SESIÓN # 13

FARMACOLOGÍA DE LAS SUSTANCIAS PSICOACTIVAS. ETANOL,

∆-9-TETRAHIDROCANNABINOL, NICOTINA, ANFETAMINA, COCAÍNA Y
MORFINA.

Gil Alfonso Magos Guerrero, María Fernanda Mata Álvarez, Mayra Estefanía Escobar Lazcano,
Benjamín Dorantes Valdés, Félix Jesús Vicuña de Anda, Jacinto Santiago Mejía, Domingo Aguilar
Medina, Juan Luis Escobar Ramírez.

Derechos Reservados Facultad de Medicina, Campus C.U. UNAM. Derechos de Autor en trámite.
Proyecto aprobado por PAPIME 28-PE205617.

Departamento de Farmacología
Facultad de Medicina,UNAM.
Ciclo Escolar 2022-2023.

1
I. INTRODUCCIÓN

El consumo recurrente de etanol, y otros fármacos psicoactivos con fines placenteros, provoca en el
paciente trastornos clínico conductuales y funcionales importantes, situación que interfiere con los
deberes fundamentales en el trabajo, la escuela o el hogar y que, en la etapa más severa de
cronicidad, origina una enfermedad neurobiológica vinculada a alteraciones en los sistemas de
recompensa, fenómeno conocido como adicción.

El proceso de desarrollo de la civilización ha facilitado al hombre el contacto con numerosos productos

naturales que fueron integrados como medio terapéutico o complemento de magia, y que en la
actualidad su consumo excesivo es un problema de salud pública.

Se calcula que unos 250 millones de personas, es decir, alrededor del 5 % de la población adulta
mundial, consumió drogas por lo menos una vez en 2015. Aún más inquietante es el hecho de que
unos 29.5 millones de esos consumidores, es decir, el 0.6 % de la población adulta mundial, padecen
trastornos provocados por el uso de drogas. Eso significa que su afición a las drogas es perjudicial
hasta el punto de sufrir farmacodependencia y requerir tratamiento.

La Encuesta Nacional de Consumo de Drogas, Alcohol y Tabaco 2016 (ENCODAT 2016), estableció
que, entre la población mexicana de 12 a 65 años, el 10.3 % (8.87 millones de personas) ha consumido
algún tipo de droga en la vida, el 2.9 % (2.5 millones de personas) lo hizo en el último año y el 0.6 %
(546 mil personas) presenta posible dependencia al consumo de alguna droga en el 2015.

Las drogas permitidas o legales más consumidas en la Ciudad de México son el alcohol y la nicotina
del tabaco que, junto con las drogas no permitidas o ilegales como los cannabinoides y la cocaína,
representan un severo problema de salud pública. El 9.9 % de la población mexicana ha consumido
drogas ilegales alguna vez en la vida (15.8 % hombres y 4.3 % mujeres). La marihuana es la sustancia
ilegal más consumida, el 8.6 % la ha consumido alguna vez en la vida, 2.1 % en el último año (1.8
millones de personas). El 3.5 % ha consumido cocaína alguna vez en la vida, cerca del 1% en el último
año.

El consumo de sustancias psicoactivas en la República Mexicana, constituye un problema con

características alarmantes. Debido a ello, resulta imperante para todo médico comprender los
conceptos, la clasificación de algunos fármacos adictivos y las bases neurobioquímicas que permiten
explicar objetivamente los “trastornos relacionados con el consumo de sustancias y los trastornos
adictivos”.

Nota: entiéndase por droga:

• Sustancia o preparado medicamentoso de efecto estimulante, deprimente, narcótico o
alucinógeno (Diccionario de la Real Academia Española).
• Sustancia que produce efectos psicoactivos y es usada sin fines terapéuticos (OMS).

II. OBJETIVOS

1. Comprender los diversos conceptos que engloban los trastornos relacionados con el consumo
de sustancias y los trastornos adictivos.
2. Comprender los mecanismos de acción de: etanol, Δ-9-tetrahidrocannabinol, nicotina,
anfetamina, cocaína y morfina.
3. Comprender parte de las bases neurobioquímicas de la regulación y desregulación del sistema
de recompensa y aversión.

2
III. COMPETENCIAS

1. Distingue los conceptos empleados para describir los “trastornos relacionados con sustancias
y trastornos adictivos”.
2. Reconoce el sitio molecular y los mecanismos de acción, de algunos fármacos responsables
de los trastornos del consumo de sustancias y trastornos adictivos.
3. Comprende parte de la neurobioquímica de la regulación y desregulación del sistema de
recompensa y aversión.

IV. METODOLOGÍA

La práctica se lleva a cabo por medio de ejercicios que analizan el tema de farmacodependencia
contenido en el Programa de la asignatura de Farmacología. https://bit.ly/3x7kprG

Por medio de la información otorgada en los ejercicios, el estudiante interactúa con preguntas
dinámicas y reflexiona sobre: a) la terminología empleada en los trastornos de consumo de sustancias
adictivas, b) las clasificaciones y los mecanismos de acción de algunos fármacos psicoactivos y, c) los
mecanismos neurobioquímicos introductorios a los fenómenos de placer, deseo y necesidad de
continuar consumiendo los fármacos psicoactivos.

V. EJERCICIO 1. APLICACIÓN DE CONCEPTOS RELACIONADOS CON EL CONSUMO

DE SUSTANCIAS Y TRASTORNOS ADICTIVOS.

