puede verse como un cambio de intensidad en la
resonancia magnética ponderada en T1 (T1w) y ponderada en T2
(T2w).

La reorganizació n estructural del telencéfalo fetal se acompañ a de

cambios en el paisaje cortical.

A medida que el á rea superficial de la placa cortical aumenta

exponencialmente ( Vasung et al., 2016 ), comienzan a aparecer las
primeras circunvoluciones corticales (circunvoluciones y
surcos). Aunque las fisuras corticales profundas y algunos surcos
primarios (por ejemplo, central, cingulado, parieto-occipital y
olfatorio) comienzan a aparecer durante el período fetal
(aproximadamente entre 11 y 25 GW), se vuelven má s elaborados
(Chi et al., 1977 ) durante finales del segundo y tercer trimestre (es
decir, aproximadamente entre 26 y 34 GW). La elaboració n de los
surcos primarios coincide con la reubicació n de los axones tá lamo-
corticales de la zona de la subplaca a la placa cortical ( Kostovic y
Jovanov-Milosevic, 2006).). Durante el tercer trimestre, emergen las
circunvoluciones y los surcos secundarios, lo que es paralelo al
abundante crecimiento de las conexiones corticocorticales
asociativas ( Takahashi et al., 2012 ; Vasung et al., 2017 ). El patró n
de circunvoluciones es específico para cada individuo ( Im et al.,
2011 ; Lohmann et al., 1999 ) y se ha denominado la huella dactilar
de cada cerebro individual ( Zilles y Palomero-Gallagher, 2015 ) que
ya se forma en el útero.

El trabajo experimental en fetos de mono sugiere que la girificació n

está relacionada con la conectividad axonal ( Goldman y Galkin,
1978 ), mientras que los modelos matemá ticos y físicos (p. ej.
( Foubet et al., 2018 )) y la investigació n realizada con organoides
cerebrales argumentan que el tamañ o, la forma y la la ubicació n y la
orientació n de los pliegues surgen a través de diferencias espacio-
temporales en la estabilidad mecá nica de la corteza ( Karzbrun et al.,
2018 ; Tallinen et al., 2016 ). En conjunto, el patró n de
circunvoluciones y surcos, que es específico para cada individuo,
también podría reflejar el proceso ú nico de reorganizació n
cortical en el útero y, en consecuencia, el patró n ú nico de
conectividad axonal.

En conclusió n, la resonancia magnética ex vivo en correlació n con las

imá genes histoló gicas sigue siendo un primer paso necesario hacia la
interpretació n neurobioló gica adecuada de las imá genes de
resonancia magnética fetal, cerrando la brecha entre la resonancia
magnética in vivo y la histología.

2.1.2.2. RM in vivo.

En las ú ltimas dos décadas, los investigadores han podido capturar

con éxito el desarrollo cerebral fetal y prematuro in vivo mediante
resonancia magnética estructural durante diferentes períodos de
desarrollo (p. ej., Childs et al., 1998 ; Chung et al., 2009 ; Felderhoff-
Mueser et al., 1999 ; Garel et al., 2001 ; Gholipour et al., 2017 ; Girard
et al., 1995 ; Glenn y Barkovich, 2006a , 2006b ; Habas et al.,
2010 ; Lan et al., 2000 ; Prayer et al., 2006 ; Rutherford,
2009 ; Mewes et al., 2006)). Los avances tecnoló gicos recientes en la
adquisició n y el aná lisis de resonancias magnéticas (para una
revisió n detallada de las técnicas, consulte ( Gholipour et al.,
2014 ; Manganaro et al., 2017 )) ampliaron la informació n que
podemos recopilar durante el desarrollo del cerebro fetal.

A pesar de los desafíos antes mencionados de la resonancia

magnética estructural fetal, los primeros estudios in vivo han
capturado patrones de laminació n fetal y estructuras fetales
transitorias durante diferentes períodos de desarrollo ( Girard et al.,
1995 ; Girard y Raybaud, 1992 ; Glenn y Barkovich,
2006a , 2006b ; Oració n et al., 2006 ). Ademá s, algunos de ellos
fueron capaces de producir la reconstrucció n del volumen 3D del
cerebro fetal necesaria para cuantificar los compartimentos fetales
transitorios durante el desarrollo en el útero (p. ej., Clouchoux et al.,
2012 ; Habas et al., 2010)). La mayoría de estos estudios
proporcionaron evidencia de que durante el segundo y tercer
trimestre el cerebro humano sufre una reorganizació n sustancial: el
volumen de la placa cortical y la superficie aumentan
exponencialmente ( Clouchoux et al., 2012 ; Andescavage et al.,
2017 ), mientras que su fracció n la anisotropía (que refleja la
coherencia del tejido microscó pico) disminuye ( Ball et al.,
2013 ; McKinstry et al., 2002 ). Esta pérdida de coherencia cortical
corresponde a la diferenciació n neuronal, la arborizació n dendrítica
y el crecimiento axonal cortical descrito mediante histología
( Mrzljak et al., 1992).). Durante el mismo período, a partir de 15 GW,
aumenta el volumen de la zona de subplaca. La zona de la subplaca
alcanza un tamañ o má ximo entre 26 y 32 GW y luego desaparece
gradualmente unos meses después del nacimiento ( Corbett-Detig et
al., 2011 ; Kostovic et al., 2014 ; Widjaja et al., 2010 ). La curva en
forma de campana del volumen de la subplaca muy probablemente
refleja el crecimiento interno y externo de los axones, y su
reubicació n desde la subplaca ("compartimento de espera axonal") a
la placa cortical ( Kostovic et al., 2014 ; Kostovic y Rakic,
1990 ). Utilizando grandes conjuntos de datos y los avances en las
técnicas de reconstrucció n de resonancia magnética , recientemente
se produjeron atlas de resonancia magnética espaciotemporal
normativos del cerebro fetal in vivo (( Gholipour et al., 2017), para
revisió n ver ( Gui et al., 2015 )). Estos atlas probabilísticos del
cerebro fetal abren nuevas perspectivas para estudiar los cambios
dependientes de la edad que ocurren durante la reorganizació n del
telencéfalo fetal, en particular los que se reflejan en la superficie de
la placa cortical. Por ejemplo, un trabajo reciente de Im et
al. proporcionó evidencia de que los cimientos del proceso de
girificació n está n bajo fuertes influencias genéticas. Por lo tanto, el
mapeo temprano de las circunvoluciones corticales podría, en el
futuro, servir como una herramienta de diagnó stico para la
identificació n de fetos con diversas malformaciones cerebrales ( Im
et al., 2017 ; Tarui et al., 2017 ).

En conclusió n, la estructura del cerebro fetal es específica de la etapa

y cambia de una semana a otra durante el desarrollo. Aunque la
histología sigue siendo insustituible para la identificació n de eventos
neurogénicos que ocurren durante el desarrollo, la resonancia
magnética in vivo y ex vivo se puede utilizar para caracterizar las
magnitudes globales, regionales y temporales de estos
procesos. Tales cambios a gran escala son difíciles de capturar con
histología y pueden ser beneficiosos en el futuro para enfocarse en
dicho aná lisis microscó pico.
2.2. Conectividad estructural (axonal)
2.2.1. Principios bioló gicos

Ya en 13 GW, hay un aumento significativo en el espesor de la

cá psula interna al nivel de la unió n entre el telencéfalo y el
diencéfalo. Este aumento de grosor indica la aparició n y aumento del
nú mero de fibras de proyecció n del tálamo ( Hevner, 2000 ; Kostovic
y Goldman-Rakic, 1983 ; Kostovic y Jovanov-Milosevic,
2006 ; Kostovic y Judas, 2007 ). Durante el período fetal temprano
(11-17 GW), ya se pueden reconocer varios haces límbicos (p. ej.,
fó rnix, estría terminal y cíngulo) ( Vasung et al., 2010).). La aparició n
de haces límbicos es seguida por la acumulació n de fibras
talamocorticales aferentes en la zona intermedia y subplaca (17 a 25
GW), y la aparició n (26 a 34 GW) y finalizació n de haces de fibras
asociativas (35 a 40 GW). Los haces de fibras de asociació n aparecen
y se acumulan dentro del "compartimento de espera", es decir, la
zona de la subplaca ( Kostovic y Jovanov-Milosevic, 2006 ; Kostovic y
Rakic, 1990 ). Dado que la estructura del cerebro fetal experimenta
una reorganizació n sustancial durante su desarrollo, se reconoce que
los patrones de conectividad estructural fetal también son
transitorios durante el desarrollo. Por ejemplo, durante el desarrollo
temprano, la corteza motora inicialmente desarrolla proyecciones
bilaterales hacia la columna ( Eyre et al., 2001).) y los axones
callosos se producen en abundancia ( LaMantia y Rakic, 1990 ). Sin
embargo, durante el curso del desarrollo, las proyecciones
corticoespinales ipsolaterales eventualmente se retiran ( Eyre et al.,
2001 ), mientras que en primates aproximadamente el 70% de los
axones callosos se retraen después del nacimiento ( LaMantia y
Rakic, 1990 ). Sin embargo, la investigació n sobre el establecimiento
y la reorganizació n de la conectividad axonal durante el desarrollo
humano prenatal sigue siendo escasa ( Huang y Vasung,
2014 ; Huang et al., 2009 ; Kostovic y Jovanov-Milosevic,
2006 ; Kostovic et al., 2014 ; Kostovic y Judas, 2007 ; Vasung et al.,
2017 ).

2.2.2. resonancia magnética
2.2.2.1. RM ex vivo.

La imagen por difusió n es un método de imagen que se basa en el

movimiento de las moléculas de agua en el tejido. En el cerebro
maduro, la coherencia axonal y la mielinizació n tienen un impacto
dominante en el movimiento de las moléculas de agua ( Mori y
Zhang, 2006 ). Las imá genes de tensor de difusió n (DTI) se han
convertido en la principal herramienta para estudiar el desarrollo de
la conectividad estructural (axonal) y la reorganizació n
citoarquitectó nica en el cerebro humano.

La migració n neuronal masiva, desde las zonas proliferativas hacia la

placa cortical, puede identificarse por la coherencia radial
predominante de toda la pared telencefá lica ( Xu et al., 2014 ) que
cesa hacia el tercer trimestre (Figura 2). Específicamente en la placa
cortical, se cree que el movimiento microscó pico del agua está
dominado por el denso empaquetamiento de neuronas
posmigratorias dentro de las columnas corticales embrionarias
( Huang et al., 2009 , 2013 ). Por lo tanto, los valores derivados de
DTI de anisotropía fraccional (FA), difusividad media (MD) y
difusividad radial (RD) se han empleado para demostrar zonas
fetales transitorias y su reorganizació n estructural (p. ej., Widjaja et
al., 2010; Huang et al . , 2013 )). Específicamente, combinar DTI e
histología ( Huang et al., 2013) mostró elegantemente que de 13 a 21
GW los valores altos de FA en la placa cortical reflejan la arquitectura
radial organizada de la placa cortical. La disminució n gradual de FA
de 13 a 21 GW se correlaciona con la expresió n génica relevante para
numerosos trastornos neuroló gicos y psiquiá tricos ( Huang et al.,
2013 ). Después de 21 GW, la FA de la placa cortical continú a
disminuyendo hasta los 35 GW ( Yu et al., 2016 ). La disminució n de
FA muestra diferencias espacio-temporales a través de la placa
cortical hasta 35GW. Después de 35 GW, la disminució n temporal de
FA es heterogénea principalmente en la corteza de asociació n de
orden superior ( Yu et al., 2016 ).

Figura 2.
Coherencia radial de la pared telencefálica durante los períodos fetal medio y
prenatal.
Reconstrucció n de líneas de corriente radiales que se extienden desde la placa cortical
hasta la subplaca o zona intermedia (en verde) en cerebros fetales viejos de 20 GW
(A), 26 GW (B) y 32 GW (C). Junto a cada corte sagital hay una ilustració n de las
reconstrucciones de la superficie cerebral de referencia de los cerebros de 20 GW (A),
26 GW (B) y 32 GW (C) de edad similar de la Colecció n Neuroembrioló gica de
Zagreb. Las orientaciones de referencia [anterior (A), posterior (P), superior (S),
inferior (I), izquierda (L) y derecha (R)] se colocan en la esquina superior izquierda de
cada corte. Líneas aerodiná micas que conectan las zonas proliferativas con la zona de
la subplaca inferior (en amarillo), líneas aerodiná micas que conectan las zonas
proliferativas y la placa cortical (en rojo). La flecha en C indica fibras que se extienden
desde una circunvolució n a la circunvolució n adyacente (fibras corticocorticales) que
muestran forma de U. (Reproducido con permiso de (Vasung et al., 2017 )).

Ademá s de caracterizar el desarrollo microestructural, la DTI y la

tractografía se pueden utilizar para identificar la apariencia
secuencial de los haces de fibras. Con el fin de caracterizar mejor la
maduració n estructural y la conectividad durante la ú ltima década,
se utilizaron numerosos modelos de difusió n ( Assaf y Basser,
2005 ; Basser et al., 1994 ; Ö zarslan et al., 2006 ; Tournier et al.,
2004 ) y algoritmos para la reconstrucció n de tractos. , es decir,
tractografía ( Chao et al., 2007 ; Mori et al., 1999 ; Tuch,
2002 ; Weinstein et al., 1999) ha sido desarrollado. Sin embargo,
dados los rá pidos cambios en el cerebro fetal de una semana a otra y
el desarrollo microestructural cortical alterado en los bebés
prematuros, las reconstrucciones basadas en modelos que requieren
la suposició n de una difusividad fija tienen limitaciones y se debe
tener cuidado en la interpretació n del significado bioló gico. de los
pará metros obtenidos en cada etapa de desarrollo. Dado nuestro
conocimiento emergente en el cerebro humano en desarrollo, las
imá genes de difusió n de alta resolució n angular (HARDI) ( Hess et
al., 2006 ) o los modelos de mezcla gaussiana pueden proporcionar
informació n má s ú til e imparcial sobre la microestructura del tejido
en desarrollo ( Ning et al., 2015 ; Rathi et al., 2014 ).

A pesar de estos desafíos, hay varios estudios publicados que

utilizan DTI fetal humano ex vivo . Todos estos estudios confirmaron
hallazgos ya descritos en los libros de texto clá sicos de
neuroanatomía: primero se desarrollan fibras límbicas, callosas y de
proyecció n, seguidas de un desarrollo masivo de vías de asociació n
(Huang et al., 2006, 2009; Takahashi et al . , 2012 ; Vasung et al.,
2010 , 2017 ).

2.2.2.2. RM in vivo.

Hasta ahora, solo unos pocos grupos han obtenido y reconstruido

con éxito datos de DTI fetal in vivo sin la ayuda de sedación
( Kasprian et al., 2008 ; Mitter et al., 2015a , 2015b ). Kasprian et
al. informaron el desarrollo de haces de fibras sensoriomotoras y
callosas a 24, 26, 31 y 35 GW ( Kasprian et al., 2008 ), mientras que
Mitter et al. informaron que el fascículo uncinado y el fascículo
fronto-occipital inferior se pueden ver a partir de las 20 GW ( Mitter
et al., 2015b ). Los resultados de ambos estudios está n de acuerdo
con los hallazgos de DTI de los estudios ex vivo .

En comparació n con la adquisició n y el aná lisis de DTI fetal en el

útero , el aná lisis de la conectividad axonal en el cerebro humano de
recién nacidos e infantes es una tarea significativamente má s fá cil
(por ejemplo, ver ( Dubois et al., 2009 ; Dubois et al., 2014 ; Huang et
al. , 2006 ; Hughes et al., 2017 ; Rasmussen et al., 2017 )).

Recientemente ( Yu et al., 2016 ) mostró que de 20 a 35 GW la

disminució n de FA es heterogénea en la placa cortical, mientras que
de 35 a 40 GW la disminució n de FA sigue siendo no uniforme
principalmente en la corteza de asociació n de orden superior. Estos
hallazgos sugieren patrones de desarrollo cortical diferenciados,
siendo la corteza de asociació n de orden superior la ú ltima en
madurar ( Yu et al., 2016 ). Después del nacimiento y hasta los 2 añ os
de vida, las á reas corticales de asociació n son las regiones de la
corteza de má s rá pido crecimiento y muestran el mayor cambio en el
índice de girificació n local ( Li et al., 2014 ). Por lo tanto, es ló gico
suponer que estas regiones que cambian rá pidamente será n también
las má s vulnerables.

El patró n de maduració n heterogéneo de la placa cortical se ve

perturbado por el nacimiento prematuro. La exposició n prematura al
medio ambiente está relacionada, de forma dependiente de la dosis,
con el retraso en la maduració n microestructural cortical (es decir,
una disminució n má s lenta de la AF) ( Ball et al., 2015 ). Ademá s, en
los bebés prematuros, la disminució n de la FA cortical (marcador del
desarrollo microestructural) está directamente relacionada con la
tasa de crecimiento cortical y las puntuaciones previstas del
desarrollo neuroló gico a los 2 añ os de vida. Por lo tanto, la utilidad
de los estudios de resonancia magnética del cerebro fetal y neonatal
probablemente radica en su capacidad para predecir posibles
resultados neuroló gicos, cognitivos y conductuales de estos niñ os.

En conclusió n, durante el segundo y tercer trimestre, el patró n de

maduració n de la corteza cerebral cambia de ser regionalmente
específico a ser má s uniforme. El desarrollo de la conectividad
axonal, por otro lado, ocurre en orden secuencial, con las fibras
límbicas y de proyecció n desarrollá ndose primero y la asociació n al
final. Si bien se sabe, a partir de modelos animales, que la
conectividad axonal sufre un refinamiento sustancial durante el
desarrollo fetal, caracterizar esta reorganizació n en humanos sigue
siendo una tarea desafiante. Finalmente, el establecimiento de la
conectividad estructural y la maduració n del manto cerebral son
sustratos bioló gicos para el desarrollo de las funciones
sensoriomotoras (p. ej., la maduració n de las cortezas primarias y las
fibras de proyecció n), el desarrollo emocional (p. ej., la maduració n
del sistema límbico) y el establecimiento de habilidades cognitivas
de orden superior. (p.ej

2.3. Limitaciones
2.3.1. Limitaciones técnicas

En comparació n con la resonancia magnética ex vivo , la resonancia

magnética fetal in vivo sufre de baja resolució n y artefactos de
movimiento. Debido a la limitació n en la resolució n de la RM (RM ex
vivo T1w-T2w y DTI de 0,2 a 0,4 mm, RM in vivo y DTI de 1 a 2 mm),
la visualizació n de estructuras fetales má s pequeñ as o má s delgadas
(como la zona marginal) no es posible actualmente. posible. De
manera similar, los cambios en la organizació n citoarquitectó nica y
mieloarquitectó nica del cerebro fetal humano (como la aparició n de
capas corticales o la mielinizació n neocortical) tampoco son posibles
de explorar. Las zonas fetales transitorias se pueden identificar
fá cilmente con ex vivo e in vivoMRI durante los períodos de su
máximo crecimiento. Sin embargo, la naturaleza transitoria de estas
estructuras plantea serios desafíos en la interpretació n adecuada de
las señ ales de resonancia magnética una vez que estas zonas
comienzan a disolverse (es decir, definir si cierta estructura
transitoria desapareció o simplemente no se puede ver con las
técnicas utilizadas actualmente).

Ademá s, las características de la RM, como la difusividad coherente,

carecen de especificidad y, por lo tanto, pueden representar
diferentes componentes del tejido en diferentes momentos. Por
ejemplo, la coherencia del manto cerebral a finales del primer y
principios del segundo trimestre del cerebro fetal está dominada por
fibras gliales radiales ( Xu et al., 2014 ), mientras que a finales del
tercer trimestre probablemente esté dominada por la compleja
relació n espacial y geométrica. propiedades de las vías axonales
( Wedeen et al., 2012 ). Por esta razó n, enfatizamos que la
interpretació n de los hallazgos de resonancia magnética ex vivo e in
vivo siempre debe guiarse por los principios bioló gicos del
desarrollo descubiertos con estudios histoló gicos.

