CP0104

Cáncer de mama hereditario

BRCA1/BRCA2/PALB2

Dra. Teresa Ramón y Cajal

Servei d'Oncologia Mèdica
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
Objetivos Docentes
» Cáncer hereditario: definición
» Genes asociados a susceptibilidad a cáncer de mama: riesgo
y fenotipo tumoral
» Manejo preventivo de una mujer sana con susceptibilidad a
CM
» Manejo terapéutico y preventivo de una afectada por CM
con susceptibilidad
» Cáncer hereditario: definición
» Genes asociados a susceptibilidad a cáncer de mama
» Manejo preventivo de una mujer sana con susceptibilidad a
CM
» Manejo terapéutico y preventivo de una paciente afectada
por CM con susceptibilidad hereditaria.
» Cáncer hereditario: definición
» Genes asociados a susceptibilidad a cáncer de mama: riesgo
y fenotipo tumoral
» Manejo preventivo de una mujer sana con susceptibilidad a
CM
» Manejo terapéutico y preventivo de una paciente afectada
por CM con susceptibilidad hereditaria.
Genes de susceptibilidad a CM

Prevalencia poblacional mutación genes susceptibilidad-CM:

5% (CM) y 1,6% (sanas)

BRCA1/2 2,64%, CHEK2 1,07%, ATM 0,81%, PALB2 0,57%

Population- based CARRIERS analysis N Engl J Med 2021;384:440-51

Riesgos asociados de CM
Breast Cancer Risk Genes — Association
Analysis in More than 113,000 Women Breast
Cancer Association Consortium*

Odds Ratio (95% CI)

10.57 (8.02–13.93) BRCA1 30-40
5.85 (4.85–7.06) BRCA2 40-50
5.02 (3.73–6.76)
2.66 (2.27–3.11)
2.09 (1.35–3.23)
2.10 (1.71–2.57)
1.93 (1.20–3.11)
1.80 (1.11–2.93)

DOI: 10.1056/NEJMoa1913948
 Fenotipo tumoral asociado
• 10% de pacientes CMTN <60 (27% en <40) 42.680 CM y 46.387 controles
• 16% en pacientes luminal B HER2 neg <40 BRIDGES STUDY
• 10% en pacientes luminal-HER2 pos <40 años

BRCA1

BRCA2
CHEK2 BARD1
PALB2
RAD51

DCIS debut precoz BRCA1/2 mut JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2021.6744; J Clin Oncol 2007; 25:642
Prevalencia gBRCAm según fenotipo

Georgia & California SEER cohort 2013-2017

22,500 germline tested BC patients

Kurian et al, JNCI 2022

Riesgo CM en portadoras BRCA1/2
Cohorte propspectiva de portadoras sanas: 6036 BRCA1 y 3820 BRCA2

Riesgo de CM a los 80 años 72% (BRCA1) y 69% (BRCA2)

Riesgo CM portadoras PALB2
Management of individuals with germline variants in PALB2:
a clinical practice resource of the American College of Medical
Genetics and Genomics (ACMG)

524 familias

52%

Influencia de la
historia familiar
17%

doi.org/10.1038/s41436-021-01151-8; doi. org/10.1200/JCO.19. 01907

Riesgo de neoplasias
Cáncer Población BRCA1 BRCA2 PALB2
general
MAMA 11% 65-79% 61-77% 39-69%

OVARIO 1.4% 36-53% 11-25% 5%

MAMA --- 35-45% 20-33% 10%

contralateral (10 años)
(20 años)
PÁNCREAS 3% 3% 6% 28%

PRÓSTATA 13% 13% 26% ---

Otras neoplasias?
BRCA1 BRCA2
MAMA VARON RR 4.30; (1.09-16.96) RR 44; (21.3-90.9)
PANCREAS RR 2.36; (1.51- 3.68) RR 4.92 (2.96-7.80) <65
RR 1.77 (0.87-3.58) >65
PROSTATA RR 0.82 RR 2.22; (1.63-3.03)
ESTÓMAGO RR 2.17; (1.25- 3.77) RR 6.89; (3.71-12.78)
MUJER
RR 2.76; (1.59-4.80)
VARON
VESÍCULA BILIAR RR 3.34; (1.34-8.28)
COLORRECTAL RR 1.48; (1.01-2.16)