CASO CLÍNICO 1
Paciente femenino de 16 años de edad, traída por sus padres a consulta general porque han notado
que desde hace 2 meses su hija presenta ansiedad, insomnio, pérdida del apetito, cambios bruscos en
el comportamiento y en el estado de ánimo. Además, el desempeño escolar ha disminuido
notoriamente. La paciente refiere que, desde hace 13 meses, sus amigas le aconsejaron tomar unas
“pastillitas mágicas” para sentirse bien, estuvo consumiéndolas diariamente experimentando sensación
de euforia, taquicardia, nerviosismo, dilatación pupilar, pero en los últimos meses, de manera
progresiva, ha tenido que aumentar la dosis para sentir el mismo efecto y su gasto monetario semanal
se ha incrementado. Actualmente ya no puede solventar los gastos y se ha visto obligada a suspender
el consumo, esta ausencia del o los fármacos le causa un deseo imperioso y continuo de buscar y
consumir las pastillas que, por la investigación realizada, contienen anfetamina.

Diagnóstico probable según La Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10, 2018):

Trastorno mental y del comportamiento por el uso de sustancia psicoactiva (anfetamina).

Diagnóstico probable según el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (en
inglés, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5, abreviado DSM-5) (DMS-5,2018):
trastorno relacionado al uso de sustancias adictiva (anfetamina). Trastorno de abstinencia a sustancia
o sustancias adictivas.

Analice los siguientes conceptos empleados en los trastornos relacionados con el consumo de
sustancias y trastornos adictivos. Para ello, dé clic en cada concepto escrito en verde para desplegar
las definiciones, lea cuidadosamente cada una de ellas e identifique si la paciente del caso clínico
presenta alguno o algunos de los conceptos mencionados, y fundamente sus respuestas.

1. Dé clic en el concepto, analícelo para el caso clínico y escriba su respuesta en los recuadros
en blanco.

3
Concepto Aplica Fundamentos para la aplicación del concepto
Sí No
Abstinencia

2. Dé clic en el concepto, analícelo para el caso clínico y escriba su respuesta en los recuadros
en blanco.

Concepto Aplica Fundamentos para la aplicación del concepto

Sí No
Abuso

3. Dé clic en el concepto, analícelo para el caso clínico y escriba su respuesta en los recuadros
en blanco.

Concepto Aplica Fundamentos para la aplicación del concepto

Sí No
Adicción

4. Dé clic en el concepto, analícelo para el caso clínico y escriba su respuesta en los recuadros
en blanco.

Concepto Aplica Fundamentos para la aplicación del concepto

Sí No
Craving

5. Dé clic en el concepto, analícelo para el caso clínico y escriba su respuesta en los recuadros
en blanco.

Concepto Aplica Fundamentos para la aplicación del concepto

Sí No
Delirium

6. Dé clic en el concepto, analícelo para el caso clínico y escriba su respuesta en los recuadros
en blanco.

4
 Concepto Aplica Fundamentos para la aplicación del concepto
Sí No
Dependencia
a) Psicológica
b) Física

7. Dé clic en el concepto, analícelo para el caso clínico y escriba su respuesta en los recuadros
en blanco.

Concepto Aplica Fundamentos para la aplicación del concepto

Sí No
Sensibilización

8. Dé clic en el concepto, analícelo para el caso clínico y escriba su respuesta en los recuadros
en blanco.

Concepto Aplica Fundamentos para la aplicación del concepto

Sí No
Tolerancia:
a) Adquirida
b) Farmacocinética
c) Farmacodinámica

9. Dé clic en el concepto, analícelo para el caso clínico y escriba su respuesta en los recuadros
en blanco.

Concepto Aplica Fundamentos para la aplicación del concepto

Sí No
Reforzamiento
Reforzador

RESUMEN Y ACLARACIÓN SOBRE LA TERMINOLOGÍA EMPLEADA DEL DSM-5:

a) Se eliminan los términos abuso y dependencia que emplea el DSM-IV, ahora se
llama Trastornos relacionados con sustancias (TRS).
El diagnóstico de TRS se hace cuando la persona tiene dos o más síntomas de un total de 11,
evaluados en un período de 12 meses:
1. Uso peligroso.
2. Problemas sociales/interpersonales relacionados por el consumo.
3. Incumplimiento de las principales actividades por su consumo.
4. Síndrome de abstinencia.
5. Tolerancia.
6. Uso de mayor cantidad y por más tiempo la sustancia psicoactiva.
7. Intentos repetidos de controlar y/o dejar el consumo.
8. Piensa en la sustancia psicoactiva por mucho más tiempo.
9. Problemas físicos/psicológicos relacionados con el consumo.
10. Deja de hacer otras actividades debido al consumo.

5
 11. Craving.

b) En función de los 11 criterios diagnósticos, se establece el nivel de severidad: leve (2-3

síntomas), moderado (4-5 síntomas) o severo (6 o más).
Otros autores han sugerido que la categoría leve, equivale al concepto de abuso y las de
moderado y severo a las de dependencia empleados en el DSM-IV.
c) Se elimina el criterio de tener problemas legales (aduciéndose que apenas se utilizaba).
d) Se añade el criterio de craving (ansia o deseo vehemente).
e) Los TRS se dividen en dos grupos: a) trastornos por consumo de sustancias, y b) trastornos
inducidos por sustancias (intoxicación, abstinencia, otros trastornos mentales inducidos por una
sustancia o medicación).
f) Aparece por primera vez en el DSM-5 el trastorno de juego dentro de la categoría de trastornos
adictivos.
g) Se introduce el síndrome de abstinencia del cannabis (que no aparecía en el DSM-IV). El
síndrome de abstinencia para la cafeína no se incluye, sólo aparece en el apartado C del
manual.
Los cambios mencionados han generado polémica y una discusión importante sobre sus
ventajas, desventajas, utilidad, problemas, etc. El beneficio o no se establecerá en los próximos
años.
En esta práctica empleamos los términos de abuso, dependencia (farmacodependencia) y
adicción, porque desde el punto de vista farmacológico continúan vigentes.