2.3.2. Limitaciones bioló gicas

La señ al de RM del tejido cerebral ex vivo está influenciada por la

fijació n y el intervalo post mortem ( Tovi y Ericsson, 1992 ). Por lo
tanto, la precisió n de las imá genes ex vivo está limitada por estos
factores. Ademá s, existen desafíos inherentes de escala cuando se
trata de interpretar la microestructura del tejido en funció n de una
imagen con tamañ os de vó xel que son ó rdenes de magnitud má s
grandes que los elementos celulares. Por ú ltimo, todavía no se han
desarrollado técnicas fiables de rastreo axonal, centradas
específicamente en el rastreo axonal en el cerebro fetal (p. ej.,
inmunohisto-RMN).
 Ir a:

3. Desarrollo funcional

La reorganizació n funcional del cerebro fetal ocurre en paralelo con

la reorganizació n estructural. Los circuitos transitorios en el cerebro
fetal, que muestran actividad endó gena y espontá nea, son
reemplazados gradualmente por circuitos sensoriales similares a los
de los adultos. Esto ocurre concomitantemente con el aumento de la
demanda metabó lica cerebral.

La transició n de circuitos endó genos a adultos y las respuestas

cerebrales funcionales a los estímulos ambientales se pueden
monitorear con técnicas electrofisioló gicas (MEG o EEG),
espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS) y MRI funcional
(fMRI). Independientemente de la modalidad de neuroimagen
utilizada, la mayoría de los estudios han demostrado la existencia de
actividad cerebral espontá nea antes de las 26 GW y las respuestas
funcionales a los estímulos somatosensoriales ambientales después
de las 26 GW. Sin embargo, cada una de estas técnicas adolece de
limitaciones bioló gicas y técnicas. Por ejemplo, una mejor
comprensió n de la maduració n espacio-temporal de las sinapsis
mejoraría la interpretació n de los hallazgos de EEG/MEG, y un
mayor conocimiento de la angiogénesis y la aparició n del
acoplamiento neurovascular informaría los aná lisis de fMRI y fNIRS.

Aquí, resumimos los principios bá sicos de MRI, NIRS y EEG/MEG, y

los estudios que han utilizado estas técnicas para investigar el
desarrollo de la conectividad funcional, así como las cambiantes
demandas metabó licas de referencia que ocurren durante el
desarrollo temprano.
3.1. Desarrollo de circuitos neuronales funcionales.
3.1.1. Principios bioló gicos

El estudio de la estructura del cerebro fetal y neonatal es de gran

relevancia para la evaluació n del correcto desarrollo cerebral. Sin
embargo, el estudio de su funció n ha ganado recientemente una
atenció n sustancial. Las primeras sinapsis en el sistema nervioso
central (SNC) fetal aparecen en la columna cervical durante las 8GW
( Okado et al., 1979 ), seguidas de su aparició n en la zona marginal
del telencéfalo aproximadamente durante las 9GW ( Larroche,
1981 ; Larroche y Houcine, 1982 ). . La aparició n de las primeras
sinapsis en el telencéfalo coincide con la formació n de la placa
cortical ( Molliver et al., 1973 ). A partir de este momento la
sinaptogénesis ocurre en un patró n bilaminar ( Molliver et al., 1973),
es decir, por debajo y por encima de la placa cortical. Sin embargo, la
zona de la subplaca se convierte en el principal sitio de
sinaptogénesis desde los 12 GW (cuando la zona de la subplaca se
puede identificar fá cilmente en cortes histoló gicos ( Kostovic y Rakic,
1990 )) hasta los 26 GW (26-32 GW, cuando el volumen de la
subplaca alcanza su volumen má ximo). Vasung et al., 2016 )). Las
primeras sinapsis en la placa cortical aparecen durante 20 GW
( Kwan et al., 2012 ). A partir de este momento la sinaptogénesis
continú a progresivamente en la placa cortical siguiendo un patró n
de profundo a superficial. Esto es paralelo a la reubicació n de los
axones de la subplaca a la placa cortical, segú n lo propuesto por
( Kostovic y Judas, 2007 ). Sin embargo, se cree que la mayoría de
estas sinapsis prenatales son transitorias ( Huttenlocher, 1979).) con
dos escenarios potenciales que describen su reorganizació n
estructural prenatal y posnatal temprana: i) pérdida uniforme de
sinapsis en toda la corteza ( Rakic et al., 1986 ) y ii) pérdida
heterogénea de sinapsis con á reas de asociació n que pierden
sinapsis al final ( Huttenlocher y Dabholkar, 1997) ).

Con base en descripciones histoló gicas en humanos (aparició n de

sinapsis, arborizació n dendrítica y trazados axonales) y modelos
animales ( Allendoerfer y Shatz, 1994 ), se han propuesto tres etapas
de maduració n funcional fetal ( Kostovic y Judas, 2007 ; Milh et al.,
2006 ; Vanhatalo et al., 2005 ): i) una formació n inicial de circuitos
transitorios fetales con actividad espontá nea endó gena que se
centran alrededor de la zona de la subplaca, ii) coexistencia de
circuitos neuronales fetales con actividad endó gena y circuitos
neuronales que muestran sensorial- actividad impulsada por los
sentidos, y iii) establecimiento de circuitos fetales impulsados por
los sentidos similares a los adultos, que se centran alrededor de la
placa cortical (es decir, las capas I-VI de la corteza cerebral en
desarrollo) (Fig. 3).

Fig. 3.
Ilustración del desarrollo del circuito cortical en el cerebro fetal humano de 22,
26, 32 y 42 GW.
La ilustració n se basa en descripciones histoló gicas: neuronas segú n ( Mrzljak et al.,
1992 ), vías axonales segú n ( Hevner, 2000 ; Kostović, 1986 ; Kostovic and Goldman-
Rakic, 1983 ), laminació n cortical segú n ( Kostovic and Judas , 2007 , 2009 ) y espinas
dendríticas/sinapsis segú n ( Molliver et al., 1973 ; Mrzljak et al., 1992). A los 22 GW,
los axones tá lamo-corticales esperan en la zona de la subplaca. A los 26 GW, los
axones tá lamo-corticales establecen sinapsis con las neuronas en la futura capa IV,
mientras que los axones cortico-corticales y callosos (azul, CC) "esperan" en la zona de
la subplaca y establecen sinapsis transitorias con las neuronas de la subplaca. A las 32
GW los axones cortico-corticales (pertenecientes a las vías asociativas largas) y los
axones callosos (CC) se desplazan hacia la futura corteza y establecen sinapsis con las
neuronas piramidales de las capas corticales superiores. A los 42 GW, los axones
corticocorticales cortos (sCC) establecen sinapsis con las neuronas piramidales de las
capas corticales superiores (II, III) de las á reas vecinas. Durante este tiempo se
desarrolla un circuito con actividad impulsada por los sentidos (líneas continuas). Las
líneas punteadas representan elementos de circuitos transitorios con actividad
endó gena (espontá nea). Las líneas en negrita muestran elementos de circuitos
similares a los de los adultos (circuitos transitorios con actividad espontá nea que se
ha refinado o fortalecido a través de la actividad impulsada por los sentidos). Las
espinas siná pticas está n marcadas con puntos amarillos. Tenga en cuenta los cambios
en las grabaciones de EEG (fila superior) que hacen una transició n paralela de los
circuitos neuronales de uno con actividad “endó gena” espontá nea a uno con actividad
impulsada por los sentidos. Durante los períodos fetal medio y prematuro temprano
dominan los patrones desincronizados y los patrones de ondas transitorias de
actividad espontá nea grande discreta (SAT) (22–26 GW), que pasan a patrones
sincronizados de actividad durante los períodos prematuro temprano y tardío (32–40
GW)) (Ilustrado segú n los hallazgos de ( Las espinas siná pticas está n marcadas con
puntos amarillos. Tenga en cuenta los cambios en las grabaciones de EEG (fila
superior) que hacen una transició n paralela de los circuitos neuronales de uno con
actividad “endó gena” espontá nea a uno con actividad impulsada por los
sentidos. Durante los períodos fetal medio y prematuro temprano dominan los
patrones desincronizados y los patrones de ondas transitorias de actividad
espontá nea grande discreta (SAT) (22–26 GW), que pasan a patrones sincronizados
de actividad durante los períodos prematuro temprano y tardío (32–40 GW))
(Ilustrado segú n los hallazgos de ( Las espinas siná pticas está n marcadas con puntos
amarillos. Tenga en cuenta los cambios en las grabaciones de EEG (fila superior) que
hacen una transició n paralela de los circuitos neuronales de uno con actividad
“endó gena” espontá nea a uno con actividad impulsada por los sentidos. Durante los
períodos fetal medio y prematuro temprano dominan los patrones desincronizados y
los patrones de ondas transitorias de actividad espontá nea grande discreta (SAT)
(22–26 GW), que pasan a patrones sincronizados de actividad durante los períodos
prematuro temprano y tardío (32–40 GW)) (Ilustrado segú n los hallazgos de
(Vanhatalo y Kaila, 2010 )). Abreviaturas: zona intermedia (IZ); Zona de subplacas
(SP); Placa cortical (CP); Zona marginal (MZ); tá lamo (Th); tronco cerebral
(Bs); Prosencéfalo basal (Bf); Médula espinal (Sc); neuronas de subplaca (Sp); Fibras
corticocorticales y callosas largas (CC); Fibras corticocorticales cortas (sCC); Capas
corticales (II-VI); Izquierda (L); Derecha (D); Semanas de gestació n (SG).

El circuito neuronal en desarrollo también exhibe diferencias

regionales. Como se señ aló anteriormente, la entrada talá mica juega
un papel central en el desarrollo de los circuitos corticales. Una
funció n principal del tá lamo es servir como estació n de relevo para
todos los sistemas sensoriales corticales en su interacció n con el
entorno (propiocepció n, vestibular, tá ctil, auditivo, visual, olfativo y
gustativo). Establecimiento de conectividad tá lamocortical
estructural (alrededor de 26 GW cuando los axones tálamo-
corticales se trasladan de la subplaca a la placa cortical ( Kostovic et
al., 2014 ; Kostovic y Judas, 2010 ; Krsnik et al., 2017))) es un primer
paso hacia el establecimiento de la actividad sensorial de los
circuitos neuronales. El sistema olfativo se desarrolla primero, en la
vida fetal temprana. Las fibras olfatorias ingresan al cerebro
alrededor de los 39 días posteriores a la concepció n en el sitio del
bulbo olfatorio. Alrededor de 41 días postconceptuales se pueden
identificar el tubérculo y la yema olfatoria ( Muller y O'Rahilly,
1989 ). Sin embargo, las primeras sinapsis en el bulbo olfativo se
observan entre los 9 y los 14 GW ( Sarnat y Yu, 2016 ). A pesar de
estos hechos, los primeros contactos entre los estímulos químicos de
los líquidos amnió ticos y los quimiorreceptores nasales (primeras
exposiciones a olores) ocurren solo después de 16 GW, es decir,
cuando los tapones nasales se disuelven ( Som y Naidich, 2013 ), y
los movimientos fetales de deglució n y respiració n desplazan el
líquido amnió tico. (Schaal et al., 2004 ). Sin embargo, el sistema
olfativo fetal permanece inmaduro durante el desarrollo prenatal (p.
ej., a la edad de término, solo el 25 % de las neuronas del bulbo
olfativo se tiñ en con NeuN (marcador de madurez neuronal),
mientras que solo el 10 % de los axones olfativos está n mielinizados
(Sarnat y Yu, 2016 ) ). Siguiendo el desarrollo de los sistemas
olfatorio y gustativo, se desarrollan otros sistemas sensoriales
(visual, auditivo y propioceptivo). Así, las respuestas conductuales
de los fetos en el útero a estímulos externos como la luz ( Kiuchi et
al., 2000 ) o la nocicepció n ( Bellieni y Buonocore, 2012) se puede
observar alrededor de 26 GW. Como se mencionó anteriormente,
esta es la etapa del desarrollo del cerebro fetal caracterizada por la
reubicació n de los axones talamocorticales de la placa cortical a la
subplaca ( Kostovic y Goldman-Rakic, 1983 ; Kostovic y Jovanov-
Milosevic, 2006 ; Kostovic y Judas, 2009 ; Krsnik et al. , 2017 ) y el
comienzo de la sinaptogénesis cortical masiva.

Los estudios de histología multimodal proporcionaron evidencia

indirecta de la presencia temprana de circuitos endó genos antes de
los 20 GW y la aparició n de circuitos impulsados por sensores
después de los 26 GW. El aná lisis histoló gico de tejido fetal ex vivo
puede indicar algunos de los procesos espacio-temporales
fundamentales en la maduració n del circuito siná ptico cortical. Sin
embargo, para comprender mejor la funció n de los circuitos
neuronales transitorios y permanentes y su papel en el desarrollo
cognitivo y el comportamiento posteriores, debemos estudiar el
cerebro en desarrollo in vivo. Ademá s, estudiar el desarrollo del
cerebro utilizando técnicas in vivo permite evaluar las principales
redes a mayor escala.

3.1.2. Electrofisiología del cerebro humano en desarrollo

3.1.2.1. EEG.

EEG es un método no invasivo de imá genes electrofisioló gicas que

mide los campos eléctricos producidos por la actividad neuronal en
el cerebro. En el cerebro maduro, los campos magnéticos son
generados principalmente por corrientes postsiná pticas
extracelulares en las dendritas apicales de las células piramidales
corticales ( Olejniczak, 2006 ). El primer estudio de la actividad
eléctrica fetal humana se realizó con EEG y se publicó en 1955
( Bernstine et al., 1955 ). Los registros de EEG fetal de fetos con un
desarrollo típico mostraron patrones discontinuos (es decir, Tracé
discontinu: rá fagas agudas seguidas de ondas de baja frecuencia) y
tracé alternantes (es decir, Tracé alternante: rá fagas agudas seguidas
de intervalos de amplitud má s cortos y má s altos) (Sokol et al.,
1974) .). Por otra parte, se demostró que ciertas formas de onda del
EEG fetal, como ondas agudas seguidas de ondas de EEG prolongadas
de bajo voltaje, está n relacionadas con el sufrimiento fetal
intraparto, dañ o cerebral posparto y anomalías neuroló gicas
posnatales (Borgstedt et al., 1975; Sokol et al . , 1974 ) (Para una
revisió n de los estudios de EEG fetal, consulte ( Anderson y
Thomason, 2013 )). Los cambios notificados en los registros de EEG
fetales son paralelos a la transició n de los circuitos neuronales de los
que son espontá neamente activos (es decir, actividad impulsada
endó genamente) a aquellos cuya actividad es impulsada por los
sentidos (Kostovic y Judas, 2002 , 2007 ; Vanhatalo y Kaila,
2010).). Por lo tanto, EEG es una herramienta ideal para estudiar los
principios generales del desarrollo de circuitos corticales. Sin
embargo, como las señ ales bioeléctricas fetales muestran una fuerte
atenuació n a medida que atraviesan y alcanzan la superficie del
abdomen materno, el EEG fetal no es un método ó ptimo para
detectar cambios sutiles en la actividad cerebral del feto. Por esta
razó n, los investigadores han utilizado principalmente el EEG para
caracterizar la actividad cerebral de los bebés prematuros.

Los estudios de EEG neonatal de bebés nacidos prematuramente

muestran que durante los períodos fetal medio a prematuro
temprano dominan patrones desincronizados y patrones de ondas
transitorias de actividad espontá nea (SAT) grandes y discretas, que
hacen la transició n a patrones sincronizados de actividad durante los
períodos prematuro temprano a tardío (Vanhatalo y Kaila , 2010 )
(Fig. 3). Los estudios muestran que los SAT se observan entre 23 y
24 GW, principalmente sobre las cortezas sensoriales y asociativas y
se extienden má s tarde a lo largo del desarrollo ( Kostovic y Judas,
2002 , 2007 ; Vanhatalo y Kaila, 2010 ). Con el tiempo, a medida que
disminuye el nú mero de eventos SAT discretos, la actividad continua
de alta frecuencia, que se requiere para la mayoría de las funciones
cognitivas, comienza a aumentar lentamente ( Hellstrom-Westas et
al., 2006 ; Meyerson, 1968 ) con el establecimiento de grandes
tá lamocorticales, conexiones callosas y corticocorticales ( Vanhatalo
y Kaila, 2010). Las respuestas evocadas activadas por sensores está n
mediadas por el desarrollo de vías talamocorticales, cambiando de
respuestas corticales lentas inducidas por subplaca, hasta alrededor
de 26 GW, a las respuestas evocadas convencionales (Vanhatalo y
Kaila, 2010), muy probablemente como resultado de entradas
del tá lamo al capa IV de la corteza ( Krsnik et al., 2017 ). Dentro de
los dos primeros añ os de vida, continú a el desarrollo de respuestas
evocadas corticales ( Innocenti y Price, 2005 ), que es paralelo al
crecimiento de las conexiones corticocorticales de corto alcance
( Kostovic y Judas, 2002 ).

El uso de EEG para evaluar la actividad cerebral del desarrollo data

de principios de 1974, cuando las grabaciones de EEG postnatales
proporcionaron evidencia de que la actividad cerebral neonatal
podría predecir resultados de desarrollo posteriores ( Borgstedt et
al., 1975 ; Sokol et al., 1974 ). Ademá s, el EEG también se empleó
para caracterizar el desarrollo cerebral típico durante los primeros
añ os de vida. Respuestas de negatividad de desajuste (MMN) y
respuestas a paradigmas de estímulos excéntricos, en los que una
serie de estímulos está ndar rara vez se ve interrumpida por
estímulos desviados ( Wanrooij et al., 2014).), se observaron con
éxito en bebés de 2 a 3 meses después del nacimiento, lo que sugiere
un procesamiento auditivo de bajo nivel en esta fase de la
vida. Ademá s del procesamiento auditivo, se ha demostrado que el
EEG es ú til en la caracterizació n del procesamiento facial (N290 y
P400, precursores del potencial relacionado con eventos (ERP)
N170, se han observado en la primera infancia en respuesta a
estímulos faciales (de Haan et al . , 2002 ; Pascalis et al.,
2002 , 2005 )), la memoria y la atenció n en la primera infancia (los
componentes central negativo (Nc), onda lenta positiva (PSW) y
onda lenta negativa (NSW) del ERP, resultaron ser presentes al nacer
( Courchesne et al., 1981 ; Hunter y Karrer, 1993 ; Karrer et al.,
1998 ;Nelson y Collins, 1991 , 1992 ; Nelson y deRegier, 1992 )).

Ademá s de la utilidad de EEG para caracterizar circuitos

espontá neos y sensoriales en bebés con desarrollo normal, EEG
también ha demostrado ser ú til en el estudio del desarrollo cerebral
atípico y en bebés en grupos de riesgo. Por ejemplo, los niñ os que
experimentan malos tratos muestran niveles má s altos de energía de
baja frecuencia en la banda theta (relacionada con la somnolencia, el
sueñ o y la memoria de trabajo en adultos) y niveles má s bajos de
energía de alta frecuencia en el rango alfa y beta (relacionada con la
actividad alfa). a la modulació n de los estados de atenció n y beta a la
concentració n activa en adultos) ( Bick and Nelson, 2017 ; Zeanah et
al., 2003 ).). Ademá s, en bebés con riesgo de autismo, la disminució n
de la potencia alfa alta frontal a los 3 meses de edad se asoció con un
mayor riesgo de reducció n de las habilidades del lenguaje expresivo
a los 12 meses de edad.Levin et al., 2017 ; McDonald et al.,
2017 ; Seery et al., 2014 ). A pesar de los numerosos desafíos
técnicos en la realizació n de registros de EEG, el EEG se realiza de
forma rutinaria en un entorno clínico para obtener una visió n
general global de la actividad cerebral cerebral en recién nacidos de
alto riesgo y para la evaluació n prequirú rgica de pacientes con
epilepsia (Noachtar y Rémi, 2009 ) . Con la ayuda de los sistemas
EEG ambulatorios, se pueden realizar registros continuos durante
días o semanas, mientras los pacientes pueden continuar con sus
actividades cotidianas, lo que aumenta la posibilidad de predecir el
resultado después de la asfixia perinatal (De Vries y Hellströ m-
Westas, 2005 ) . o registrar una actividad ictal ( Smith, 2005 ).

