\

sicofar acologa
~

Principios de

psicofarmacologia
Farmacocintica
Eficacia de los frmacos
Efectos de la administracin repetida
Efectos placebo

Resumen intermedio
!!! Lugares de acdn
de los frmacos
Efectos sobre la sntesis de
neurotransmisores
Efectos sobre el almacenamiento y la
liberacin de los neurotransmisores
Efectos sobre los receptores
Efectos sobre la recaptacin o la
degradacin de los
neurotransmisores

Resumen intermedio
~ Neurotransmisores y
neuromoduladores
Acetilcolina
Monoaminas
Aminocidos
Lpidos
Nuclesidos
Gases solubles

Resumen intermedio

Howard Mehring, Banner, 1957, Smithsonian

American Art Museum, Washington,
DC /Art Resource, NY.

En Julio de 1982, algunas personas que vivan en el

norte de California, comenzaron a acudir a las consultas
de neurologa al presentar un intenso y dramtico cuadro
sintomatolgico (Langston, Ballard, Tetrud e Irwin, 1983).
Los pacientes que presentaban la sintomatologa ms severa
estaban prcticamente paralizados. No podan hablar de
r,y.a:;e~a inteligible, babeaban constantemente y sus ojos
permanecan abiertos, con la mirada fija. Aquellos con un
cuadro menos intenso se movan despacio y con gran dificultad, marchando a rastras con lentitud. Los sntomas de
estos pacientes recordaban a los de la enfermedad de Parkinson, aunque dicho proceso neurolgico se caracteriza
por un comienzo paulatino. Adems, esta enfermedad rara
vez se manifiesta antes de la vida adulta, y los pacientes
tenan todos ellos entre veinte y treinta aos de edad.
El factor comn que relacionaba a estos pacientesera
el consumo de drogas por va intravenosa, y todos ellos referan haber tomado una herona nueva que result ser un
opioide relacionado con la meperidina (Demerol). Debido a
que los sntomas se asemejaban a los de la enfermedad de
Parkinson, se trat a los pacientes con 1-DOPA, el frmaco
que se usa en esta enfermedad. Su sintomatologa mejor,
pero an bajo tratamiento la enfermedad incapacitaba al
paciente. En los casos de enfermedad de Parkinsori, la lera~
pia con 1-DOPA suele ser efectiva durante un tiempo, pero
este patrn de respuesta era el que pareca haber ocurrido
en estos pacientes jvenes (Langston y Ballard, 1984).
Las pesquisas que se realizaron en este caso demostraron que el producto qumico responsable de los sntomas neurolgicos no era el opioide sinttico per se>sno
otra sustancia contaminante. Segn cuenta el investigador William Langston, la pequea epidemia se desencagen
por el descuido en la sntesis de este opioide, realizada por
un joven del Siiicon Valley. El descuido Uev a que hubiera
una sustancia tontaminante, MPTP, que por un extrao azar
es txico para las mismas neuronas que resultan afectadas en la enfermedad de Parkinson (Lewin, 1989,p. 467).
Gracias a la investigacin que se puso en marcha debido a
dicha jugarreta del destino, hoy da a los enfermos de Parkinson se les administra un frmaco que retrasa la dege-'
neracin de las neuronas secretoras de dopamina. Incluso
hay esperanzas de conseguir detener la degeneracin, consiguiendo que los pacientes tengan una vida til y productiva durante ms tiempo, y previniendo que otros
pacientes puedan llegar a padecer la enfermedad.