VI. EJERCICIO 2. CLASIFICACIÓN DE ALGUNOS FÁRMACOS PSICOACTIVOS.

En las Tablas I y II se resumen tres maneras de clasificar a los fármacos psicoactivos. Revise el
tema de farmacodependencia del programa académico de Farmacología, Facultad de Medicina.
UNAM. http://bit.ly/2KcTKU5

10. En la siguiente Tabla I, seleccione las sustancias psicoactivas que tiene dicho programa
y colóquelas en la clasificación que le corresponda:

Tabla I. Fármacos psicoactivos clasificados por su efecto.

♠ Efectos

• Narcóticos: opiáceos como morfina.

• Sedantes, hipnóticos y ansiolíticos: tipo benzodiacepinas como

diazepam. Barbitúricos como secobarbital.

• Alucinógenos: LSD (Dietilamida del Ácido Lisérgico), inhalantes (Tolueno,

hidrocarburos volátiles).

• Estimulantes: cafeína, metanfetamina, 3, 4 metanfetamina, 3,4,

metilendioximetaanfetamina, MDMA).

• Depresores: benzodiacepinas como diazepam.

6
 11. En la siguiente Tabla II seleccione la sustancia psicoactiva que corresponda a la clasificación
solicitada.

Tabla II. Situación legal de los fármacos psicoactivos en México y su vía de administración.
♠ Situación en México ♠ Vía de administración

• Legales: cafeína, diazepam, secobarbital, (fines médicos). • Inhaladas: tolueno, hidrocarburos volátiles.

• Ilegales: morfina, tolueno, MDMA, LSD.

• Inyectables: morfina, diazepam, LSD.

• Orales: cafeína, LSD, MDMA, diazepam, secobarbital.

Nota: téngase presente que hay formas farmacéuticas masticable y en parche de nicotina.

Ahora procedamos a reflexionar sobre los mecanismos de acción de los fármacos psicoactivos
contenidos en el tema de farmacodependencia de nuestro programa académico.

VII. EJERCICIO 3. MECANISMOS DE ACCIÓN DE: ETANOL, Δ-9-

TETRAHIDROCANNABINOL, NICOTINA, ANFETAMINA, COCAÍNA Y MORFINA.

La evidencia señala que todos los fármacos psicoactivos, como los que se revisan en nuestro
programa (etanol, Δ-9-tetrahidrocannabinol, nicotina, anfetamina, cocaína y morfina), al estimular o
inhibir sus blancos (transportadores, receptores, enzimas, etc.), regulan la liberación de
neurotransmisores que incrementan las concentraciones de dopamina en las regiones terminales
del sistema de recompensa-aversión (núcleo accumbens). En este sistema, dichos fármacos actúan
inicialmente como reforzadores positivos incrementando gradualmente el deseo y la necesidad de
consumirlos. Los mecanismos de acción involucrados en los efectos inducidos por las dosis iniciales
de efectos agudos, propios de cada fármaco, serán analizados con preguntas derivadas de
imágenes que los ilustran.

Analice las Figuras 1 y 2 y responda:

7
Fig. 1. Mecanismo del etanol sobre la señalización de glutamato mediada por receptores del
NMDA (N-metil-D-aspartato).

Fig. 2. Mecanismo del etanol sobre la señalización de endocannabinoides mediada por

receptores CB1. ATP: trifosfato de adenosina, ADP: difosfato de adenosina, PKA: proteína cinasa
A.

12. Seleccione los mecanismos de acción del etanol, que están representados en las Figuras
1 y 2:
1. Figura 1. Antagonista del receptor ionotrópico NMDA.
2. Figura 1. Agonista del receptor ionotrópico NMDA.
3. Figura 2. Antagonista del receptor metabotrópico CB1.
4. Figura 2. Agonista del receptor metabotrópico CB1.

a) 1 y 3 son correctas.
b) 1 y 4 son correctas.
c) 2 y 3 son correctas.
d) 2 y 4 son correctas.

8
Analice las Figuras 3 y 4 y responda:

Fig. 3. Mecanismo del etanol por interacción alostérica sobre los receptores del AMPA (ácido
α-amino-3-hidroxi-5-metilo-4-isoxazolpropiónico).

Fig. 4. Mecanismo del etanol por interacción alostérica sobre los receptores GABAA.

13. ¿Cuál es el mecanismo de acción del etanol y su efecto farmacológico celular sobre los
receptores AMPA y GABAA ilustrados en las Figuras 3 y 4?
a) Antagonista alostérico, que facilita la despolarización en la neurona postsináptica al
disminuir la entrada de cloro.
b) Agonista alostérico, que permite la hiperpolarización en la neurona postsináptica al
incrementar la entrada de cloro.
c) Antagonista de la vía de señalización del glutamato, que inhibe la entrada de calcio y en
consecuencia disminuye la exocitosis.

Analice las Figuras 5 y 6 y responda:

9
Fig. 5. Mecanismo del etanol sobre de los receptores ionotrópicos de serotonina 5-HT3.

Fig. 6. Mecanismo del etanol sobre de los receptores ionotrópicos de nicotina nACh.

14. La activación de los receptores ionotópicos de nicotina (nACh) y serotonina (5-HT3) por
etanol, produce en la neurona postsináptica:
a) Despolarización por incremento de la entrada de sodio.
b) Repolarización por incremento de la salida de potasio.

Analice la Figura 7 y responda:

10
Fig. 7. Mecanismo del ∆-9-tetrahidrocannabinol sobre receptores CB1 de la neurona
presináptica. ATP: adenosín trifosfato, ADP: adenosín difosfato, PKA: proteína cinasa A.