DOI https://doi. org/10.1200/JCO.21. 02112

Objetivos docentes
» Cáncer hereditario: definición
» Genes asociados a susceptibilidad a cáncer de mama
» Manejo preventivo de una mujer sana con susceptibilidad a
CM
» Manejo terapéutico y preventivo de una paciente afectada
por CM con susceptibilidad hereditaria.
Manejo preventivo
SEOM 2019/NCCN 2022
GEN CRIBADO CM Mastectomía CRIBADO Salpingo- OTROS
preventiva CO oforectomia
preventiva
BRCA1 RM 30-70 (II, A) Considerar Considerar Recomendar PSA >40 (BRCA2) (II,B)
BRCA2 Mx 30-75 (II,A) Eco TV c/6m Considerar Ecoendoscopia
Considerar Mx si >30 (III,C) pancreática FPG >50 (II,C)
ginecomastia
(varón)
PALB2 RM 25-70 (III,A) Considerar Insuficiente Recomendar Discutir cribado pancreático
Mx 35-75 (III,A) evidencia en FPG >50 (II,C)

CHEK2 Mx >40 (III,A) Considerar -- -- Considerar VCC >40 cada 5

Considerar RM Si HF (II,B)
>40 (III,A)
ATM Mx >40 (III,A) Considerar Insuficiente Considerar Considerar Ecoendoscopia
Considerar RM Si HF evidencia pancreática FPG >50 (II,C)
>40 (III,A)

Cribado de CM en portadoras PALB2 equivalente al recomendado a portadoras BRCA1/2.

Valorar salpingo-oforectomia en casos seleccionados en torno a los 50 años.

Gonzalez S et al, Clin Trasl. Oncol 2019; Robson M J, Clin Oncol 2021; Tischkowitz et al, Gen Medicine 2021
 RM-Mamografia
Estudio MARIBS
Prospectivo
959 alto riesgo
(+portadoras BRCA1/BRCA2/TP53)
63 tumores

• Menor número de tumores N+

• RM/MX vs Mx: OS a 10 años similar
• Mejoría supervivencia de RM/MX (95.3 %) vs no
cribado (73.7 %; p = 0.002).

doi:10.1007/s10549-014-2931-9)
RM-Mamografia
Estudio MRISC
Prospectivo
2308 mujeres alto riesgo
(+portadoras BRCA1/BRCA2)
93 tumores

Mejoría supervivencia libre de enfermedad a distancia (BRCA1)

Int. J. Cancer: 137, 1729–1738 (2015)

Mastectomia bilateral preventiva

722/1712 BRCA1 y 406/1145 BRCA2 mut

mastectomies bilaterales en intervalo med 10,3 meses
Beneficio en OS y BCSM en BRCA1 mut

doi.org/10.1007/s1054 9-019-05345 -2)

Breast cancer risk after age 60 among
BRCA1 and BRCA2 mutation carriers
Estudio prospectivo 699 portadoras >60 años
Seguimiento 9 años: 61 CDI y 20 DCIS

Mediana incidencia anual: 1,8% BRCA1 y 1,7% en BRCA2

Riesgo de CM 60-80: 20% BRCA1 y 17% en BRCA2

Breast Cancer Research and Treatment (2021) 187:515–523

Salpingo-oforectomia bilateral

Riesgo remanente primario peritoneal a 20 años

(1.9% BRCA2-3.9% BRCA1)
Cochrane Database Syst Rev. 2018 Aug 24;8:CD012464
Risk-reducing salpingo-oophorectomy, natural menopause,
and breast cancer risk: an international prospective cohort of
BRCA1 and BRCA2 mutation carriers
2272 BRCA1 & 1605 BRCA2 seguidas 5 años: 426 CM incidentes

No impacto reductor de riesgo de CM en portadoras BRCA1 con posible

beneficio en portadoras BRCA2 > 5 años de la cirugía ginecológica

Mavaddat et al. Breast Cancer Research 2020

Association of Salpingectomy With Delayed Oophorectomy
Versus Salpingo-oophorectomy With Quality of Life in BRCA1/2
Pathogenic Variant Carriers: A Nonrandomized Controlled Trial

34-44% portadoras BRCA1/2 estarían interesadas de participar en un estudio aunque

la aleatorización es una barrera.

Estudio no randomizado controlado de 577 portadoras BRCA1/2 25-45a

Mejor calidad de vida de la menopausia en salpinguectomizadas vs

salpingooforectomizadas +/- uso de THS

Estudios TUBA-WISP II

NCT02321228; JAMA Oncol. 2021;7(8):1203-1212

Objetivos docentes
» Cáncer hereditario: definición
» Genes asociados a susceptibilidad a cáncer de mama
» Manejo preventivo de una mujer sana con susceptibilidad a
CM
» Manejo terapéutico y preventivo de una paciente afectada
por CM con susceptibilidad hereditaria.
Cirugía conservadora vs mastectomía

NO impacto en supervivencia
Riesgo recaída locorregional

RRL 1-2% año <7 años

A >7 años se dobla riesgo
Recaída tardía vs segundo tumor.