Pero, qu es un frmaco? Como muchas otras palabras,

tiene varios significados distintos. En un contexto se refiere
al medicamento que se puede obtener de un farmacutico,
un producto qumico que ejerce un efecto teraputico sobre
una enfennedad o sus sntomas (sta es la acepcin castellana de frmaco) 1. En otro contexto, la palabra se r~fiere a
un producto qumico que puede inducir una conducta adictiva en las personas (acepcin ms corriente de droga en castellano). El uso que se dar al trmino frmaco en este libro
(que es el aceptado de modo general por los farmaclogos)
es el de un producto qumico exgeno que no es necesario para el funcionamiento celular normal y que altera significativamente las funciones de ciertas clulas del organismo
cuando se toma a dosis relativamente bajas. Dado que el
tema del presente captulo es la psicofarmacologa, nos centraremos solamente en aquellos compuestos qtrnicos que
alteran las funciones de las clulas del sistema nervioso central. El trmino exgeno se contrapone a la existencia de
mensajeros qumicos producidos por el organismo, como
los neurotransmisores, los neuromoduladores y las hormonas. (Exgeno significa producido externamente, es decir,
fuera del cuerpo.) Los mensajeros qumicos producidos por
el organismo no son frmacos, aunque algunos productos
qumicos sintticos que mimetizan sus efectos se clasifican
como tales. La definicin de frmaco excluye a los nutrientes esenciales corno las protenas, las grasas, los carbohidratos, los minerales y las vitaminas que son necesarias para
una dieta sana. Por ltimo, la definicin de frmaco incluye
el que sea efectivo a dosis bajas. Esta idea es importante, ya
casi todas las sustancias, incluso las ms comunes como
la sal, pueden alterar las funciones celulares si se administran en grandes cantidades.
Como se ver en este captulo, los frmacos son sustandas que tienen efectos y lugares de accin. Los efectos de
los f1rn1acos son aquellos cambios observables en los procesos fisiolgicos o en el comportamiento. Por ejemplo,
los efectos de la morfina, la herona u otros opioides incluyen analgesia, lentificacin del trnsito digestivo, sedacin,
relajacin muscular, miosis (constriccin de la pupila) y
euforia. Los lugares de acdn de los frmacos son aque-

1 Actualmente, las acepciones de frmaco y droga estn bien delimitadas en castellano, sin embargo en ingls se usa el trmino genrico <<drug>>. (N. del T.)

psicofarmacologa Estudio de los efectos de los frmacos sobre el

sistema nervioso y sobre el comportamiento.

i en el captulo 2 se presentaron las clulas del sistema nervioso, y en el captulo 3 su estructura

bsica, ahora corresponde, basndose en dicha
informacin, presentar el campo de la psicofarmacologa. La
psicofarmacologa es el estudio de los efectos de los frmacos en el sistema nervioso central y, por supuesto, sobre
la conducta. (Pharmakon es el trmino griego para droga.)

efecto de 1m frmaco Cambios que produce un frmaco en los

procesos fisiolgicos de un animal y en su comportamiento.
lugares de accin Puntos en los que las molculas de los frmacos
interaccionan con las molculas que se localizan sobre o dentro de
las clulas del organismo, influyendo as en algunos de los procesos
bioqumicos de estas clulas.
'

Principios de psicofarmacologa

Uos puntos en los cuales las molculas del frmaco interactan con las molculas situadas en las clulas del organismo, influyendo sobre algunos procesos bioqumicos
que ocurren en estas clulas. Por ejemplo, los lugares de
accin de los opioides son receptores especializados situados en la membrana de ciertas clulas. Cuando las molculas de los opioides se unen a estos receptores y los
estimulan, estos frmacos modifican la actividad de dichas
neuronas, produciendo as sus efectos. En este captulo se
examinarn tanto los efectos de las drogas como sus lugares de accin.
La Psicofarmacologa es un campo importante de la
Neurociencia. Ha sido la responsable del desarrollo de psicofrmacos teraputicos necesarios para el tratamiento
de los trastornos psicolgicos y del comportamiento. Tambin ha proporcionado herramientas que han permitido
a los investigadores estudiar las funciones de las clulas del
sistema nervioso y las conductas que controlan determinados circuitos neuronales.
Todo lo que se dice sobre psicofarmacologa en este
libro no se limita a este captulo. A lo largo de la obra, el
lector aprender cmo se usan los frmacos para investigar la naturaleza de los circuitos neuronales que participan en el control de la percepcin, la memoria y el
comportamiento. Adems, en el captulo
y 17 se discutir el uso de los frmacos para el estudio y tratamiento
de enfermedades mentales tales como la esquizofrenia, la
depresin y los trastornos de ansiedad. En el captulo 18
se examinar la naturaleza del refuerzo y fisiologa del
abuso de drogas.

" 1~
de
PllllClplOS
@

Este captulo comienza con la descripcin de los principios bsicos de la psicofarmacologa: las vas de administracin de las drogas y su destino en el organismo. La
seccin segunda abordar los lugares de accin de los frmacos. En la ltima seccin se describirn determinados
neurotransmisores y neuromoduladores as como los efectos fisiolgicos y comportamentales de frmacos especficos que interaccionan con ellos.