15. ¿Cuál es el mecanismo de acción del ∆-9-tetrahidrocannabinol y su efecto farmacológico

celular sobre los receptores CB1 ilustrados en la Figura 7?
a) Agonista de los receptores cannabinoides CB1 asociados a la proteína Gi/o, que inhibe la
entrada de calcio y en consecuencia disminuye la exocitosis de diferentes
neurotranmisores.
b) Antagonista de los receptores cannabinoides CB1 asociados a la proteína Gi/o, que
incrementa la entrada de calcio y la exocitosis.
c) Agonista de los receptores cannabinoides CB1 asociados a la proteína Gs, que
incrementa la entrada de calcio y la exocitosis.
d) Antagonista de los receptores cannabinoides CB1 asociados a la proteína Gs, que inhibe
la entrada de calcio y en consecuencia la exocitosis.
Analice la Figura 8 y responda:

Fig. 8. Mecanismo de nicotina sobre el receptor nACh de la neurona postsináptica.

16. ¿Cuál es el mecanismo de nicotina y su efecto farmacológico celular, mediado por

receptores nACh de la neurona postsináptica ilustrados en la Figura 8?
a) Agonista del receptor ionotrópico nicotínico, que desencadena despolarización neuronal
al incrementar la entrada de sodio.

11
 b) Agonista del receptor ionotrópico nicotínico, que desencadena despolarización neuronal
por incrementar la producción de AMPc.
c) Antagonista del receptor metabotrópico nicotínico, que desencadena hiperpolarización
neuronal al inhibir la entrada de sodio.
d) Antagonista del receptor metabotrópico nicotínico, que desencadena hiperpolarización
neuronal al disminuir la producción de AMPc.

Analice la Figura 9 y responda:

A B

Fig. 9. Neurotransmisión de dopamina (A), serotonina (B) y noradrenalina (C) en ausencia

(lado izquierdo de las figuras) y en presencia de anfetamina sobre los receptores de dichos
neurotransmisores (lado derecho de las figuras). Cotransportadores de monoaminas y sodio:
DAT, NET y VMAT-2: por sus siglas en inglés Dopamine Transporter (transportador de dopamina),
Norepinephrine Transporter (transportador de norepinefrina) y Vesicular Monoamine Transporter 2
(transportador vesicular de monoaminas), respectivamente.

17. La interacción de anfetamina con el VMAT-2, en las tres neuronas presinápticas, origina:
a) Incremento de la liberación de los neurotransmisores al citosol con inhibición de la
recaptura vesicular.
b) Disminución de la liberación de los neurotransmisores al citosol con incremento de su
recaptura vesicular.
c) Disminución de la liberación de neurotransmisores hacia el citosol y la hendidura
sináptica.

18. La interacción de la anfetamina con el DAT de la neurona presináptica, permite:

a) Incrementar tanto la captura como la liberación de dopamina.
b) Disminuir tanto la captura como la liberación de dopamina.
c) Disminuir la captura e incrementar la liberación de dopamina.

12
 d) Incrementar la captura y disminuir la liberación de dopamina.
Analice la Figura 10 y responda:

Fig. 10. Mecanismos de anfetamina (A) y cocaína (B). En ambas imágenes se muestra la
ausencia (lado izquierdo de las figuras) y presencia de los fármacos psicoactivos sobre los
receptores de dichos neurotransmisores (lado derecho de las figuras).

19. Seleccione la opción que mejor describa el mecanismo de acción que comparten anfetamina
y cocaína:
a) Inhibición del DAT en la neurona presináptica, lo que incrementa la concentración de
dopamina en la hendidura sináptica.
b) Estimulación del DAT en la neurona presináptica, lo que disminuye la concentración de
dopamina en la hendidura sináptica.
c) Estimulación directa sobre los receptores presinápticos D1 y D2, lo que incrementa la
neurotransmisión dopaminérgica.

Analice la Figura 11, con particular atención en la numeración que señala cuatro pasos de la cascada
de señalización del sistema opioide.

Fig. 11. Mecanismo de los opiáceos (morfina, heroína) sobre receptores opioides
presinápticos, y sus consecuencias en una neurona postsináptica noradrenérgica.

13
 20. Con base en la Figura 11, seleccione el enunciado que describe correctamente, una de las
etapas de la señalización desencadenada por la estimulación del sistema opioide.
a) El número uno corresponde a la activación de la enzima adenilato ciclasa, por la
subunidad α de la proteína Gs.
b) El número dos corresponde al bloqueo del canal de potasio, por las β y γ de la proteína
G.
c) El número tres corresponde a una apertura del canal de calcio, secundaria al incremento
de PKA y la salida de potasio.
d) El número cuatro corresponde al bloqueo de la exocitosis, por disminución de la entrada
de los canales de calcio.

Analice la Figura 12 y responda:

Fig. 12. Mecanismo de los opiáceos (morfina, heroína) sobre los receptores opioides
presinápticos, y sus consecuencias en una neurona postsináptica con receptores GABAA.

21. La estimulación del sistema opioide en una sinapsis con neurotransmisión gabaérgica
produce:
a) Incremento de la liberación del neurotransmisor GABA.
b) Incremento en la estimulación del receptor GABAA postsináptico.
c) Inhibición de la conducción de la neurona postsináptica.
d) Incremento de la conducción de la neurona postsináptica.

Tabla III. Resumen de los principales mecanismos de acción citados para los fármacos
psicoactivos contenidos en el tema de farmacodependencia del programa de farmacología.

Fármaco Ligando endógeno Sitio de acción Acciones

Etanol. Ácido γ-aminobutírico Receptor GABAA: Activa canales de

(GABA). agonista alostérico. Cl−.