3.1.2.2. MEG.

MEG es un método no invasivo de imá genes electrofisioló gicas que

mide los campos magnéticos producidos por la actividad neuronal en
el cerebro. En el cerebro maduro, los campos magnéticos son
generados principalmente por corrientes postsiná pticas
intracelulares en las dendritas apicales de las células piramidales
corticales ( Baillet, 2017 ; Hamalainen et al., 1993 ). Sin embargo, la
fuente de la señ al MEG en el feto sigue siendo incierta. La identidad
laminar de las neuronas piramidales está determinada por su orden
de nacimiento ( Rakic, 1982 ), y sus espinas dendríticas comienzan a
aparecer alrededor de los 26 GW ( Mrzljak et al., 1988 ), lo que es
paralelo al crecimiento interno de los axones talamocorticales
( Kostovic y Rakic, 1990 ; Krsnik et al., 2017). El tamañ o de las
neuronas piramidales y la longitud de las dendritas aumentan
drá sticamente durante el ú ltimo trimestre y al principio del posnatal
( Koenderink et al., 1994 ). En etapas posteriores del desarrollo, hay
un cambio en la formació n de las sinapsis y su actividad de las capas
profundas a las superficiales de la corteza, lo que provoca un cambio
en el dipolo eléctrico cortical. La formació n y operació n de la red
cortical depende no solo de estas neuronas piramidales orientadas
verticalmente (hacia la pia materia) (la mayoría de las neuronas
corticales que son glutamatérgicas), sino también de las
interneuronas GABAérgicas, algunas de las cuales está n orientadas
horizontalmente hacia la pia. Los estudios sugieren que las sinapsis
GABAérgicas se forman antes que las sinapsis glutamatérgicas en el
cerebro ( Soriano et al., 1986).), sin embargo, algunas de las
primeras interneuronas GABAérgicas tardan má s en llegar al destino
final. Por otro lado, las neuronas GABAérgicas de nacimiento tardío
específicas de primates, producidas en zonas proliferativas del
telencéfalo dorsal, muestran trayectorias de migració n má s simples
y cortas ( Fertuzinhos et al., 2009 ; Letinic et al., 2002 ; Radonjic et
al., 2014 ; Rakic y Zecevic, 2003 ) para revisió n ver ( Petanjek et al.,
2009 )). Ademá s, mientras que el GABA es un neurotransmisor
inhibitorio en el cerebro adulto, en las primeras etapas del
desarrollo fetal actú a como un neurotransmisor excitador debido a
la alta concentració n intracelular de iones de cloruro (Cl ‒ ) de la
neurona postsiná ptica inmadura (Ben-Ari et al., 1989 ), lo que
conduce a la generació n de potenciales de acció n ( Tyzio et al.,
2003 ). Como resultado, la mayor parte de la actividad inicial
registrada es generada por las interneuronas que utilizan GABA
excitador como neurotransmisor, mientras que la mayoría de las
células piramidales son silenciosas ( Ben-Ari et al., 2004 ). Para
detectar y amplificar los pequeñ os campos magnéticos generados
por la actividad neuronal del cerebro, se utiliza la tecnología
Superconducting Quantum Interference Device (SQUID) ( Cohen,
1972 ; Hamalainen et al., 1993 ).

Desde 1972, cuando MEG se utilizó por primera vez para registrar la
actividad del cerebro humano, ha habido grandes avances en la
tecnología, lo que convierte a MEG en una herramienta popular para
estudiar el desarrollo y la funció n del cerebro típico y atípico en
entornos clínicos y de investigació n. MEG tiene una excelente
resolució n temporal, de menos de un milisegundo ( Baillet, 2017 ), y
una resolució n espacial, de unos pocos milímetros ( Schwartz et al.,
2010 ). Ademá s, a diferencia de las corrientes eléctricas medidas por
EEG, los campos magnéticos medidos por MEG no se ven afectados
por el crá neo, las fontanelas, las suturas y las capas de tejido
intermedias entre el cuero cabelludo y el cerebro (Lew et al., 2013;
Okada et al . , 2006 , 2016), o las varias capas de mú sculo abdominal
materno y tejido entre los sensores y el cerebro fetal ( Lowery et al.,
2009 ). Las señ ales MEG, a diferencia de EEG, no tienen referencias,
lo que las hace insensibles a las diferencias de conductividad del
flujo magnético, proporcionando una medició n absoluta de la
actividad cerebral ( Braeutigam, 2013 ). Para una revisió n
exhaustiva de MEG como tecnología y su comparació n con EEG,
consulte ( Baillet, 2017 ; Braeutigam, 2013 ; Hamalainen et al.,
1993 ).

Los primeros estudios de MEG fetal utilizaron un sistema con un solo

canal de magnetó metro ( Blum et al., 1985 ), al que siguieron siete
( Eswaran et al., 2000 ; Wakai et al., 1996 ) y sistemas SQUID de 31
canales ( Schleussner et al., 2001 ). Sin embargo, el uso de una
pequeñ a matriz de sensores que no tiene la forma adecuada para
encajar sobre el abdomen de la madre provocó dificultades para
colocar de manera ó ptima los sensores sobre la regió n abdominal
para capturar la mayoría de las señ ales. Por lo tanto, se necesitaba
un instrumento que pudiera cubrir todo el abdomen materno, que
también proporcionara una distancia muy pequeñ a entre los
sensores y la cabeza fetal para asegurar una buena relació n señ al-
ruido, para un mejor éxito de las grabaciones MEG fetales (Eswaran
et al . al., 2000). Con la construcció n del primer dispositivo MEG
(Figura 4) (SARA, SQUID Array for Reproductive Assessment, VSM
Medical Technology Ltd., Canadá ) ( Eswaran et al., 2002a , 2002b )
diseñ ado específicamente para registrar la actividad cerebral fetal,
ha aumentado el éxito en la medició n de la actividad neural
fetal. Recientemente se ha diseñ ado un nuevo escá ner biomagnético
fetal-materno que tiene una matriz sensorial de cuerpo entero de
cobertura completa. Este sistema podrá detectar en tiempo real las
señ ales biomagnéticas del corazó n y el cerebro del feto, así como
visualizar la actividad uterina con una calidad de señ al
significativamente superior a los sistemas existentes ( Lew et al.,
2017 ).

Figura 4.
Equipo SARA MEG y Sistema de Biomagnetómetro MagView (BabyMEG).
(A) Sujeta embarazada colocada en un dispositivo SARA antes de una exploració n
MEG fetal (reproducida con autorizació n de ( Anderson y Thomason, 2013 )). (B) Vista
de un niñ o sano de 4 añ os acostado en la cama del sistema BabyMEG, con la cabeza
dentro del casco (Reimpreso con permiso de AIP Publishing de (Okada et al., 2016) ) .

Inicialmente, los registros MEG neonatales e infantiles se realizaron

con el uso de sistemas MEG para adultos o fetales. Sin embargo, estos
sistemas tienen un tamañ o de casco fijo (o conjunto de sensores) que
es demasiado grande para la cabeza de un bebé pequeñ o, lo que deja
una gran distancia entre los sensores MEG y el cerebro en desarrollo,
lo que genera una intensidad de señ al baja (Huotilainen, 2006 ) . Por
esta razó n, en algunos de estos estudios, los datos de un solo
hemisferio podrían registrarse a la vez colocando al bebé de
costado. Incluso entonces, los sistemas MEG para adultos no
proporcionan una matriz de sensores de alta densidad que sea
ó ptima para estudiar el cerebro infantil, lo que genera limitaciones
en la resolució n espacial ( Huotilainen, 2006 ; Okada et al.,
2006).). Por esta razó n, se desarrolló el primer sistema MEG
optimizado para estudios neonatales, denominado babySQUID
(Superconducting Quantum Interference Device (SQUID)) ( Okada et
al., 2006 ) (Tristan Technologies, Inc., San Diego, CA, EE. UU.). Este
sistema tenía una distancia má s corta entre las bobinas de captació n
y el cuero cabelludo, aprovechando los pocos milímetros de grosor
del cuero cabelludo y el crá neo del bebé y, por lo tanto, mejorando la
sensibilidad de la señ al. Ademá s, los sensores se hicieron pequeñ os y
la densidad de sensores se mantuvo alta en la matriz, que solo
proporcionó una cobertura parcial, para proporcionar una mayor
resolució n espacial. A BabySQUID le siguió el desarrollo de sistemas
MEG pediá tricos de cabeza completa, como ChildMEG ( Adachi et al.,
2010 ; Johnson et al., 2010) (Yokogawa/KIT, Kanazawa, Japó n),
Artemis 123 ( Roberts et al., 2014 ) (Tristan Technologies, Inc., San
Diego, CA, EE. UU.) y el biomagnetó metro MagView (BabyMEG)
(Tristan Technologies, Inc., San Diego, CA, EE. UU.) (Figura 4)
( Okada et al., 2016 ). Con el avance de los sistemas MEG, ahora es
posible la detecció n de la actividad cortical evocada (activada por
sensores) en un pequeñ o nú mero de pruebas promediadas, e incluso
en una sola prueba ( Okada et al., 2016 ), un avance muy importante
que permite una duració n má s prá ctica de corta duració n.
grabaciones, sino también actividad diná mica en niñ os con un
desarrollo normal ( He et al., 2011 ; Pizzella et al., 2014 ), así como
en niñ os con trastornos neuroló gicos como la epilepsia ( Hunold et
al., 2014 ; Papadelis et al., 2013).). Para aumentar la capacidad de
detectar estas pequeñ as señ ales de la actividad neuronal, que son
alrededor de mil millones de veces má s pequeñ as que el campo
magnético de la Tierra, y para minimizar el ruido magnético
ambiental, los sistemas MEG actuales deben colocarse en salas
protegidas magnéticamente (MSR) ( Hamalainen et al . al., 1993 ). Sin
embargo, existe una investigació n activa para crear sistemas MEG
que puedan operar a temperatura ambiente y, por lo tanto, es
posible que no se requieran grandes MSR en el futuro ( Boto et al.,
2017 ).

En el primer estudio de MEG fetal que exploró la actividad cerebral

espontá nea, los investigadores pudieron identificar patrones de
actividad cerebral similares a los registros de EEG observados en
bebés prematuros a edades comparables ( Sokol et al., 1974 ). Si bien
se observó que las señ ales MEG espontá neas eran má s discontinuas
a principios de GA, hubo una disminució n en el patró n discontinuo
después de 35 GW y surgieron patrones alternantes continuos y
trazados (Eswaran et al., 2000; Rose y Eswaran , 2004 ). Para
revisiones sobre MEG fetal, consulte ( Anderson y Thomason,
2013 ; Lowery et al., 2006 ; Preissl et al., 2004 , 2005 ; Sheridan et al.,
2010b)). Los registros MEG neonatales espontá neos detectaron
patrones continuos de polifrecuencia continuos, alternantes y lentos
( Hadad et al., 2011 ; Vairavan et al., 2009 ) que fueron comparables
a los resultados obtenidos por registros EEG neonatales ( Hadad et
al., 2006 ). Los cambios de desarrollo en los patrones de sueñ o en
neonatos entre 36 y 48 semanas de edad de concepció n también se
han estudiado mediante MEG, donde los patrones de sueñ o
mostraron cambios de desarrollo pronunciados y alcanzaron una
forma madura a las 48 semanas. Los patrones de sueñ o maduros se
caracterizan por ondas delta de mayor amplitud, ausencia de
patrones discontinuos y husos de sueñ o ( Lutter et al., 2006 ). Para
una revisió n de los estudios de MEG neonatal, consulte ( Huotilainen,
2006 ).

El primer estudio MEG que examinó la actividad cerebral evocada

(es decir, impulsada por los sentidos) del feto humano fue realizado
por Blum y sus colegas en 1985 . Los investigadores registraron con
éxito campos neuromagnéticos evocados auditivos fetales,
provocados por breves rá fagas de tonos, utilizando un
magnetó metro de un canal que se colocó sobre el abdomen de dos
madres por encima de la corteza auditiva de los fetos a 34 y 35 GW
(Blum et al., 1985) . ). Estudios posteriores registraron campos
evocados auditivos de fetos utilizando sistemas SQUID de siete
canales ( Boas et al., 1995 ; Eswaran et al., 2000 ; Wakai et al., 1996 )
y de 31 canales ( Schleussner et al., 2001).). La maduració n de la
corteza auditiva también se ha estudiado longitudinalmente en fetos
y los resultados mostraron una disminució n en la latencia del campo
magnético evocado auditivo con el aumento de la edad GW
( Draganova et al., 2007 ; Holst et al., 2005 ). Se han detectado
respuestas evocadas visuales en fetos a partir de los 28 GW usando
MEG fetal ( Eswaran et al., 2002b ), con una detecció n má s confiable
entre 28 y 32 GW ( Eswaran et al., 2004 ), mostrando una
disminució n en las latencias de respuesta. con mayor gestació n en
fetos sanos ( Eswaran et al., 2004 ). Se supone que la disminució n de
las latencias de respuesta con el aumento de GA se debe a la
mielinizació n de las vías neurales ( Holst et al., 2005), donde el
aumento de la mielinizació n conduce a una transmisió n de señ ales
má s rá pida a lo largo de las vías neuronales, lo que resulta en
latencias de respuesta má s cortas ( Tsuneishi y Casaer, 2000 ). Las
grabaciones evocadas de MEG neonatal que estudian la actividad
evocada encontraron respuestas auditivas a tonos repetidos ( Lengle
et al., 2001 ) y pares de tonos ( Sheridan et al., 2010a ). Para una
revisió n de los estudios MEG auditivos en bebés, consulte
( Huotilainen et al., 2008 ). Se generaron campos evocados
somatosensoriales claros y replicables a través de la estimulació n
tá ctil en recién nacidos prematuros y a término y se observaron en
las cortezas somatosensoriales primarias y secundarias ( Lauronen
et al., 2006 ; Nevalainen et al., 2008 , 2012 ).). Estudios
longitudinales que examinaron la maduració n de la corteza
somatosensorial mostraron latencias de respuesta disminuidas con
el aumento de la edad ( Pihko et al., 2009 ). Se encontró que las
respuestas de campo evocado somatosensorial se ven afectadas por
el estado de excitació n del bebé ( Pihko y Lauronen, 2004 ). Para ver
una revisió n de los estudios de MEG somatosensoriales a lo largo del
desarrollo, consulte ( Nevalainen et al., 2014 ). Los estudios de MEG
también examinaron los campos evocados visuales en recién nacidos
a término y demostraron que los recién nacidos exhiben mecanismos
neurales de habituació n visual y ( Matuz et al., 2012 ) respuestas
decrecientes en amplitud desde el primero hasta el ú ltimo estímulo
visual ( Sheridan et al., 2008 )). Los investigadores utilizaron
diferentes estrategias para aumentar la eficiencia de las grabaciones
MEG neonatales, como alternar la estimulació n auditiva y tá ctil y, por
lo tanto, acortar el tiempo de medició n y/o aumentar la relació n
señ al-ruido con la recopilació n de má s datos (Pihko et al., 2011 ) . .

Ademá s de caracterizar las activaciones espontá neas e impulsadas

por los sentidos, los estudios MEG de fetos (ver ( Dunn et al., 2015 )
para una revisió n), tan jó venes como 28 GW, sugirieron la aparició n
y maduració n de funciones cognitivas de orden superior mediante el
uso de un bicho raro. paradigma y medir las respuestas del campo de
desajuste (MMF) (por ejemplo, memoria auditiva a corto plazo
( Huotilainen et al., 2005 ), discriminació n de sonido ( Draganova et
al., 2005 ) y aprendizaje de idiomas ( Draganova et al., 2007 )). Se
mostró evidencia de lateralizació n del procesamiento auditivo en
fetos de 27 a 39 SEG, con dominancia hemisférica derecha
( Schleussner et al., 2004).). Con el fin de mejorar las pruebas
neuroló gicas y aumentar las tasas de éxito, los investigadores
desarrollaron protocolos de evaluació n completos, como realizar una
serie de grabaciones en un período de tiempo corto ( Eswaran et al.,
2002a ), presentando estímulos tanto auditivos como visuales
durante mú ltiples grabaciones cortas que cubren una sola ventana.
Período de tiempo GW ( Eswaran et al., 2005 ) y medir la actividad
cardíaca y cerebral fetal simultá neamente ( Lowery et al., 2008 ), así
como evaluar los estados de comportamiento del feto; sueñ o
tranquilo o activo ( Hadad et al., 2011 ). Los estudios de MEG
neonatales e infantiles también examinaron funciones cognitivas de
orden superior, como el estudio de las respuestas de MMF a la
discriminació n de sonido con el uso de paradigmas extrañ os de
tonos (Figura 5) ( Cheour et al., 2004 ; Draganova et al., 2005 , 2007 ;
Huotilainen et al., 2003 ) así como los sonidos del habla ( Ferjan
Ramírez et al., 2017 ; Kujala et al., 2004 ), mostrando procesamiento
semá ntico respuestas N400 similares a las de los adultos que está n
moduladas por preparació n semá ntica ( Travis et al., 2011 ), y el
procesamiento de rostros que muestra una respuesta M170
retrasada, pero por lo demá s similar, a los rostros en comparació n
con los adultos que reflejan cambios en el desarrollo neuroló gico en
el sistema visual ( He et al. , 2015 ).

Figura 5.
Mapas de campo magnético del abdomen de una embarazada con un feto de 29
semanas de gestación.
(A) Superposició n de canales con amplitudes de campo magnético má ximas en
respuesta a la desviació n, el tono está ndar y la forma de onda sustraída. (B)
Distribució n del campo magnético de las respuestas en los má ximos en la vecindad de
la cabeza fetal, el marcador indica la posició n de la bobina de la cabeza fetal
(Reproducido de (Draganova et al., 2007), con autorizació n ).

MEG se ha utilizado para predecir el resultado después de la cirugía

de epilepsia, donde se ha demostrado que la ausencia de
convulsiones postoperatorias era má s probable en niñ os con zona de
inicio ictal restringida en comparació n con los niñ os con grupos de
dipolos MEG bilaterales. La alta concordancia entre la localizació n de
EEG y MEG también predijo la ausencia de convulsiones
( RamachandranNair et al., 2007 ). MEG también se usa para predecir
la capacidad del lenguaje ( Roberts et al., 2008 ) donde la latencia
M50 del hemisferio derecho a los tonos auditivos ( Cardy et al.,
2008 ), así como las deficiencias en el procesamiento temporal
rá pido de los tonos auditivos ( Cardy et al., 2005), han demostrado
estar relacionados con problemas de comprensió n del lenguaje. Las
respuestas a los estímulos del tono auditivo han mostrado latencias
M100 retrasadas y respuestas de banda gamma reducidas en el
autismo en comparació n con los niñ os con desarrollo típico, lo que
indica anomalías madurativas en el desarrollo de la corteza auditiva
en el autismo en comparació n con los niñ os con desarrollo típico, lo
que podría usarse como un biomarcador potencial del autismo
( Edgar et al., 2015 ; Port et al., 2016 ) y puede proporcionar
informació n sobre los mecanismos subyacentes de las alteraciones
del lenguaje observadas en el autismo ( Roberts et al.,
2008). Finalmente, los sistemas MEG se utilizan cada vez má s en la
prá ctica clínica, en particular para pacientes con epilepsia
refractaria. En los EE. UU., MEG está aprobado para uso clínico por la
Administració n de Alimentos y Medicamentos (FDA). Los có digos de
facturació n actuales permiten el uso clínico en el registro y aná lisis
de la actividad magnética cerebral espontá nea (por ejemplo,
localizar regiones cerebrales de las que se origina la actividad
epiléptica para optimizar la cirugía de epilepsia) y campos
magnéticos evocados (por ejemplo, identificar regiones esenciales
para la funció n cerebral normal en pre -pacientes quirú rgicos para
mejorar la planificació n quirú rgica) ( Braeutigam, 2013 ; Papadelis
et al., 2013 ).