Farmacodntica
Para que un frmaco tenga efecto tiene que poder
alcanzar sus lugares de accin. Para ello, las molculas del
frmaco han de penetrar en el organismo y alcanzar el
torrente circulatorio para ser _transportadas hasta el rgano
(u rganos) en los que actuarn. Una vez all, deben abandonar la circulacin sangunea y contactar con las mo-

lculas con las que interaccionan. Para casi todos los frmacos que nos conciernen, esto equivale a decir que dichas
molculas han de penetrar en el sistema nervioso central.
Algunos frmacos que modifican el comportamiento ejercen sus acciones a travs del sistema nervioso perifrico,
pero estos frmacos son menos importantes para nosotros
que aquellos que afectan a las clulas del sistema nervioso
central.
Las molculas de estos frmacos deben cruzar varias
barreras para penetrar en el organismo y encontrar su
camino hasta sus lugares de accin. Algunas de estas molculas cruzan estas barreras con facilidad y rapidez. Otras
hacen muy lentamente. Una vez que estas molculas han
penetrado en el organismo, comienzan a ser metabolizadas
-descompuestas por la accin de enzimas- y excretadas
en la orina (o se dan ambos procesos). Con el paso del
tiempo, las molculas desaparecen o son transformadas en
el cual las drogas se
fragmentos inactivos. El proceso
absorben, se distribuyen por el organismo, se metabolizan
y se excretan se denomina genricamente farmacodntica
(literalmente, desplazamiento de tm frmaco).

Abordemos en primer lugar las vas que se pueden utipara

un frmaco.
el caso
animales de laboratorio, la forma ms comn de admifrmaco se disuelve en un
nistracin es inyeccwn.
lquido (o, en algunos casos, se suspende en el mismo en
de pequeas partculas) y se inyecta a travs de una
aguja hipodrmica. La va ms rpida es la inyeccin
em:llovenosa (EV) 9 directamente en una vena. El frmaco
penetra inmediatamente en el torrente circulatorio y
alcanza el encfalo en unos pocos segundos. Las desventajas de la inyeccin EV radican en el cuidado y
dad necesarios para realizarla, en comparacin con la
mayora de las otras formas de inyeccin, y en el hecho
de que la totalidad de la dosis alcanza el torrente circulatorio de modo inmediato. Si un animal es especialmente
sensible al frmaco, apenas habr tiempo para administrar otro frmaco que antagonicc sus efectos.
La inyeccin intraperitcmeal (IP) tambin es rpida,
pero menos que la EV. El frmaco se inyecta a travs de
la pared abdominal en la cavidad peritoneal, el espacio que
rodea la estmago, los intestinos, el hgado y otros rga-

farmacodntica Proceso mediante el cual se abserben las drogas, se

distribuyen en el organismo, se metabolizan y se excretan.
inyeccin intravenosa
(o endovenosa) Inyeccin de una
sustancia directamente en una vena.
inyeccin i11traperitoneal (IP) Inyeccin de una sustancia en la
cavidad peritoneo[ -el espacio que rodea al estm,?go, Los
intestinos, el hgado y otros rganos abdominales.