Glutamato. Receptor NMDA: Inhibe canales de

agonista. Ca2+

14
 Estimula canales de
Receptor nicotínico ACh: Na+.
Nicotina. Acetilcolina.
agonista.

Receptor Cannabinoide
THC*. Anandamida. Activa Gi/Go.
CB1: agonista.
Receptor opioide µ y δ:
Morfina, heroína. Endorfinas. Activa Gi/Go.
agonista.
Inhibe la recaptura, ↑
dopamina en la
Cocaína, Transportador de
Dopamina. sinapsis: estimula
anfetamina. dopamina: antagonista.
receptores pre y
postsinápticos.
Δ-9-tetrahidrocannabinol.

VIII. EJERCICIO 4. EL SISTEMA DE RECOMPENSA Y AVERSIÓN. COMPONENTES

Y FUNCIONES.

El sistema de recompensa y aversión está constituido por diversos circuitos neuronales, en la

presente sesión se analizarán las vías neuronales mesolímbica y mesocortical (ver Figura 13). La
primera, va del área tegmental ventral (ATV) al núcleo accumbens (NAc, parte ventral del estriado),
al hipocampo y a la amígdala. La segunda, va del ATV a la corteza prefrontal (CPF). Ambas vías se
activan de forma natural con estímulos fisiológicos que, a través de neurotransmisores, permiten a
los individuos desarrollar y regular conductas aprendidas que responden a hechos placenteros
(recompensa) o desagradables (aversión). La activación de la vía mesolímbica está implicada en la
sensación placentera (recompensa) y la activación de la vía mesocortical resulta en la parte
consciente (planeación, pensamiento, razonamiento). El NAc es la principal estructura que permite
la realización de conductas de búsqueda de placer. La amígdala es la principal estructura relacionada
con la aversión, aunque, la inhibición de los sistemas de recompensa también puede desencadenar
un comportamiento aversivo.

En la Figura 13 analice las estructuras señaladas con números, las cuales conforman el sistema de
recompensa y aversión. En las preguntas 26 a 29, elija el número que las responda correctamente:

Fig. 13. Estructuras de la vía mesolímbica y mesocortical del sistema de recompensa y

aversión. Para fines didácticos, las estructuras se colocan en un solo plano. Observe que el NAc

15
proyecta sus terminaciones nerviosas también a la CPF, pero no forman parte de la vía mesocortical.
AMIG: amígdala; ATV: área tegmental ventral; NAc: núcleo accumbens; CPF: corteza prefrontal.

22. Estructura donde se inician las vías del sistema de recompensa:

a) ATV.
b) NAc.
c) CPF.
d) Amígdala.

23. Estructura encargada de las emociones, principalmente las conductuales y las relacionadas
con la aversión:
a) ATV.
b) NAc.
c) CPF.
d) Amígdala.

24. Estructura del sistema mesolímbico y principal responsable de la recompensa placentera

que refuerza positivamente la conducta de búsqueda:
a) ATV.
b) NAc.
c) CPF.
d) Amígdala.
25. Estructura del sistema mesocortical encargada de las funciones cognitivas (superiores) y
motoras:
a) ATV.
b) NAc.
c) CPF.
d) Amígdala.
26. El sistema de recompensa y aversión promueve:
a) La información sensorial que incluye tacto, percepción espacial y orientación.
b) El control de los movimientos finos y participa en el lenguaje y la atención.
c) La respiración, los estornudos, el vómito y el mantenimiento de la presión arterial.
d) Las conductas placenteras o de aversión fundamentales en la supervivencia.

VIII. EJERCICIO 4.2 NEUROBIOLOGÍA DEL SISTEMA DE RECOMPENSA Y

AVERSIÓN. REGULACIÓN POR ESTÍMULOS FISIOLÓGICOS Y DESREGULACIÓN
POR FÁRMACOS PSICOACTIVOS.

El sistema de recompensa y aversión se desarrolló con el propósito de motivar conductas de

supervivencia. Pero el hombre, aprendió a estimularlo masiva e intensamente con fármacos
psicoactivos que con el tiempo lo conducen a un estado de adicción caracterizada por
manifestaciones graves de abstinencia.

La evidencia muestra que cada uno de los mecanismos de acción de los fármacos psicoactivos,
provoca en el NAc y en la CPF, incremento en la liberación de dopamina. Este neurotransmisor,
ejerce sus acciones a través de receptores dopaminérgicos D1 y D2 ubicados pre y
postsinápticamente en los sistemas mesolímbico y mesocortical.

Existen 5 tipos de receptores dopaminérgicos, todos ellos, están acoplados a proteínas G y se

dividen en dos familias farmacológicas: 1) la asociada a proteína Gs, receptores D1 y D5, encargados
de estimular la formación de AMPc y, 2) la asociada a proteínas Gi/o, receptores D2, D3 y D4, cuya

16
estimulación inhibe la formación de AMPc, activa el canal de potasio e inhibe el canal de calcio
dependiente del voltaje.

Analice la Figura 14 e identifique cada uno de los componentes de las reacciones desencadenadas
al estimular los receptores D1 y D2 con dopamina.

Fig. 14. Señalización por dopamina mediada por los receptores D1 (asociados a Gs) y los
receptores D2 (asociados a Gi/o). La estimulación de los receptores de D1, asociados a proteína
Gs, libera la subunidad αs quien estimula la enzima adenilato ciclasa que incrementa la producción
de AMPc. Este segundo mensajero, estimula a la PKA quien al fosforilar los canales de calcio
favorece la exocitosis y con ello la neurotransmisión. La estimulación de los receptores D2, asociados
a Gi/o, libera las subunidades βγ, las cuales incrementan la apertura de los canales de potasio y
disminuyen la activación de los canales de calcio. AMPc: adenosín monofosfato cíclico; DA:
dopamina; PKA: proteína cinasa A.

