CAPÍTULO 57 - Quelatos e Intoxicación Por Metales Pesados PDF

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Farmacología básica y clínica, 14e
CAPÍTULO 57: Quelatos e intoxicación por metales pesados
Michael J. Kosnett
CASO DE ESTUDIO
CASO DE ESTUDIO
Después de los servicios del domingo por la mañana, 27 personas asistieron a una reunión social de la iglesia donde sirvieron café, productos
horneados y sándwiches. En un intervalo de 15–60 minutos, 13 personas tuvieron vómitos y molestias abdominales, acompañados durante las
siguientes horas por una diarrea no hemorrágica. En menos de 12 horas, siete de estos individuos fueron hospitalizados con síntomas
gastrointestinales continuos, hipotensión y acidosis metabólica con anión gap. La reanimación con líquidos y presores se acompañaron de una
producción de orina adecuada. ¿Qué diagnósticos deberían considerarse? ¿Qué pruebas deben realizarse y qué terapia se debe contemplar?
Algunos metales, como el hierro, son esenciales para la vida, mientras que otros, como el plomo, están presentes en todos los organismos, pero no
tienen un propósito biológico útil. Algunas de las enfermedades más antiguas de los humanos se pueden remontar a la intoxicación por metales
pesados asociada con la minería, el refinado y el uso de metales. Incluso con el reconocimiento actual de los peligros de los metales pesados, la
incidencia de la intoxicación sigue siendo significativa, y la necesidad de estrategias preventivas y una terapia eficaz sigue siendo alta. Los metales
pesados tóxicos interfieren con la función de los cationes esenciales, causan inhibición enzimática, generan estrés oxidativo, alteran la expresión
génica y perturban la señalización celular. Como resultado, los signos y síntomas multisistémicos son un sello distintivo de la intoxicación por metales
pesados.
Cuando se produce la intoxicación, las moléculas de quelato (de quela “garra”), o sus productos de biotransformación in vivo, se pueden usar para
unir el metal y facilitar su excreción del cuerpo. Los fármacos quelato se discuten en la segunda parte de este capítulo.
TOXICOLOGÍA DE METALES PESADOS
PLOMO
El envenenamiento por plomo es una de las enfermedades profesionales y ambientales más antiguas del mundo. A pesar de sus riesgos reconocidos,
el plomo continúa teniendo una aplicación comercial generalizada, que incluye la producción de baterías de almacenamiento (casi 90% del consumo
en Estados Unidos), municiones, aleaciones metálicas, soldadura, vidrio, plásticos, pigmentos y cerámica. La corrosión de las tuberías de plomo en
edificios más antiguos o líneas de suministro puede aumentar la concentración de plomo en el agua del grifo. La exposición ambiental al plomo,
ubicua en virtud de su distribución antropogénica en aire, agua y alimentos, ha disminuido considerablemente en las últimas tres décadas, a causa de
la eliminación de este metal como complemento en la gasolina y la disminución del contacto con la pintura a base de plomo y otros productos de
consumo que lo contienen, como la soldadura de plomo en latas que se utilizan para contener alimentos. La legislación en Estados Unidos en 2011
redujo aún más el contenido máximo permisible de plomo de los productos infantiles a 100 ppm. El plomo continúa siendo utilizado en algunas
formulaciones de gasolina de aviación para aeronaves con motor de pistón. La presencia de plomo en ciertas medicinas populares (p. ej., los remedios
mexicanos azarcón y greta, y ciertas preparaciones ayurvédicas) y en cosméticos (p. ej., kohl utilizado alrededor de los ojos en ciertas comunidades
africanas y asiáticas) ha contribuido a la exposición al plomo de niños y adultos. Aunque las medidas de salud pública, junto con mejores condiciones
en el lugar de trabajo, han reducido la incidencia de intoxicación grave por plomo, sigue habiendo una gran preocupación por los efectos de la
exposición a plomo de bajo nivel. Una amplia evidencia indica que los niveles bajos de exposición al plomo pueden tener sutiles efectos adversos
subclínicos sobre la función neurocognitiva en los niños y pueden contribuir a la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares en los adultos. El
plomo no tiene un propósito útil en el cuerpo humano. En órganos blanco clave, como el sistema nervioso central en desarrollo, se ha demostrado
que no existe nivel alguno de exposición al plomo que no tenga efectos perjudiciales.
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CAPÍTULO 57: Quelatos e intoxicación por metales pesados, Michael J. Kosnett Page 1 / 24
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Farmacocinética
El plomo inorgánico se absorbe lenta, pero constantemente, a través de los tractos respiratorio y gastrointestinal. Se absorbe mal a través de la piel. La
mexicanos azarcón y greta, y ciertas preparaciones ayurvédicas) y en cosméticos (p. ej., kohl utilizado alrededor de los ojos en ciertas comunidades
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africanas y asiáticas) ha contribuido a la exposición al plomo de niños y adultos. Aunque las medidas de salud pública, junto con mejores condiciones
en el lugar de trabajo, han reducido la incidencia de intoxicación grave por plomo, sigue habiendo una gran preocupación por los efectos de la
exposición a plomo de bajo nivel. Una amplia evidencia indica que los niveles bajos de exposición al plomo pueden tener sutiles efectos adversos
subclínicos sobre la función neurocognitiva en los niños y pueden contribuir a la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares en los adultos. El
plomo no tiene un propósito útil en el cuerpo humano. En órganos blanco clave, como el sistema nervioso central en desarrollo, se ha demostrado
que no existe nivel alguno de exposición al plomo que no tenga efectos perjudiciales.
Farmacocinética
El plomo inorgánico se absorbe lenta, pero constantemente, a través de los tractos respiratorio y gastrointestinal. Se absorbe mal a través de la piel. La
absorción del polvo de plomo a través del tracto respiratorio es la causa más común de intoxicación industrial. El tracto intestinal es la ruta primaria de
entrada en la exposición no industrial (cuadro 57–1). La absorción a través del tracto gastrointestinal varía con la naturaleza del compuesto principal,
pero, en general, los adultos absorben alrededor de 10–15% de la cantidad ingerida, mientras que los niños pequeños absorben hasta 50%. Una dieta
baja en calcio, la deficiencia de hierro y la ingestión con el estómago vacío se han asociado con una mayor absorción de plomo.
CUADRO 57–1
Toxicología de compuestos seleccionados de arsénico, plomo y mercurio
Forma en
Ruta principal Efectos clínicos Aspectos clave del Metabolismo y
que entra Distribución
de absorción principales mecanismo eliminación
al cuerpo
Arsénico Sales de Gastrointestinal, Predominantemente en Cardiovascular: choque, Inhibe las enzimas; Metilación. Renal

arsénico respiratoria tejidos blandos (mayor arritmias. CNS: interfiere con la (mayor); sudor y
inorgánico (todas las cantidad en el hígado y el encefalopatía, neuropatía fosforilación oxidativa; heces (menor)
superficies riñón). Ávidamente ligado a periférica. Gastroenteritis; altera la señalización
mucosas) la piel, el cabello y las uñas pancitopenia; cáncer celular, la expresión
(muchos sitios) génica
Plomo Óxidos y Gastrointestinal, Tejidos blandos; Déficits del CNS; neuropatía Inhibe las enzimas; Renal (mayor);

sales de respiratoria redistribuido al esqueleto periférica; anemia; interfiere con los heces y leche
plomo (>90% de la carga corporal nefropatía; hipertensión; cationes esenciales; materna (menor)
inorgánico adulta) toxicidad reproductiva altera la estructura de
la membrana
Orgánico Piel, Tejidos blandos, Encefalopatía Desalquilación Orina y heces

(tetraetilo gastrointestinal, especialmente el hígado, hepática (rápida) → (mayor); sudor
de plomo) respiratoria CNS metabolitos de (menor)
trialquilo (lento) →
disociación a plomo
Mercurio Mercurio Tracto Tejidos blandos, CNS: temblor, de conducta Inhibe las enzimas; Hg elemental

elemental respiratorio especialmente el riñón, CNS (eretismo); altera las membranas convertido a
gingivoestomatitis, Hg2+. Orina
neuropatía periférica; (mayor); heces
acrodinia; neumonitis (dosis (menor)
alta)
Inorgánico: Gastrointestinal, Tejidos blandos, Necrosis tubular renal Inhibe las enzimas; Orina

Hg+ piel (menor) especialmente el riñón aguda; gastroenteritis; altera las membranas
(menos efectos del CNS (raro)
tóxico);
Hg2+ (más
tóxico)
CAPÍTULO 57: Quelatos e intoxicación por metales pesados, Michael J. Kosnett
Orgánico: Gastrointestinal, Tejidos blandos Efectos del CNS, defectos de Inhibe las enzimas; Page 2 / 24
Desacilación.
alquilo, piel, respiratoria nacimiento altera los Fecal (alquilo,
arilo (menor) microtúbulos, mayor); orina
estructura neuronal (Hg2+ después de
absorción del polvo de plomo a través del tracto respiratorio es la causa más común de intoxicación industrial. El tracto intestinal es la ruta primaria de
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entrada en la exposición no industrial (cuadro 57–1). La absorción a través del tracto gastrointestinal varía con la naturaleza del compuesto principal,
pero, en general, los adultos absorben alrededor de 10–15% de la cantidad ingerida, mientras que los niños pequeños absorben hasta 50%. Una dieta
baja en calcio, la deficiencia de hierro y la ingestión con el estómago vacío se han asociado con una mayor absorción de plomo.
CUADRO 57–1
Toxicología de compuestos seleccionados de arsénico, plomo y mercurio
Forma en
Ruta principal Efectos clínicos Aspectos clave del Metabolismo y
que entra Distribución
de absorción principales mecanismo eliminación
al cuerpo
Arsénico Sales de Gastrointestinal, Predominantemente en Cardiovascular: choque, Inhibe las enzimas; Metilación. Renal

arsénico respiratoria tejidos blandos (mayor arritmias. CNS: interfiere con la (mayor); sudor y
inorgánico (todas las cantidad en el hígado y el encefalopatía, neuropatía fosforilación oxidativa; heces (menor)
superficies riñón). Ávidamente ligado a periférica. Gastroenteritis; altera la señalización
mucosas) la piel, el cabello y las uñas pancitopenia; cáncer celular, la expresión
(muchos sitios) génica
Plomo Óxidos y Gastrointestinal, Tejidos blandos; Déficits del CNS; neuropatía Inhibe las enzimas; Renal (mayor);

sales de respiratoria redistribuido al esqueleto periférica; anemia; interfiere con los heces y leche
plomo (>90% de la carga corporal nefropatía; hipertensión; cationes esenciales; materna (menor)
inorgánico adulta) toxicidad reproductiva altera la estructura de
la membrana
Orgánico Piel, Tejidos blandos, Encefalopatía Desalquilación Orina y heces

(tetraetilo gastrointestinal, especialmente el hígado, hepática (rápida) → (mayor); sudor
de plomo) respiratoria CNS metabolitos de (menor)
trialquilo (lento) →
disociación a plomo
Mercurio Mercurio Tracto Tejidos blandos, CNS: temblor, de conducta Inhibe las enzimas; Hg elemental

elemental respiratorio especialmente el riñón, CNS (eretismo); altera las membranas convertido a
gingivoestomatitis, Hg2+. Orina
neuropatía periférica; (mayor); heces
acrodinia; neumonitis (dosis (menor)
alta)
Inorgánico: Gastrointestinal, Tejidos blandos, Necrosis tubular renal Inhibe las enzimas; Orina

Hg+ piel (menor) especialmente el riñón aguda; gastroenteritis; altera las membranas
(menos efectos del CNS (raro)
tóxico);
Hg2+ (más
tóxico)
Orgánico: Gastrointestinal, Tejidos blandos Efectos del CNS, defectos de Inhibe las enzimas; Desacilación.