110

Captulo 4: Psicofarmacologa

nos abdominales. La inyeccin IP es el modo ms habitual

de administrar frmacos a los animales de laboratorio de
pequeo tamao. La inyeccin intramuscular (IM) se
realiza directamente en los grandes msculos del brazo,
del muslo o de las nalgas. El frmaco es absorbido por el
torrente circulatorio a travs de los vasos capilares que alimentan al msculo. Si se desea que la absorcin sea lenta,
el frmaco se mezcla con otro agente (como la efedrina),
que contrae los vasos sanguneos y disminuye el flujo sanguneo a travs del msculo.
Mediante la inyeccin subcutnea (SC) un frmaco puede inyectarse tambin en el espacio subyacente a la piel. La inyeccin subcutnea es muy til si se
quiere administrar pequeas cantidades de frmacos.
Los frmacos solubles en grasa pueden disolverse en
aceite vegetal y administrarse subcutneamente. En este
caso, las molculas del frmaco abandonarn lentamente
el depsito de aceite a lo largo de un periodo de varios
das. Si se desea una absorcin muy lenta y prolongada
de un frmaco, ste puede colocarse en una pequea pastilla desecada o en una cpsula de silicona e implantarse
bajo la piel.
La administracin oral es la forma ms comn de
administrar frmacos a los seres humanos. Debido a la
dificultad para conseguir animales de laboratorio que
ingieran algo que no les sabe bien, los investigadores rara
vez la utilizan. Adems, algunos de estos compuestos
qumicos no se pueden administrar por va oral debido
a que seran destruidos por el medio cido del estmago
o por las enzimas digestivas, o bien porque no podran
ser absorbidos por el torrente circulatorio desde el sistema digestivo, Esto ocurre, por ejemplo, con la insulina,
una hormon~ peptdica que ha de ser inyectada.
La admip.istracin sublingual de algunos frmacos
se puede conseguir colocando el producto debajo de la
lengua. El frmaco se absorbe en el torrente circulatorio
por los capilares que alimentan a la mucosa oral. (Obviamente, este mtodo slo es aplicable en los seres humanos, que cooperan y dejan el comprimido debajo de la
lengua). La nitroglicerina, un frmaco que produce vasodilatacin, se administra sublingualmente a las personas
que sufren dolor por angina de pecho, originado por la
obstruccin de las arterias coronarias.
Los frmacos tambin se pueden administrar a travs del extremo opuesto del tubo digestivo, en forma de
supositorios. La administracin rectal apenas se usa en
los animales de laboratorio. Por razones obvias, este
mtodo sera difcil en animales de experimentacin de
poco tamao. Adems, los animales pequeos, como las
ratas, tienden a defecar cuando se los altera, lo que hara
que el frmaco no permaneciera el tiempo necesario
para ser absorbido. Tampoco estamos seguros de querer intentar administrar un supositorio va rectal a un
animal grande. Los supositorios son el modo de administracin de frmacos que se usa con ms frecuencia

cuando stos pueden producir molestias estomacales a

la persona.
Los pulmones proporcionan otra forma de administrar frmacos: la inhalacin. La nicotina, la base
libre de la cocana y la marihuana, se fuman habitualmente. Adems, los frmacos utilizados par.a el tratamiento de enfermedades pulmonares con frecuencia se
inhalan en forma de vapores o nebulizaciones. El trayecto
entre el pulmn y el encfalo es muy corto, de modo que
los frmacos administrados por esta va actan muy rpidamente.
Algunos frmacos pueden ser absorbidos a travs de
la piel, por lo que pueden ser dados por administracin
tpica. Las hormonas esteroideas, naturales o sintticas,
pueden ser administradas por esta va, como tambin es
el caso de la nicotina (ste es un mtodo de tratamiento
para facilitar el cese del hbito de fumar). La membrana
mucosa que tapiza las fosas nasales tambin proporciona
una va de administracin tpica. Las drogas ms comunes, como el clorhidrato de cocana, se esnifan para
ponerla en contacto con dicha mucosa. Esta va distribuye
la droga al encfalo muy rpidamente. (El nombre tcnico, rara vez usado, de esta forma de administracin es
la insuflacin. Represe en que esnifar no es lo mismo que
inhalar. Cuando se esnifa el polvo de cocana, ste acaba
su camino en la mucosa nasal, no en los pulmones.)
Por ltimo, los frmacos pueden administrarse directamente en el encfalo. Como se vio en el captulo 2, la
barrera hematoenceflica evita que ciertos compuestos
qumicos abandonen los capilares y entren en el encfalo.
Algunos frmacos no pueden cruzar la barrera hematoenceflica. Si estos compuestos tienen que entrar en el sistema nervioso central, debern ser inyectados en el
encfalo o en el lquido cefalorraqudeo del sistema ventricular del encfalo. Para estudiar los efectos de un frmaco en un lugar determinado del encfalo (por ejemplo,
en un ncleo concreto del hipotlamo), un investigador
inyectar directamente una cantidad muy pequea del
frmaco en el cerebro. Este procedimiento, conocido
inyeccin intramuscular (IM) Inyeccin de una sustancia en un
msculo.
inyeccin subcutnea (SB) Inyeccin de una sustancia en el
espacio bajo la piel.
administracin oral Administracin de una sustancia en la boca, a
fin de que pueda tragarse.
administracin sublingual Administracin de una sustancia
colocndola bajo la lengua.
administracin rectal Administracin de una sustancia en el recto.
inhalacin Administracin en los pulmones de una sustancia en
forma de vapor.
administracin tpica Administracin directa de up producto en la
piel o en una membrana mucosa.