27. En la Tabla IV agregue los componentes faltantes para completar la secuencia de eventos
que ocurren cuando se estimulan los receptores D1 y D2.

Tabla IV. Componentes y efectos de las cascadas de señalización desencadenadas por la

estimulación de los receptores dopaminérgicos D1 y D2.
Efecto Transmisión
Ligando o Efecto en Efecto Efecto en
Tipo de en sináptica
1er. 2º en 2o 3er
receptor Transductor 1er
mensajero
efector
mensajero efector efector ↑o↓
↑
Metabotrópico ↑ ↑
Apertura
Adenilato ↑ AMPc Actividad
del canal
ciclasa PKA
de Ca2+
Dopamina
↓
Metabotrópico ↓ ↓
Apertura
Adenilato ↓ AMPc Actividad
del canal
ciclasa PKA
de Ca2+

Analice las Figuras 15 y 16 e identifique los eventos desencadenadas por glutamato al estimular los
receptores de NMDA (Figura 15), y por GABA al estimular receptores GABAA.

17
Fig. 15. Señalización por glutamato mediada por los receptores NMDA. La estimulación de los
receptores NMDA incrementa la apertura del canal de calcio, lo que promueve la exocitosis y con
ello la neurotransmisión.

Fig. 16. Señalización por GABA mediada por los receptores GABAA. La estimulación de los
receptores GABAA incrementa la apertura del canal de cloro lo que produce hiperpolarización que
inhibe la exocitosis y con ello la neurotransmisión.

28. En la Tabla V agregue los componentes faltantes para completar la secuencia de eventos
que ocurren cuando se estimulan los receptores NMDA y GABAA.

18
Tabla V. Componentes y efectos desencadenadas al estimular los receptores glutamatérgico y
gabaérgico.

Ligando Tipo de Canal de Efecto sobre el canal Transmisión

receptor

ionotrópico

Glutamato ↑ de la entrada de Ca2+

GABA ↑ de la entrada de Cl-

VIII. EJERCICIO 4.3 REGULACIÓN DEL SISTEMA DE RECOMPENSA POR

ESTÍMULOS FISIOLÓGICOS Y POR CONSUMO CONTROLADO DE FÁRMACOS
PSICOACTIVOS.

Analice la Figura 17 que ilustra un modelo para explicar de manera integral, parte de la regulación
de los circuitos neuronales mesolímbico y mesocortical del sistema de recompensa.

Fig. 17. Regulación del sistema de recompensa por estímulos fisiológicos y por el consumo
controlado de fármacos psicoactivos. Los estímulos fisiológicos (beber, comer, copular, relaciones
sociales, ejercicio, etc.) y por el consumo controlado de psicotrópicos activan neuronas dopaminérgicas
que van del ATV a la CPF (vía mesocortical), representadas en color verde. La dopamina liberada en
la CPF estimula los receptores D2 postsinápticos localizados en las neuronas piramidales
glutamatérgicas, representadas en color lila, inhibiendo su descarga en el NAc. Las neuronas
gabaérgicas del NAc que proyectan sus terminales al ATV, representadas en color naranja, al no ser
estimuladas por glutamato, disminuyen la liberación de GABA en el ATV. En condiciones normales,
esta actividad libera a las neuronas gabaérgicas del ATV, las cuales por medio de GABA frenan la
actividad de las neuronas dopaminérgicas. Otra forma de frenar la liberación de dopamina de las
terminaciones nerviosas de las neuronas dopaminérgicas del ATV es a través de sus autorreceptores
D2 presinápticos. Esta regulación del sistema de recompensa se mantiene conservada en sujetos que
controlan el consumo de sustancias psicoactivas.

Nota: el texto de la Figura 17 sólo describe el circuito que va del ATV a la CPF y de ahí al Nac para
regresar al ATV.

19
Nuevamente analice el mecanismo de acción de dopamina mediado por sus receptores D1 (ver Figura
14) y analice el circuito que va del NAc al ATV (no descrito en el pie de Figura 17) y responda:

29. Sí estimulamos la vía mesolímbica y los receptores D1 del NAc, ¿Cuál es el resultado para la
neurona gabaérgica y cuál para la dopaminérgica del ATV?
__________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________

VIII. EJERCICIO 4.4 DESREGULACIÓN DEL SISTEMA DE RECOMPENSA POR

CONSUMO DESCONTROLADO DE FÁRMACOS PSICOACTIVOS.

El consumo inicial de sustancias psicoactivas estimula, directa o indirectamente, las mismas vías
dopaminérgicas del sistema de recompensa, sin embargo, la diferencia con los estímulos naturales
es que, con las sustancias psicoactivas, la liberación de dopamina es excesiva. Efecto que a través
del tiempo da lugar a preferencia por dichas sustancias en deterioro de los reforzadores fisiológicos
y encamina a los trastornos por consumo de sustancias y al trastorno adictivo.
Sí el consumo de la o las sustancias psicoactivas es recurrente, la plasticidad neuronal y las vías de
señalización sufrirán cambios en sus receptores y transportadores hacia la baja (down-regulation)
y/o hacia el alta (up-regulation), dependiendo de la o las sustancias consumidas. El proceso de
neuroadaptación es complejo y aún no está completamente elucidado. Por tal motivo, la Figura 18
representa sólo la desregulación de los circuitos mesolímbico y mesocortical por la disminución de
la expresión de los receptores D2 (down-regulation).