3.1.3. Limitaciones
3.1.3.1. Técnico.

Dada la importancia de los métodos de observació n no invasivos

directos para ampliar nuestra comprensió n del desarrollo funcional
del cerebro inferido de la histología y la microscopía electró nica, es
importante superar los importantes desafíos técnicos de las
mediciones de EEG y MEG fetales, neonatales e infantiles. Las señ ales
bioeléctricas fetales muestran una fuerte atenuació n a medida que
pasan y alcanzan la superficie del abdomen materno donde se
colocan los electrodos EEG de superficie. Esta atenuació n es causada
por la vérnix caseosa, que es un depó sito grasoso que se forma en la
piel del feto alrededor de 25 GW y oscurece la conducció n de las
señ ales eléctricas a la superficie del abdomen materno (Lengle et al.,
2001) .). Se podrían obtener señ ales neuroeléctricas de alta calidad
con la conexió n directa de los electrodos EEG al cuero cabelludo
fetal; sin embargo, esto es invasivo y podría poner en riesgo el
embarazo al exponer al feto a una posible infecció n bacteriana
( Eswaran et al., 2000 ). Por lo tanto, el EEG fetal no es un método
ideal para evaluar la actividad neuronal temprana. El EEG posnatal
también tiene sus desafíos y deficiencias, como la aplicació n de
algoritmos de localizació n de fuentes debido a aspectos técnicos (p.
ej., dificultades con la digitalizació n de electrodos de capuchó n de
EEG en recién nacidos en incubadoras de la Unidad de Cuidados
Intensivos Neonatales (UCIN)) y anató micos (p. ej., la falta de
homogeneidad del recién nacido). crá neo y sus efectos limitantes en
los modelos fuente) restricciones ( Roche-Labarbe et al.,
2008). Ademá s, las corrientes eléctricas medidas por EEG se ven
afectadas por el crá neo, las capas de tejido intermedias entre el
cuero cabelludo y el cerebro, las fontanelas y las suturas ( Lew et al.,
2013 ; Okada et al., 2006 , 2016 ), o las diversas capas de tejido y
mú sculo abdominal materno entre los sensores y el cerebro fetal
( Lowery et al., 2009 ). Como EEG mide la diferencia de potencial
eléctrico entre dos electrodos, una de las estrategias má s comunes es
colocar el segundo electrodo (es decir, el electrodo de referencia)
sobre un lugar eléctricamente silencioso en el cuero cabelludo. Sin
embargo, encontrar una ubicació n eléctricamente silenciosa y elegir
la mejor referencia tiene sus desafíos y puede afectar las señ ales
medidas ( Lei y Liao, 2017).).). Ademá s, la cantidad de sensores de
EEG a partir de los cuales se pueden analizar con precisió n los datos
es limitada en los estudios de bebés, ya que el EEG de alta densidad
enfrenta el problema de los puentes de sal entre los electrodos
cuando los tamañ os de cabeza son pequeñ os (Papadelis et al.,
2014 ) .

Los sistemas MEG fetales e infantiles son caros, raros y no está n en

producció n comercial. Fetal MEG no es un estudio clínicamente
facturable y solo recientemente los sistemas MEG de tamañ o infantil
obtuvieron la aprobació n de la Administració n de Alimentos y
Medicamentos (FDA). En el MEG fetal, no solo se registran las señ ales
neuronales fetales, sino también las señ ales magnéticas generadas
por otras fuentes, como los mú sculos y ó rganos maternos y fetales, y
el movimiento materno y fetal (Anderson y Thomason, 2013; Preissl
et al. , 2005 ) . La detecció n precisa de la señ al neuronal fetal entre
las señ ales que interfieren es un desafío ( Lowery et al., 2006 ) y ha
llevado al desarrollo de algoritmos para mitigar este problema
( Schneider et al., 2001 ; Vrba et al., 2004a ).2004b ; Zappasodi et al.,
2001 ). La actividad cardíaca también puede causar artefactos en
MEG posnatal debido a la proximidad del corazó n del bebé a los
sensores en el casco MEG ( Huotilainen, 2006 ). La localizació n
adecuada de la posició n de la cabeza fetal a lo largo del registro MEG
fetal y el movimiento de la cabeza fetal durante las mediciones son
otros desafíos ( Anderson y Thomason, 2013 ; Eswaran et al.,
2000 ). Entre las sugerencias para superar este problema está la
ecografía 3D simultá nea durante el registro MEG fetal ( Micheli et al.,
2010 ). De manera similar, los estudios MEG neonatales/infantiles
sufren artefactos de movimiento que requieren el uso de algoritmos
de reducció n de ruido ( Cheour et al., 2004).). Por lo tanto, para
garantizar la localizació n precisa de la fuente de actividad, la
posició n de la cabeza del bebé debe registrarse continuamente
( Cheour et al., 2004 ). Las diferencias en los diseñ os del estudio y las
estrategias de medició n pueden conducir a resultados variables
( Dunn et al., 2015 ), al igual que las diferencias en los estados de
activació n durante las grabaciones ( Huotilainen, 2006 ).

3.1.3.2. Biológico.

Los factores de confusió n del desarrollo de los estudios MEG fetales

y posnatales incluyen la fuente desconocida de señ ales MEG
cerebrales en el cerebro inmaduro debido al cambio en la formació n
de las sinapsis, su actividad desde las capas superficiales profundas
de la corteza y el papel cambiante del GABA. Ademá s, MEG detecta
señ ales principalmente de la corteza del surco, perpendicular al
cuero cabelludo, y es relativamente ciega a la corteza apical, paralela
al cuero cabelludo. A medida que se produce el plegamiento cortical,
se producen variaciones morfoló gicas de los elementos celulares, lo
que podría conducir a diferencias en el funcionamiento neuronal
entre las circunvoluciones y los surcos, tal y como proponen
( Hilgetag y Barbas, 2005 ). Sin embargo, se desconoce el impacto de
la girificació n emergente en las señ ales MEG.

Como conclusió n, EEG y MEG son técnicas complementarias, que son

importantes para estudiar el desarrollo electrofisioló gico del cerebro
y la funció n en poblaciones fetales y neonatales típicas y atípicas. Si
bien la actividad cerebral espontá nea se puede medir a partir de los
24 GW, las primeras respuestas cerebrales evocadas no ocurren
hasta los 26 GW. Es importante tener en cuenta la maduració n
espacio-temporal de las sinapsis al interpretar los hallazgos de EEG y
MEG. Con los avances en software y hardware para estas
modalidades de imá genes, se está n superando sus limitaciones.

3.2. Vasculogénesis y desarrollo del acoplamiento neurovascular

3.2.1. Principios bioló gicos
En el embrió n humano, el surgimiento de islas de sangre
(observadas principalmente en el corion del saco vitelino y
compuestas de células mesodérmicas esplacnopleurales) marca el
comienzo del proceso denominado vasculogénesis. Las primeras
islas de sangre primordiales se ven en el mesodermo del saco
vitelino alrededor de 16 días después de la concepció n ( Luckett,
1978 ). Algunas de estas islas de sangre migran a la cabeza del
embrió n para producir vasos craneales, iniciando el proceso de
vasculogénesis. La vasculogénesis de los principales vasos craneales
(ramas de las arterias caró tida interna y vertebral) ocurre durante
los primeros 45 días después de la concepció n ( Padget, 1948).). A la
vasculogénesis le sigue la angiogénesis, un proceso de proliferació n
de células endoteliales, migració n y formació n de nuevos vasos. Este
proceso comienza con la formació n del plexo capilar anastomó tico
pial. Aunque invisible a simple vista, se reconoce en imá genes
obtenidas por microscopía ó ptica convencional en embriones de 6-7
GW de edad ( Marin-Padilla, 2012 ), cuando la placa cortical
permanece avascular y las necesidades de oxígeno se satisfacen por
difusió n. Alrededor de la octava GW, la vascularizació n intracerebral
del cerebro humano comienza con el desarrollo de vasos corticales
perforantes. El crecimiento y expansió n de la corteza cerebral está
acompañ ado por la expansió n del plexo anastomó tico capilar pial y
por una incorporació n continua de capilares de los vasos
aracnoidales o por angiogénesis local ( Marin-Padilla, 2012). La
expresió n génica espacio-temporal precisa, así como la diná mica
circulatoria, determinará n qué vasos capilares se volverá n arteriales,
venosos o retrocederá n ( Kuban y Gilles, 1985 ; Udan et al.,
2013 ). Ademá s, segú n Marin-Padilla, la distancia entre los vasos
perforantes permanece esencialmente sin cambios en toda la
superficie cortical (400–600 μm (μm)) independientemente de la
edad (Figura 6( Marín-Padilla y Knopman, 2011 )), lo cual ha sido
confirmado en estudios con primates ( Risser et al., 2009 ). Por el
contrario, las propiedades morfométricas del cerebro en desarrollo
cambian enormemente con el tiempo. Por ejemplo, de 15 a 42 GW el
volumen de la futura corteza (placa cortical) aumenta 40 veces (de
2000 a 80 000 mm 3 ) ( Vasung et al., 2016 ). Al mismo tiempo, el
á rea superficial de la futura corteza aumenta 50 veces (de 1000 a 50
000 mm 2 ) ( Vasung et al., 2016 ). Suponiendo que la distancia entre
los vasos sanguíneos perforantes de gran diá metro en la corteza
cerebral es una constante debido al sistema de drenaje limitado, un
aumento en el á rea de la superficie cortical de aproximadamente
7000 mm 2a aproximadamente 16 350 mm 2 se relacionaría con el
aumento del nú mero de vasos sanguíneos perforantes de 63 000 a
147 000 como lo sugiere ( Marin-Padilla, 2012 ) (Figura 6).

Figura 6.
Desarrollo del sistema vascular intracerebral.
(A) Ilustració n basada en los hallazgos histoló gicos del Instituto Croata para la
Investigació n del Cerebro y ( Mar-in-Padilla, 2012 ) que muestra los cambios
longitudinales propuestos en el proceso de angiogénesis cortical en 15, 22, 26, 35, 37
y 42 GW de edad cerebros (Reproducido de ( Vasung et al., 2017b )). Las secciones
ortogonales a la piamadre se muestran en la fila superior, la reconstrucció n 3D de la
superficie cortical se muestra en la fila inferior. Las zonas fetales transitorias se
muestran en colores (placa cortical/corteza marró n, subplaca rosa, zona intermedia
amarilla/sustancia blanca). Arterias perforantes (rojas), vénulas perforantes
(azules). (B, C) Fotomicrografías que comparan los compartimentos
microvasculares intracerebrales extrínsecos e intrínsecos de un cerebro
humano recién nacido (B) y adulto (C).La reproducció n en (B) es de una
preparació n rá pida de Golgi de la corteza motora de un recién nacido y que en (C) es
de un yeso intravascular de un cerebro humano adulto, del trabajo de (Duvernoy et al.,
1981 ) . A pesar de las diferencias significativas en el tamañ o y el peso del cerebro
(recién nacido aprox. 410 g y adulto aprox. 1350 g), la dimensió n general, la
composició n vascular y la organizació n estructural de sus compartimentos
microvasculares intrínsecos y extrínsecos intracerebrales son notablemente
similares. Estas similitudes estructurales y organizativas reflejan las limitaciones
fisioló gicas y de desarrollo similares que perduran a través de las maduraciones
funcionales prenatales y posnatales de las neuronas corticales ( Marin-Padilla y
Knopman, 2011).). En ambos cerebros (B, C), hay má s capilares intrínsecos con
espacios intercapilares má s pequeñ os identificados en la sustancia gris que en la
sustancia blanca. La abundancia de capilares intrínsecos a través de la materia gris de
la corteza protege la actividad funcional de sus neuronas, tanto en condiciones
normales como anormales. Clave (B): I, primera lá mina; GM, materia gris; WM,
sustancia blanca; A y V, vasos arteriales y venosos; y en (C) 6, vena pial; 5, vénula; 1,
arteriola; 3, arteriola profunda; 2, arteriola recurrente. Las figuras B y C se reproducen
de ( Duvernoy et al., 1981 ; Marin-Padilla, 2012 ), con autorizació n.

Para inferir adecuadamente la actividad neuronal a partir de señ ales

vasculares, es importante comprender no solo la vasculogénesis sino
también la aparició n del acoplamiento neurovascular. El
acoplamiento neurovascular es una cadena de señ ales reguladoras,
que satisface las necesidades metabó licas de la actividad neuronal
aumentando focalmente el flujo sanguíneo cerebral en respuesta a la
activació n neuronal local. El acoplamiento neurovascular es solo una
faceta de la reactividad cerebrovascular, una serie de vías
reguladoras superpuestas que permiten al cerebro ejercer el control
de su propio flujo sanguíneo para la homeostasis y la funció n
fisioló gica (para una revisió n, consulte Willie et al., 2014)). Aunque
las vías de señ alizació n aguas arriba de la reactividad
cerebrovascular son variadas y complejas, el control del flujo
sanguíneo para todas las vías se ve afectado de manera similar a
través de cambios impulsados por miogénesis en los diá metros de
los vasos sanguíneos. Dado que el acoplamiento neurovascular es el
origen de las señ ales en la resonancia magnética funcional y la
neuroimagen NIRS (para una revisió n, consulte ( Buxton, 2010 )), el
uso de estas técnicas para inferir la actividad neuronal requiere que
las vías de acoplamiento estén lo suficientemente desarrolladas para
que las señ ales neuronales se transduzcan en cambios en circulació n
sanguínea.

Los efectores celulares de la reactividad vascular miogénica deben

ser células mó viles, que clá sicamente se cree que son las capas de
células del mú sculo liso vascular que se extienden desde las arterias
piales hasta las arteriolas parenquimatosas precapilares (ver
monografía de (Cipolla, 2010) ) . En el cerebro en desarrollo, estas
capas de células de mú sculo liso se forman primero a 20-22 GW
alrededor de los vasos, que se convertirá n en las arterias piales
( Kuban y Gilles, 1985 ; Nelson et al., 1991 ). Se cree que la
muscularizació n del resto del á rbol arterial cerebral procede de
estas arterias superficiales hacia los vasos parenquimatosos má s
profundos, y algunos informan que la muscularizació n se completa
después del nacimiento a término ( Kuban y Gilles, 1985).). Los
bebés que nacen prematuros tienen un control limitado sobre la
vasculatura cerebral, lo que se ha reconocido durante mucho tiempo
como factor que contribuye al riesgo de hemorragia cerebral (para
revisiones, véase (Brew et al., 2014 ; du Plessis,
2008 )). Recientemente se ha encontrado evidencia in vivo de
desarrollo postnatal de muscularización cerebrovascular en bebés
prematuros a partir de ultrasonido Doppler transcraneal (TCD) ( Rhee
et al., 2014). Aunque los efectores de la reactividad cerebrovascular
continú an desarrollá ndose después del nacimiento, NIRS funcional
(fNIRS) encuentra respuestas hemodiná micas evocadas competentes
a los estímulos, aunque con formas inmaduras, incluso en los bebés
prematuros má s pequeñ os (consulte la secció n fNIRS). La diferencia
entre la aparició n temprana de respuestas neurovasculares y la tasa
de maduració n observada de la capa muscular cerebral deja abierta
la posibilidad de que otros efectores puedan contribuir a la
reactividad vascular funcional en el cerebro del feto y del niñ o
pequeñ o.

Ademá s de las células del mú sculo liso vascular, los pericitos

también son células contrá ctiles comú nmente asociadas con
microvasos (para revisiones, consulte ( Armulik et al., 2011 ; Attwell
et al., 2016 )). Los pericitos se distinguen por su contacto directo con
las células endoteliales, con las que comparten una membrana basal
comú n. Son muy abundantes en el sistema nervioso central y se
encuentran a menudo en las uniones precapilares y poscapilares. En
los animales, se derivan de la cresta neural y se requieren para
desarrollar y mantener la barrera hematoencefá lica durante la
embriogénesis ( Armulik et al., 2010 ; Daneman et al.,
2010 ). Recientemente, los pericitos se han implicado en el control
del nivel capilar del flujo sanguíneo cerebral ( Hall et al.,
2014 ;Mishra et al., 2016 ; Peppiatt et al., 2006 ), aunque esto sigue
siendo controvertido ( Hill et al., 2015 ). En humanos, los pericitos
aparecen en el tejido cerebral con el desarrollo de la vasculatura,
migrando junto con brotes endoteliales ( Allsopp and Gamble,
1979a ; b ; Hauw et al., 1975 ). Los pericitos cubren la vasculatura de
todas las regiones cerebrales, pero la densidad es significativamente
menor en la matriz germinal en comparació n con la corteza o la
sustancia blanca ( Braun et al., 2007).). El papel de los pericitos en el
control del flujo sanguíneo sigue siendo una pregunta de
investigació n abierta para la circulació n cerebral madura y má s aú n
para la en desarrollo. La explotació n de las diferencias de desarrollo
en las poblaciones de efectores puede ser una nueva vía potencial
para investigar la funció n de los pericitos.

La vía de señ alizació n del acoplamiento neurovascular aguas arriba,

que progresa a través de mú ltiples mediadores celulares y
moleculares, comenzando con las neuronas, involucrando a los
astrocitos y terminando con las células del mú sculo liso vascular y
posiblemente los pericitos, es compleja y no se comprende
completamente. Cada paso en esta cadena tiene el potencial de
modificació n durante el desarrollo (consulte las revisiones de
( Harris et al., 2011 ; Kozberg et al., 2016 ). Por ejemplo, las
prostaglandinas endoteliales en los recién nacidos pueden
desempeñ ar funciones similares en la señ alizació n de las células del
mú sculo liso vascular cerebral como ó xido nítrico en cerebros má s
maduros ( Brian, 1998 ; Edwards et al., 1990). Si bien aú n se está n
investigando los detalles de las vías de acoplamiento neurovascular,
ya se reconocen diferencias significativas entre el cerebro
desarrollado y en desarrollo. Estas diferencias deben tenerse en
cuenta al diseñ ar un estudio de neuroimagen fetal o neonatal. Por el
contrario, las técnicas de neuroimagen seguirá n desempeñ ando un
papel esencial para un mayor descubrimiento del proceso de
maduració n del acoplamiento neurovascular.

3.2.2. resonancia magnética
3.2.2.1. RM ex vivo.

Hasta donde sabemos, no hay estudios de cerebro fetal humano del

desarrollo vascular con IRM ex vivo . Sin embargo, existen estudios
en animales. Por ejemplo, ( Berrios-Otero et al., 2009 ), realizó
un estudio ex vivo con embriones de ratón para visualizar el
desarrollo del sistema cerebrovascular. En su estudio, se utilizó un
método de perfusió n de contraste basado en gadolinio y se
adquirieron datos de micro resonancia magnética 3D de mú ltiples
embriones entre los días 10 y 17 de gestació n. Sin embargo, debido a
las diferencias evolutivas entre el desarrollo cerebral de humanos y
roedores, aú n se desconoce qué aspectos del desarrollo vascular
intracerebral pueden traducirse de roedores a humanos.
3.2.2.2. RM in vivo.