alquilo, piel, respiratoria nacimiento altera los Fecal (alquilo,
arilo (menor) microtúbulos, mayor); orina
estructura neuronal (Hg2+ después de
la desacilación,
menor)
Una vez absorbido por el tracto respiratorio o gastrointestinal, el plomo ingresa al torrente sanguíneo, donde alrededor de 99% se une a los
eritrocitos y 1% está presente en el plasma. El plomo se distribuye posteriormente a los tejidos blandos, como la médula ósea, el cerebro, el riñón, el
hígado, los músculos y las gónadas; luego a la superficie subperióstica del hueso, y después a la matriz ósea. El plomo también atraviesa la placenta y
representa un riesgo potencial para el feto. La cinética del aclaramiento de plomo del cuerpo sigue un modelo de multicompartimiento compuesto,
sobre todo, por sangre y tejidos blandos, con una vida media de 1–2 meses, y esqueleto, con una vida media de años o décadas. Cerca de 70% del
plomo que se elimina aparece en la orina, y se excretan cantidades menores a través de la bilis, la piel, el cabello, las uñas, el sudor y la leche materna.
la desacilación,
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menor)
Una vez absorbido por el tracto respiratorio o gastrointestinal, el plomo ingresa al torrente sanguíneo, donde alrededor de 99% se une a los
eritrocitos y 1% está presente en el plasma. El plomo se distribuye posteriormente a los tejidos blandos, como la médula ósea, el cerebro, el riñón, el
hígado, los músculos y las gónadas; luego a la superficie subperióstica del hueso, y después a la matriz ósea. El plomo también atraviesa la placenta y
representa un riesgo potencial para el feto. La cinética del aclaramiento de plomo del cuerpo sigue un modelo de multicompartimiento compuesto,
sobre todo, por sangre y tejidos blandos, con una vida media de 1–2 meses, y esqueleto, con una vida media de años o décadas. Cerca de 70% del
plomo que se elimina aparece en la orina, y se excretan cantidades menores a través de la bilis, la piel, el cabello, las uñas, el sudor y la leche materna.
La fracción que no experimenta excreción inmediata, aproximadamente la mitad del plomo absorbido, puede incorporarse al esqueleto, el depósito
de más de 90% de la carga de plomo corporal en la mayoría de los adultos. En pacientes con cargas elevadas de plomo en los huesos, la liberación
lenta desde el esqueleto puede elevar las concentraciones de plomo en la sangre durante años, después de que cesa la exposición, y los estados
patológicos elevados de renovación ósea, como hipertiroidismo o inmovilización prolongada, pueden resultar en una intoxicación por plomo franca.
La migración a un espacio articular o adyacente al hueso de fragmentos alojados de balas de plomo se ha asociado con el desarrollo de signos y
síntomas de envenenamiento por este metal años o décadas después de una lesión inicial por arma de fuego.
Farmacodinámica
El plomo ejerce efectos tóxicos multisistémicos que están mediados por múltiples modos de acción, entre los cuales se incluyen la inhibición de la
función enzimática; la interferencia con la acción de cationes esenciales, en particular calcio, hierro y zinc; la generación de estrés oxidativo; cambios
en la expresión génica; alteraciones en la señalización celular; y la pérdida de la integridad de las membranas en células y orgánulos intracelulares.
A. Sistema nervioso
El desarrollo del sistema nervioso central del feto y el niño pequeño es el órgano blanco más sensible para el efecto tóxico del plomo. Los estudios
epidemiológicos sugieren que las concentraciones de plomo en la sangre <5 mcg/dL pueden dar lugar a déficits subclínicos en la función
neurocognitiva en niños pequeños expuestos al plomo, sin un umbral demostrable o nivel “sin efecto”. La respuesta a la dosis entre las
concentraciones bajas de plomo en la sangre y la función cognitiva en niños pequeños no es lineal, de modo que la disminución en la inteligencia
asociada con un aumento del plomo en sangre de <1–10 mcg/dL (6.2 puntos de IQ) excede la asociada a un cambio de 10 a 30 mcg/dL (3.0 puntos de
IQ).
Los adultos son menos sensibles a los efectos del plomo en el sistema nervioso central (CNS, central nervous system), pero la exposición a largo plazo
a concentraciones de plomo en la sangre en el rango de 10–30 mcg/dL puede asociarse con efectos subclínicos en la función neurocognitiva. A
concentraciones de plomo en sangre superiores a 30 mcg/dL, pueden aparecer, de manera gradual, signos o síntomas conductuales y
neurocognitivos, que incluyen irritabilidad, fatiga, disminución de la libido, anorexia, alteración del sueño, deterioro de la coordinación motora visual
y tiempo de reacción más lento. También es común que el individuo se queje de dolor de cabeza, artralgias y mialgias. Se produce temblor, pero es
menos usual. La encefalopatía por plomo, que por lo general se produce a concentraciones de dicho metal en sangre superiores a 100 mcg/dL, se
acompaña normalmente de un aumento de la presión intracraneal y puede causar ataxia, estupor, coma, convulsiones y muerte. Recientes estudios
epidemiológicos sugieren que, en el caso del adulto mayor, el plomo puede acentuar un declive relacionado con la edad en la función cognitiva. En
animales de experimentación, la exposición al plomo en desarrollo, que posiblemente actúa a través de mecanismos epigenéticos, se ha asociado con
una mayor expresión de beta amiloide, aumento de la proteína tau fosforilada, daño del DNA oxidativo y patología de tipo Alzheimer en el cerebro que
envejece. Existe una gran variación interindividual en la magnitud de exposición al plomo que se requiere para causar signos y síntomas manifiestos
relacionados con el plomo.
La neuropatía periférica franca puede aparecer después de la exposición crónica a altas dosis de plomo, por lo común después de meses o años de
concentraciones de plomo en sangre superiores a 100 mcg/dL. La neuropatía, predominantemente de carácter motor, puede presentarse de forma
clínica con una debilidad indolora de los extensores, en particular en la extremidad superior, lo que provoca la clásica muñeca flácida. Los signos
preclínicos de la disfunción del nervio periférico inducida por el plomo pueden detectarse mediante pruebas electrodiagnósticas.
B. Sangre
El plomo puede inducir anemia que puede ser normocítica o microcítica e hipocrómica. El plomo interfiere con la síntesis de hem, bloqueando la
incorporación de hierro a la protoporfirina IX e inhibiendo la función de las enzimas en la vía de síntesis del grupo hem, que incluye la deshidratasa y
la ferroquelatasa del ácido aminolevulínico. En el intervalo de 2–8 semanas, después de una elevación en la concentración de plomo en sangre (por lo
general a 30–50 mcg/dL o mayor), pueden detectarse, en la totalidad de la sangre, aumentos en los precursores de hem, en particular la protoporfirina
libre de eritrocitos o su quelato de zinc, la protoporfirina de zinc. El plomo también contribuye a la anemia, al aumentar la fragilidad de la membrana
de los eritrocitos y al disminuir el tiempo de supervivencia de los glóbulos rojos. Con una alta exposición, puede ocurrir hemólisis franca. El punteado
basófilo en el frotis de sangre periférica, que se cree es una consecuencia de la inhibición del plomo de la enzima 3’,5’pirimidina nucleotidasa, es, a
veces, una pista diagnóstica sugestiva, aunque insensible e inespecífica, de la presencia de intoxicación por plomo.
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El plomo puede inducir anemia que puede ser normocítica o microcítica e hipocrómica. El plomo interfiere con la síntesis de hem, bloqueando la
incorporación de hierro a la protoporfirina IX e inhibiendo la función de las enzimas en la vía de síntesis del grupo hem, que incluye la deshidratasa y
la ferroquelatasa del ácido aminolevulínico. En el intervalo de 2–8 semanas, después de una elevación en la concentración de plomo en sangre (por lo
general a 30–50 mcg/dL o mayor), pueden detectarse, en la totalidad de la sangre, aumentos en los precursores de hem, en particular la protoporfirina
libre de eritrocitos o su quelato de zinc, la protoporfirina de zinc. El plomo también contribuye a la anemia, al aumentar la fragilidad de la membrana
de los eritrocitos y al disminuir el tiempo de supervivencia de los glóbulos rojos. Con una alta exposición, puede ocurrir hemólisis franca. El punteado
basófilo en el frotis de sangre periférica, que se cree es una consecuencia de la inhibición del plomo de la enzima 3’,5’pirimidina nucleotidasa, es, a
veces, una pista diagnóstica sugestiva, aunque insensible e inespecífica, de la presencia de intoxicación por plomo.
C. Riñones
La exposición crónica a altas dosis de plomo, generalmente asociada con meses o años de concentraciones de plomo en sangre >80 mcg/dL, puede
ocasionar fibrosis intersticial renal y nefroesclerosis. La nefropatía por plomo puede tener un periodo de latencia de años. El plomo puede alterar la
excreción de ácido úrico por el riñón, dando como resultado episodios recurrentes de artritis gotosa (“gota saturnina”). En ocasiones, la exposición
aguda a altas dosis de plomo produce azotemia transitoria, es posible que como consecuencia de la vasoconstricción intrarrenal. Estudios realizados
en muestras de la población general han documentado una asociación entre la concentración de plomo en sangre y las medidas de la función renal,
incluyendo la creatinina sérica y el aclaramiento de la creatinina. La presencia de otros factores de riesgo de insuficiencia renal, incluyendo la
hipertensión y la diabetes, puede aumentar la susceptibilidad a la disfunción renal inducida por el plomo.
D. Órganos reproductivos
La exposición a altas dosis de plomo es un factor de riesgo reconocido para la muerte fetal o el aborto espontáneo. Los estudios epidemiológicos del
impacto de la exposición al plomo de bajo nivel en el resultado reproductivo, como el bajo peso al nacer, el parto prematuro o el aborto espontáneo,
arrojaron resultados mixtos. Sin embargo, un estudio de control de caso enfocado y bien diseñado detectó una probabilidad para el aborto
espontáneo de 1.8 (CI 95% 1.1–3.1) por cada aumento de 5 mcg/dL en el plomo en sangre materna, en un rango aproximado de 5–20 mcg/dL. Estudios
recientes han relacionado la exposición prenatal a bajos niveles de plomo (p. ej., concentraciones de plomo en la sangre materna de 5–15 mcg/dL) a
disminuciones en el desarrollo físico y cognitivo evaluados durante el periodo neonatal y la primera infancia. En los hombres, las concentraciones de
plomo en la sangre superiores a 40 mcg/dL se han asociado con la producción reducida o anómala de esperma.
E. Tracto gastrointestinal
La intoxicación moderada con plomo puede causar pérdida de apetito, estreñimiento y, con menos frecuencia, diarrea. En dosis altas, pueden
aparecer episodios intermitentes de dolor abdominal cólico severo (“cólico del plomo”). El mecanismo del cólico del plomo no está claro, pero se cree
que implica la contracción espasmódica de los músculos lisos de la pared intestinal, mediada por la alteración en la transmisión sináptica en la unión
neuromuscularmúsculo liso. En personas muy expuestas, con poca higiene dental, la reacción del plomo circulante con sulfuros liberados por la
acción microbiana puede producir depósitos oscuros de sulfuro de plomo en el margen gingival (“líneas de plomo gingivales”). Aunque en el pasado
se mencionó con frecuencia como una pista de diagnóstico, en los últimos tiempos ha sido un signo relativamente raro de exposición al plomo.
F. Sistema cardiovascular
Los datos epidemiológicos, experimentales e in vitro del mecanismo indican que la exposición al plomo eleva la presión arterial en animales
experimentales y en humanos sensibles. El efecto presor del plomo puede estar mediado por una interacción con la contracción mediada por calcio
del músculo liso vascular, así como por la generación de estrés oxidativo y una interferencia asociada en las vías de señalización del óxido nítrico. En
poblaciones con exposición al plomo ambiental u ocupacional, la concentración de plomo en sangre está relacionada con aumentos en la presión
arterial sistólica y diastólica. Estudios en hombres y mujeres de mediana edad y ancianos han identificado niveles relativamente bajos de exposición al
plomo sostenida por la población general como un factor de riesgo independiente para la hipertensión. La exposición al plomo también se ha
asociado con la prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma. Los estudios epidemiológicos han relacionado la exposición crónica al
plomo en el medio ambiente asociada con las concentraciones de plomo en sangre de la población que están en el rango de 10–25 mcg/dL a un riesgo
significativamente mayor de mortalidad cardiovascular. Esto representa un problema enorme para la salud pública, debido a que estas
concentraciones prevalecieron en Estados Unidos antes de los años ochenta. A pesar de que las concentraciones de plomo en sangre de la población
han disminuido de manera considerable desde entonces (véase más abajo), la exposición asociada con el plomo en sangre en este rango persiste en
entornos profesionales en todo el mundo.
Principales formas de intoxicación por plomo
A. Envenenamiento por plomo inorgánico
1. Aguda: El envenenamiento agudo por plomo inorgánico es poco frecuente en la actualidad (cuadro 57–1). Suele ser el resultado de la inhalación
industrial de grandes cantidades de humo de óxido de plomo o, en niños pequeños, de la ingestión de una gran dosis oral de plomo en forma de
partículas de pintura a base de este metal, objetos pequeños, por ejemplo, juguetes recubiertos o fabricados de plomo, o comida o bebida
han disminuido de manera considerable desde entonces (véase más abajo), la exposición asociada con el plomo en sangre en este rango persiste en
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entornos profesionales en todo el mundo.
Principales formas de intoxicación por plomo
1. Aguda: El envenenamiento agudo por plomo inorgánico es poco frecuente en la actualidad (cuadro 57–1). Suele ser el resultado de la inhalación
industrial de grandes cantidades de humo de óxido de plomo o, en niños pequeños, de la ingestión de una gran dosis oral de plomo en forma de