Fig. 18. Desregulación del receptor D2 en los circuitos mesolímbico y mesocortical. El

consumo descontrolado de sustancias psicoactivas, provoca neuroadaptaciones que mantienen la
liberación repetitiva de dopamina. La estimulación de las neuronas dopaminérgicas que van del ATV
al NAc (vía mesolímbica) y a la CPF (vía mesocortical), en color verde, incrementa la liberación de
glutamato de las neuronas piramidales que se proyectan al NAc, en color lila. Esto, a diferencia de
la regulación fisiológica, sucede en parte por la disminución en la expresión de los receptores D2
(down regulation), hecho reportado en pacientes con trastorno por consumo de fármacos
psicoactivos. El glutamato excesivo en el NAc estimula a las neuronas gabaérgicas que proyectan
sus terminales nerviosas al ATV las cuales, al liberar GABA, estimulan los receptores GABAA,
incrementando la entrada de cloro que hiperpolariza las neuronas gabaérgicas del ATV. Este efecto,
libera las neuronas dopaminérgicas del ATV, es decir, se pierde el freno fisiológico y la descarga de

20
dopamina se hace repetitiva. También la disminución de la expresión de los autoreceptores
presinápticos D2 (down regulation) localizados en las neuronas dopaminérgicas del ATV favorece la
descarga dopaminérgica.

Nota: el texto de la Figura 18 sólo describe el circuito que va del ATV a la CPF y de ahí al NAc para
regresar al ATV.

30. Durante la ingesta recurrente de sustancias psicoactivas como anfetamina que propicio la
adicción en nuestro caso clínico, la descarga de las neuronas dopaminérgicas del ATV, se
encuentra:
a) Disminuida.
b) Incrementada.

31. La estimulación continua de dopamina en pacientes con trastorno por consumo de

sustancias provoca neuroadaptaciones en la CPF, ¿qué ocurre con la actividad
glutamatérgica al disminuir la expresión membranal de los receptores D2 postsinápticos?
a) Disminuye.
b) Incrementa.
c) Sin cambios.

32. La estimulación continua de dopamina en pacientes con trastorno por consumo de

sustancias incrementa la liberación de glutamato en el NAc, ¿qué ocurre con la actividad de
la neurona gabaérgica del ATV?
a) Aumenta.
b) Disminuye.
c) Sin cambios.

33. En la desregulación del sistema de recompensa por consumo descontrolado de fármacos

psicoactivos se producen los siguientes cambios en el ATV, EXCEPTO:
a) Incremento sostenido de la actividad dopaminérgica.
b) Disminución del freno que tiene la neurona dopaminérgica.
c) Disminución de la actividad de las neuronas gabaérgicas.
d) Incremento del freno que tiene la actividad dopaminérgica.

34. Existen evidencias que los receptores D1 experimentan ambas regulaciones. Basados en la
evidencia que la regulación es hacia el alta, es decir incrementan el número de estos
receptores, ¿cuál es el resultado para la neurona gabaérgica y cuál para la dopaminérgica
del ATV, al estimularlos en el NAc?

IX. GLOSARIO

Abuso: uso de un psicofármaco por una razón diferente a la cual se pretendía y que tiene
consecuencias negativas a la salud y al entorno.
Abstinencia: conjunto de signos y síntomas cuya gravedad es variable que aparecen durante la
supresión brusca total o parcial del consumo de una sustancia luego de una fase de utilización
permanente o del consumo de alta dosis de la misma.
Adicción: se define como una enfermedad crónica y recurrente del cerebro que se caracteriza por
la búsqueda y el consumo compulsivo de psicofármacos, a pesar de sus consecuencias nocivas. Se
considera una enfermedad del cerebro porque las drogas modifican este órgano (estructura y
funcionamiento se ven afectados) y se establecen por etapas. Estos cambios en el cerebro pueden
ser de larga duración, y pueden conducir a comportamientos peligrosos que se observan en las
personas que abusan del consumo de psicofármacos.
Anandamida: sustancias derivadas de ácidos grasos que provienen de la remodelación de la
membrana celular. Agonista endógeno de los receptores cannabinoides.

21
Área Tegmental Ventral: sistema supraespinal, conformado principalmente por tres grupos de
neuronas (liberadoras de los neurotransmisores GABA, dopamina y glutamato) localizada lateral al
acueducto cerebral en mesencéfalo.
Agonista: fármaco que potencia o activa el efecto de una sustancia natural del organismo o de otro
fármaco.
Cannabinoide: sustancias que tienen una estructura carboxílica con veintiún carbonos y están
formados por tres anillos, ciclohexano, tetrahidropirano y benceno.
Catecolamina: derivado de la tirosina, como la dopamina, adrenalina y noradrenalina.
Craving: deseo imperioso de consumo de sustancias.
Citosol: fracción soluble que se encuentra entre la membrana celular y la membrana nuclear,
exterior a los organelos membranosos, donde se localizan organelos no membranosos como el
citoesqueleto, los ribosomas libres y el proteasoma.
Delirium: es el estado mental agudo, reversible, caracterizado por confusión y conciencia alterada,
y posiblemente fluctuante, debido a una alteración de metabolismo cerebral.
Dependencia: es una forma crónica de consumo de drogas que tiene efectos fisiológicos, de
conducta y cognitivos. Cuando se consumen drogas repetidamente y durante un periodo de tiempo
prolongado, el cerebro se adapta a su uso, esto es que el cuerpo se vuelve tolerante a las drogas y
depende de ellas para mantener algunas de sus funciones.