Aunque existen estudios de resonancia magnética estructural in

vivo del desarrollo vascular estructural en bebés prematuros
( Malamateniou et al., 2006 ), hay mucha má s literatura sobre
estudios de neuroimagen evocados y en estado de reposo fMRI (rs-
fMRI) (un indicador indirecto del desarrollo neurovascular) . Estos
estudios se centran principalmente en el recién nacido posnatal (es
decir, recién nacidos prematuros y a término, así como en lactantes
pequeñ os) y menos en poblaciones fetales. Esto se debe en parte a la
mayor relació n señ al-ruido proporcionada por la mayor proximidad
de las bobinas de matriz en fase al cerebro, la capacidad de restringir
el movimiento y las técnicas de correcció n de movimiento má s
maduras disponibles para la neuroimagen posnatal.

3.2.2.2.1. RM de conectividad funcional en estado de reposo.

La IRM de conectividad funcional en estado de reposo (rs-fcMRI) es

una técnica que se basa en encontrar la dependencia estadística (p.
ej., correlació n) de las fluctuaciones espontá neas de baja frecuencia
(>0,1 Hz) de las señ ales de IRMf entre diferentes regiones del
cerebro, que a su vez definen el estado de reposo. -Estado de redes
funcionales. La señ al de resonancia magnética funcional depende de
los cambios relativos en el volumen de oxihemoglobina en
comparació n con la desoxihemoglobina, que a su vez depende del
volumen sanguíneo cerebral, el flujo sanguíneo y el consumo de
oxígeno. Por lo tanto, cuando existe un acoplamiento neurovascular
intacto, la fMRI refleja la funció n neuronal local. En el cerebro adulto,
se ha demostrado que existe una correspondencia significativa entre
una amplia variedad de patrones espaciales obtenidos a partir de
mapas evocados por tareas y rs-fcMRI ( Smith et al., 2009).). Debido
a que rs-fcMRI permite el mapeo simultá neo de mú ltiples redes en
una sola adquisició n en estado de reposo (<10 min) sin el uso de
ningú n paradigma de estimulació n específico, se ha utilizado cada
vez má s para estudiar sujetos que no pueden cooperar, como bebés y
niñ os pequeñ os ( Doria et al., 2010 ; Fransson et al., 2007 ; Gao et al.,
2015 ; Smyser et al., 2010 ). Desde su adopció n, las técnicas de rs-
fcMRI se han utilizado para caracterizar no solo la organizació n
funcional de las á reas corticales en el cerebro en desarrollo, sino
también de estructuras subcorticales como el tálamo ( Alcauter et al.,
2014 ; Fair et al., 2010 ; Toulmin et al., 2015) que desempeñ a un
papel fundamental en el desarrollo temprano del cerebro
( Koenderink et al., 1994 ; Kostovic y Jovanov-Milosevic,
2006 ; Kostovic y Judas, 2010 ; Krsnik et al., 2017 ).

Recientemente, los avances técnicos en el hardware de resonancia

magnética y las técnicas de correcció n de movimiento han llevado a
la exploració n de redes cerebrales funcionales en el período fetal. En
un trabajo pionero, Thomason y sus colegas demostraron que es
factible mapear redes rs-fcMRI en fetos sanos entre 24 y 39 GW
(( Thomason et al., 2013 ),Figura 7). De acuerdo con informes
previos en bebés prematuros, mostraron variaciones regionales en
los patrones de conectividad funcional y observaron que la fuerza de
la conectividad funcional aumentaba con la edad gestacional de los
fetos. Estudios posteriores proporcionaron má s evidencia del
desarrollo heterogéneo de conexiones funcionales en el cerebro
fetal, siguiendo una secuencia de maduració n primaria a de orden
superior ( Jakab et al., 2014 ; Thomason et al., 2013 ) con la actividad
regional del cerebro fetal má s temprana detectada en 22 GW ( Jakab
et al., 2014 ; Thomason et al., 2017 ).
Figura 7.
Grupo ICA de patrones de actividad espontánea de fMRI en 25 fetos (24 a 38
semanas de gestación).
Muestras de cortes axiales, sagitales y coronales correspondientes a componentes
independientes representados bilateralmente de ICA se superponen a la plantilla de
un cerebro fetal de 32 semanas. El lado izquierdo de la figura corresponde al lado
izquierdo del cerebro. Las coordenadas que identifican las ubicaciones de los sectores
se proporcionan debajo de cada sector utilizando el espacio de coordenadas MNI. ICA
se utilizó para derivar un total de 14 redes cerebrales má ximamente independientes
desde el punto de vista estadístico, 8 de las cuales se distribuyeron bilateralmente. (A
a H) Se detectaron las siguientes redes: (A) corteza de asociació n motora (MA); (B)
corteza periestriada (PS); (C) corteza visual primaria (V1) y de asociació n visual
(VA); (D) ló bulo parietal inferior (IPL), motor primario (M1) y corteza de asociació n
motora; (E) corteza frontal derecha; (F) corteza frontal izquierda; (G) corteza motora
primaria izquierda; y (H) corteza motora primaria derecha y ló bulo temporal (TL)
bilateral. Reproducido de (Thomason et al., 2013 ), con permiso.

Los estudios realizados en el período posnatal temprano han

mostrado diferencias significativas entre las redes rs-fcMRI
obtenidas en bebés nacidos a término y prematuros ( Doria et al.,
2010 ; Smyser et al., 2010).). Específicamente, los patrones
simétricos de actividad cerebral espontá nea asociados en su mayoría
a las redes sensoriales primarias (p. ej., redes motoras, visuales y
auditivas) se informaron consistentemente en bebés nacidos a
término. Por el contrario, se observaron patrones unilaterales o
versiones má s débiles de estas redes en bebés
prematuros. Paralelamente, los estudios longitudinales en bebés y
niñ os mayores han demostrado que a medida que avanza la
maduració n, las á reas de asociació n de orden superior, como la red
de atenció n dorsal y la red de modo predeterminado, comienzan a
exhibir topologías má s maduras que se asemejan a las que se
encuentran típicamente en adultos y adolescentes (Gao et al . .,
2015 ). Estas observaciones han motivado una amplia gama de
investigaciones de rs-fcMRI que intentan rastrear trayectorias de
desarrollo normales y anormales ( Dosenbach et al., 2010) y
demostrar la relació n entre la integridad de las redes rs-fcMRI y los
resultados del desarrollo neuroló gico a largo plazo en bebés de alto
riesgo ( Ball et al., 2015 ). Ademá s, el trabajo reciente que
correlaciona rs-fcMRI y la conectividad estructural (axonal) con
imá genes de difusió n es prometedor para el enfoque combinado
para mejorar la comprensió n del desarrollo temprano del cerebro
( Ferradal et al., 2018 ).

3.2.2.2.2. RM funcional.

Debido a los desafíos de proporcionar estímulos consistentes al feto,

la mayoría de la investigació n en IRMf con respuestas evocadas
proviene del estudio de bebés prematuros. Sin embargo, la
prematuridad afecta el desarrollo del cerebro en todos los niveles
jerá rquicos ( Kwon et al., 2014 ; Ment et al., 2009 ), lo que se ha
relacionado con la exposició n prematura a los estímulos ambientales
(por ejemplo, ( Benders et al., 2015 )) como se ha visto. en estudios
experimentales en primates ( Bourgeois et al., 1989 ). Por lo tanto,
sigue siendo un desafío definir la línea de tiempo espacio-temporal
normal del desarrollo del sistema sensorial. Por esta razó n, aú n
desconocemos los efectos adversos (o beneficiosos) que estos
sistemas, si se estimulan en el útero , pueden tener sobre el feto.

La investigació n sobre la competencia olfativa de percepció n

temprana en recién nacidos humanos se ha centrado hasta ahora en
las respuestas conductuales (es decir, cambios en la frecuencia
respiratoria, succió n, expresiones faciales, movimientos corporales,
orientació n direccional) ante la exposició n a diferentes olores
naturales y artificiales (Schaal et al. , 2004 ). Recientemente ( Adam-
Darque et al., 2017 ), mostró que los recién nacidos muestran
patrones de resonancia magnética funcional similares a los adultos
de activació n cortical en respuesta a olores olfativos y
trigeminales. Por lo tanto, el efecto potencial (beneficioso o adverso)
de los nutrientes maternos sobre el desarrollo del cerebro durante el
embarazo podría relacionarse con ciertos resultados conductuales a
largo plazo (por ejemplo, la nutrició n materna y el olor amnió tico
conducen al desarrollo temprano de la preferencia por ciertos
alimentos "saludables" má s adelante en la vida ( Mennella et al.,
2001)). Después del desarrollo de los sistemas olfatorio y gustativo,
se desarrollan otros sistemas sensoriales (visual, auditivo y
propioceptivo). Sin embargo, probar la especializació n funcional de
las regiones corticales con fMRI en bebés prematuros sigue siendo
una tarea desafiante. Varios estudios informaron la falta de señ al
dependiente del nivel de oxigenació n de la sangre (BOLD) en bebés
prematuros después de estímulos visuales (luz estroboscó pica
intermitente) alrededor de aproximadamente 30 GW ( Lee et al.,
2012 ), predominantemente activació n del á rea supramarginal y
temporal izquierda en un lenguaje de diseñ o de bloques paradigma
(escuchar un cuento de hadas) alrededor de los 34 GW, seguido de
una activació n temporal y fronto-opercular bilateral a la edad
equivalente a término ( Baldoli et al., 2015), y activació n BOLD
positiva en la corteza somatosensorial primaria contralateral
después de un estímulo somatosensorial llevado a cabo por una
interfaz manual programable a aproximadamente 33 GW ( Arichi et
al., 2010 ). Aunque existe alguna evidencia que indica la maduració n
de estos sistemas prenatalmente, se desconoce en qué medida los
sonidos de diferentes frecuencias (por ejemplo, la mú sica o la voz
materna ( Webb et al., 2015 )) o el simple ejercicio (estímulos
somatosensoriales) durante el embarazo influyen en el desarrollo
del cerebro fetal.

3.2.3. Espectroscopia de infrarrojo cercano

Para probar las respuestas funcionales al lado de la cama o en
entornos má s naturales, se han desarrollado métodos portá tiles
como la espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS). Las tecnologías
NIRS utilizan sondas en la superficie del cuero cabelludo que emiten
(fuente) y reciben (detector) luz NIR, que atraviesa el crá neo para
sondear las propiedades fisioló gicas del cerebro. NIRS con la ventana
espectral del infrarrojo cercano que abarca longitudes de onda de
650 nm (nm) a 950 nm, es una forma de espectroscopia de
absorbancia ó ptica en tejidos ( Ferrari y Quaresima, 2012 ). Por lo
general, las fuentes y los detectores está n separados por 2–3 cm y 4
cm en bebés y adultos, lo que genera una sensibilidad que se
extiende alrededor de 1–1,5 cm y 2 cm, respectivamente, de
profundidad dentro del tejido en un volumen de varios cm 3 (Figura
8A).

Figura 8.
Medición no invasiva de espectroscopía de infrarrojo cercano transcraneal
(NIRS) de la corteza cerebral.
(A) Secció n transversal de una simulació n Monte Carlo 3D del mapa de sensibilidad de
una medició n NIRS transcraneal en una cabeza adulta. La separació n del detector de
fuente es de 4 cm. Los colores rojos indican regiones de mayor sensibilidad de
medició n. Debido a que la luz debe viajar a través del cuero cabelludo y el crá neo para
llegar al cerebro, NIRS mide una mezcla de señ ales cerebrales y extracerebrales. La
simulació n se realizó utilizando el software de simulació n MCX Monte Carlo descrito
en Fang y Boas (2009) (B) Demostració n de NIRS de dominio de frecuencia
combinado (FD-NIRS) y espectroscopia de correlació n difusa (DCS) con un fantasma
infantil. (C–D) En una cohorte de 47 bebés sanos medidos por FD-NIRS/DCS durante
el primer añ o de vida, CMRO 2 aumentó con la edad mientras que SO 2 permaneció
constante. Así, CMROEl 2 medido con técnicas NIRS avanzadas es má s sensible al
desarrollo neuronal que el SO 2 medido con oxímetros cerebrales ordinarios. (E-F)
Diferencias regionales y hemisféricas en recién nacidos. Un CMRO 2 má s alto en las regiones
parietal y temporal que en la frontal y má s alto en la derecha que en la izquierda
sugieren una tasa de maduració n regional diferente en los recién nacidos. * indica P <
0,05; ** indica P < 0,01; *** indica P < 0,001 para la prueba t de Student
pareada. Cifras generadas a partir de datos publicados en ( Franceschini et al., 2007 )
y ( Lin et al., 2013b ).

NIRS permite medidas cuantitativas de la oxigenació n de la

hemoglobina cortical, a saber, la oxihemoglobina (HbO) y la
desoxihemoglobina (HbR), y es muy adecuado para el recién nacido
debido al crá neo y el cuero cabelludo delgados, pero aú n no se ha
utilizado en el feto debido a las largas distancias que la luz debe
recorrer. en el abdomen Avances recientes en la espectroscopia
ó ptica difusa, que mide la fisiología del cerebro infantil de forma no
invasiva al lado de la cama del paciente (Figura 8B) han hecho
posible el uso de estos métodos en la evaluació n clínica de rutina sin
transportar a los bebés inestables desde la UCIN a los departamentos
de radiología. Ademá s, las técnicas de fNIRS también son
compatibles con otros sistemas de monitorizació n eléctricos o
magnéticos y dispositivos terapéuticos (es decir, marcapasos,
audífonos, implantes cocleares, etc.). Ademá s, las mediciones de
fNIRS se pueden integrar fá cilmente con fMRI, PET, MEG, amplitud
integrada o EEG convencional para proporcionar informació n
complementaria para la validació n cruzada ( Huppert et al.,
2006 ; Strangman et al., 2002).) o contribuir a la comprensió n de los
acoplamientos neurovasculares. fNIRS también es portá til y funciona
bien en el campo, lo que permite estudios de neuroimagen o
contribuye a comprender los acoplamientos neurovasculares. Por
ejemplo, el proyecto Brain Imaging for Global HealTh (BRIGHT)
basado en Gambia y Londres, Reino Unido, estudia el desarrollo
longitudinal del cerebro en bebés en ambos entornos para obtener
una idea de los efectos de la desnutrició n, las dificultades sociales o
ambientales y el mayor riesgo de enfermedad, así como así como
otras cuestiones relacionadas con vivir en un contexto de bajos
recursos sobre el desarrollo infantil ( Begus et al., 2016 ; Lloyd-Fox
et al., 2017 ).

NIRS funcional (fNIRS) estudia la funció n cerebral cortical mediante

la observació n indirecta de la actividad neuronal a través de
mediciones de cambios espontá neos o evocados en la concentració n
de hemoglobina en la regió n de activació n. A diferencia de fMRI, que
se basa en cambios en la desoxihemoglobina para el contraste BOLD,
fNIRS mide los aumentos de oxihemoglobina con el aumento de CBF
y CBV (provocados por la activació n neuronal) para respaldar el
aumento de la demanda metabó lica de las neuronas activadas (Fox
et al., 1988; Licht et al . , 1996). Dadas las similitudes con el contraste
BOLD, los métodos de conectividad funcional en estado de reposo se
han adaptado para estudiar la actividad cerebral espontá nea en el
cerebro en desarrollo utilizando sistemas fNIRS. Debido a los
desafíos técnicos y logísticos relacionados con el diseñ o y la
implementació n de grandes arreglos, los primeros informes solo se
limitaron a producir mapas de conectividad funcional de una sola
regió n cortical, como la corteza visual en bebés nacidos a término y
prematuros (White et al., 2012 ) . Alternativamente, otros grupos de
investigació n han priorizado la cobertura de la cabeza sobre la
capacidad de generació n de imá genes, utilizando la serie temporal
de canales NIRS ú nicos (es decir, mediciones de detectores de fuente
ú nica) en lugar de datos de vó xel ( Homae et al., 2010).). Má s
recientemente, los avances tecnoló gicos han permitido el mapeo
simultá neo de mú ltiples redes funcionales en estado de reposo en
neonatos sanos ( Ferradal et al., 2016 ).
Las mediciones de fNIRS muestran patrones de desarrollo cerebral
típico (p. ej., una conectividad má s fuerte en las redes visuales en
comparació n con redes cognitivas superiores, como el á rea visual
temporal media) y demuestran una fuerte concordancia espacial con
los patrones obtenidos de los estudios de fMRI.

Si bien los métodos de imá genes en estado de reposo tienen ventajas

en los bebés que generalmente pueden realizar pocas tareas, los
estudios de imá genes evocados por tareas son necesarios para la
validació n e interpretació n de los aná lisis del estado de
reposo. fNIRS tiene ventajas significativas sobre otras técnicas de
neuroimagen funcional (por ejemplo, fMRI, tomografía por emisió n
de positrones (PET)) para estudiar la funció n cerebral en recién
nacidos y bebés. fNIRS permite que el participante reciba estímulos,
ya sean auditivos o visuales en un entorno má s natural, sin
restricciones, sin ninguna interferencia del ruido ambiental (p. ej., el
ruido de la resonancia magnética) y con cierto grado de tolerancia a
los movimientos. De hecho, la mayoría de los estudios de fNIRS han
contribuido a nuestra comprensió n del lenguaje ( Rossi et al., 2012 ),
así como al desarrollo perceptivo y cognitivo (Bendall et al., 2016 )
desde el nacimiento hasta la infancia ( Gervain et al., 2008 ). fNIRS
también es adecuado para estudiar participantes muy jó venes
(bebés prematuros) para quienes la fMRI no se puede adaptar
fá cilmente. Por ejemplo, se puede identificar el desarrollo temprano
de ciertas habilidades lingü ísticas en bebés prematuros,
aproximadamente alrededor de los 28 SG ( Mahmoudzadeh et al.,
2013 ). En estos bebés, la percepció n del cambio en la voz humana
(masculino frente a femenino) o un cambio de fonema (ba frente a
ga) puede identificarse mediante respuestas hemodiná micas
distinguidas ( Mahmoudzadeh et al., 2013 ). El desarrollo de la
respuesta de lateralizació n para el procesamiento del idioma nativo
también está presente al nacer ( Gervain et al., 2008 ; Peñ a et al.,
2003).). Algunos estudios de fNIRS también investigaron la
activació n de á reas sensoriomotoras en bebés prematuros ( Roche-
Labarbe et al., 2014 ) e informaron una funció n de respuesta
hemodiná mica (HRF) má s "prematura" con tiempos de latencia má s
prolongados y menor amplitud en los cambios de señ al en
comparació n con a la respuesta del adulto, en consonancia con los
hallazgos encontrados en estudios de resonancia magnética
funcional ( Arichi et al., 2012 ).

3.2.4. Limitaciones
3.2.4.1. Técnico.

Se utilizó perfusió n de sulfato de bario y rayos X ( Plouraboué et al.,

2004 ) para examinar la microvasculatura intracortical en titíes
recién nacidos y adultos ex vivo ( Risser et al., 2009 ). Sin embargo,
casi el 50 % de las muestras se descartaron debido a la inyecció n
insatisfactoria del agente de contraste. Por lo tanto, incluso si los
nuevos avances en imá genes pueden proporcionar nuevas
perspectivas para explorar la vasculatura intracerebral, debido al
nú mero limitado de valiosos especímenes fetales ex vivo , enfoques
novedosos y eficientes para ex vivoes necesario desarrollar la
perfusió n del tejido fetal. Ademá s, aunque los modelos animales
pueden proporcionar una comprensió n bá sica de ciertos principios
del desarrollo neurovascular, existen diferencias evolutivas y
patrones específicos de especies de redes macrovasculares y
microvasculares intracerebrales que deben tenerse en cuenta (p. ej.
(Abbie, 1934) ) .