partículas de pintura a base de este metal, objetos pequeños, por ejemplo, juguetes recubiertos o fabricados de plomo, o comida o bebida
contaminada. La aparición de síntomas graves requiere, por lo general, varios días o semanas de exposición recurrente y se manifiesta como signos y
síntomas de encefalopatía o cólico. Puede haber evidencia de anemia hemolítica (o anemia con punteado basófilo, si la exposición ha sido subaguda)
y aminotransferasas hepáticas elevadas.
El diagnóstico de intoxicación aguda con plomo inorgánico puede ser difícil, y dependiendo de los síntomas que se presenten, la afección a veces se
confunde con apendicitis, úlcera péptica, cólico biliar, pancreatitis o meningitis infecciosa. La presentación subaguda, que incluye dolor de cabeza,
fatiga, calambres abdominales intermitentes, mialgias y artralgias, se ha confundido a menudo con una enfermedad viral similar a la gripe. Cuando ha
habido una ingestión reciente de fragmentos de pintura, esmaltes, bolitas o pesas que contienen plomo, las radiopacidades pueden ser visibles en las
radiografías abdominales.
2. Crónica: El paciente con intoxicación sintomática crónica por plomo presenta, normalmente, hallazgos multisistémicos, que incluyen problemas
de anorexia, fatiga y malestar general; cuadros neurológicos, que incluyen dolor de cabeza, dificultad para concentrarse e irritabilidad o estado de
ánimo deprimido; debilidad, artralgias o mialgias; y síntomas gastrointestinales. Se debe sospechar sin dudas de envenenamiento por plomo, ante
cualquier paciente que presente cefalea, dolor abdominal y anemia; y en general menos, ante el individuo con neuropatía motora, gota e insuficiencia
renal. Debe considerarse la intoxicación crónica por plomo en cualquier niño con déficit neurocognitivo, retraso en el crecimiento o en el desarrollo.
Es importante reconocer que los efectos adversos del plomo que son de mucha importancia para la salud pública, como las disminuciones subclínicas
del neurodesarrollo en niños y la hipertensión en adultos, son generalmente inespecíficos y es posible que no reciban atención médica.
El diagnóstico de intoxicación por plomo se confirma mejor midiendo el plomo en la totalidad de la sangre. Aunque esta prueba refleja el plomo que
circula en ese momento en la sangre y los tejidos blandos, y no es un marcador confiable de la exposición reciente o acumulativa al plomo, la mayoría
de los pacientes con una enfermedad relacionada con el plomo tiene concentraciones de plomo en sangre más altas que el rango normal. Las
concentraciones medias de plomo en sangre en América del Norte y Europa han disminuido en un 90% en las últimas décadas, y la concentración
media de plomo en sangre en Estados Unidos en 2011–2012 se estimó en 0.973 mcg/dL. Aunque es fundamentalmente una herramienta de
investigación, la concentración de plomo en hueso evaluada mediante medición de fluorescencia de rayos X K no invasiva de plomo se ha
correlacionado con la exposición acumulativa de plomo a largo plazo, y su relación con numerosos trastornos relacionados con el plomo es un tema
de investigación actual. La medición de excreción de plomo en la orina, después de una dosis única de un agente quelante (a veces llamada “prueba de
reto de quelación”), refleja en lo principal el contenido de plomo de los tejidos blandos y puede que no sea un marcador confiable de exposición
prolongada al plomo, exposición remota en el pasado o carga de plomo esquelético. En consecuencia, es raro que esta prueba se indique en la
práctica clínica. Debido al tiempo de retraso asociado con elevaciones inducidas por plomo en precursores de hem circulantes, el hallazgo de una
concentración de plomo en sangre de 30 mcg/dL o más, sin un aumento concurrente en la protoporfirina de zinc, sugiere que la exposición al plomo
fue de reciente aparición.
B. Envenenamiento por plomo orgánico
El envenenamiento por compuestos de plomo orgánico es muy poco frecuente en la actualidad, en gran parte debido a la eliminación mundial de
plomo tetraetílico y tetrametílico como aditivos antidetonantes en la gasolina. Sin embargo, todavía se usan compuestos de plomo orgánico, como
estearato de plomo o naftenato de plomo en ciertos procesos comerciales. Debido a su volatilidad o solubilidad en los lípidos, los compuestos de
plomo orgánico tienden a absorberse bien a través del tracto respiratorio o la piel. Se dirigen de manera primordial al CNS, produciendo efectos
dependientes de la dosis, entre los que se puede incluir déficits neurocognitivos, insomnio, delirio, alucinaciones, temblores, convulsiones y muerte.
Potencial terapéutico de agonistas sesgados en betarreceptores
Exposición: Fuentes Ejemplos de medidas preventivas
Exposición en el hogar: La Comisión de Seguridad de Productos La Regla de Renovación, Reparación y Pintura de Plomo de la Agencia de
para el Consumidor de Estados Unidos adoptó importantes Protección Ambiental de Estados Unidos (EPA, Environmental Protection
restricciones sobre el uso de plomo en la pintura para residencias en
CAPÍTULO 57: Quelatos e intoxicación por metales pesados, Michael J. KosnettAgency) exige que las empresas que realicen trabajos de renovación, Page 6 / 24
1977. Antes de eso, se aplicaron miles de toneladas de pigmentos de reparación y pintura, que alteren la pintura con base de plomo en hogares,
plomo en millones de hogares. El Estudio de Hogares Saludables de guarderías y centros preescolares construidos antes de 1978, tengan su firma
Estados Unidos (2005–2006) estimó que 35% de las casas tenían certificada por la EPA (o un estado autorizado por la EPA), utilicen
plomo orgánico tienden a absorberse bien a través del tracto respiratorio o la piel. Se dirigen de manera primordial al CNS, produciendo efectos
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dependientes de la dosis, entre los que se puede incluir déficits neurocognitivos, insomnio, delirio, alucinaciones, temblores, convulsiones y muerte.
Potencial terapéutico de agonistas sesgados en betarreceptores
Exposición: Fuentes Ejemplos de medidas preventivas
Exposición en el hogar: La Comisión de Seguridad de Productos La Regla de Renovación, Reparación y Pintura de Plomo de la Agencia de
para el Consumidor de Estados Unidos adoptó importantes Protección Ambiental de Estados Unidos (EPA, Environmental Protection
restricciones sobre el uso de plomo en la pintura para residencias en Agency) exige que las empresas que realicen trabajos de renovación,
1977. Antes de eso, se aplicaron miles de toneladas de pigmentos de reparación y pintura, que alteren la pintura con base de plomo en hogares,
plomo en millones de hogares. El Estudio de Hogares Saludables de guarderías y centros preescolares construidos antes de 1978, tengan su firma
Estados Unidos (2005–2006) estimó que 35% de las casas tenían certificada por la EPA (o un estado autorizado por la EPA), utilicen
alguna pintura a base de plomo y 22% tenía uno o más riesgos por restauradores certificados que hayan sido entrenados por proveedores de
pintura a base de plomo. capacitación aprobados por la EPA y sigan prácticas de trabajo seguras para el
plomo.
[https://www.epa.gov/lead/renovationrepairandpaintingprogram]
Exposición en el lugar de trabajo: La Administración de Las normas actuales de OSHA con respecto a la exposición al plomo en el lugar
Seguridad y Salud Ocupacional de Estados Unidos (OSHA, US de trabajo y la protección médica contra la eliminación datan de finales de la
Occupational Health and Safety Administration) estima que más de década de 1970 y ya no ofrecen un amparo adecuado. El Programa de
1.6 millones de trabajadores están potencialmente expuestos al Prevención del Envenenamiento por Plomo Ocupacional del Departamento de
plomo. Los programas estatales y federales de OSHA han establecido Salud Pública de California ofrece orientación actualizada sobre protección a la
niveles de exposición permisibles al plomo en el aire del lugar de salud.
trabajo, así como los requisitos de vigilancia médica para los [https://archive.cdph.ca.gov/programs/olppp/Pages/default.aspx]
trabajadores, que pueden exigir el monitoreo periódico de plomo en
la sangre.
Agua: El plomo puede ingresar al agua potable cuando las tuberías Bajo la Regla de Plomo y Cobre de la EPA
de servicio contienen plomo, en especial cuando el agua tiene una [https://www.epa.gov/dwreginfo/leadandcopperrule], si más de 10% de las
alta acidez o un bajo contenido de minerales que corroe tuberías y muestras de agua del grifo, en sitios que probablemente tengan plomería de
accesorios de plomería. plomo, excede el nivel de acción principal de 15 partes por mil millones, se
requieren sistemas de agua para establecer el control de la corrosión y otras
medidas. La Ley de Agua Potable Segura, enmendada por la Ley de Reducción
del Plomo en el Agua Potable de 2011, establece límites en el contenido de
plomo de los nuevos materiales de plomería para agua potable.
[https://www.epa.gov/dwstandardsregulations/useleadfreepipesfittings
fixturessolderandfluxdrinkingwater]
Niños: Debido al comportamiento normal de los niños de llevarse La Comisión de Seguridad de Productos para el Consumidor de Estados
cosas a la boca, estos corren un riesgo especial de exposición al Unidos ha promulgado normas que limitan la cantidad de plomo que puede
plomo contenido en juguetes, joyas, material impreso y otros haber en los productos para niños.
productos de consumo. [https://www.cpsc.gov/BusinessManufacturing/Business
Education/Lead/LeadinPaint]
[https://www.cpsc.gov/BusinessManufacturing/Business
Education/Lead/TotalLeadContent]
La producción de plomo comenzó hace 6000 años, y la intoxicación por plomo es una de las enfermedades ocupacionales más antiguas conocidas.
En todo el mundo, la producción de plomo se ha duplicado en las últimas dos décadas, en parte debido a la creciente demanda de baterías de
plomo ácido. Los esfuerzos para prevenir el envenenamiento por plomo a partir de múltiples fuentes industriales, comerciales y ambientales
siguen siendo un foco activo de salud pública en Estados Unidos.
Tratamiento
El tratamiento del envenenamiento por plomo inorgánico implica la interrupción inmediata de la exposición, la atención de apoyo y el uso acertado de
En todo el mundo, la producción de plomo se ha duplicado en las últimas dos décadas, en parte debido a la creciente demanda de baterías de
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plomo ácido. Los esfuerzos para prevenir el envenenamiento por plomo a partir de múltiples fuentes industriales, comerciales y ambientales
siguen siendo un foco activo de salud pública en Estados Unidos.
Tratamiento
El tratamiento del envenenamiento por plomo inorgánico implica la interrupción inmediata de la exposición, la atención de apoyo y el uso acertado de
la terapia de quelación. (La quelación se analiza más adelante en este capítulo). La encefalopatía por plomo es una emergencia médica que requiere
cuidados intensivos de apoyo. El edema cerebral puede mejorar con corticosteroides y manitol o solución salina hipertónica, y es posible que se
requieran anticonvulsivos para tratar las convulsiones. Las radiopacidades en las radiografías abdominales pueden sugerir la presencia de objetos de
plomo alojados que requieren descontaminación gastrointestinal. Se debe mantener un flujo de orina adecuado, pero evitar la sobrehidratación. El
edetato disódico de calcio intravenoso (CaNa2E DT A) se administra a una dosis de 1 000–1 500 mg/m2/d (aproximadamente 30–50 mg/kg/d)
mediante infusión continua hasta 5 días. Algunos médicos recomiendan que el tratamiento de quelación para la encefalopatía por plomo se inicie con
una inyección intramuscular de dimercaprol, seguida en 4 horas por una administración simultánea de dimercaprol y EDTA. La quelación parenteral
está limitada a 5 días o menos, momento en el cual puede establecerse un tratamiento oral con otro quelante, succímero (D M S A). En la intoxicación
sintomática por plomo sin encefalopatía, el tratamiento puede iniciarse a veces con succímero. El punto final para la quelación es, por lo general, la
resolución de los síntomas o el retorno de la concentración de plomo en sangre al rango premórbido. En pacientes con exposición crónica, puede
haber un rebote ascendente en la concentración de plomo en sangre, después del cese de la quelación, a medida que el plomo se reequilibra de las
reservas de plomo en los huesos.
Aunque la mayoría de los médicos respalda la quelación para pacientes sintomáticos con concentraciones elevadas de plomo en sangre, la decisión de
quelar sujetos asintomáticos es más controvertida. Desde 1991, los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC, Centers for Disease
Control and Prevention) han recomendado la quelación para todos los niños con concentraciones de plomo en sangre de 45 mcg/dL o más. Sin
embargo, un ensayo clínico de succímero con diseño aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, en niños con concentraciones de plomo en
sangre entre 25 y 44 mcg/dL, no encontró un beneficio en la función neurocognitiva o la reducción del plomo en sangre a largo plazo. El uso
profiláctico de agentes quelantes en el lugar de trabajo nunca debe ser un sustituto de la reducción o prevención de la exposición excesiva.
El manejo de los niveles elevados de plomo en sangre en niños y adultos debe incluir un esfuerzo concienzudo para identificar y reducir todas las
fuentes potenciales de exposición futura al plomo. Muchas agencias gubernamentales locales, estatales o nacionales mantienen programas de
prevención del envenenamiento por plomo que pueden ayudar en el manejo de casos. A menudo se indica el examen de detección de plomo en
sangre a familiares o compañeros de trabajo de un paciente con envenenamiento por plomo, para evaluar el alcance de la exposición. En 2012, los CDC
adoptaron una nueva política que definía como elevadas las concentraciones de plomo en sangre infantil en, o por encima de, un valor de referencia
correspondiente al percentil 97.5 de los informes cuatrienales del Estudio de Reconocimiento Nacional de Salud y Nutrición (NHANES, National Health
and Nutrition Examination Survey). El valor de referencia de plomo en sangre establecido en 2012 fue de 5 mcg/dL y se prevé que disminuya en el