BRCA1 similar a BRCA2

Factores asociados a menor

riesgo:
-QT NA/A
-SOBP

NO aumento toxicidad por RT

Semin Radiat Oncol 2011 21:43-50; doi:10.1007/s10549-014-2890-1)

BRCA1/2-riesgo CMContralateral

3% /año en BRCA1m
2% /año en BRCA2m
0,5%/año casos
esporádicos

Hormonoterapia
adyuvante reduce riesgo
CMC

doi:10.1007/s10549-014-2890-1)
BRCA1/2-riesgo CMContralateral
HR 3.31
24%
HR 2.17

12%

Edad diagnóstico primer CM y gen son

predictores de riesgo CMC

J Clin Oncol 2016 34:409-418

Mastectomía preventiva mama contralateral

Beneficio en supervivencia global y específica de CM

Beneficio en supervivencia global y específica de cancer de mama
Jia et al, Cancer Cell Int (2021): 21:512
 1781 BRCA1
503 BRCA2
CM

9.8 años med FU

179 CMC (7.8%)

Potencial reducción riesgo en portadoras jovenes con tumores luminales

Tratamiento sistémico CMH
Neoadyuvancia portadoras gBRCAm
Estudio N Subtipo Esquema pCR DFS
gBRCAm tumoral

GeparSixto 25 TN P+NPLA+CBDCA 65.4% 73%

25 P+NPLA 66.7% 85%
GeparOcto 96 TN/luminal PMCb 74% (TN)
iddEPC 64% (TN)
Brightness 22 TN P+AC 41% 69%
24 P+CBDCA+AC 50% 78%
46 P+CBDCA+V+AC 57% 79%
NEOTALA 20 TN/luminal Talazoparib 53%
Las pacientes portadoras son más sensibles a QT
En casos seleccionados,
NCT03329937 21 seTN/luminal
puede sustituir el paclitaxel-
Niraparib 38%
carboplatino por esquema con antraciclinas
INFORM 60 TN/luminal CDDP 22% / 6%
58 AC 28% / 21%

P: paclitaxel; NPLA: doxorrubicina liposomal no pegilada; V:veliparib; CBDCA:carboplatino;

CDDP: cisplatino:
AC: doxorrubicina-ciclofosfamida; iddEPC: dosis densas epirrubicina-paclitaxel-ciclofosfamida

Hahnen ,JAMA Oncol 2018;

Loibl, Lancet Oncol 2018; Litton, ASCO2018; Tung, SABCS2019;Pohl-Rescigno , Spring JAMA Oncology 2020
Olaparib (neo)adyuvante en gBRCA1/2m
Aprobado FDA Marzo 2022
Opinión Positiva EMA junio 2022

N ENGL J MED(2021) 384;25

NO resultados según estado del BRCA
Enf. temprana (triple negativa)
ESTADIO I >10mm QT NA/A:
antraclinas
taxanos

QTNA:
ESTADIOS I-III Cirugia
carboplatino- pembrolizumab/olaparib
paclitaxel-
pembrolizumab-
antraciclinas)
Enf. temprana (luminal)

• =/+4 N+, QT/RTà Olaparib

• <4 N+, QT/RTà abemaciclib

Enf. avanzada: platino
BRCA1/2- inmunoterapia
Atezolizumab and nab-Paclitaxel in Advanced Triple-
Negative Breast Cancer: Biomarker Evaluation of the
IMpassion130 Study 89 BRCA+ (14.5%)
/612p
Inhibidores PARP
APROBADOS FDA+ EMA
OLAPARIB TALAZOPARIB VELIPARIB
Recommendation de la ACMG de considerer regimens de
tratamiento /ensayos clínicos en portadoras PALB2=BRCA1/2

J Clin Oncol 38(2020):4274-4282; doi. org/10.1200/JCO.19. 01907

ESMO Clinical Practice Guideline for metastatic BC 2021
ESMO Clinical Practice Guideline for metastatic BC 2021
 Muchas gracias

tramon@santpau.cat
Oncotype –BRCA1/2

Cancer 2016;122:1178-84
Effect of Adjuvant Paclitaxel and Carboplatin on Survival in
Women With Triple-Negative Breast Cancer A Phase 3
Randomized Clinical Trial: PATTERN STUDY

66 portadoras gBRCAm
Seguimiento 62 meses
DFS HR 0.44 (p=NS)
JAMA Oncol. 2020;6(9):1390-1396
107 p
pCR similares con major perfil de seguridad y tolerancia en la rama de paclitaxel-
Olaparib
https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.10.471