También quedan muchos desafíos pendientes en la traducció n de las

técnicas de fMRI y rs-fcMRI a fetos y bebés. Debido al movimiento
fetal impredecible y la dificultad para lograr entornos controlados
para los paradigmas de IRMf convencionales, sigue siendo casi
imposible evaluar con precisió n las funciones sensoriales de un feto
en el ú tero utilizando IRMf. El ruido fisioló gico, que surge del
movimiento de la cabeza, el corazó n y las señ ales de respiració n, es
probablemente una de las mayores fuentes de contaminació n en las
señ ales de resonancia magnética funcional. En estudios de
conectividad funcional en estado de reposo, se ha demostrado que el
movimiento de la cabeza introduce correlaciones espurias ( Power et
al., 2012). Desafortunadamente, estos patrones relacionados con el
movimiento se superponen con los patrones de á reas de asociació n
de orden superior, lo que hace que el desacoplamiento del
movimiento frente a los efectos bioló gicos sea un problema
desafiante. Se han propuesto muchas estrategias de eliminació n de
ruido para hacer frente, ya sea de forma retrospectiva o prospectiva,
al ruido basado en el movimiento que se puede aplicar con bastante
eficacia en el período posnatal (ver ( Caballero-Gaudes y Reynolds,
2017)) para una revisió n extensa sobre las técnicas de eliminació n
de ruido para la señ al fMRI). Sin embargo, los artefactos relacionados
con el movimiento en las imá genes fetales plantean desafíos
mayores, ya que la respiració n materna puede introducir un
movimiento fetal a gran escala que no se puede compensar con las
técnicas de correcció n de movimiento convencionales que
normalmente se usan en las poblaciones posnatales. Ademá s del
desafío en la correcció n del movimiento, el movimiento a través del
plano da como resultado artefactos en la historia del giro ( Friston et
al., 1996), que no se pueden eliminar fá cilmente mediante métodos
de posprocesamiento. Ademá s, como consecuencia del movimiento
fetal, los cambios espaciales en la sensibilidad de la bobina se
presentará n como una variació n de la señ al en diferentes lugares del
cerebro fetal. Aunque las variaciones de la señ al relacionadas con la
sensibilidad de la bobina en un sujeto estacionario no afectará n los
resultados del aná lisis de imá genes, en el caso de la resonancia
magnética fetal, los cambios de la señ al BOLD deben discriminarse
de los diferentes cambios de intensidad de la señ al causados por el
movimiento fetal y materno impredecible en series de
tiempo. . Como resultado, en los ú ltimos añ os, ha habido un esfuerzo
creciente en el desarrollo de paradigmas de adquisició n específicos y
estrategias de aná lisis adecuadas para rs-fMRI fetal ( Ferrazzi et al.,
2014 ; Seshamani et al., 2014).). Ademá s, las resoluciones
temporales y espaciales se reducen con frecuencia en las imá genes
fetales en comparació n con las adquisiciones posnatales.

Los tamañ os de vó xel en los estudios de fMRI fetal y rs-fMRI tienen

un grosor de 2 a 4 mm ( Jakab et al., 2014 ; Thomason et al., 2017 ),
con un kernel suavizado de 8 mm en algunos casos ( Thomason et al.,
2017 ) lo que da como resultado en resoluciones al menos dos a
cuatro veces mayores que el espesor de la placa cortical durante el
desarrollo prenatal ( Vasung et al., 2016 ). Por lo tanto, tratar de
localizar redes funcionales e identificar el momento en que la
actividad espontá nea de los circuitos fetales es reemplazada por
actividad sensorial, utilizando en el úteroMRI, sigue siendo difícil de
alcanzar. La resonancia magnética funcional en bebés prematuros,
debido a su resolució n espacial superior, podría proporcionar una
mejor comprensió n de las relaciones espacio-temporales de estos
procesos de reorganizació n y la diferenciació n de la actividad
neuronal transitoria de la permanente demostrada previamente por
EEG (Dreyfus-Brisac, 1979; Milh et al . , 2006 ; Vanhatalo et al.,
2005 ) (Fig. 3). La fMRI también está limitada por la baja resolució n
temporal (de 0,5 a 2 s) y, por lo tanto, las características temporales
de la funció n cerebral se evalú an má s fá cilmente con métodos de
imagen electrofisioló gicos, como MEG ( Anderson y Thomason,
2013 ). La combinació n de todos estos factores metodoló gicos
dificulta las comparaciones directas entre los datos fetales y
posnatales y requiere una interpretació n cuidadosa de los resultados
de la IRMf fetal.
Ademá s de las limitaciones generales de las tecnologías NIRS
(descritas má s adelante en 3.3.4.1), también existen algunas
limitaciones para usar NIRS en estudios funcionales. fNIRS mide
alrededor de 1,5 a 2 cm de profundidad en la cabeza, lo que es
suficiente para medir la activació n dentro de la corteza. Los estudios
con estímulos cognitivos que involucran la zona subplaca transitoria
o las regiones cerebrales profundas, como los ganglios basales y la
amígdala, no pueden investigarse por completo. Dado que la mayoría
de los sistemas fNIRS comerciales se basan en CW, por lo general no
miden el factor de longitud de trayectoria diferencial (DPF) y, por lo
tanto, miden solo el cambio relativo y no las concentraciones
absolutas de hemoglobina. Finalmente, un buen acoplamiento entre
los sensores NIRS y el cuero cabelludo es esencial para obtener datos
fNIRS de alta calidad. Aunque el movimiento es un desafío,Yü cel et
al., 2014 ).

3.2.4.2. Biológico.

Un aspecto bioló gico importante que no se comprende

completamente es la respuesta hemodiná mica a la actividad
neuronal en el cerebro en desarrollo. En el cerebro adulto, el exceso
de respuesta de la oxihemoglobina se considera un sustituto de la
actividad neuronal. Esto se basa en la observació n de que los
aumentos en la actividad neuronal local durante la estimulació n van
seguidos de aumentos en el flujo sanguíneo cerebral local que, a su
vez, aumentan la señ al NIRS HbO y BOLD fMRI. Sin embargo, los
estudios realizados en bebés pequeñ os con fNIRS y fMRI presentan
informes contradictorios de resultados positivos ( Arichi et al.,
2012 ; Karen et al., 2008 ; Liao et al., 2012 ) y negativos ( Kusaka et
al., 2004 ; Meek et al. al., 1998) respuestas hemodiná micas durante la
estimulació n. Entre los mecanismos propuestos para estas
variaciones se encuentra que el acoplamiento neurovascular aú n es
inmaduro debido al desarrollo de redes neuronales y vasculares en
edades posnatales tempranas. En efecto, un estudio reciente
realizado en ratones utilizando imá genes ó pticas muestra que la
respuesta hemodiná mica a la estimulació n somatosensorial cambia
de negativa a positiva en funció n de la edad de desarrollo ( Kozberg
et al., 2013).). Se observó una respuesta hemodiná mica inversa en
ratas P12-P13 (equivalente a neonatos humanos) con signos
tempranos de consumo de oxígeno seguidos de constricció n activa y
retardada de las arterias piales. La respuesta hemodiná mica pasa a
ser una respuesta positiva similar a la de un adulto pequeñ o en un
grupo de edad intermedia de ratas P15-P18. Finalmente, en ratas
P80 (equivalente a ratas adultas) se observa una respuesta
hemodiná mica clá sica del adulto con una fase hiperémica inicial
(BOLD positiva) que enmascara el consumo de oxígeno y equilibra la
vasoconstricció n.

En un estudio de seguimiento del mismo grupo, muestran que las

respuestas neuronales progresan de respuestas unilaterales focales
a respuestas bilaterales a medida que se establece la conectividad
funcional interhemisférica ( Kozberg et al., 2016 ). Aunque la
traducció n de modelos animales a humanos no es sencilla, estos
resultados tienen implicaciones importantes en la interpretació n de
estudios de imá genes funcionales en las etapas fetal y posnatal, ya
que refuerza que las respuestas NIRS y fMRI dependen del desarrollo
neurovascular. Esto es particularmente importante cuando se aplica
fMRI al feto, donde las diferencias en el crecimiento de la superficie
cortical reflejan diferencias espacio-temporales en la neurogénesis y
la diferenciació n neuronal ( Vasung et al., 2016).). Estas diferencias
regionales en el crecimiento de la superficie cortical se acompañ an
de un aumento de la angiogénesis local necesaria para preservar la
distancia relativamente constante entre los vasos sanguíneos
perforantes. La naturaleza de la respuesta vascular en esta etapa
fetal de rá pido desarrollo no está clara y no está claro si la subplaca o
la actividad neuronal transitoria dan como resultado una respuesta
vascular.

Ademá s, aunque los hitos estructurales (conectividad axonal) para el

circuito sensorial funcional se han establecido alrededor de 26 GW
(establecimiento de conectividad estructural tálamo-cortical ( Krsnik
et al., 2017 ) ) , durante los ú ltimos dos meses de gestació n la corteza
frontal todavía muestra pequeñ as neuronas piramidales de la capa
III, capa IV que todavía es densamente granular (especialmente en
á reas premotoras y motoras), persistencia de la zona de la subplaca
( Kostovic et al., 2014 ) y conectividad estructural corticocortical
inmadura ( Vasung et al. ., 2017 ). Por lo tanto, queda por determinar
có mo se procesan estos estímulos sensoriales en el cerebro fetal
inmaduro y en qué medida son o será n importantes para la funció n
cognitiva de orden superior y la conciencia má s adelante en la vida.

Finalmente, es probable que el estado de conciencia del feto o del

recién nacido afecte la actividad funcional ( Mitra et al., 2017 ). La
determinació n precisa del estado de conciencia fetal sigue siendo
difícil de alcanzar. La monitorizació n neonatal del estado de sueñ o
requiere monitorizació n EEG. Sin embargo, el estudio de los recién
nacidos despiertos sigue siendo un desafío con la tecnología actual.

3.3. Demandas metabó licas

Ciertos factores angiogénicos y derivados de los vasos, las

“angioneurinas” ( Segura et al., 2009 ; Zacchigna et al., 2008 ), dirigen
tanto el desarrollo vascular como el neuronal. La sinaptogénesis
prenatal, la formació n de nuevas sinapsis, se produce a un ritmo de
aproximadamente 42,3 millones de sinapsis por minuto ( Silbereis et
al., 2016 ). Dado que la tasa de producció n de sinapsis en el cerebro
del primate fetal probablemente esté determinada genéticamente
( Bourgeois et al., 1989 ), y dado que aproximadamente dos tercios
del presupuesto de energía del cerebro se gasta en el potencial de
acció n de las neuronas ( Du et al., 2008), el gasto metabó lico del
cerebro durante el desarrollo probablemente esté dominado por el
mantenimiento de sinapsis activas. Otros procesos celulares
discutidos previamente, incluyendo la migració n neuronal, la
diferenciació n celular y la mielinizació n, también demandan energía
en ciertos períodos de desarrollo, pero las proporciones no está n
claras. Ademá s, tampoco está claro có mo se redistribuye el
presupuesto de energía del cerebro en desarrollo en respuesta a
interrupciones en el suministro de energía y alteraciones en la
demanda. Por lo tanto, en esta secció n nos enfocamos en la demanda
metabó lica del cerebro en diferentes etapas y la tecnología
desarrollada para monitorear la perfusió n y el metabolismo
cerebral. En el cerebro adulto, la mayor parte de la energía se dedica
a los procesos siná pticos que mantienen el equilibrio de la actividad
excitatoria e inhibidora ( Raichle y Gusnard, 2002).), y en términos
del presupuesto energético de la señ alizació n neuronal, el 50% se
utiliza en los receptores de glutamato postsiná pticos y el 21% en los
potenciales de acció n, y el resto se dedica al reciclaje de
neurotransmisores, la liberació n de neurotransmisores
presiná pticos y otras actividades celulares relacionadas (Howarth et
al . , 2012 ).

3.3.1. Principios bioló gicos

El cerebro humano adulto es aproximadamente el 2% de la masa

corporal total. A pesar de su pequeñ a fracció n de la masa corporal
total, el metabolismo cerebral representa casi el 25% de la tasa
metabó lica en reposo ( Passmore y Durnin, 1955 ). El gasto
energético en estado de reposo es mayor en un 50% a mediados de
la primera década de la vida ( Kennedy y Sokoloff, 1957 ; Kuzawa et
al., 2014 ). En comparació n, el cerebro neonatal es aproximadamente
el 14 % de la masa corporal total y representa un asombroso 55–87
% de la tasa metabó lica en reposo ( Holliday, 1986 ; Kuzawa et al.,
2014).). Desafortunadamente, los datos sobre el gasto de energía
cerebral en el feto humano siguen siendo limitados. Poco se sabe
acerca de la arteriogénesis del cerebro fetal (aumento en el diá metro
de los vasos sanguíneos existentes), la formació n de arteriolas (vasos
que contribuyen má s a la resistencia periférica total) y la
capilarogénesis (formació n de vasos que tienen el á rea transversal
total má s alta y la velocidad de flujo má s baja). Ademá s, se sabe aú n
menos acerca de las propiedades autorreguladoras inmaduras de
estos vasos cerebrales recién formados ( Tweed et al., 1983 ). Dada
no solo la extraordinaria complejidad de la neurogénesis, sino
también sus patrones de gradiente espacio-temporal ( Bakken et al.,
2016 ; Pletikos et al., 2014), no está claro có mo se satisfacen las
demandas metabó licas del cerebro fetal humano en crecimiento
durante sus períodos prenatal y postnatal temprano. De hecho, no
está claro si la angiogénesis cortical es paralela a los gradientes
neurogénicos espacio-temporales y si la neurogénesis conduce a la
vasculogénesis o viceversa ( Walchli et al., 2015 ).

3.3.2. resonancia magnética
3.3.2.1. RM ex vivo.

Crucial para el uso de resonancia magnética para exá menes in

vivo del metabolismo del oxígeno cerebral, las imá genes ex vivo se
utilizan para caracterizar las propiedades magnéticas de las
muestras de sangre fetal y adulta. Los métodos de resonancia
magnética para medir la saturació n de oxígeno en sangre in
vivo dependen de las relaciones entre las diferentes propiedades
magnéticas de la sangre desoxigenada y oxigenada. La
susceptibilidad magnética de la sangre cambia entre estados
oxigenados y desoxigenados que reflejan las propiedades magnéticas
subyacentes de la hemoglobina. Las imágenes ex vivo han establecido
relaciones entre la saturació n de oxígeno en sangre y la
susceptibilidad magnética ( Jain et al., 2012 ; Weisskoff y Kiihne,
1992 ) o de la tasa de relajació n transversal (T2 ) de sangre ( Lu et al.,
2012 ; Portnoy et al., 2018 ; Zhao et al., 2007 ). Estas relaciones son
sutilmente diferentes para la sangre fetal y adulta y continú an las
investigaciones sobre las causas fundamentales de estas diferencias,
ya sea debido a las propiedades magnéticas de la hemoglobina fetal
frente a la adulta o a la geometría de los eritrocitos fetales frente a
los adultos.

3.3.2.2. RM in vivo.

Las técnicas basadas en resonancia magnética para medir la

perfusió n cerebral durante el desarrollo incluyen el etiquetado de
espín arterial (ASL) y la resonancia magnética de contraste de fase
(PC-MRI). ASL da informació n sobre la perfusió n regional en
unidades absolutas. Los estudios de ASL han encontrado que el CBF
de todo el cerebro aumenta rá pidamente en los primeros meses
después del nacimiento (por ejemplo, de 7 ml/100 g/min a las 31
GW, a 29 ml/100 g/min a las 52 GW (De Vis et al., 2013 ) ) y que la
distribució n de la perfusió n regional cambia durante este tiempo
( Miranda et al., 2006 ; Ouyang et al., 2017 ). Los estudios de recién
nacidos con encefalopatía isquémica hipó xica mostraron que los
resultados adversos se predecían mediante una mayor perfusió n en
los ganglios basales y los tá lamos ( De Vis et al., 2014b ; Massaro et
al., 2013). Varios grupos han explorado optimizaciones para
métodos ASL para cuantificar con precisió n el CBF en neonatos
midiendo el hematocrito sanguíneo y T 1 , y explorando el enfoque de
etiquetado ó ptimo ( Boudes et al., 2014 ; De Vis et al., 2014a ). Sin
embargo, ASL es extremadamente sensible al movimiento, ya que la
señ al de perfusió n relativamente pequeñ a se aísla sustrayendo una
imagen de control y otra en la que la sangre se ha marcado
magnéticamente. Cualquier movimiento que ocurra entre las dos
adquisiciones corrompe la cuantificació n de la perfusió n.

PC-MRI es una alternativa robusta para medir el FSC de todo el

cerebro, ya que cuantifica el flujo a través de los grandes vasos
sanguíneos que irrigan el cerebro. Los estudios que utilizan PC-MRI
también han mostrado un aumento espectacular del FSC en las
primeras semanas de vida ( Liu et al., 2014a ; Varela et al., 2012 ), así
como un FSC anormal relacionado con cardiopatías congénitas ( Jain
et al. , 2014 ; Lim et al., 2015 ). PC-MRI también se ha utilizado para
evaluar la hemodiná mica fetal ( Prsa et al., 2014 ), identificando la
fisiología conservadora del cerebro resultante de IUGR ( Zhu et al.,
2016 ) y el flujo sanguíneo cerebral normal en fetos con cardiopatía
congénita ( Sun et al. ., 2015 ).

 ) de todo el cerebro se puede estimar a

La tasa metabó lica cerebral de consumo de oxígeno (CMRO 2

través del principio de Fick mediante una combinació n de FSC y

saturació n de oxígeno arterial y venosa. Varios estudios han medido
con éxito la CMRO 2 neonatal en salud y enfermedad. Cuando la
saturació n de oxígeno arterial se mide mediante oximetría de pulso,
la estimació n crucial de la saturació n de oxígeno en sangre venosa se
ha realizado mediante la cuantificació n de T 2 ( De Vis et al.,
2014a ; Liu et al., 2014b ) y la susceptometría por RM ( Jain et al.,
2014 ). Dos de estos estudios encontraron evidencia de un rá pido
aumento de CMRO 2en las primeras semanas de vida postnatal y el
otro mostró una fuerte correlació n entre la medició n basada en MRI
y NIRS de CMRO 2 en recién nacidos con cardiopatía congénita ( Jain
et al., 2014 ).

 fetal es má s difícil de medir debido al calibre pequeñ o de los

La CMRO 2

vasos cerebrales, la sangre arterial que no está completamente

saturada y la dificultad de acceder a las señ ales fisioló gicas para
seleccionar las adquisiciones de IRM. Sin embargo, usando una
combinació n de PC-MRI y cuantificació n de T 2 , un grupo ha
demostrado que un CMRO 2 má s bajo en fetos con cardiopatías
congénitas se correlaciona con volú menes cerebrales má s pequeñ os
( Sun et al., 2015 ). Estas medidas de CMRO 2se basan en los flujos de
sangre en la vena cava superior, asumiendo que principalmente
drena sangre del cerebro fetal. Para rastrear el metabolismo del
oxígeno en el cerebro a lo largo del desarrollo, las mediciones fetales
y neonatales deben realizarse con enfoques similares y suposiciones
subyacentes similares; sin embargo, debe ocurrir un desarrollo
técnico significativo para que esto sea posible.