futuro. Debido a que no se conoce una concentración de plomo en sangre carente de efectos nocivos, el hallazgo de una concentración de plomo en
sangre que exceda el valor de referencia (es decir, elevado en relación con la población general) debería impulsar la investigación clínica y ambiental
(https://www.cdc.gov/nceh/lead/acclpp/final_document_030712.pdf). Aunque las regulaciones de la OSHA introducidas a finales de la década de 1970
exigieron que los trabajadores debían estar libres de la exposición al plomo a niveles en sangre superiores a 50–60 mcg/dL, un panel de expertos en
2007 recomendó que la liberación se iniciara para un único nivel de plomo en sangre >30 mcg/dL o cuando dos niveles sucesivos de plomo en sangre
medidos en un intervalo de 4 semanas fueran de 20 mcg/dL o más (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/artículos/PMC1849937/pdf/ehp0115
000463.pdf). El objetivo a más largo plazo debe ser que los trabajadores mantengan niveles de plomo en sangre <10 mcg/dL y que las mujeres
embarazadas eviten la exposición laboral o profesional que da lugar a niveles de plomo en sangre superiores a 5 mcg/dL. Las regulaciones de la
Agencia de Protección Ambiental (EPA, Environmental Protection Agency) vigentes desde 2010 requieren que los contratistas que realizan proyectos
de renovación, reparación y pintura, que alteran la pintura a base de plomo en residencias e instalaciones ocupadas por niños anteriores a 1978,
deben estar certificados y seguir prácticas de trabajo específicas para evitar la contaminación por plomo (véase el recuadro: Prevención del
envenenamiento por plomo: un esfuerzo continuo).
B. Envenenamiento con plomo orgánico
El tratamiento inicial consiste en descontaminar la piel y prevenir una mayor exposición. El tratamiento de las convulsiones requiere el uso apropiado
de anticonvulsivos. Se puede intentar la quelación empírica, si hay concentraciones altas de plomo en sangre.
ARSÉNICO
El arsénico es un elemento natural en la corteza terrestre con una larga historia de uso como componente de productos comerciales e industriales,
como componente en productos farmacéuticos y como agente de envenenamiento deliberado. Las aplicaciones comerciales recientes de arsénico
incluyen su uso en la fabricación de semiconductores, conservantes de madera para aplicaciones industriales (p. ej., maderas marinas o postes de
servicios públicos), aleaciones no ferrosas, vidrio y el herbicida de césped metanoarsonato monosódico (MSMA, monosodium methane arsonate). El
B. Envenenamiento con plomo orgánico Access Provided by:
El tratamiento inicial consiste en descontaminar la piel y prevenir una mayor exposición. El tratamiento de las convulsiones requiere el uso apropiado
de anticonvulsivos. Se puede intentar la quelación empírica, si hay concentraciones altas de plomo en sangre.
ARSÉNICO
El arsénico es un elemento natural en la corteza terrestre con una larga historia de uso como componente de productos comerciales e industriales,
como componente en productos farmacéuticos y como agente de envenenamiento deliberado. Las aplicaciones comerciales recientes de arsénico
incluyen su uso en la fabricación de semiconductores, conservantes de madera para aplicaciones industriales (p. ej., maderas marinas o postes de
servicios públicos), aleaciones no ferrosas, vidrio y el herbicida de césped metanoarsonato monosódico (MSMA, monosodium methane arsonate). El
uso de compuestos de fenilarsénico como aditivos en la alimentación de las aves de corral y los cerdos terminó en Estados Unidos en 2015. En algunas
regiones del mundo, las aguas subterráneas pueden contener altos niveles de arsénico que se ha filtrado de los depósitos minerales naturales. El
arsénico en el agua potable en el delta del Ganges en India y Bangladesh se reconoce, en la actualidad, como uno de los problemas de salud ambiental
más apremiantes del mundo. Las evaluaciones de riesgos ambientales han sugerido que el arsénico que migra de los desechos de la combustión del
carbón (p. ej., ceniza de carbón) depositados en vertederos sin revestimiento puede contaminar las aguas subterráneas subyacentes. La arsina, el gas
hidruro de arsénico (AsH3), con potentes efectos hemolíticos, se fabrica predominantemente para su uso en la industria de semiconductores, pero
también puede generarse de forma accidental cuando los minerales que contienen arsénico o los fragmentos de semiconductores de arseniuro de
galio entran en contacto con soluciones ácidas.
Resulta de interés histórico que la solución de Fowler, que contiene 1% de arsenito de potasio, fue muy utilizada como medicina para muchas
enfermedades desde el siglo XVIII hasta mediados del siglo XX. Los arsenicales orgánicos fueron los primeros antimicrobianos farmacéuticos* y se
usaron ampliamente durante la primera mitad del siglo XX hasta su reemplazo por las sulfonamidas y otros agentes más efectivos y menos tóxicos.
Otros organoarsénicos, sobre todo la lewisita (dicloro[2clorovinil] arsina), se desarrollaron a principios del siglo XX como agentes para la guerra
química. El trióxido de arsénico se reintrodujo en la Farmacopea de Estados Unidos en el año 2000 como un medicamento huérfano para el
tratamiento de la leucemia promielocítica aguda recurrente y está encontrando un uso ampliado en los protocolos experimentales del tratamiento del
cáncer. El melarsoprol, otro arsénico trivalente, se usa en el tratamiento de la tripanosomiasis africana avanzada (véase capítulo 52).
Farmacocinética
Los compuestos solubles de arsénico se absorben bien a través de los tractos respiratorio y gastrointestinal (cuadro 57–1). La absorción percutánea
es limitada, pero puede ser significativa, desde el punto de vista clínico, después de una exposición intensa a reactivos concentrados de arsénico. La
mayor parte del arsénico inorgánico absorbido sufre metilación, principalmente en el hígado, a ácido monometilarsónico y ácido dimetilarsínico, que
se excretan junto con el arsénico inorgánico residual en la orina. Cuando la absorción crónica diaria es <1 000 mcg de arsénico inorgánico soluble,
alrededor de dos tercios de la dosis absorbida se excreta en la orina en 2–3 días. Después de ingestiones masivas, la semivida de eliminación se
prolonga. La inhalación de compuestos de arsénico de baja solubilidad puede dar como resultado una retención prolongada en los pulmones y puede
que no se refleje mediante la excreción urinaria de arsénico. El arsénico se une a los grupos sulfhidrilo presentes en el tejido queratinizado, y a
continuación del cese de la exposición, el cabello, las uñas y la piel pueden contener niveles elevados, después de que los valores de orina hayan
vuelto a la normalidad. Sin embargo, el arsénico en el cabello y las uñas, como resultado de la deposición externa, puede que no se distinga del que se
incorpora después de la absorción interna.
Farmacodinámica
Se cree que los compuestos de arsénico ejercen sus efectos tóxicos mediante varios modos de acción. Puede haber una interferencia con la función de
la enzima a partir de la unión del grupo sulfhidrilo por arsénico trivalente o por sustitución del fosfato. El arsénico inorgánico o sus metabolitos
pueden inducir estrés oxidativo, alterar la expresión génica e interferir con la transducción de señales celulares. Aunque sobre una base molar, el
arsénico trivalente inorgánico (As3+, arsenito) es generalmente de dos a diez veces más tóxico que el arsénico pentavalente inorgánico (As5+,
arseniato), se sabe que ocurre una interconversión in vivo y se ha producido todo el espectro de toxicidad por arsénico después de una exposición
suficiente a cualquiera de las formas. Estudios recientes sugieren que la forma trivalente de los metabolitos metilados (p. ej., ácido
monometilarsénico [MMAIII, monomethylarsonous acid]) puede ser más tóxica que los compuestos parentales inorgánicos. La eficacia reducida en la
metilación de MMA a ácido dimetilarsénico (DMA, dimethylarsonous acid), que da como resultado un porcentaje elevado de MMA en la orina, se ha
asociado con un mayor riesgo de efectos adversos crónicos. La metilación del arsénico requiere Sadenosilmetionina, un donador universal de metilo
en el cuerpo, y las perturbaciones asociadas al arsénico en el metabolismo de un carbono pueden ser la base de algunos efectos epigenéticos
inducidos por el arsénico, como la expresión génica alterada.
El gas de arsina se oxida in vivo y ejerce un potente efecto hemolítico asociado con la alteración del flujo de iones a través de la membrana del
eritrocito; también interrumpe la respiración celular en otros tejidos. El arsénico es un carcinógeno humano reconocido y se ha asociado con cáncer
de pulmón, piel y vejiga. Los organismos marinos pueden contener grandes cantidades de una sustancia organoarsénica trimetilada bien absorbida,
arsenobetaína, así como una variedad de arsenoazúcares y arsenolípidos. La arsenisobetaína no ejerce ningún efecto tóxico conocido, cuando es
monometilarsénico [MMA , monomethylarsonous acid]) puede ser más tóxica que los compuestos parentales inorgánicos. La eficacia reducida en la
metilación de MMA a ácido dimetilarsénico (DMA, dimethylarsonous acid), que da como resultado un porcentaje elevado de MMA en la orina, se ha
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asociado con un mayor riesgo de efectos adversos crónicos. La metilación del arsénico requiere Sadenosilmetionina, un donador universal de metilo
en el cuerpo, y las perturbaciones asociadas al arsénico en el metabolismo de un carbono pueden ser la base de algunos efectos epigenéticos
inducidos por el arsénico, como la expresión génica alterada.
El gas de arsina se oxida in vivo y ejerce un potente efecto hemolítico asociado con la alteración del flujo de iones a través de la membrana del
eritrocito; también interrumpe la respiración celular en otros tejidos. El arsénico es un carcinógeno humano reconocido y se ha asociado con cáncer
de pulmón, piel y vejiga. Los organismos marinos pueden contener grandes cantidades de una sustancia organoarsénica trimetilada bien absorbida,
arsenobetaína, así como una variedad de arsenoazúcares y arsenolípidos. La arsenisobetaína no ejerce ningún efecto tóxico conocido, cuando es
ingerida por los mamíferos, y se excreta en la orina sin cambios; los arsenoazúcares se metabolizan parcialmente en ácido dimetilarsínico. Los
compuestos de tioarsenita que se producen como metabolitos menores de arsénico inorgánico y compuestos de arsénico metilado in vivo pueden
contribuir a la toxicidad.
Principales formas de intoxicación con arsénico
A. Intoxicación aguda por arsénico inorgánico
En cuestión de minutos u horas después de la exposición a altas dosis (de decenas a cientos de miligramos) de compuestos solubles de arsénico
inorgánico, muchos sistemas se ven afectados. Los signos y síntomas gastrointestinales iniciales incluyen náuseas, vómitos, diarrea y dolor
abdominal. La fuga capilar difusa, combinada con la pérdida de líquido gastrointestinal, puede provocar hipotensión, choque y muerte. La toxicidad
cardiopulmonar, que incluye miocardiopatía congestiva, edema pulmonar cardiogénico o no cardiogénico y arritmias ventriculares (particularmente
en asociación con la prolongación del QTc en el electrocardiograma) puede ocurrir con rapidez o después de un retraso de varios días. Por lo general,
la pancitopenia se desarrolla en 1 semana, y es posible que poco después se presenten episodios basófilos de eritrocitos. Los efectos del sistema
nervioso central, que incluyen delirio, encefalopatía y coma, pueden ocurrir dentro de los primeros días de la intoxicación. Una neuropatía periférica
sensoriomotora ascendente puede comenzar a desarrollarse después de un retraso de 2 a 6 semanas. En última instancia, esta neuropatía puede
involucrar la musculatura proximal y provocar una insuficiencia respiratoria neuromuscular. Meses después de una intoxicación aguda, las estrías
blancas transversales (líneas de AldrichMees) pueden ser visibles en las uñas.
La intoxicación aguda con arsénico inorgánico debe considerarse en un individuo que presenta un comienzo abrupto de gastroenteritis en
combinación con hipotensión y acidosis metabólica. La sospecha debe intensificarse aún más cuando estos hallazgos iniciales son seguidos por una
disfunción cardiaca, pancitopenia y neuropatía periférica. El diagnóstico puede confirmarse mediante la muestra de cantidades elevadas de arsénico
inorgánico y sus metabolitos en la orina (por lo general, en el rango de varios miles de microgramos en los primeros 2–3 días posteriores a la
intoxicación sintomática aguda). El arsénico desaparece de forma rápida de la sangre y, salvo en pacientes anúricos, los niveles de arsénico en sangre
no deben utilizarse con fines de diagnóstico. El tratamiento se basa en una descontaminación intestinal apropiada, cuidado intensivo de soporte y
quelación rápida con unitiol, 3–5 mg/kg por vía intravenosa cada 4–6 horas, o dimercaprol, 3–5 mg/kg intramuscularmente cada 4–6 horas. En
estudios en animales, la eficacia de la quelación ha sido más alta cuando se administra en cuestión de minutos u horas después de la exposición al
arsénico; por tanto, si la sospecha diagnóstica es alta, el tratamiento no debe suspenderse durante varios días o semanas, a menudo necesarios para
obtener la confirmación de laboratorio.
El succímero también ha sido efectivo en modelos animales y tiene un índice terapéutico más alto que el dimercaprol. Sin embargo, debido a que está
disponible en Estados Unidos sólo para administración oral, su uso puede que no sea aconsejable en el tratamiento inicial de la intoxicación aguda
con arsénico, cuando la gastroenteritis grave y el edema esplácnico pueden limitar la absorción por esta vía.
B. Intoxicación crónica con arsénico inorgánico
El envenenamiento crónico con arsénico inorgánico también produce signos y síntomas multisistémicos. Los efectos no carcinogénicos manifiestos
pueden ser evidentes después de la absorción crónica de más de 0.01 mg/kg/d (~500–1 000 mcg/d en adultos). El tiempo hasta la aparición de los
síntomas varía con la dosis y la tolerancia interindividual. Los síntomas constitucionales de fatiga, pérdida de peso y debilidad pueden estar presentes,
