UNIVERSIDAD NACIONAL DE TUMBES

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

ESCUELA ACADÉMICA MEDICINA HUMANA

MONOGRAFÍA

ASUNTO

Mecanismos moleculares de las drogas

medicinales

TEMA

Metodología de la Investigación

DOCENTE

Wilmer Rafael Chorres Saldarriaga

AUTOR

Roly Pablo Gonzaga Vílchez

Dedicatoria

Dedico esta monografía a mi madre por

brindarme la educación que me sirvió para que con la
bendición de Dios llegar a estudiar Medicina Humana.

Agradecimiento

Esta monografía se debe gracias a la asesoría fructífera que nos brinda el

docente Chorres Saldarriaga, Wilmer Rafael.
Docente que me brinda cada semana los conocimientos necesarios para
abrir el camino hacia la preparación de una tesis, y nos demuestra que no
todos los profesores universitarios son
TABLA DE CONTENIDOS

I. INTRODUCCIÓN ......................................... ¡Error! Marcador no definido.

II. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA .......... ¡Error! Marcador no definido.
III. JUSTIFICACIÓN ....................................... ¡Error! Marcador no definido.
IV. OBJETIVOS.............................................. ¡Error! Marcador no definido.
V. ESTRUCTURA DEL DESARROLLO DEL TEMA .........¡Error! Marcador no
definido.
5.1. Drogas vs Drogas .................................. ¡Error! Marcador no definido.
5.2. Mecanismo molecular de las drogas ...... ¡Error! Marcador no definido.
5.3. Rol del DFosB ....................................... ¡Error! Marcador no definido.
VI. CONCLUSIONES ..................................... ¡Error! Marcador no definido.
VII. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ¡Error! Marcador no definido.
Mecanismos moleculares de las drogas medicinales
 I. INTRODUCCIÓN
Cierto momento de mi preparación preuniversitaria, cuando se acercaba la fecha
del examen y la tensión aumentaba, pude notar como algunos postulantes
consumían ciertos fármacos para rendir académicamente con amanecidas,
parciales y clases hasta altas horas de la noche. Estos postulantes sobresalían
en sus notas. Consecuentemente cerca del 90% de estos postulantes ingresaron
a sus respectivas carreras.
Así como vi muchachos logrando cierta ventaja sobre los demás postulantes y
cumpliendo sus sueños. De la misma manera, en el barrio donde crecí pude
notar como jóvenes que recién iniciaban la etapa de su juventud, se perdían en
los caminos de las drogas y posteriormente terminaban arrestados, muertos o
con secuelas irreversibles y notorias.
Por eso esta monografía de los mecanismos moleculares de las drogas realizada
gracias a la búsqueda inquisitiva de documentos que puedan nutrirla de
conocimiento, que además tiene como objetivos reconocer los procesos por los
cuales pasa las células de nuestro cuerpo al momento de ingerir estas
sustancias, y si es que estos efectos podrían ser utilizados como dianas
terapéuticas, así como también identificar las consecuencias que traería la
adicción de estas drogas.
Por último, espero que sea de su agrado esta monografía construida por una
investigación inquisitiva e incentivada por mi sempiterna curiosidad.

1
 II. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
Como tema capital voy a tomar el mecanismo molecular de las drogas utilizadas
como medicina y recreacionales. Para conocer los efectos moleculares que
tienen estas drogas al momento de ingerirlas a nuestro cuerpo.
Este tema tiene como finalidad tomar conciencia, y conocer la problemática
sobre el uso de estas drogas en la salud de la población, sobre todo de jóvenes.

III. JUSTIFICACIÓN

Por mi curiosidad científica que tengo desde temprana edad quiero manifestarla
a través de esta monografía que es una de las muchas que realizaré.

IV. OBJETIVOS

La monografía consta de estos objetivos:

4.1. Objetivos Generales: Reconocer los diferentes mecanismos moleculares
por el cual pasan las drogas
4.2. Objetivos Específicos: Qué papel juegan los factores de transcripción
CREB y DFosB en el sistema nervioso central al mediar el aspecto conductual
adictivo.