3.3.3. Espectroscopia de infrarrojo cercano

A diferencia de otros métodos, NIRS se puede realizar al lado de la

cama y tiene suficiente resolució n temporal para resolver procesos
fisioló gicos diná micos. Aunque NIRS proporciona medidas continuas
y no invasivas de las concentraciones de oxígeno en el tejido (SO 2 ) y
estima el volumen sanguíneo cerebral (CBV), ni el SO 2 ni el CBV son
buenos sustitutos del flujo sanguíneo cerebral (CBF). El uso de CBV,
como sustituto de CBF, se basa en la relació n de Grubb ( Grubb et al.,
1974 ), que falla durante cambios diná micos rá pidos ( Jones et al.,
2002 ), con enfermedad ( Dehaes et al., 2014 ). 2015 ) o fisiología
alterada ( Roche-Labarbe et al., 2010 ). Ademá s, SO 2depende tanto
de la perfusió n como del consumo, por lo tanto, las mediciones de
SO 2 por sí solas son insuficientes para hacer cambios claros
causados por cambios en el suministro de oxígeno frente a cambios
en la demanda metabó lica cerebral ( Boas y France-schini, 2011 ). La
espectroscopia de correlació n difusa (DCS) es una tecnología ó ptica
para medir el flujo sanguíneo cerebral de forma no invasiva. Las
mediciones DCS se realizan de manera similar a NIRS, pero se basan
en principios físicos completamente diferentes y miden diferentes
cantidades físicas, lo que las convierte en modalidades
complementarias. DCS mide la dispersió n de luz diná mica difusa de
los gló bulos rojos en movimiento en el tejido. En DCS, las
fluctuaciones en el patró n de motas de luz se modelan con soluciones
a la ecuació n de difusió n de correlació n para determinar un índice de
flujo sanguíneo (BFi) en unidades de cm2 /s ( Boas y Yodh,
1997 ; Durduran y Yodh, 2014 ). Aunque las unidades de BFi no son
las unidades convencionales de ml/min/100 g de tejido para
perfusió n, BFi es confiablemente proporcional al flujo absoluto,
como se demostró en simulaciones y estudios de validació n frente a
mediciones de "está ndar de oro" (Buckley et al., 2012 ; Carp et al.,
2010 ; Diop et al., 2011 ; Zhou et al., 2009 ).

Similar a las medidas de MRI, DCS se combina con NIRS cuantitativo

para estimar CMRO 2 a través del principio de Fick. CMRO 2 tiene
mejor sensibilidad que SO 2 solo para detectar el desarrollo cerebral
normal en bebés ( Lin et al., 2013a ; Franceschini et al., 2007 ; Roche-
Labarbe et al., 2012 ; Roche-Labarbe et al., 2010 ) (Figura 8C–F). En
los bebés prematuros, las diferencias tempora-l-parietales en los
pará metros hemodiná micos con CMRO 2 estable pueden reflejar
diferencias en la microvasculatura.Figura 6), mientras que los
aumentos en el CMRO 2 cerebral promedio parecen estar má s
estrechamente relacionados con la edad gestacional que con la edad
cronoló gica, lo que puede reflejar el programa genético para la
sinaptogénesis ( Roche-Labarbe et al., 2012 ).

Ademá s de estudiar los cambios hemodiná micos con un desarrollo

normal, esta técnica también se ha empleado en recién nacidos a
término con encefalopatía hipó xico-isquémica (EHI). Se informa que
CBF y CMRO2 son sensibles en respuesta a la terapia de hipotermia
neuroprotectora, mientras que SO 2 es insensible a la supresió n
metabó lica ( Buckley et al., 2013 ; Dehaes et al.,
2014 , 2015 ). Ademá s, existe un interés emergente por nuevos
biomarcadores en diferentes enfermedades neuroló gicas en niñ os
( Buckley et al., 2013 ; Dehaes et al., 2015).) y una amplia gama de
condiciones específicamente para la atenció n neurocrítica pediá trica,
incluido el paro cardiopulmonar, el shock séptico, la oxigenació n por
membrana extracorpó rea y la cirugía cardíaca ( Ferradal et al.,
2017 ).

3.3.4. Limitaciones
3.3.4.1. Técnico.

Todavía se necesitan métodos robustos para mediciones basadas en

resonancia magnética del metabolismo regional del oxígeno desde la
mitad de la gestació n hasta la edad adulta. Se está n desarrollando
técnicas para medidas cuantitativas má s precisas de la oxigenació n
cerebral regional ( Alderliesten et al., 2013 ; Bolar et al., 2011 ) y se
está n explorando los efectos del movimiento en las medidas de
oxigenació n ( Stout et al., 2017 ), pero impredecible el movimiento
fetal sigue siendo un desafío importante. El trabajo futuro también
debe abordar las imprecisiones en las mediciones de CBF que surgen
de realizar mediciones sin sincronizar con la frecuencia cardíaca
neonatal o fetal.

Los métodos transcraneales NIRS y DCS tienen su propio conjunto de

inconvenientes. Aunque DCS mide el flujo absoluto, sus unidades no
son convencionales y carecen de intuició n fisioló gica. La
determinació n del flujo absoluto requiere mediciones
independientes de las propiedades ó pticas del tejido, aunque estas
pueden proporcionarse convenientemente mediante NIRS de
resolució n temporal. La comparació n de los valores NIRS y DCS entre
sujetos es vá lida para bebés ( Dehaes et al., 2014 ), pero las
variaciones del grosor del crá neo en niñ os mayores limitan las
comparaciones sin mediciones radioló gicas independientes de la
geometría del crá neo. Tanto NIRS como DCS está n sujetos a señ ales
no deseadas del flujo sanguíneo en el cuero cabelludo, aunque DCS
generalmente tiene el doble de sensibilidad que NIRS a las señ ales
corticales ( Selb et al., 2014).). NIRS y DCS también está n
influenciados por tejido patoló gico extracerebral, como edema y
hematoma subdural, cuando ocurren en la regió n de medició n. En
general, DCS tiene el potencial de igualar o superar el rendimiento de
otros métodos no invasivos como TCD mientras los expande para
realizar un monitoreo continuo que actualmente no es posible.

3.3.4.2. Biológico.

Es importante reconocer el papel de la anatomía. Aunque las

mediciones del CBF por PC-MRI basadas en diferentes
combinaciones de vasos que irrigan (arteria basilar, arterias
caró tidas internas y arterias vertebrales) y drenan (seno sagital
superior, seno recto, venas yugulares), el cerebro muestra fuertes
correlaciones (Rodgers et al., 2013) . ), se deben considerar las
suposiciones subyacentes sobre las distribuciones de flujo en los
vasos grandes y entre los vasos grandes, las variaciones y anomalías
poco frecuentes en los vasos cerebrales (p. ej., vasos primitivos
persistentes que retroceden durante la gestació n temprana o vasos
que persisten hasta la vida adulta pero retroceden prematuramente)
y la microvasculatura. al comparar mediciones absolutas de CBF
entre estudios. Informació n má s detallada sobre perfusió n neonatal
y CMRO 2las mediciones se pueden encontrar en ( Proisy et al., 2016 )
y ( Liu et al., 2014b ).

En conclusió n, aú n no está claro có mo interactú an los procesos

bioló gicos como las demandas metabó licas cerebrales, la
angiogénesis, la sinaptogénesis y la poda siná ptica para influir en los
resultados de los estudios funcionales realizados con herramientas
sofisticadas de neuroimagen. Ademá s, no está claro có mo estos
procesos bioló gicos, que son la base de la conectividad funcional,
modulan la conectividad estructural en el cerebro humano en
desarrollo. La posibilidad de utilizar tareas funcionales o
estimulació n para optimizar la conectividad en el cerebro en
desarrollo se está convirtiendo en un á rea de investigació n
activa. Con este fin, creemos que las imá genes cerebrales
multimodales y un mayor desarrollo de la tecnología será n
fundamentales para la evaluació n adecuada de la conectividad
funcional y estructural del cerebro fetal y neonatal, así como de sus
interacciones.

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4. Moduladores del desarrollo cerebral

El cerebro no se desarrolla de forma aislada. Su desarrollo está

modulado por el entorno. La placenta sirve como interfaz crítica
entre el medio ambiente y el feto, permitiendo el suministro de gas y
nutrientes a través de los vasos al cerebro fetal. El pico de
angiogénesis en la placenta ocurre durante los dos ú ltimos
trimestres, lo que es paralelo a la reorganizació n estructural y
funcional del cerebro fetal y al aumento de sus demandas
metabó licas.

BOLD MRI con hiperoxia materna utiliza oxígeno como marcador

para capturar la diná mica del transporte de oxígeno de la madre al
feto. Los métodos de transferencia de saturació n de intercambio
químico de glucosa muestran potencial para monitorear el
transporte de glucosa entre la madre y el feto. Por lo tanto, el
desarrollo vascular placentario adecuado, el transporte de oxígeno al
feto y el intercambio de glucosa pueden monitorearse de manera no
invasiva con técnicas de neuroimagen desarrolladas recientemente.
La mayoría de los estudios de la funció n placentaria han demostrado
un desarrollo cerebral alterado después de una lesió n placentaria. A
los efectos de esta revisió n, nos centramos en el papel de la placenta
en el desarrollo del cerebro y discutimos los métodos de imá genes
emergentes que está n evolucionando rá pidamente debido al
Proyecto Placenta Humana
( https://www.nichd.nih.gov/research/HPP /Pages/default.aspx ).

4.1. Papel de la placenta en el desarrollo del cerebro

4.1.1. Principios bioló gicos

Es importante reconocer el papel de la placenta en el proceso de

desarrollo del cerebro fetal. La placenta sirve como interfaz crítica
entre la madre y el feto, permitiendo el intercambio de gases y
nutrientes (p. ej., oxígeno y glucosa). La placenta humana está
compuesta por la placa corió nica del lado fetal y la placa basal del
lado materno. Las arterias y venas fetales está n conectadas a la placa
corió nica a través del cordó n umbilical y en la placenta, los vasos se
ramifican en pequeñ as estructuras llamadas vellosidades. Las
arterias espirales maternas entran en los espacios intervellosos con
sangre materna que perfunde estas vellosidades. El flujo sanguíneo
en los capilares fetales y el espacio intervelloso permite el
intercambio de nutrientes y productos de desecho entre la madre y
el feto ( Benirschke y Driscoll, 1967).). Ademá s, la placenta sintetiza
hormonas (p. ej., gonadotropina corió nica humana, estriol,
progesterona) y neurotransmisores (serotonina ( Bonnin et al.,
2011 )), hormonas transportadoras (p. ej., andró genos),
inmunoglobulinas (inmunoglobulina G (IgG) materna), otras factores
y nutrientes de la madre al feto mientras se eliminan los desechos
del feto. Aunque es tentador separar conceptualmente la funció n
mecá nica y endocrina de la placenta, estas dos en realidad está n
estrechamente vinculadas, ya que se ha demostrado que la
gonadotropina corió nica humana (hCG) promueve la angiogénesis y
la vasculogénesis en la vasculatura uterina (Berndt et al., 2009;
Toth et al . ., 2001 ). El aumento de la angiogénesis y la
vasculogénesis asegura el má ximo suministro de sangre a la placenta
y al feto.Berndt et al., 2009 ). La vasculogénesis de la placenta
comienza alrededor del día 21 después de la concepció n, seguida de
angiogénesis de ramificació n (del 6 al 27 GW aproximadamente)
impulsada por niveles elevados de factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF) en la placenta. A partir de la semana 27, los niveles
de VEGF caen y la angiogénesis cambia de angiogénesis ramificada a
no ramificada. Este cambio provoca un aumento en la impedancia
fetoplacentaria (para revisió n ver ( Kaufmann et al., 2004 )).

Ademá s de su papel en la vasculogénesis, se ha demostrado que la

hCG promueve un factor inhibidor antimacró fago que modula la
respuesta inmunitaria durante el embarazo y previene la
destrucció n de tejido fetal y placentario extrañ o (Akoum et al.,
2005 ) . Por lo tanto, al proporcionar funciones inmunitarias y
endocrinas esenciales, el funcionamiento normal de la placenta es
crucial para el mantenimiento del embarazo y el bienestar fetal
( Andescavage et al., 2015 ). De hecho, a través de estas interacciones
con el feto, la placenta juega un papel central en la modulació n de la
expresió n génica y sirve como agente de programació n de
enfermedades en adultos ( Howerton et al., 2013 ; Thornburg et al.,
2010 ).

La insuficiencia placentaria causa desnutrició n fetal, hipoxia fetal

cró nica y un estado endocrino alterado que puede afectar el
desarrollo del cerebro fetal y provocar alteraciones de la
conectividad neuronal y la mielinizació n que conducen a déficits
cognitivos a largo plazo (Malhotra et al., 2017; Rees et al . ,
2008 ; Tolsa et al., 2004 ). Con insuficiencia placentaria significativa,
la tasa de crecimiento fetal disminuye debido a la hipoxia fetal
cró nica y la desnutrició n. En casos severos, el gasto cardíaco fetal se
redistribuye para proteger el cerebro. Sin embargo, esta
redistribució n no asegura el crecimiento normal del cerebro
( Malhotra et al., 2017). Varios hallazgos patoló gicos de la placenta,
como la villitis cró nica de alto grado y la vasculopatía trombó tica
fetal, se han relacionado con la lesió n cerebral en los recién nacidos
( Ernst et al., 2016 ). Como resultado de estos hallazgos, Ernst ( Ernst
et al., 2016 ) propuso utilizar la patología placentaria para predecir
el riesgo de lesió n cerebral hipó xico-isquémica.

4.1.2. resonancia magnética
4.1.2.1. RM ex vivo.

Si bien los estudios histopatoló gicos de la vasculatura placentaria

ayudan a comprender la angiogénesis de las vellosidades
placentarias, la descripció n cuantitativa del patró n de la vasculatura
placentaria y la perfusió n placentaria en todo el ó rgano también son
fundamentales. Existe un interés creciente en los estudios de
resonancia magnética placentaria ex vivo . Estudios anteriores se
centraron principalmente en la visualizació n de la vasculatura
placentaria mediante el uso de angiografía por RM (ARM)
para placentas ex vivo perfundidas manualmente ( Chen et al.,
2017 ; Rasmussen et al., 2014 ). En ( Rasmussen et al., 2014), el flujo
sanguíneo de la placenta fetal se calculó como la suma de vó xeles en
los vasos sanguíneos visibles, y se informó una correlació n positiva
entre el volumen de los vasos sanguíneos de la placenta fetal y el
tamañ o fetal al nacer. En un estudio similar ( Chen et al., 2017 ), la
ARM se realizó después de una inyecció n optimizada de agente de
contraste en la placenta y se presentó un método para visualizar
modelos de vasculatura en 3D. Estos primeros estudios muestran el
potencial de la visualizació n de la estructura vascular placentaria en
3D para el muestreo placentario directo para estudios
histopatoló gicos. Un estudio má s reciente de ( Ha et al., 2017 )
proporcionó un diseñ o de cá mara de perfusió n compatible con MRI
con una matriz de bobina de siete canales integrada. La
configuración de su cámara brinda la oportunidad de realizar ex
vivo de alta resolució n.imá genes mientras mantiene una fisiología
realista de una placenta y permite la validació n de hallazgos in
vivo relacionados con la anatomía vascular y la funció n placentaria.

4.1.2.2. RM in vivo.

Debido al papel crítico de la placenta en el desarrollo del cerebro, es

crucial una mejor evaluació n de la funció n placentaria durante el
embarazo. Sin embargo, ninguno de los métodos clínicos actuales de
detecció n de la funció n placentaria (es decir, seguimiento del
crecimiento fetal y evaluació n Doppler del flujo sanguíneo en las
arterias umbilicales) ofrece informació n directa sobre la
transferencia de gases o nutrientes en la placenta, o sobre su
microestructura. Dadas las deficiencias en la atenció n clínica, se
está n desarrollando varias técnicas en un intento de mejorar las
capacidades de diagnó stico y, por lo tanto, los resultados del
desarrollo fetal.

Estudios recientes han validado el potencial de la resonancia

magnética para la evaluació n de la morfología placentaria
( Damodaram et al., 2010 ), alteraciones en su microestructura
( Linduska et al., 2009 ) y cambios funcionales en la placenta en
términos de oxigenació n de la sangre y el agua. perfusió n durante la
gestació n ( Aimot-Macron et al., 2013 ; Bonel et al., 2010 ; Brunelli et
al., 2010 ; Derwig et al., 2013 ; Frias et al., 2015 ; Gowland et al.,
1998 ; Huen et al. al., 2013 , 2014 ; Javor et al., 2013 ; Luo et al.,
2017a ; Sivrioglu et al., 2013; Sorensen et al., 2009 , 2013b ; Taillieu
et al., 2006 ).
El primer estudio de perfusió n realizado en placentas humanas
sanas utilizando una secuencia de pulso planar de eco de
recuperació n de inversió n no selectiva/selectiva midió el tiempo de
relajació n T1 in vivo . Los autores informaron el valor promedio de la
tasa de perfusió n para una placenta normal ( Gowland et al.,
1998 ). Uno de los primeros estudios de resonancia magnética logró
resultados prometedores para demostrar la perfusió n placentaria
interrumpida en comparació n con los controles ( Brunelli et al.,
2010 ). Sin embargo, el uso de gadolinio como agente de contraste en
este estudio planteó la preocupació n relacionada con la exposició n
fetal al gadolinio. Se ha sugerido que la exposició n fetal al gadolinio
podría estar asociada con un mayor riesgo de resultados adversos
( Ray et al., 2016). Por esta razó n, la resonancia magnética BOLD con
hiperoxia se ha propuesto como una alternativa prometedora a los
enfoques basados en gadolinio ( Aimot-Macron et al., 2013 ; Huen et
al., 2013 ; Huen et al., 2014 ; Luo et al., 2017a ; Sorensen et al.,
2013a ; Sorensen et al., 2009 ; Wedegä rtner et al., 2006 ). BOLD MRI
con un paradigma de hiperoxia materna utiliza oxígeno (O 2 ) como
marcador y tiene como objetivo capturar la diná mica del transporte
de oxígeno de la madre al feto en la placenta. El principio de BOLD
MRI depende del cambio de estado magnético de la hemoglobina
(Hb) cuando se une al O 2, lo que provoca un aumento de la señ al de
resonancia magnética. Dado que la Hb fetal tiene una mayor afinidad
de unió n con el O 2 que la Hb materna, y que la Hb fetal en la sangre
arterial está mucho menos saturada que la Hb materna (70 % frente
a 98 %), se espera que la sangre fetal absorba O 2 durante la
hiperoxia materna, y como resultado, la intensidad de la señ al de la
imagen cambia. Antes de Luo et al. (2017a,b ), los estudios de
hiperoxia placentaria BOLD MRI se centraron en informar el cambio
de intensidad de señ al promedio en la regió n de interés (por
ejemplo, toda la placenta), y no discutieron las variaciones
espaciotemporales ni proporcionaron un biomarcador cuantitativo,
como la asociació n de perfusió n con funció n placentaria. Por otro
lado, en este estudio ( Luo et al., 2017a) se proporcionó una nueva
medida, un tiempo hasta la meseta (TTP), como resultado del
aná lisis espaciotemporal de la serie temporal BOLD MRI en la
població n de gemelos monocorió nicos diamnió ticos.Figura 9Ayy
BBdemostrar volú menes segmentados que pertenecen a gemelos
discordantes (es decir, 20% de discordancia) correspondientes a los
puntos rojos enFigura 9C–mi. Para el gemelo A, se estimó  el mayor
volumen cerebral (168 cm 3 frente a 124 cm 3 ) y la TTP media má s
rá pida (1,4 min frente a 3,0 min) en comparació n con el gemelo B. En
el mismo estudio, se informa que la TTP placentaria media se
correlacionó positivamente con patología placentaria (p < 0,01) y se
correlacionó negativamente con el peso al nacer (p = 0,0003) cuando
se aplicó el modelo de regresió n mixto. Ademá s, se observó una
correlació n significativa entre la TTP media y el volumen cerebral (r
= –0,86, p = 0,02), ya que el valor de TTP placentaria má s grande se
asocia con un cerebro má s pequeñ o. Por lo tanto, la resonancia
magnética con exposició n de oxígeno materno es una herramienta
prometedora para la evaluació n temprana del desarrollo vascular
placentario adecuado y el transporte de oxígeno al feto, que tienen
un impacto en las trayectorias de crecimiento del cerebro.