junto con anemia, dolencias gastrointestinales inespecíficas y una neuropatía periférica sensoriomotora, que en particular presenta una disestesia
con patrón de guante y calcetín. Por lo general, entre los efectos más característicos, se desarrollan cambios en la piel después de años de exposición,
que incluyen un patrón de “gota de lluvia” de hiperpigmentación e hiperqueratosis en las manos y los pies (figura 57–1). También pueden ocurrir
enfermedad vascular periférica e hipertensión portal no cirrótica. Los estudios epidemiológicos sugieren un posible vínculo con la hipertensión, la
mortalidad por enfermedades cardiovasculares, la diabetes, la enfermedad respiratoria no maligna crónica y los resultados reproductivos adversos. El
cáncer de pulmón, piel, vejiga y, posiblemente, de otros sitios, como el riñón y el hígado, pueden aparecer años después de la exposición a dosis de
arsénico que no son lo bastante altas como para provocar otros efectos agudos o crónicos. Algunas investigaciones sugieren que el tabaquismo
puede interactuar de manera sinérgica con el arsénico para aumentar el riesgo de ciertos resultados adversos para la salud.
CAPÍTULO 57: Quelatos e intoxicación por metales pesados, Michael J. Kosnett
FIGURA 57–1 Page 10 / 24
Lesiones dermatológicas asociadas con la ingestión crónica de arsénico en el agua potable. (Foto cortesía de Dipankar Chakraborti, PhD.)
que incluyen un patrón de “gota de lluvia” de hiperpigmentación e hiperqueratosis en las manos y los pies (figura 57–1). También pueden ocurrir
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enfermedad vascular periférica e hipertensión portal no cirrótica. Los estudios epidemiológicos sugieren un posible vínculo con la hipertensión, la
mortalidad por enfermedades cardiovasculares, la diabetes, la enfermedad respiratoria no maligna crónica y los resultados reproductivos adversos. El
cáncer de pulmón, piel, vejiga y, posiblemente, de otros sitios, como el riñón y el hígado, pueden aparecer años después de la exposición a dosis de
arsénico que no son lo bastante altas como para provocar otros efectos agudos o crónicos. Algunas investigaciones sugieren que el tabaquismo
puede interactuar de manera sinérgica con el arsénico para aumentar el riesgo de ciertos resultados adversos para la salud.
FIGURA 57–1
Lesiones dermatológicas asociadas con la ingestión crónica de arsénico en el agua potable. (Foto cortesía de Dipankar Chakraborti, PhD.)
La administración de arsenito en regímenes de quimioterapia contra el cáncer, a menudo a una dosis diaria de 10–20 mg durante semanas a algunos
meses, se ha asociado con la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma y, en ocasiones, ha dado lugar a arritmias ventriculares malignas
como torsades de pointes.
El diagnóstico de intoxicación crónica por arsénico implica la integración de hallazgos clínicos con la confirmación de la exposición. La concentración
de orina de la suma de arsénico inorgánico y sus metabolitos primarios MMA y DMA es <20 mcg/L en la población general. Los niveles altos de orina
asociados con efectos adversos manifiestos pueden volver a la normalidad en cuestión de días o semanas, después de que cesa la exposición. Debido
a que puede contener grandes cantidades de organoarsénico no tóxico como arsenobetaína o arsenoazúcares que se metabolizan en DMA, se deben
evitar todos los mariscos durante, al menos, 3 días antes de la presentación de una muestra de orina con fines de diagnóstico. El contenido de
arsénico del cabello y las uñas (normalmente <1 ppm) puede revelar a veces una exposición elevada pasada, pero los resultados deben interpretarse
con cautela, en vista de la posibilidad de contaminación externa. El análisis segmentario de cabello o uñas utilizando métodos sensibles, como el
análisis de activación de neutrones o las fuentes de radiación de sincrotrón, puede tener, a veces, un valor forense para la investigación del patrón
temporal de envenenamiento por arsénico.
El manejo del envenenamiento crónico con arsénico consiste principalmente en la interrupción de la exposición y la atención de apoyo no específica.
Aunque puede considerarse la quelación oral empírica a corto plazo con unitiol o succímero para individuos sintomáticos con concentraciones
elevadas de arsénico en la orina, no se ha demostrado ningún beneficio más allá de, únicamente, eliminar la exposición. Los estudios preliminares
sugieren que la suplementación dietética del folato, que se cree que es un cofactor en la metilación del arsénico, podría ser valiosa en individuos
evitar todos los mariscos durante, al menos, 3 días antes de la presentación de una muestra de orina con fines de diagnóstico. El contenido de
arsénico del cabello y las uñas (normalmente <1 ppm) puede revelar a veces una exposición elevada pasada, pero los resultados deben interpretarse
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con cautela, en vista de la posibilidad de contaminación externa. El análisis segmentario de cabello o uñas utilizando métodos sensibles, como el
análisis de activación de neutrones o las fuentes de radiación de sincrotrón, puede tener, a veces, un valor forense para la investigación del patrón
temporal de envenenamiento por arsénico.
El manejo del envenenamiento crónico con arsénico consiste principalmente en la interrupción de la exposición y la atención de apoyo no específica.
Aunque puede considerarse la quelación oral empírica a corto plazo con unitiol o succímero para individuos sintomáticos con concentraciones
elevadas de arsénico en la orina, no se ha demostrado ningún beneficio más allá de, únicamente, eliminar la exposición. Los estudios preliminares
sugieren que la suplementación dietética del folato, que se cree que es un cofactor en la metilación del arsénico, podría ser valiosa en individuos
expuestos al arsénico, en particular los hombres, que también son deficientes en folato.
C. Envenenamiento por el gas arsina
La intoxicación por el gas arsina produce un patrón distintivo de intoxicación dominado por profundos efectos hemolíticos. Después de un periodo de
latencia que puede variar de 2 a 24 horas después de la inhalación (dependiendo de la magnitud de la exposición), puede producirse una hemólisis
intravascular masiva. Los síntomas iniciales pueden incluir malestar, dolor de cabeza, disnea, debilidad, náuseas, vómitos, dolor abdominal, ictericia y
hemoglobinuria. La insuficiencia renal oligúrica, una consecuencia de la deposición de hemoglobina en los túbulos renales, aparece a menudo dentro
de 1–3 días. En exposiciones masivas, pueden ocurrir efectos letales sobre la respiración celular antes de que se desarrolle la insuficiencia renal. Los
niveles de arsénico urinario son elevados, pero rara vez están disponibles para confirmar el diagnóstico durante el periodo crítico de la enfermedad.
La atención de apoyo intensiva, incluyendo la transfusión de intercambio, la hidratación vigorosa y, en el caso de la insuficiencia renal aguda, la
hemodiálisis, es el pilar principal de la terapia. Los agentes quelantes disponibles hoy en día no han demostrado ser de valor clínico en el
envenenamiento por arsina.
*La “bala mágica” de Paul Ehrlich para la sífilis (arsfenamina, Salvarsan) era arsenical.
MERCURIO
El mercurio metálico como el “azogue”, el único metal que es líquido en condiciones normales, ha atraído el interés académico y científico desde la
antigüedad. La extracción de mercurio fue reconocida de manera temprana como peligrosa para la salud. A medida que el uso industrial del mercurio
se volvió común durante los últimos 200 años, se reconocieron nuevas formas de toxicidad que se encontraron asociadas con varias transformaciones
del metal. A principios de la década de 1950, se produjo una misteriosa epidemia de defectos de nacimiento y enfermedades neurológicas en el pueblo
pesquero japonés de Minamata. Se determinó que el agente causante era metilmercurio en mariscos contaminados, que provenía de las descargas
industriales en la bahía de una fábrica cercana. Además del mercurio elemental y el alquilmercurio (incluido el metilmercurio), otros mercúricos
clave incluyen sales de mercurio inorgánico y compuestos de arilmercurio, cada uno de los cuales tiene un patrón relativamente único de toxicidad
clínica.
El mercurio se extrae, sobre todo, como HgS en el mineral de cinabrio y luego se convierte, para su venta, en una variedad de formas químicas. Las
principales aplicaciones industriales y comerciales del mercurio se encuentran en la producción electrolítica de cloro y sosa cáustica, la fabricación de
equipos eléctricos, termómetros y otros instrumentos, lámparas fluorescentes y amalgama dental. El uso generalizado del mercurio elemental en
la producción de oro artesanal es un problema creciente en muchos países en desarrollo. El uso de mercurio en productos farmacéuticos y en
biocidas ha disminuido en forma significativa en los últimos años, pero todavía se usa en ocasiones en antisépticos, medicinas populares y cremas
cosméticas para aclarar la piel. El timerosal, un conservante organomercurial que se metaboliza en parte a etilmercurio, se ha eliminado de casi todas
las vacunas en las que antes estaba presente. Las emisiones ambientales de mercurio procedentes de la quema de combustibles fósiles, que
contribuyen a la bioacumulación de metilmercurio en el pescado, siguen siendo motivo de preocupación en algunas regiones del mundo. Se produce
una exposición de bajo nivel al mercurio liberado por los empastes de amalgama dental, pero no se ha establecido la toxicidad sistémica de esta
fuente.
Estados Unidos prohibió la exportación de mercurio elemental en 2013. Una vez que se implemente por completo, el Convenio Internacional de
Minamata sobre el Mercurio, firmado por 128 países desde 2013, dará lugar a la eliminación mundial del mercurio en 2020 para numerosos productos,
incluyendo baterías, interruptores y relés, lámparas fluorescentes, pesticidas, biocidas y antisépticos, instrumentos de medición (p. ej., termómetros,
esfigmomanómetros) y procesos de fabricación, como la producción de cloroalcalinos (para 2025).
Farmacocinética
La absorción de mercurio varía de modo considerable, según la forma química del metal. El mercurio elemental es bastante volátil y puede absorberse
desde los pulmones (cuadro 57–1). No se absorbe bien en el tracto gastrointestinal intacto. El mercurio inhalado es la principal fuente de exposición
ocupacional. Los compuestos orgánicos de alquilmercurio de cadena corta son volátiles y potencialmente dañinos, tanto por inhalación como por
ingestión. La absorción percutánea de mercurio metálico y mercurio inorgánico puede ser una preocupación clínica después de una exposición
crónica masiva aguda o a largo plazo. Los compuestos de alquilmercurio parecen absorberse bien a través de la piel, y el contacto agudo con unas
pocas gotas de dimetilmercurio ha producido una toxicidad severa y tardía. Después de la absorción, el mercurio se distribuye a los tejidos en unas
pocas horas, y la concentración más alta ocurre en los riñones. El mercurio inorgánico se excreta a través de la orina y las heces. La excreción de
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Farmacocinética
La absorción de mercurio varía de modo considerable, según la forma química del metal. El mercurio elemental es bastante volátil y puede absorberse
desde los pulmones (cuadro 57–1). No se absorbe bien en el tracto gastrointestinal intacto. El mercurio inhalado es la principal fuente de exposición
ocupacional. Los compuestos orgánicos de alquilmercurio de cadena corta son volátiles y potencialmente dañinos, tanto por inhalación como por
ingestión. La absorción percutánea de mercurio metálico y mercurio inorgánico puede ser una preocupación clínica después de una exposición
crónica masiva aguda o a largo plazo. Los compuestos de alquilmercurio parecen absorberse bien a través de la piel, y el contacto agudo con unas
pocas gotas de dimetilmercurio ha producido una toxicidad severa y tardía. Después de la absorción, el mercurio se distribuye a los tejidos en unas
pocas horas, y la concentración más alta ocurre en los riñones. El mercurio inorgánico se excreta a través de la orina y las heces. La excreción de
mercurio inorgánico sigue un modelo multicomponente: la mayor parte se excreta en unas semanas o meses, pero una fracción puede retenerse en
los riñones y en el cerebro durante años. Después de la inhalación de vapor de mercurio elemental, los niveles de mercurio en la orina se reducen con
una vida media de aproximadamente 1–3 meses. La concentración de mercurio en la orina es <3 mcg/L en la mayoría de las personas sin exposición
ocupacional, y la mediana de la concentración de mercurio en la población general en el NHANES de 2011–2012 fue de 0.324 mcg/L. El metilmercurio,
que tiene una vida media en la sangre y en todo el cuerpo de alrededor de 50 días, experimenta excreción biliar y circulación enterohepática, con más
de dos tercios excretados al final en las heces. La concentración media de mercurio en sangre en la población de Estados Unidos en el NHANES de
2011–2012 fue de 0.703 mcg/L; el percentil 95 fue de 4.40 mcg/L (~90% presente como metilmercurio). El mercurio se une a los grupos sulfhidrilo en el
tejido queratinizado y, al igual que el plomo y el arsénico, aparecen trazas en el cabello y las uñas. El mercurio en el cabello ha servido como un
biomarcador válido de la exposición al metilmercurio durante un intervalo de semanas a meses en estudios epidemiológicos.
Principales formas de intoxicación por mercurio
El mercurio interactúa con los grupos sulfhidrilo in vivo, inhibe las enzimas y altera las membranas celulares. El patrón de intoxicación clínica del
mercurio depende, en gran medida, de la forma química del metal y de la ruta y gravedad de la exposición.
A. Aguda
La inhalación aguda de vapores de mercurio elemental puede causar neumonitis química y edema pulmonar no cardiogénico. Se puede presentar una
gingivoestomatitis aguda y también pueden producirse secuelas neurológicas (véase el siguiente texto). La ingestión aguda de sales de mercurio
inorgánicas, como el cloruro de mercurio, puede dar lugar a una gastroenteritis hemorrágica corrosiva, mortal en potencia, seguida de necrosis