V. ESTRUCTURA DEL DESARROLLO DEL TEMA

5.1. Drogas vs Drogas

Desde épocas prehistóricas el ser humano ha utilizado sustancias
psicoactivas para facilitar sensaciones placenteras, eufóricas,
somnolientes y, además para aliviarse de molestias. Tales sustancias
utilizadas desde tiempos pretéritos según Guerra-Duce son: la efedra, la
adormidera o amapola, el tabaco, la marihuana, la coca, el cornezuelo

2
de centeno, hongos y plantas alucinógenas, como el beleño y la
mandrágora.(1)
A estas sustancias que alteran el sistema nervioso central cambiando
sensaciones en el cuerpo humano(2) se denominan drogas o fármacos.
La OMS define a las drogas como toda sustancia que, al momento de
ser introducida en un individuo, modifica el funcionamiento de este
(Figura 3).(3)
Estas sustancias pueden causar dependencia independientemente
del tipo de droga y del tipo de uso ya sea recreativo o médico. Un ejemplo
claro es el tratamiento del dolor crónico, el cual consiste en la medicación
continua de opioides, que a la larga conducen en una tolerancia,
dependencia física y adicción(4), o también la evidencia científica que el
abuso/dependencia de drogas se asocia en última instancia con el
consumo temprano de alcohol(5). Como hemos visto, sea cual sea el
motivo por el cual se ingieren drogas sino se tiene una medicación
mesurada, se puede desencadenar en una dependencia de la misma
droga u otra.

Fig.1. Corydalis yanhusuo -1. Hábito. -2. Flor.

-3. Pétalo superior. -4. Pistilo. -5. Estigma. de
www.efloras.org

3
 Aun así, dicha dependencia de ciertos fármacos se puede inhibir
por otros fármacos naturales. A manera de ejemplo podemos citar el
caso de la Corydalis yanhusuo (Figura 1(6)), tubérculo amarillo
redondeado de 1-2.5cm de diámetro(7) utilizado como analgésico en la
China durante miles de años(4), además que cuenta con propiedades
anticancerígenas, sirve como energizante y es conocida como una de
las 10 hierbas más utilizadas en la adicción de las drogas (8). Sus
propiedades se deben a que contienen aproximadamente 60 alcaloides,
donde uno de ellos es L-tetrahidropalmatina (L-THP)(8)(Figura 2).

Fig. 2. Levo-Tetrahidropalmatina de Bei

Wang y John R. Mantsch

Alcaloide de disoquinolina de tetrahidroprotoberberina (THPB)(9) que

actúa como antagonista natural de los receptores del neurotransmisor
dopamina (D1 y D2)(9) y actúa en la dopamina D3, pero tiene menor
afinidad por este a diferencia de los 2 primeros, por lo cual tiene eficacia
combatiendo la adicción de opiáceos(8), cocaína y morfina. Su
mecanismo molecular en la sensibilización locomotora ocasionado por
la morfina esta vinculada por la inhibición de la fosforilación de las
quinasas ½ regulada por señales extracelulares del putamen caudado y
el nucleus accubems(8). Estudios recientes demuestran que el Naltrexona
en dosis bajas combinado con L-THP disminuyen el comportamiento de
búsqueda farmacológico(8) y elevan los niveles plasmáticos de β-
endorfina ayudando a vencer sensaciones dolorosas. Otra investigación
con placebos en adictos a la cocaína también demostró que el consumo
de L-THP durante 3-5 días no tuvo ningún efecto secundario. A pesar de
ello la FDA de EEUU no incluye esta medicina milenial como tratamiento

4
 en la adicción a la cocaína, incluso cuando hasta la fecha no aprueba
ningún medicamento que sirva como tratamiento contra la adicción a la
cocaína. Teniendo entonces una posible diana terapéutica para combatir
los efectos adversos de las drogas con las mismas drogas, en el
siguiente capítulo vamos a reconocer la manera en cómo actúan en el
organismo para observar esta problemática desde un punto bioquímico
y así poder combatirlo de manera eficaz.