Figura 9.
Ilustraciones de los volúmenes de segmentación y del tiempo medio hasta la
meseta (TTP).
(A) placenta para el par de gemelos discordantes con indicació n de segmentació n de
ROI utilizada para el cá lculo de TTP promedio. (B) Vista 3D de cerebros e hígados
fetales segmentados en el par de gemelos discordantes correspondiente (puntos rojos
en (C-E) a continuació n). (C-E) Volumen cerebral, volumen hepá tico y peso al nacer
respectivamente en funció n de la TTP promedio. El volumen del cerebro y el hígado se
midieron en el momento de la exploració n. Los pares gemelos está n conectados por
una línea só lida y se les asigna el mismo color. Los círculos huecos denotan fetos que
resultaron ser pequeñ os para la edad gestacional al nacer. (Reproducido con
autorizació n de ( Lew et al., 2017 )).

Ademá s de los estudios de perfusió n, otras modalidades de

resonancia magnética han sido ú tiles en la evaluació n de la funció n
placentaria, como la espectroscopia de resonancia magnética de
protones (MRS). En el cerebro fetal en desarrollo, se sabe que el
aumento del pico de N-acetilaspartato (NAA) con la edad gestacional
refleja el aumento en el nú mero de neuronas y, en el caso de la
restricció n del crecimiento fetal, la reducció n de la relació n
NAA/colina podría ser un biomarcador crítico del deterioro
neuronal. metabolismo. En ( Denison et al., 2012), se probó el
potencial de MRS en una placenta anormal como un biomarcador
má s temprano de hipoxia intrauterina, pero se encontró que es
probable que estos biomarcadores se desarrollen solo durante las
etapas avanzadas de la insuficiencia placentaria. Por ú ltimo, los
métodos de transferencia de saturació n de intercambio químico de
glucosa (glucoCEST) recientemente desarrollados muestran
potencial para monitorear el transporte de glucosa después de una
carga oral de glucosa ( Luo et al., 2017a , 2017b ). Sin embargo, esta
metodología aú n está en desarrollo.

4.1.3. Limitaciones
4.1.3.1. Técnico.

Aunque la resonancia magnética abre nuevas perspectivas para la

exploració n del papel de la placenta en el desarrollo del cerebro fetal
y la programació n fetal, todo el potencial de la resonancia magnética
para monitorear de manera no invasiva la funció n placentaria en
tiempo real exige un mayor desarrollo técnico. La falta de
uniformidad de la señ al en las imá genes de RM provocada por las
variaciones en el campo magnético dentro del abdomen embarazado
y el complejo movimiento no rígido de la placenta impulsado por la
frecuencia respiratoria materna, la frecuencia cardíaca fetal y el
movimiento fetal aú n limitan severamente el contraste, la resolució n
y el método de adquisició n de imá genes ( Malamateniou et al.,
2013 ; Studholme, 2011 ; Turk et al., 2017 ; You et al., 2016 ).

4.1.3.2. Biológico.

Aunque la resonancia magnética tiene potencial para evaluar la

funció n placentaria en términos de oxigenació n de la sangre o
transporte de glucosa, varios factores fisioló gicos como las
contracciones espontá neas no relacionadas con el trabajo de parto
( Sinding et al., 2016 ) y la compresió n aortocava relacionada con la
posició n materna ( Ponrartana et al., 2015) ) puede cambiar la
circulació n uteroplacentaria y los cambios en la circulació n afectan la
oxigenació n placentaria y, en consecuencia, las medidas de la
resonancia magnética. Sin embargo, monitorear y analizar estos
factores fisioló gicos confusos puede contribuir a nuestra
comprensió n del desarrollo de la placenta durante la progresió n del
embarazo ( Sinding et al., 2016 ).

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5. De estructura, funció n y conectividad a sistemas complejos

El cerebro humano es un sistema. Como tal, recientemente se han

desarrollado métodos computacionales altamente sofisticados,
dedicados al aná lisis de datos de neuroimagen multimodal. Estos
métodos ofrecen un marco teó rico para conceptualizar los procesos
bioló gicos a través de la integració n estructural y la segregació n
funcional de las regiones del cerebro durante el desarrollo.
Los estudios que utilizan estos métodos indican que la estructura y
funció n del cerebro durante el tercer trimestre y los períodos de
recién nacido muestran una configuració n de mundo pequeñ o,
propiedades de club rico y organizació n modular. Aunque la
maduració n de las redes cerebrales funcionales y estructurales
procede de las regiones funcionales primarias a las de orden
superior, su patró n de maduració n espacio-temporal no es idéntico,
mientras que el acoplamiento de las redes cerebrales funcionales y
estructurales continú a incluso hasta la edad adulta temprana. Ya se
ha detectado un desarrollo alterado de redes estructurales y
funcionales en trastornos neuroló gicos y del desarrollo, aunque
queda por determinar la utilidad clínica.

El concepto científico recientemente emergente de los conectomas

cerebrales (regiones del cerebro y sus interconexiones (por ejemplo,
vías de fibra, correlaciones temporales, coexpresió n de genes,
covarianza estructural) ( Sporns et al., 2005))) ofrece una forma má s
completa de estudiar la aparició n de redes complejas en el cerebro
humano en desarrollo a escala macro. Ademá s, estos métodos
computacionales ofrecen un marco teó rico para conceptualizar
procesos bioló gicos (coexpresió n de genes, maduració n de á reas,
desarrollo de conectividad estructural) o cognició n a través de la
integració n estructural y segregació n funcional de regiones
cerebrales durante el desarrollo. Para construir conectomas,
primero se debe establecer la matriz de conectividad. Las matrices
de conectividad está n compuestas por nodos de red (regiones
cerebrales segmentadas) y conexiones entre nodos (conexiones
estructurales (p. ej., tractografía de difusió n), correlaciones
morfoló gicas (p. ej., grosor cortical), correlaciones funcionales (p. ej.,
señ al de resonancia magnética funcional, EEG o MEG) o coexpresió n
génica correlatos).Rubinov y Sporns, 2010 ), como la ontogenia de la
organizació n topoló gica, se utilizan para caracterizar las
propiedades de la red.

5.1. Propiedades de la red global

Los datos disponibles respaldan la noció n de que durante el tercer

trimestre ( Song et al., 2017 ), el período del recién nacido ( Fransson
et al., 2010 ) y en bebés prematuros ( van den Heuvel et al., 2015 )
las redes cerebrales estructurales y funcionales del bebé ya muestra
una configuració n de mundo pequeñ o (la distancia geodésica media
entre pares de nodos es pequeñ a en relació n con el nú mero total de
nodos en la red). Esta configuració n de mundo pequeñ o es ó ptima
para la segregació n e integració n eficiente de la informació n ya que
el gasto de energía se reduce al mínimo ( Watts y Strogatz, 1998).),
mientras que la eficiencia global (longitud de ruta corta) y la
eficiencia local (agrupació n local) son altas. Ademá s de las
propiedades del mundo pequeñ o, las redes cerebro-bebé también
muestran propiedades de club rico ( Ball et al., 2014 ; Cao et al.,
2017a , b ; Cao et al., 2016b).). La descripció n del club rico se refiere
a la organizació n de la red donde las regiones del 'club rico' (hubs, es
decir, nodo (regió n del cerebro) que tienen conexiones densas o
posició n centralizada) tienen un mayor nú mero de conexiones entre
sí de lo que se esperaría por casualidad. . A medida que los niñ os
crecen, aumenta el nú mero de conexiones entre las regiones de los
clubes ricos, lo que indica una progresió n hacia redes má s
eficientes. El aumento de la eficiencia de las redes en la infancia
probablemente respalda el aumento del intercambio de informació n
global y local.

Por ú ltimo, también se ha detectado una organizació n modular de

redes funcionales en cerebros de fetos y recién nacidos ( Cao et al.,
2017a , b ; Thomason et al., 2014 ; van den Heuvel et al., 2015 ). La
organizació n modular se refiere a una red que tiene una
conectividad densa dentro de un clú ster (mó dulo o ensamblaje de
regiones cerebrales vecinas) pero una conectividad escasa entre
clú steres que se logra principalmente a través de los centros
mencionados anteriormente. Se cree que el aumento relacionado con
la edad en la modularidad de las redes funcionales en el cerebro del
bebé favorece la especializació n local y la integració n
global. Después del nacimiento y durante el desarrollo posnatal, la
modularidad de las redes cerebrales disminuye a medida que estos
mó dulos se vuelven má s interconectados.

5.2. Maduració n regional revelada por aná lisis de redes

Aunque tanto el aná lisis de red estructural como funcional revela

propiedades modulares, de club rico y de mundo pequeñ o, el patró n
de maduració n entre las redes estructurales y funcionales
difiere. Alrededor del término, los centros de edad equivalentes
revelados por el aná lisis estructural DTI emergen en las cortezas
dorsomedial frontal, parietal e hipocampal ( Tymofiyeva et al.,
2014 ; van den Heuvel et al., 2015 ). Por otro lado, en la edad
equivalente a término surgen centros de redes funcionales en
regiones sensoriales predominantemente primarias
(somatosensoriales, visuales y auditivas) ( Cao et al., 2017a , b ; Cao
et al., 2016b ). Sin embargo, el acoplamiento de las redes cerebrales
funcionales y estructurales continú a aumentando hasta la edad
adulta temprana (Hagmann et al., 2010 ; van den Heuvel et al.,
2015 ). Una excelente revisió n recientemente publicada de ( Cao et
al., 2017a , b ) sostiene que la maduració n de la red tanto funcional
como estructural sigue el patró n descrito histoló gicamente
( Kostovic y Judas, 2009 ) desde las regiones funcionales primarias
hasta las de orden superior. Ademá s, los autores proponen que la
coactivació n funcional entre diferentes regiones del cerebro muy
probablemente refina las conexiones estructurales existentes
siguiendo la regla de Hebbian ( Cao et al., 2017a , b )).

5.3. Implicaciones del aná lisis de redes en la detecció n temprana

del desarrollo anormal

Los aná lisis conectó micos y de redes cerebrales de bebés abren

nuevas perspectivas para caracterizar el desarrollo cerebral normal
y anormal. Ademá s, datos recientes indican que se pueden detectar
redes cerebrales estructurales y funcionales alteradas después de un
parto prematuro ( Batalle et al., 2017 ; Kim et al., 2014 ), en recién
nacidos con riesgo genético de esquizofrenia ( Shi et al., 2012 ), en
lactantes con restricció n del crecimiento intrauterino ( Batalle et al.,
2012 ), adolescentes con exposició n prenatal al estrés (para revisió n
ver ( Scheinost et al., 2016 )) o cocaína ( Li et al., 2013). Ademá s, la
aplicació n de herramientas sofisticadas y recientemente
desarrolladas para el aná lisis automá tico de datos, como la
inteligencia artificial, para caracterizar y detectar el desarrollo
normal y anormal del cerebro humano, está en sus comienzos. Por
ejemplo ( Stevenson et al., 2017 ), recientemente utilizó inteligencia
artificial (regresió n de vector de soporte) para interpretar de forma
independiente las señ ales de EEG de bebés prematuros. Sus
resultados respaldan la noció n de que la inteligencia artificial, en la
era de Big Data, puede usarse con éxito para la estimació n correcta
de la madurez funcional del cerebro del bebé. Por lo tanto, estos
aná lisis novedosos y sofisticados probablemente podrá n ayudar en
la detecció n temprana de bebés cuyo desarrollo cerebral está
alterado.

Si bien este es un campo apasionante, nos gustaría enfatizar que es

importante tener en cuenta las limitaciones tecnoló gicas y bioló gicas
al interpretar los hallazgos de imá genes y los resultados del aná lisis
de imá genes. Es fundamental considerar las características que
impulsan la clasificació n de un sujeto como normal o anormal y el
papel de estas limitaciones para no sobreinterpretar el significado
bioló gico de los hallazgos.

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6. Resumen y direcciones futuras

El estudio del desarrollo temprano del cerebro en la salud y en la

enfermedad sigue siendo una frontera de la ciencia. No solo existen
desafíos en la obtenció n de imá genes del cerebro fetal e infantil
debido a su pequeñ o tamañ o y movimiento. También existen
desafíos ú nicos que surgen de la naturaleza diná mica y
regionalmente específica del desarrollo del cerebro humano. Los
cambios de desarrollo en el sustrato anató mico, la actividad
neuroló gica y las respuestas fisioló gicas deben tenerse en cuenta
cuando se utilizan neuroimá genes para estudiar el desarrollo del
cerebro. Ademá s, el impacto de otros factores ambientales, como los
mediados por la placenta, puede tener efectos de por vida en el
desarrollo del cerebro, pero son difíciles de capturar con las
tecnologías actuales.

Aunque la combinació n de la histología y la resonancia magnética

fetal tanto ex vivo como in vivo puede brindarnos informació n
sustancial sobre los diferentes períodos del desarrollo fetal, aú n
existen enormes diferencias entre individuos. Lo má s probable es
que estas diferencias se deban a una combinació n de genes y el
entorno dado que surgen durante el tercer trimestre (un período de
desarrollo en el que se silencian las diferencias regionales en la
expresió n génica ( Pletikos et al., 2014 )). Por lo tanto, de manera
similar a la investigació n centrada en el envejecimiento del cerebro
( Iturria-Medina et al., 2016 ), la incorporació n de datos del genoma,
el epigenoma y la expresió n génica, los enfoques de aprendizaje
automá tico bien construidos y el intercambio de datos (como, por
ejemplo, Developing Human Connectome Project (Hughes et al.,
2017 )) jugará un papel importante en la caracterizació n del
desarrollo fetal normal y anormal. Ademá s, los proyectos que
involucren sistemas basados en la web para compartir, organizar,
generar aná lisis reproducibles y visualizar datos médicos (por
ejemplo, ChRIS-A ( Pienaar et al., 2015 ) será n ú tiles en esta tarea.

Visualizamos un futuro en el que no solo comprendemos el

desarrollo normal del cerebro, sino que también podemos
diagnosticar enfermedades y optimizar el tratamiento en el útero.. En
el trabajo hacia este futuro queda mucho por lograr, ya que las
complejidades de los procesos bioló gicos involucrados y los desafíos
técnicos hacen que esta á rea de investigació n sea excepcionalmente
difícil. Por lo tanto, para la innovació n futura, es necesaria la
colaboració n entre al menos tres grandes grupos de expertos: 1.
expertos en biología (p. ej., neurocientíficos, genetistas y bió logos del
desarrollo), 2. expertos técnicos (p. ej., físicos, ingenieros,
informá ticos y matemá ticos) y 3. expertos clínicos (por ejemplo,
radió logos, neonató logos, neuró logos, cardió logos y obstetras). Es
casi seguro que los métodos de neuroimagen no invasivos descritos
aquí desempeñ ará n un papel fundamental, ya que cada modalidad
proporciona una visió n ú nica de la anatomía y la fisiología del
desarrollo cerebral temprano.

Ir a:

Agradecimientos
Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud
U01NS082320 (Sahin), R01MH097979 (Rathi), R01HD076258
(Grant), R01EB017337 (Grant, Wald, Adalsteinsson), R01HD078561
(Takaha-shi), R01HD079484 (Teicher, Lyons, Grant) , U01HD087211
(Grant, Adalsteinsson, Wald), R21HD083956 (Im), HD065762 (Gaab,
Grant), R01HL135061 (Gurvitz), DP1HD091947 (Kanwisher) y
R00HD083512 (Lin), así como por SNSF P300PB_167804
(Vasung). Los autores desean agradecer a Ai Wern Chung, Borjan
Gagoski, Kiho Im, Jie Luo, Yoshio Okada, Yangming Ou, Christos
Papadelis, Rudolph Pienaar, Limin Sun, Emi Takahashi, Eleonora
Tamilia, Filiz Yetisir y Hyuk Jin Yun por sus conversaciones. y valiosa
intuició n. Los autores también está n en deuda con Elfar
Adalsteinsson, Polina Golland y Larry Wald, ya que nuestras
colaboraciones enriquecen continuamente nuestro
conocimiento. Agradecemos a nuestra investigadora científica Rutvi
Vyas y Marie Drottar, que llevan gran parte de la carga de trabajo de
aná lisis de datos, y a nuestro gran equipo de asistentes de
investigació n que forman los pilares de nuestro centro de
investigació n. Debido a las limitaciones de espacio, el amplio campo
de este artículo y el énfasis en los desarrollos técnicos recientes, nos
disculpamos con nuestros colegas cuyo trabajo relevante no fue
citado.

Ir a:

Abreviaturas:

ASL etiquetado de espín arterial

Bf Prosencéfalo basal

ATREVIDO dependiente del nivel de oxigenación de la sangre

B Tronco encefálico

SNC sistema nervioso central

FBC el flujo sanguíneo cerebral

CBV volumen de sangre cerebral

CMRO 2 tasa metabólica cerebral de oxígeno

Cl − ion cloruro

CW ola continua

CW-NIRS NIRS de onda continua

PC Placa cortical
CC cortico-cortical

HbR desoxihemoglobina

DCS espectroscopia de correlación difusa

DTI imágenes de tensor de difusión

EEG electroencefalografía

ERP potencial relacionado con el evento

FDA Administración de Alimentos y Medicamentos

FA anisotropía fraccionada

FD-NIRS NIRS en el dominio de la frecuencia

IRMf resonancia magnética funcional

fNIRS NIRS funcional

GABA ácido gamma-aminobutírico

GW semana gestacional

glucoCEST transferencia de saturación de intercambio químico de glucosa

HRF función de respuesta hemodinámica; Hb, hemoglobina

hCG Gonadotropina coriónica humana

CORRER encefalopatía hipóxica isquémica

IgG inmunoglobulina G

ICA análisis de componentes independientes

BFi índice de flujo sanguíneo

CBFi índice de flujo sanguíneo cerebral

CMRO 2i Índice de tasa metabólica cerebral de oxígeno

ES zona intermedia

CC fibras corticocorticales

resonancia magnética imagen de resonancia magnética

MEG magnetoencefalografía

mz zona marginal

Maryland difusividad media

dos hombres y una mujer campo no coincidente

mmn negatividad no coincidente

NIRS espectroscopia de infrarrojo cercano

Carolina del Norte centro negativo

Nueva Gales del Sur onda lenta negativa

UCIN Unidad de cuidado intensivo neonatal

O 2 Oxígeno

TAN 2 concentraciones de oxígeno en el tejido

HbO oxihemoglobina

DPF factor de longitud de camino

PC-RM resonancia magnética de contraste de fase

PSW onda lenta positiva

MASCOTA Tomografía de emisión de positrones

RD difusividad radial

ΔCBF cambios regionales en CBF

rs-fMRI IRMf en estado de reposo

rs-fcMRI IRM de conectividad funcional en estado de reposo

SARA Matriz SQUID para evaluación reproductiva

CCS corto cortico-cortical

SGA pequeño para Edad gestacional

Carolina del Sur Médula espinal

SE SENTÓ actividad espontánea transitoria

esp neuronas subplaca

SP zona de subplaca

SVZ zona subventricular

CALAMAR Dispositivo de interferencia cuántica superconductora

el tálamo

BRILLANTE Imágenes cerebrales para la salud mundial

TD-NIRS NIRS en el dominio del tiempo

TR-NIRS NIRS de resolución temporal

TTP tiempo hasta la meseta

TCD ecografía Doppler transcraneal

 T1w ponderada en T1

T2 tasa de relajación transversal

T2w ponderada en T2

VZ zona ventricular

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