tubular aguda e insuficiencia renal oligúrica en cuestión de horas o días.
B. Crónica
La intoxicación crónica por inhalación de vapor de mercurio produce una tríada clásica de temblor, alteración neuropsiquiátrica y gingivoestomatitis.
El temblor comienza, por lo común, como un temblor leve de las manos, pero la cara también puede estar involucrada, y puede ocurrir una progresión
a los movimientos coreiformes de las extremidades. Son frecuentes las manifestaciones neuropsiquiátricas, que incluyen pérdida de memoria, fatiga,
insomnio y anorexia. Puede haber un cambio insidioso en el estado de ánimo hacia la timidez, la abstinencia y la depresión, junto con la ira explosiva o
el sonrojo (un patrón de comportamiento conocido como eretismo). Estudios recientes sugieren que la exposición a bajas dosis puede producir
efectos neurológicos subclínicos. La gingivoestomatitis, a veces acompañada de aflojamiento de los dientes, puede ocurrir después de una exposición
a altas dosis. La evidencia de daño del nervio periférico se puede detectar en las pruebas de electrodiagnóstico, pero la neuropatía periférica
manifiesta es rara. La acrodinia es una reacción idiosincrásica poco usual a la exposición subaguda o crónica al mercurio y se produce principalmente
en los niños. Se caracteriza por eritema doloroso de las extremidades y puede asociarse con hipertensión, diuresis, anorexia, insomnio, irritabilidad o
apatía y una erupción miliar. La exposición crónica a sales de mercurio inorgánicas, a veces mediante aplicación tópica en cremas cosméticas para
aclarar la piel, se ha asociado con síntomas neurológicos y toxicidad renal en informes de casos y series de casos.
La intoxicación por metilmercurio afecta sobre todo al sistema nervioso central y produce parestesias, ataxia, discapacidad auditiva, disartria y
constricción progresiva de los campos visuales. Los signos y síntomas de la intoxicación con metilmercurio pueden aparecer por primera vez varias
semanas o meses, después de que comienza la exposición. El metilmercurio es una toxina reproductora. La exposición prenatal a altas dosis de
metilmercurio puede producir retraso mental y un síndrome semejante a la parálisis cerebral en los descendientes. Las exposiciones prenatales de
bajo nivel al metilmercurio se han asociado con un riesgo de déficits subclínicos del neurodesarrollo.
Un informe de 2004 del Comité de Revisión de Seguridad de Inmunización del Instituto de Medicina concluyó que la evidencia disponible favorecía el
rechazo de una relación causal entre las vacunas que contienen timerosal y el autismo. De la misma manera, un reciente estudio de cohorte
retrospectivo realizado por el CDC no apoyó una asociación causal entre la exposición prenatal o posnatal temprana al mercurio, a partir de las
vacunas que contienen timerosal, y el funcionamiento neuropsicológico más tarde en la infancia.
El dimetilmercurio es una forma de organomercurio en extremo rara, pero muy neurotóxica, que puede ser letal en pequeñas cantidades.
El diagnóstico de intoxicación por mercurio implica la integración de la historia y los hallazgos físicos con pruebas de laboratorio confirmatorias u otra
evidencia de exposición. En ausencia de exposición ocupacional, la concentración de mercurio en la orina es generalmente <5 mcg/L, y el mercurio en
sangre total es <5 mcg/L. En 1990, el Comité del Índice de Exposición Biológica (BEI, Biological Exposure Index) de la Conferencia Americana de
Un informe de 2004 del Comité de Revisión de Seguridad de Inmunización del Instituto de Medicina concluyó que la evidencia disponible favorecía el
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rechazo de una relación causal entre las vacunas que contienen timerosal y el autismo. De la misma manera, un reciente estudio de cohorte
retrospectivo realizado por el CDC no apoyó una asociación causal entre la exposición prenatal o posnatal temprana al mercurio, a partir de las
vacunas que contienen timerosal, y el funcionamiento neuropsicológico más tarde en la infancia.
El dimetilmercurio es una forma de organomercurio en extremo rara, pero muy neurotóxica, que puede ser letal en pequeñas cantidades.
El diagnóstico de intoxicación por mercurio implica la integración de la historia y los hallazgos físicos con pruebas de laboratorio confirmatorias u otra
evidencia de exposición. En ausencia de exposición ocupacional, la concentración de mercurio en la orina es generalmente <5 mcg/L, y el mercurio en
sangre total es <5 mcg/L. En 1990, el Comité del Índice de Exposición Biológica (BEI, Biological Exposure Index) de la Conferencia Americana de
Higienistas Industriales del Gobierno (ACGIH, American Conference of Governmental Industrial Hygienists) recomendó que las exposiciones en el lugar
de trabajo debieran producir concentraciones urinarias de mercurio <35 mcg por gramo de creatinina y un total de concentraciones de mercurio en
sangre al término de la semana de trabajo de <15 mcg/L. Para minimizar el riesgo de neurotoxicidad del desarrollo a partir del metilmercurio, la EPA y
la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, Food and Drug Administration) han aconsejado a las mujeres embarazadas,
mujeres que podrían quedar embarazadas, madres lactantes y niños pequeños, que eviten el consumo de pescado con altos niveles de mercurio (p.
ej., pez espada) y limitar el consumo de atún blanco a 6 onzas por semana o si no, consumir de 8 a 12 onzas de pescado por semana (véase
http://www.fda.gov/Food/FoodborneIllnessContaminants/Metals/ucm393070.htm).
Tratamiento
A. Exposición aguda
Además del cuidado intensivo de apoyo, la quelación rápida con unitiol intravenoso u oral, dimercaprol intramuscular o succímero oral puede ser
útil para disminuir la nefrotoxicidad, después de una exposición aguda a sales de mercurio inorgánicas. La hidratación vigorosa puede ayudar a
mantener la producción de orina, pero si se produce insuficiencia renal aguda, pueden ser necesarios días a semanas de hemodiálisis o
hemodiafiltración junto con la quelación. Debido a que la eficacia de la quelación disminuye con el tiempo desde la exposición, el tratamiento no debe
retrasarse hasta la aparición de oliguria u otros efectos sistémicos importantes.
B. Exposición crónica
El unitiol y el succímero aumentan la excreción de mercurio en la orina después de la inhalación de mercurio elemental aguda o crónica, pero se
desconoce el impacto de dicho tratamiento en el resultado clínico. Se ha demostrado que el dimercaprol redistribuye el mercurio al sistema nervioso
central desde otros sitios tisulares, y dado que el cerebro es un órgano blanco clave, el dimercaprol no debe usarse en el tratamiento de la exposición
al mercurio elemental u orgánico. Los datos limitados sugieren que el succímero, el unitiol y la NacetilLcisteína (NAC, NacetylLcysteine) pueden
mejorar el equilibrio corporal del metilmercurio.
FARMACOLOGÍA DE LOS QUELANTES
Los agentes quelantes son medicamentos que se usan para prevenir o revertir los efectos tóxicos de un metal pesado sobre una enzima u otro
objetivo celular, o para acelerar la eliminación del metal del cuerpo. Al formar un complejo con el metal pesado, el agente quelante hace que el metal
no esté disponible para interacciones tóxicas con grupos funcionales de enzimas u otras proteínas, coenzimas, nucleófilos celulares y membranas.
Los agentes quelantes contienen uno o más átomos de coordinación, generalmente oxígeno, azufre o nitrógeno, los cuales donan un par de
electrones a un ion metálico catiónico para formar uno o más enlaces covalentes coordinados. Dependiendo de la cantidad de enlaces metalligando,
el complejo puede denominarse mono, bi o polidentado. La figura 57–2 representa el quelato hexadentado formado por la interacción del edetato
(etilendiaminotetraacetato) con un átomo de metal, como el plomo.
FIGURA 57–2
Formación de sal y quelatos con edetato (etilendiaminotetraacetato, [EDTA, ethylenediaminetetraacetate]). A : En una solución de sal disódica de
EDTA, los iones de sodio y de hidrógeno están disponibles química y biológicamente. B : En soluciones de edetato disódico de calcio, el calcio está
unido por enlaces covalentes coordinados con nitrógenos, así como por los enlaces iónicos habituales. C : En el quelato de edetato de plomo, el plomo
se incorpora en cinco anillos heterocíclicos.
Formación de sal y quelatos con edetato (etilendiaminotetraacetato, [EDTA, ethylenediaminetetraacetate]). A : En una solución de sal disódica de
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EDTA, los iones de sodio y de hidrógeno están disponibles química y biológicamente. B : En soluciones de edetato disódico de calcio, el calcio está
unido por enlaces covalentes coordinados con nitrógenos, así como por los enlaces iónicos habituales. C : En el quelato de edetato de plomo, el plomo
se incorpora en cinco anillos heterocíclicos.
(Adaptada con permiso de Meyers FH, Jawetz E, Goldfien A. Review of Medical Pharmacology. 7th ed. Publicado originalmente por Lange Medical
Publications. McGrawHill, 1980. Copyright © The McGrawHill Companies, Inc.)
En algunos casos, el efecto movilizador de metal de un agente quelante terapéutico puede no sólo aumentar la excreción de ese metal, un efecto
deseado, sino también redistribuir parte del metal a otros órganos vitales. Esto se ha demostrado para el dimercaprol, que redistribuye el mercurio y
el arsénico en el cerebro, a la vez que mejora la excreción de mercurio y arsénico en la orina. Aunque varios agentes quelantes tienen la capacidad de
movilizar el cadmio, su tendencia a redistribuir el cadmio a los riñones y aumentar la nefrotoxicidad ha negado su valor terapéutico en la intoxicación
por cadmio.
Además de eliminar el metal blanco que ejerce efectos tóxicos en el cuerpo, algunos agentes quelantes pueden aumentar la excreción de cationes
esenciales, como el zinc en el caso de EDTA de calcio y el ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA, diethylenetriaminepentaacetic acid), y zinc y cobre
(Adaptada con permiso de Meyers FH, Jawetz E, Goldfien A. Review of Medical Pharmacology. 7th ed. Publicado originalmente por Lange Medical
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Publications. McGrawHill, 1980. Copyright © The McGrawHill Companies, Inc.)
En algunos casos, el efecto movilizador de metal de un agente quelante terapéutico puede no sólo aumentar la excreción de ese metal, un efecto
deseado, sino también redistribuir parte del metal a otros órganos vitales. Esto se ha demostrado para el dimercaprol, que redistribuye el mercurio y
el arsénico en el cerebro, a la vez que mejora la excreción de mercurio y arsénico en la orina. Aunque varios agentes quelantes tienen la capacidad de
movilizar el cadmio, su tendencia a redistribuir el cadmio a los riñones y aumentar la nefrotoxicidad ha negado su valor terapéutico en la intoxicación
por cadmio.
Además de eliminar el metal blanco que ejerce efectos tóxicos en el cuerpo, algunos agentes quelantes pueden aumentar la excreción de cationes
esenciales, como el zinc en el caso de EDTA de calcio y el ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA, diethylenetriaminepentaacetic acid), y zinc y cobre
en el caso de succímero. No se ha demostrado la importancia clínica de este efecto, aunque algunos datos en animales sugieren la posibilidad de un
impacto adverso en el desarrollo. Si es necesaria la quelación prolongada durante el periodo prenatal o el periodo de la primera infancia, se puede
considerar una complementación sensata de la dieta con zinc.
Cuanto mayor sea la vida media de un metal en un órgano en particular, menos eficaz será su eliminación por quelación. Por ejemplo, en el caso de la
quelación de plomo con EDTA de calcio o succímero, o de quelación de plutonio con DTPA, el metal se elimina con más eficacia de los tejidos blandos
que del hueso, donde la incorporación en la matriz ósea da como resultado una retención prolongada.
En la mayoría de los casos, la capacidad de los agentes quelantes para prevenir o reducir los efectos adversos de los metales tóxicos parece ser mayor,
cuando dichos agentes se administran muy pronto después de una exposición aguda a metales. El uso de agentes quelantes días a semanas, después
de que finaliza una exposición aguda a metales, o su uso en el tratamiento de la intoxicación crónica por metales, aún puede estar asociado con una
mayor excreción de metales. Sin embargo, en ese punto, se puede reducir la capacidad de dicha excreción mejorada para mitigar el efecto patológico
de la exposición al metal.
Los agentes quelantes más importantes en uso ahora en Estados Unidos se describen a continuación.
DIMERCAPROL (2,3DIMERCAPTOPROPANOL, BAL)
El dimercaprol (figura 57–3), un líquido aceitoso e incoloro con un fuerte olor a mercaptano, se desarrolló en Gran Bretaña durante la Segunda Guerra
Mundial, como un antídoto terapéutico contra el envenenamiento por el agente de guerra lewisita que contiene arsénico. Así se hizo conocido como
antilewisita británico o BAL. Debido a que las soluciones acuosas de dimercaprol son inestables y se oxidan con facilidad, se preparan en una solución
al 10% en aceite de cacahuete y deben administrarse por inyección intramuscular, que a menudo es dolorosa.
FIGURA 57–3
Estructuras químicas de varios quelantes. La ferroxamina (ferrioxamina) sin el hierro quelado es deferroxamina. Se representa aquí para mostrar los
grupos funcionales; el hierro en realidad se mantiene en un sistema enjaulado. Las estructuras de los complejos metal quelante in vivo para
dimercaprol, succímero, penicilamina y unitiol (véase texto) no se conocen y pueden implicar la formación de disulfuros mixtos con aminoácidos.
FIGURA 57–3
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Estructuras químicas de varios quelantes. La ferroxamina (ferrioxamina) sin el hierro quelado es deferroxamina. Se representa aquí para mostrar los
grupos funcionales; el hierro en realidad se mantiene en un sistema enjaulado. Las estructuras de los complejos metal quelante in vivo para
dimercaprol, succímero, penicilamina y unitiol (véase texto) no se conocen y pueden implicar la formación de disulfuros mixtos con aminoácidos.