5.2. Mecanismo molecular de las drogas

Sabemos pues que las drogas son sustancias psicoactivas que provocan
sensaciones placenteras, eufóricas y analgésicas. Por tal motivo es que
tiene un uso recreativo además de la utilidad medicinal, como hemos
visto en el primer capítulo. Este uso recreativo se basa en que las drogas
causan “efectos reforzadores” a través de las rutas
mesolimbocorticales(10). Consecuentemente estás sustancias provocan
dependencia y por ende una búsqueda compulsiva para satisfacer tal
dependencia.

Fig. 3. La figura grafica el efecto negativo que

tienen las drogas en una diana sináptica,
modificando la respuesta fisiológica de los
mensajeros intracelulares, teniendo como
resultado la regulación de factores de
transcripción y de esa manera alterando la
expresión génica. De Nestler(2001). Traducción
propia
5
Las drogas actúan molecularmente al inducir cambios permanentes en
regiones del cerebro debido a que regulan la expresión génica(11).
En el nucleus accubems, región del cerebro que se encuentra en la unión
del putamen y el núcleo caudado(12), se activan dos proteínas específicas
denominadas factores de transcripción: DFosB y CREB.
Estos factores se unen a secuencias de ADN ubicadas en las secuencias
reguladoras de los genes, pero solamente representan una pequeña
parte de la neuro plasticidad ocasionado por las drogas(11).
El CREB deviene a ser una proteína de unión que además media la vía
del adenosín monofosfato cíclico (AMPc)(11), aquello ocurre debido a una
reacción de fosforilación en un residuo de Ser133 que puede ser llevado
por diferentes vías de transducción de señales y acelerado por el ácido
retinoico(13) (14). Ya fosforilados los dímeros de CREB se unen a los genes
diana, específicamente en los sitios específicos de CRE (elemento de
respuesta del AMPc). Ahora recién puede reaccionar con el complejo
transcripcional basal(11).
En otro estudio la activación del factor de transcripción CREB ha sido
vinculado con los procesos de memoria y aprendizaje(15) pero también
una investigación sobre el locus cerúleo (principal núcleo noradrenérgico
que regula el estado de atención(16)) demostró, por primera vez que el
CREB interviene en los aspectos del fenotipo conductual de adicción(10).
Dicha región no es tan crucial para los efectos en los sistemas de
recompensa a diferencia del nucleus accubems, la amígdala, el
hipocampo y la corteza frontal(10).
En la mayoría de estas zonas es donde suele ocurrir la activación del
CREB en respuesta al consumo de estimulantes, opiáceos o alcohol.
La activación de CREB puede realizarse a través de vectores de herpes
simple (VSH) denominado VSH-CREB que codifica una especia de
CREB salvaje, o también como respuesta al estrés, ya que el CREB sirve
como un mecanismo de respuesta para disminuir la sensibilidad de
estrés(10).

6
 Por último, el aumento de la función de CREB en el nucleus accubems
se expresa en la disminución de la sensibilidad a estímulos gratificantes
que también pueden ser ocasionados por la morfina y cocaína(10).
Entonces se afirma que la activación de CREB en el nucleus accubems
representa una función de “retroalimentación negativa homeostática”.
En síntesis, el aumento y disminución de CREB en el nucleus accubems
disminuye la sensibilidad a la capacidad de respuestas a estímulos
estresantes, nociceptivos, aversivos y los que se relacionan con la
ansiedad(10). Por lo cual esta proteína en una posible hiperactivación
podría ocasionar patologías como el síndrome conductual de
insensibilidad emocional y la anhedonia (incapacidad de experimentar
placer(17)).
El otro factor de transcripción (DFosB) y su rol en el efecto que tienen
las drogas en el cerebro se redactará en otro capítulo debido al papel
dominante desempeñado por DFosB en mediado los efectos negativos
de la exposición a la cocaína en la expresión genomica.