Dependencia: puede definirse sólo de modo indirecto por: 1) tolerancia, 2) surgimiento del síndrome
de abstinencia a la suspensión del fármaco o la administración de un antagonista específico, 3)
“necesidad” de consumir la droga o 4) conducta de búsqueda de drogas manifestada como el
resultado de estímulos condicionados tras haber abatido los síntomas de la abstinencia. La
dependencia física a veces se distingue de la dependencia psicológica, o la continua necesidad de
la sustancia y la proclividad a volver al uso de la droga fuera de control incluso después de que los
síntomas agudos de abstinencia han remitido. La dependencia psicológica involucra restablecer el
sistema de recompensa del cerebro como resultado de un uso repetido de la droga.
Dependencia física: ocurre en los sitios del cerebro donde las neuronas crean la necesidad del
consumo compulsivo, debido a que el cuerpo se ha acostumbrado a la droga.
Dependencia psicológica: es la necesidad de consumo de una sustancia que se manifiesta a nivel
de pensamientos o emociones, ante una situación estresante o algún problema. Por lo tanto, no
existe dependencia física, debido a que no se desarrollan receptores a nivel neuronal para la acción
de la sustancia adictiva.
Epigenética: estudia y se refiere al conjunto de elementos funcionales que regulan la expresión
génica de una célula sin alterar la secuencia de ADN. Se puede decir que la epigenética es el
conjunto de reacciones químicas y demás procesos que modifican la actividad del ADN pero sin
alterar su secuencia.
Exocitosis: proceso inverso a la endocitosis. La célula excreta sus productos al medio extracelular,
por medio de la fusión de las membranas de las vesículas con la membrana plasmática.
Neurona GABAérgica: tipo de célula del sistema nervioso cuya exocitosis es el neurotransmisor
GABA.
Neurona dopaminérgica: tipo de célula del sistema nervioso cuya exocitosis es el neurotransmisor
dopamina.
Núcleo accumbens: núcleo más grande de la región pre-septal; también conocido como núcleo
acuminado.
Monoaminas: grupo de neurotransmisores que contienen un grupo amino que está conectado a un
anillo aromático por una cadena de dos carbonos (-CH2-CH2-). Todas las monoaminas se derivan de
aminoácidos aromáticos.
Receptores AMPA: receptores transmembranales ionotrópicos para glutamato, que median la
transmisión sináptica rápida en el sistema nervioso central. Su nombre deriva de su capacidad de
ser activados por el equivalente de glutamato artificial ácido α-amino-3-hidroxi-5-metilo-4-
isoxazolpropiónico (AMPA).
Receptores CB1: es un receptor cannabinoide acoplado a proteína G localizado principalmente en
los sistemas nerviosos centrales y periférico. Se activa por los neurotransmisores
endocannabionoides anandamina y 2-araquidonoilglicerol; por cannabinoides de plantas como el Δ-
9-tetrahidrocannabidol y sus análogos sintéticos.

22
Receptores ionotrópicos: son estructuras heteroméricas de proteína que contienen subunidades
que forman un canal iónico a través de la membrana. En cuestión de unos pocos milisegundos, el
paso de iones dará lugar a una corriente eléctrica, que cesa cuando el neurotransmisor se disocia
del receptor.
Receptores metabotrópicos: están constituidos por una única cadena polipeptídica, con un
extremo terminal amino extracelular, un terminal carboxilo intracelular, y segmentos hidrofóbicos que
atraviesan la membrana plasmática. En el extremo carboxilo se encuentra la parte del receptor que
reconoce y se asocia a la proteína que da lugar a la movilización de segundos mensajeros y
activación de varias enzimas. Estos receptores producen respuestas celulares que tardan más en
activarse y con una duración de sus efectos también mayor.
Receptores nCAh: son canales iónicos colinérgicos, es decir, responden al mediador químico
acetilcolina. Su nombre deriva de su capacidad de responder a la nicotina y no a la muscarina cuyos
receptores también responden a la acetilcolina.
Receptores NMDA: receptores transmembranales para glutamato pertenecientes a un subgrupo
(GluN) un tipo de receptores presentes en las sinapsis neuronales que participan en la regulación
del potencial excitatorio postsináptico. Su nombre deriva de su capacidad de ser activado por el
equivalente de glutamato artificial N-metil-D-aspartato (NMDA).

Receptores opioides: receptores transmembranales metabotrópicos acoplados a proteína G a los

que se unen opioides endógenos y exógenos. Median la transmisión sináptica en el sistema nervioso
central y se han identificado, al menos, tres tipos de receptores: mu, kappa y delta.
Reforzador: estímulo que aumenta la probabilidad de que el sujeto repita una conducta.
Reforzamiento: situación que se produce cuando los resultados de un sistema influyen en su
funcionamiento. Puede ser positiva cuando éstos aumentan la función del sistema, o negativa
cuando éstos la disminuyen.
Sensibilización (tolerancia inversa): cambio a la izquierda de la curva de dosis- respuesta, de
modo que las repetidas administraciones de un fármaco causan un efecto mayor de una dosis
particular, y se requiere una dosis menor para lograr el mismo efecto.
Síndrome de abstinencia: conjunto de signos y síntomas cuya gravedad es variable que aparecen
durante la supresión brusca total o parcial del consumo de una sustancia luego de una fase de
utilización permanente o del consumo de altas dosis de la misma.
Tolerancia: aumento significativo de las dosis de la sustancia para conseguir los efectos deseados,
o como una reducción notable del efecto cuando se consume la dosis habitual. Se llama Tolerancia
Farmacocinética cuando algunos de los procesos LADME dificulta la llegada del fármaco al sitio de
acción y farmacodinámica cuando la densidad y o sensibilidad de los receptores se encuentra
disminuida. El grado en que se desarrolla tolerancia varía en cada persona, además de para cada
sustancia, e incluye una diversidad de efectos sobre el sistema nervioso central.
Tolerancia adquirida: aparece cuando la administración repetida de un fármaco desplaza su curva
de dosis-respuesta a la derecha, por lo que se requiere una dosis más alta para producir el mismo
efecto.
Tolerancia social: fenómeno que se presenta en la sociedad en donde al individuo se le permite, o
no, el consumo de ciertas sustancias.

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XI. AGRADECIMIENTOS

• Juan Luis Escobar Ramírez

• Gabriela Martínez Juárez

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