(Adaptado con permiso de Meyers FH, Jawetz E, Goldfien A. Review of Medical Pharmacology 7th ed. Publicado originalmente por Lange Medical
Publications. McGrawHill; 1980. Copyright © The McGrawHill Companies, Inc.)
En modelos animales, el dimercaprol previene y revierte la inhibición inducida por arsénico de las enzimas que contienen sulfhidrilo y, si se administra
poco después de la exposición, puede proteger contra los efectos letales de los arsenicales inorgánicos y orgánicos. Los datos en humanos indican
que puede aumentar la tasa de excreción de arsénico y plomo y puede ofrecer un beneficio terapéutico en el tratamiento de la intoxicación aguda por
arsénico, plomo y mercurio.
Indicaciones y toxicidad
Dimercaprol está aprobado por la FDA como agente único en el tratamiento de la intoxicación aguda por arsénico y mercurio inorgánico y para el
tratamiento de intoxicación grave por plomo cuando se usa junto con edetato de calcio disódico (EDTA, véase más abajo). Aunque los estudios de su
metabolismo en humanos son limitados, el dimercaprol administrado por vía intramuscular parece absorberse, metabolizarse y excretarse con
facilidad por el riñón en 4–8 horas. Los modelos animales indican que también puede someterse a excreción biliar, pero el papel de esta ruta excretora
en humanos y otros detalles de su biotransformación son inciertos.
Cuando se usa en dosis terapéuticas, el dimercaprol se asocia con una alta incidencia de efectos adversos, que incluyen hipertensión, taquicardia,
náuseas, vómitos, lagrimeo, salivación, fiebre (en particular en niños) y dolor en el sitio de la inyección. Su uso también se ha asociado con
trombocitopenia y un aumento en el tiempo de la protrombina, factores que pueden limitar la inyección intramuscular, debido al riesgo de formación
de hematoma en el sitio de la inyección. A pesar de sus efectos protectores en animales con intoxicación aguda, el dimercaprol puede redistribuir el
arsénico y el mercurio al sistema nervioso central, y no se recomienda para el tratamiento del envenenamiento crónico. Los análogos solubles en agua
de dimercaprolunitiol y succímero tienen índices terapéuticos más altos y han reemplazado al dimercaprol en muchos contextos.
SUCCÍMERO (ÁCIDO DIMERCAPTOSUCCÍNICO, DMSA)
El succímero es un análogo de dimercaprol soluble en agua y, al igual que ese agente, se ha demostrado en estudios con animales que evita e invierte
la inhibición inducida por metales de las enzimas que contienen sulfhidrilo, y protege contra los efectos letales agudos del arsénico. En humanos, el
tratamiento con succímero se asocia con un aumento en la excreción urinaria de plomo y una disminución en la concentración de plomo en sangre.
También puede disminuir el contenido de mercurio del riñón, un órgano blanco clave para las sales de mercurio inorgánico. En Estados Unidos, el
succímero se formula sólo para uso oral, pero las formulaciones intravenosas se han utilizado con éxito en otros lugares. Se absorbe con rapidez,
pero de forma algo variable después de la administración oral. Los niveles máximos de succímero en sangre se producen aproximadamente a las 3
horas. El fármaco se une in vivo al aminoácido cisteína para formar disulfuros mixtos 1:1 y 1:2, es posible que en el riñón, y puede que estos complejos
sean los restos quelantes activos. Los datos experimentales sugieren que la proteína 2 de resistencia a múltiples fármacos (Mrp2, multidrugresistance
protein 2), una de un grupo de proteínas transportadoras involucradas en la excreción celular de xenobióticos, facilita la excreción renal de
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El succímero es un análogo de dimercaprol soluble en agua y, al igual que ese agente, se ha demostrado en estudios con animales que evita e invierte
la inhibición inducida por metales de las enzimas que contienen sulfhidrilo, y protege contra los efectos letales agudos del arsénico. En humanos, el
tratamiento con succímero se asocia con un aumento en la excreción urinaria de plomo y una disminución en la concentración de plomo en sangre.
También puede disminuir el contenido de mercurio del riñón, un órgano blanco clave para las sales de mercurio inorgánico. En Estados Unidos, el
succímero se formula sólo para uso oral, pero las formulaciones intravenosas se han utilizado con éxito en otros lugares. Se absorbe con rapidez,
pero de forma algo variable después de la administración oral. Los niveles máximos de succímero en sangre se producen aproximadamente a las 3
horas. El fármaco se une in vivo al aminoácido cisteína para formar disulfuros mixtos 1:1 y 1:2, es posible que en el riñón, y puede que estos complejos
sean los restos quelantes activos. Los datos experimentales sugieren que la proteína 2 de resistencia a múltiples fármacos (Mrp2, multidrugresistance
protein 2), una de un grupo de proteínas transportadoras involucradas en la excreción celular de xenobióticos, facilita la excreción renal de
compuestos de mercurio que se unen al succímero transformado y al unitiol. El tiempo medio de eliminación del succímero transformado es de cerca
de 2–4 horas.
En el presente, el succímero está aprobado por la FDA para el tratamiento de niños con concentraciones de plomo en la sangre >45 mcg/dL, pero
también se usa con frecuencia en adultos. La dosis típica es de 10 mg/kg por vía oral tres veces al día. La administración oral de succímero es
comparable al EDTA parenteral en la reducción de la concentración de plomo en la sangre y ha suplantado al EDTA en el tratamiento ambulatorio de
pacientes que son capaces de absorber el fármaco oral. Sin embargo, a pesar de la capacidad demostrada del succímero y el EDTA para mejorar la
eliminación del plomo, su valor para revertir la toxicidad establecida del plomo, o para mejorar el resultado terapéutico de otro modo, todavía debe
demostrarse mediante un ensayo clínico controlado con placebo. En un estudio reciente en ratas jóvenes expuestas al plomo, el succímero a dosis alta
redujo el deterioro neurocognitivo inducido por el metal, cuando se administró a animales con una exposición moderada y alta a dosis elevadas de
plomo. Por el contrario, cuando se administró al grupo de control que no estaba expuesto al plomo, el succímero se asoció con una disminución en el
rendimiento neuroprotector. Con base en sus efectos protectores contra el arsénico en los animales y su capacidad para movilizar mercurio desde el
riñón, el succímero también se ha utilizado en el tratamiento del envenenamiento por arsénico y mercurio.
En ensayos clínicos limitados, el succímero se toleró bien. Tiene un impacto insignificante en las reservas corporales de calcio, hierro y magnesio.
Provoca un ligero aumento en la excreción urinaria de zinc y, de forma menos consistente, cobre. Este efecto en el equilibrio de los restos de metales
no se ha asociado con efectos adversos manifiestos, pero su impacto a largo plazo en el neurodesarrollo es incierto. Las alteraciones
gastrointestinales, que incluyen anorexia, náuseas, vómitos y diarrea, son los efectos secundarios más comunes, que ocurren en <10% de los
pacientes. Se han notificado erupciones, que a veces requieren la interrupción del medicamento, en <5% de los pacientes. Se han observado
aumentos leves y reversibles de las aminotransferasas hepáticas en <5% de los pacientes, y se han notificado casos aislados de neutropenia de leve a
moderada.
EDETATO DE CALCIO DISÓDICO (ÁCIDO ETILENDIAMINOTETRAACÉTICO, EDTA)
El ácido etilendiaminotetraacético (figura 57–2) es un quelante eficiente de muchos metales divalentes y trivalentes in vitro. Para prevenir el
agotamiento del calcio potencialmente mortal, el tratamiento de la intoxicación con metales sólo debe realizarse con la forma de sal disódica de calcio
del EDTA (edetato de calcio disódico).
El EDTA penetra las membranas celulares de manera relativamente pobre y, por tanto, quela los iones metálicos extracelulares de forma mucho más
efectiva que los iones intracelulares.
El carácter iónico altamente polar del EDTA limita su absorción oral. Además, la administración oral puede aumentar la absorción de plomo del
intestino. En consecuencia, el EDTA debe administrarse por infusión intravenosa. En pacientes con función renal normal, el EDTA se excreta con
rapidez por filtración glomerular, con 50% de una dosis inyectada que aparece en la orina en 1 hora. El EDTA moviliza el plomo de los tejidos blandos,
causando un marcado aumento en la excreción urinaria de este metal y una disminución correspondiente en su concentración en sangre. En pacientes
con insuficiencia renal, la excreción del fármaco, y sus efectos de movilización de metales, puede retrasarse.
El edetato disódico de calcio está indicado en esencia para la quelación de plomo, pero también puede ser útil en el envenenamiento por zinc,
manganeso y ciertos radionúclidos pesados. En un reciente estudio prospectivo con diseño aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, de edetato
disódico (no edetato de calcio disódico) se observó una reducción significativa de eventos cardiovasculares en un subgrupo compuesto por pacientes
diabéticos con antecedentes de infarto de miocardio. Se sugiere un estudio adicional para replicar los hallazgos y explorar posibles mecanismos de
beneficio.
Debido a que el medicamento y los metales movilizados se excretan por la orina, el medicamento está relativamente contraindicado en pacientes
anúricos. En tales casos, se ha descrito el uso de dosis bajas de EDTA en combinación con hemodiálisis o hemofiltración de alto flujo. Se ha informado
sobre la nefrotoxicidad del EDTA, pero en la mayoría de los casos puede prevenirse manteniendo un flujo urinario adecuado, evitando dosis excesivas
y limitando el curso del tratamiento a 5 o menos días consecutivos. El EDTA puede provocar una depleción temporal de zinc de significado clínico
incierto. Los análogos de EDTA, las sales disódicas de calcio y zinc de DTPA, pentetato, se han usado para la eliminación (“decorporación”) de ciertos
manganeso y ciertos radionúclidos pesados. En un reciente estudio prospectivo con diseño aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, de edetato
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disódico (no edetato de calcio disódico) se observó una reducción significativa de eventos cardiovasculares en un subgrupo compuesto por pacientes
diabéticos con antecedentes de infarto de miocardio. Se sugiere un estudio adicional para replicar los hallazgos y explorar posibles mecanismos de
beneficio.
Debido a que el medicamento y los metales movilizados se excretan por la orina, el medicamento está relativamente contraindicado en pacientes
anúricos. En tales casos, se ha descrito el uso de dosis bajas de EDTA en combinación con hemodiálisis o hemofiltración de alto flujo. Se ha informado
sobre la nefrotoxicidad del EDTA, pero en la mayoría de los casos puede prevenirse manteniendo un flujo urinario adecuado, evitando dosis excesivas
y limitando el curso del tratamiento a 5 o menos días consecutivos. El EDTA puede provocar una depleción temporal de zinc de significado clínico
incierto. Los análogos de EDTA, las sales disódicas de calcio y zinc de DTPA, pentetato, se han usado para la eliminación (“decorporación”) de ciertos
radioisótopos transuránicos, de tierras raras y de metales de transición, y en 2004 fueron aprobados por la FDA para el tratamiento de la
contaminación con plutonio, americio y curio.
UNITIOL (ÁCIDO DIMERCAPTOPROPANOSULFÓNICO, DMPS)
El unitiol, un agente quelante dimercapto que es un análogo soluble en agua de dimercaprol, ha estado disponible en los formularios oficiales de
Rusia y otros países exsoviéticos desde 1958, y en Alemania desde 1976. Ha estado en venta legalmente en las farmacias de compuestos en Estados
Unidos desde 1999. El unitiol se puede administrar por vía oral e intravenosa. La biodisponibilidad por vía oral es de alrededor de 50%, con niveles
sanguíneos máximos que se producen en unas 4 horas. Más de 80% de una dosis intravenosa se excreta en la orina, en esencia como sulfuros cíclicos
de DMPS. El tiempo medio de eliminación de unitiol total (fármaco original y sus productos de transformación) es de cerca de 20 horas. El unitiol
muestra efectos protectores contra la acción tóxica del mercurio y el arsénico en modelos animales, y aumenta la excreción de mercurio, arsénico y
plomo en humanos. Los estudios en animales y algunos informes de casos sugieren que el unitiol también puede ser útil en el tratamiento del
envenenamiento por compuestos de bismuto.
El unitiol no tiene indicaciones aprobadas por la FDA, pero los estudios experimentales y su perfil farmacológico y farmacodinámico sugieren que el
unitiol intravenoso ofrece ventajas sobre el dimercaprol intramuscular o el succímero oral en el tratamiento inicial de la intoxicación aguda grave por
mercurio inorgánico o arsénico. Se pueden administrar preparaciones acuosas de unitiol (por lo general 50 mg/mL en agua estéril) a una dosis de 3–5
mg/kg cada 4 horas mediante infusión intravenosa lenta durante 20 minutos. Si algunos días de tratamiento se acompañan de una estabilización del
estado cardiovascular y gastrointestinal del paciente, puede ser posible cambiar a una administración oral de 4–8 mg/kg cada 6–8 horas. El unitiol oral
también se puede considerar como una alternativa al succímero oral en el tratamiento de la intoxicación por plomo. El unitiol intravenoso junto con la
hemodiálisis o la hemodiafiltración de alto flujo puede ser útil en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal anúrica causada por sales de
mercurio y bismuto.
Se ha informado que el unitiol tiene una baja incidencia general de efectos adversos (<4%). Las reacciones dermatológicas autolimitadas (exantemas
del fármaco o urticaria) son los efectos adversos notificados con mayor frecuencia, aunque se han reportado casos aislados de reacciones alérgicas
importantes, incluyendo el eritema multiforme y el síndrome de StevensJohnson. Debido a que la infusión intravenosa rápida puede causar
vasodilatación e hipotensión, el unitiol se debe infundir lentamente durante 15–20 minutos.
PENICILAMINA (D DIMETILCISTEÍNA)
La penicilamina (figura 57–3) es un derivado de la penicilina blanco, cristalino y soluble en agua. La Dpenicilamina es menos tóxica que el Lisómero y,