5.3. Rol del DFosB

El DFosB es una proteína muy estable(10) porque carece de 21
aminoácidos responsables de la inestabilidad y además porque la
fosforilación que sufre por diversas proteínas le brinda esa característica
estable(18).
Pertenece a la familia Fos(19), puede ocasionar osteomas si ocurre una
mutación en él(20) y actúa con las proteínas Jun para formar el factor de
transcripción del complejo de proteína activadora-1(AP-1)(10,21), este
complejo después se une a los sitios AP-1.
Ahora bien, el DFosB está vinculado al nucleus accubems, debido a que,
el abuso de drogas ocasiona una introducción rauda y efímera, debido a
su ARNm (expresado por fibroblastos estimulados por suero(22))
inestable, de proteínas Jun y Fos en el nucleus accubems(10).
Por otro lado, los estudios sobre acumulación del DFosB señalan que el
consumo repetitivo y abusivo de sustancias psicoactivas genera

7
depósitos de DFosB, depósitos que pueden durar por mucho tiempo
incluso después del retiro de la droga. Dichas acumulaciones se
localizan en el nucleus accubems y consecuentemente se convierten en
proteína Fos, Otra importante característica que hemos encontrado
sobre la acumulación de DFosB y el tiempo que perdura en el organismo,
es que formas parecidas al DFosB se mantienen por un tiempo mayor
que el propio DFosB, esta proteína modificada bioquímicamente se
denomina Fra’s-crónica (Figura 4)(10).

Fig. 4. Gráfica de la acumulación de FosB en horas vs la

cantidad de introducción acelerada y efímera de proteínas
agudas en el cerebro. Se puede observar como el Fra´s-
crónica se mantiene por muchísimo más tiempo que el Fra’s-
agudo (FosB, DFosB, FRA-1 y FRA-2), pero no se compara
con los picos de Fra’s-agudo que puede alcanzar en tan poco
tiempo. De Nestler (2001).(10)

La sobreexpresión del DFosB puede generar 3 posibles conductas

relacionado al comportamiento adictivo. Primero es que el individuo
presenta mayor sensibilidad a los efectos de la cocaína y, por
consiguiente, una mayor motivación al momento de consumirla; por
último, otra conducta que observaron los investigadores es la
sensibilidad a los efectos de la morfina. Todo esto plantea que el
mecanismo molecular del DFosB es primero la inducción para luego
mantener el estado de motivación elevado(10)
Cabe señalar que el abuso de fármacos induce FosB en los
adolescentes con mayor facilidad, esto plantea que los jóvenes son más
vulnerables a este mecanismo molecular que puede conllevar a una
adicción.

8
 Por último, quisiera hacer una comparación fisiológica que tienen estos
dos factores de transcripción del cual hemos estando informando en esta
breve monografía. Primero quiero señalar que los efectos son en su
mayoría opuestos a pesar de ser proteínas que se activan por un
parecido mecanismo molecular, al momento de observar el efecto que
ocasionan al nivel del fenotipo conductual se manifiesta un contraste, ya
que tanto el CREB como el DFosB tienen un efecto diferente en un
tiempo de adicción diferente, uno actúa en el tiempo que se inicia la
abstinencia, mientras que el DFosB se manifiesta cuando el momento
de abstinencia lleva ya muchas semanas(Figura 5).

Fig. 5 Esta grafica muestra los efectos de contrapunto que

tienen los factores de transcripción (DFosB y CREB). Se
puede observar que el CREB parece mediar un estado de
disforia en los inicios de la abstinencia, mientras que el
DFosB media una sensibilidad a la exposición de fármacos
después que se ha retirado el uso de este y ya ha
comenzado el tiempo de abstinencia.

VI. CONCLUSIONES
Después de haber investigado el mecanismo molecular de las
drogas y los efectos que tienen estos sobre las neuronas desde un nivel

9
individual o a un importante circuito, podemos concluir que el mecanismo
capital ocurre en los núcleos basales del cerebro, ya que es ahí donde se
activan los factores de transcripción: CREB y DFosB. Estos factores
tienen diferentes efectos nocivos son indispensables para el estado
conductual propio de una persona adicta a las drogas.

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 VII. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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