en consecuencia, es la forma terapéutica preferida. La penicilamina se absorbe fácilmente en el intestino y es resistente a la degradación metabólica.
La penicilamina se usa, en lo fundamental, para el tratamiento del envenenamiento con cobre o para prevenir la acumulación de cobre, como en la
enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular). También se usa a veces en el tratamiento de la artritis reumatoide grave (véase capítulo 36).
Su capacidad para aumentar la excreción urinaria de plomo y mercurio ha provocado que se use en el tratamiento ambulatorio de la intoxicación con
estos metales, pero el succímero, con su mayor capacidad de movilización de metales y menor perfil de efectos adversos, ha reemplazado en general a
la penicilamina para estos propósitos.
Se han observado efectos adversos en hasta un tercio de los pacientes que reciben penicilamina. Las reacciones de hipersensibilidad incluyen
erupción cutánea, prurito y fiebre medicamentosa, y el medicamento debe usarse con extrema precaución, si es que se usa, en pacientes con
antecedentes de alergia a la penicilina. También se ha informado sobre la nefrotoxicidad con proteinuria, y el uso prolongado del fármaco puede
provocar insuficiencia renal. La pancitopenia se ha asociado con la ingesta prolongada de medicamentos. La deficiencia de piridoxina es un efecto
La penicilamina se usa, en lo fundamental, para el tratamiento del envenenamiento con cobre o para prevenir la acumulación de cobre, como en la
enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular). También se usa a veces en el tratamiento de la artritis reumatoide grave (véase capítulo 36).
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Su capacidad para aumentar la excreción urinaria de plomo y mercurio ha provocado que se use en el tratamiento ambulatorio de la intoxicación con
estos metales, pero el succímero, con su mayor capacidad de movilización de metales y menor perfil de efectos adversos, ha reemplazado en general a
la penicilamina para estos propósitos.
Se han observado efectos adversos en hasta un tercio de los pacientes que reciben penicilamina. Las reacciones de hipersensibilidad incluyen
erupción cutánea, prurito y fiebre medicamentosa, y el medicamento debe usarse con extrema precaución, si es que se usa, en pacientes con
antecedentes de alergia a la penicilina. También se ha informado sobre la nefrotoxicidad con proteinuria, y el uso prolongado del fármaco puede
provocar insuficiencia renal. La pancitopenia se ha asociado con la ingesta prolongada de medicamentos. La deficiencia de piridoxina es un efecto
tóxico frecuente de otras formas del fármaco, pero rara vez se ve con el isómero D. Un derivado acetilado, la Nacetilpenicilamina, se ha usado de
manera experimental en el envenenamiento por mercurio y puede tener una capacidad superior de movilización de metales, pero no está disponible
para su comercialización.
DEFEROXAMINA
La deferoxamina es un producto aislado de Streptomyces pilosus. Se une al hierro con fuerza (figura 57–3), pero se une mal a los restos de metales
esenciales. Además, aunque compite por el hierro débilmente ligado en proteínas portadoras de hierro (hemosiderina y ferritina), no puede competir
por hierro quelado biológicamente, como en los citocromos y las hemoproteínas microsomales y mitocondriales. En consecuencia, es el quelante
parenteral de elección para el envenenamiento por hierro (véanse capítulos 33 y 58). La deferoxamina, junto con la hemodiálisis, también puede ser
útil en el tratamiento de la toxicidad del aluminio en la insuficiencia renal. La deferoxamina se absorbe poco cuando se administra por vía oral y puede
aumentar la absorción de hierro cuando se administra por este medio. Por tanto, debe administrarse por vía intramuscular o, preferiblemente, por vía
intravenosa. Se cree que se metaboliza, pero las vías son desconocidas. El complejo quelante de hierro se excreta en la orina, convirtiendo a menudo
el color de la orina en rojo anaranjado.
La administración intravenosa rápida puede provocar hipotensión. También se han observado respuestas idiosincrásicas adversas, como rubor,
malestar abdominal y erupción cutánea. Se han informado complicaciones pulmonares (p. ej., síndrome de dificultad respiratoria aguda) en
algunos pacientes sometidos a infusiones de deferoxamina que duran más de 24 horas, y se ha descrito neurotoxicidad y mayor susceptibilidad
a ciertas infecciones (p. ej., con Yersinia enterocolitica) después del tratamiento prolongado en condiciones de sobrecarga de hierro (p. ej., talasemia
mayor).
DEFERASIROX Y DEFERIPRONA
Deferasirox es un quelante tridentado con una alta afinidad por el hierro y baja afinidad por otros metales, por ejemplo, zinc y cobre. Es oralmente
activo y se absorbe bien. En la circulación, se une al hierro, y el complejo se excreta en la bilis. El deferasirox fue aprobado por la FDA en 2005 para el
tratamiento oral de la sobrecarga de hierro causada por transfusiones de sangre, un problema en el tratamiento de la talasemia y el síndrome
mielodisplásico. Más de 5 años de experiencia clínica sugieren que el uso diario a largo plazo, por lo general, se tolera bien, con los efectos adversos
más comunes consistentes en trastornos gastrointestinales de leves a moderados y erupción cutánea. Se ha recomendado la monitorización de la
función hepática y renal, debido a que se ha informado de insuficiencia y fallo renal y hepático asociados con deferasirox durante el tratamiento de
adultos mayores con síndromes mielodisplásicos.
La deferiprona, un quelante de hierro bidentado que se elimina sobre todo a través de los riñones, fue aprobado por la FDA en 2011 como un quelante
oral de segunda línea para pacientes con sobrecarga de hierro transfusional debido a la talasemia. En comparación con el deferasirox, la deferiprona
parece ser relativamente más eficiente en la disminución del hierro cardiaco, pero menos eficiente en la disminución del hierro hepático. Debido a que
se ha producido neutropenia en 5–10% de los pacientes, con agranulocitosis en alrededor de 1%, se recomienda una monitorización hematológica
regular.
La resonancia magnética se ha utilizado cada vez más para evaluar la carga de hierro cardiaco y hepático y para guiar la terapia de quelación del
hierro. Los regímenes que combinan agentes quelantes de hierro se han utilizado en casos en los que la monoterapia arrojó resultados subóptimos.
AZUL DE PRUSIA (HEXACIANOFERRATO FÉRRICO)
El hexacianoferrato férrico (azul de Prusia insoluble) es un compuesto cristalino hidratado en el que los átomos de Fe2+ y Fe3+ se coordinan con
grupos de cianuro en una estructura reticular cúbica. Aunque se usó como un pigmento comercial azul oscuro durante casi 300 años, fue sólo hace
tres décadas que se reconoció su utilidad potencial como quelante farmacéutico. En primer lugar por el intercambio iónico, y en segundo lugar por el
atrapamiento mecánico o adsorción, el compuesto tiene alta afinidad por ciertos cationes univalentes, en particular cesio y talio. Utilizado como un
fármaco oral, el azul de Prusia insoluble sufre una absorción gastrointestinal mínima (<1%). Debido a que los complejos que forma con cesio o talio no
son absorbibles, la administración oral del quelante disminuye la absorción intestinal o interrumpe la circulación enterohepática y enteroentérica de
estos cationes, acelerando así su eliminación en las heces. En las series de casos clínicos, el uso de azul de Prusia se ha asociado con una disminución
en la vida media biológica (es decir, retención in vivo) de cesio y talio radiactivos.
El hexacianoferrato férrico (azul de Prusia insoluble) es un compuesto cristalino hidratado en el que los átomos de Fe2+ y Fe3+ se coordinan con
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grupos de cianuro en una estructura reticular cúbica. Aunque se usó como un pigmento comercial azul oscuro durante casi 300 años, fue sólo hace
tres décadas que se reconoció su utilidad potencial como quelante farmacéutico. En primer lugar por el intercambio iónico, y en segundo lugar por el
atrapamiento mecánico o adsorción, el compuesto tiene alta afinidad por ciertos cationes univalentes, en particular cesio y talio. Utilizado como un
fármaco oral, el azul de Prusia insoluble sufre una absorción gastrointestinal mínima (<1%). Debido a que los complejos que forma con cesio o talio no
son absorbibles, la administración oral del quelante disminuye la absorción intestinal o interrumpe la circulación enterohepática y enteroentérica de
estos cationes, acelerando así su eliminación en las heces. En las series de casos clínicos, el uso de azul de Prusia se ha asociado con una disminución
en la vida media biológica (es decir, retención in vivo) de cesio y talio radiactivos.
En 2003, la FDA aprobó el azul de Prusia para el tratamiento de la contaminación con cesio radiactivo (137Cs) y la intoxicación con sales de talio. La
aprobación fue estimulada por la preocupación sobre la posible contaminación generalizada de personas con cesio radiactivo causada por el uso
terrorista de un dispositivo de dispersión radiactiva (“bomba sucia”). El medicamento forma parte de las Reservas Estratégicas Nacionales de
existencias de productos farmacéuticos y material médico mantenidas por el CDC (https://www.cdc.gov/phpr/stockpile/). (Nota: Aunque las formas
solubles del azul de Prusia, como el hexacianoferrato férrico de potasio, pueden tener una mayor utilidad en la intoxicación con talio, sólo la forma
insoluble está disponible en la actualidad como un fármaco).
Después de la exposición a 137Cs o sales de talio, la dosis aprobada para adultos de azul de Prusia es de 3 g por vía oral tres veces al día; la dosis
pediátrica correspondiente (2–12 años de edad) es de 1 g por vía oral tres veces al día. El monitoreo en serie de la radiactividad urinaria y de heces
(137Cs) y de las concentraciones de talio en la orina puede determinar la duración recomendada de la terapia. Se deben instaurar medidas
complementarias de apoyo para una posible enfermedad por radiación aguda (137Cs) o toxicidad sistémica por talio, según sea necesario.
El azul de Prusia no se ha asociado con efectos adversos significativos. El estreñimiento, que puede ocurrir en algunos casos, debe tratarse con
laxantes o con el aumento de la fibra dietética.
PREPARACIONES DISPONIBLES
NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO
Azul de Prusia Radiogardase
Deferasirox Exjade, Jadenu
Deferiprona Ferriprox
Deferoxamina Genérico, Desferal
Dimercaprol BAL en aceite
Edetato de calcio [EDTA de calcio] Versenato de calcio disódico
Penicilamina Cuprimine, Depen
Pentetato de calcio trisódico [DTPA de calcio] y pentetato de zinc trisódico [DTPA de zinc] Genérico
Succímero Chemet, Succicaptal (en Europa)
Unitiol Dimaval
REFERENCIAS
Plomo
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Northern Nigeria: a retrospective analysis of programme data. PLOS Med 2014;11(10):e1001739. [PubMed: 25291378]
RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO
Thompson DF, Called ED: Soluble or insoluble Prussian blue for radiocesium and thallium poisoning? Ann Pharmacother 2004;38:1509. [PubMed:
Access Provided by:
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Thurtle N et al: Description of 3,180 courses of chelation with dimercaptosuccinic acid in children ≤ 5 y with severe lead poisoning in Zamfara,
Northern Nigeria: a retrospective analysis of programme data. PLOS Med 2014;11(10):e1001739. [PubMed: 25291378]
La intoxicación bacteriana por alimentos es la causa más común de signos y síntomas gastrointestinales que aparecen en un grupo de individuos
dentro de varias horas a partir de la ingesta de una comida corriente. El consumo de alimentos contaminados con toxinas bacterianas preformadas,
como las toxinas de Staphylococcus o Bacillus cereus, puede provocar vómitos después de un intervalo de incubación de tan solo 1–2 horas. Sin
embargo, la ocurrencia de vómitos en algunos individuos dentro de unos 15 minutos y la progresión a hipotensión y acidosis metabólica en varios
individuos no son típicos de un envenenamiento bacteriano y parecen indicar mucho más una intoxicación por ciertos químicos tóxicos o fármacos,
incluyendo sales inorgánicas de arsénico y mercurio (p. ej., arsenito de sodio o cloruro de mercurio). La ausencia de hematemesis, diarrea
sanguinolenta o insuficiencia renal redujo la probabilidad de que el mercurio inorgánico fuera el responsable. Una investigación epidemiológica
reveló más tarde que todas las personas afectadas habían consumido un café deliberadamente adulterado, que contenía 6 300 ppm de arsénico
inorgánico. El análisis de orina para arsénico y mercurio y las heces y vómitos para patógenos bacterianos serían pruebas de diagnóstico iniciales
razonables. A la espera de los resultados de las pruebas, sería apropiado realizar un tratamiento empírico de este conjunto de hallazgos con los
agentes quelantes unitol, succímero o dimercaprol. [Basado en un incidente real, véase: Gensheimer KF, et al. Arsenic poisoning caused by
intentional contamination of coffee at a church gathering: An epidemiological approach to a forensic investigation. J Forensic Sci 2010;55:1116.]

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Plomo Óxidos y Gastrointestinal, Tejidos blandos; Déficits del CNS; neuropatía Inhibe las enzimas; Renal (mayor);

Orgánico Piel, Tejidos blandos, Encefalopatía Desalquilación Orina y heces

Mercurio Mercurio Tracto Tejidos blandos, CNS: temblor, de conducta Inhibe las enzimas; Hg elemental

Inorgánico: Gastrointestinal, Tejidos blandos, Necrosis tubular renal Inhibe las enzimas; Orina

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Plomo Óxidos y Gastrointestinal, Tejidos blandos; Déficits del CNS; neuropatía Inhibe las enzimas; Renal (mayor);

Orgánico Piel, Tejidos blandos, Encefalopatía Desalquilación Orina y heces

Mercurio Mercurio Tracto Tejidos blandos, CNS: temblor, de conducta Inhibe las enzimas; Hg elemental

Inorgánico: Gastrointestinal, Tejidos blandos, Necrosis tubular renal Inhibe las enzimas; Orina

Orgánico: Gastrointestinal, Tejidos blandos Efectos del CNS, defectos de Inhibe las enzimas; Desacilación.

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