Principios de psicofarmacologa

:.01
5

600

~ 500

Intravenosa (0,6 mg/kg)

~
0.. 400
e

Fumada (100 mg base libre)

ClJ

Cll

e 300
'
()
o
~ 200

Oral (2 mg/kg)
lntranasal (2 mg/kg)

'0

"
~

EClJ
()

100

60

120

180

240

300

360

420

480

Tiempo (min)

Variacin de la concentracin plasmtica de cocana tras

inyeccin intravenosa, inhalacin, esnifado o
administracin oraL
(Adaptado de Feldman, Meyer y Quenzer, 1997; tras Jones, 1990.)

como administracin cerebral, se describe con detalle

en el captulo 5. Para conseguir una distribucin amplia
de un frmaco en el encfalo, el investigador evitar la
barrera hematoenceflica inyectando el producto en un
ventrculo cerebral. El frmaco entonces ser absorbido
por el tejido cerbral, donde actuar. Esta va, la admi~
nistradn endocerebroventricular (ECV), se usa rara
vez en los seres humanos -ante todo para administrar
antibiticos directamente en el encfalo con el fin de tratar ciertas in{ecciones.
La figur~ 4.1 muestra el curso temporal de los niveles plasmticos de una droga muy comn, la cocana, tras
la inyeccin intravenosa, la inhalacin, el esnifado o
administracin oral. Las cantidades administradas no fueron las mismas, pero el grfico ilustra la rapidez relativa
con la que la droga alcanza la sangre (vase la figura 4.1).

Distribucin de los frmacos

en el organismo
Como se ha visto, los frmacos ejercen sus efectos
slo cuando alcanzan sus lugares de accin. En el caso
de los frmacos que afectan al comportamiento, la mayo
ra de estos lugares se localizan en el sistema nervioso
central o en algunas clulas especficas del mismo. En
la seccin previa se han descrito las vas por las cuales
los frmacos pueden introducirse en el organismo,
Exceptuando la administracin endocerebroventricular, las diferencias entre las distintas rutas de administracin de un frmaco radican en la velocidad a la cual
el producto alcanza el plasma sanguneo (la fraccin
lquida de la sangre). Pero qu ocurre a continuacin?

111

Todos los lugares de accin de un frmaco de inters

para un psicofarmaclogo se ubican fuera de los vasos
sanguneos.
Varios factores determinan velocidad a la cual un
frmaco en el torrente circulatorio alcanza los lugares de
accin en el encfalo. El primero de ellos es su liposolubilidad. La barrera hematoenceflica es una barrera slo
para molculas solubles en el agua. Las molculas que son
solubles en lpidos atraviesan las clulas que bordean los
capilares en el sistema nervioso central, y se distribuyen
rpidamente por todo el encfalo. Por ejemplo, la diacetilmorfina (comnmente llamada herona), es ms Hposoluble que la morfina. Por ello, una inyeccin endovenosa
de herona produce efectos ms rpidos que los que ocasiona una de morfina. Incluso aunque las molculas de
ambos compuestos son igual de eficaces cuando alcanzan
sus lugares de accin en el encfalo, el hecho de que la
herona llegue ms rpidamente hace que produzca un
subidn mayor, que explica porqu los adictos la prefieren a la morfina.
Muchos frmacos se unen a varios tejidos del organismo o a protenas de la sangre, fenmeno denominado secuestro" Mientras que el frmaco est unido a
uno de estos depsitos, no podr alcanzar sus lugares de
unin y no podr ejercer sus acciones. La albmina9 una
protena que se halla en la sangre, es una de las protenas que secuestran frmacos. La albmina acta como
transportador de cidos grasos libres, nutrientes para la
mayora de las clulas, pero tambin es capaz de unirse
con algunos frmacos liposolubles. El secuestro de un frmaco puede retrasar y prolongar los efectos del mismo.
Consideremos qu ocurre con un frmaco liposoluble
que se administra por va oral. A medida que las molculas son absorbidas en el estmago, comienzan a unirse
durante un tiempo,
a albmina de la sangre. Por
apenas Hegar frmaco al encfalo. Finalmente, la albmina ya no podr secuestrar ms frmaco y ste empezara a llegar al encfalo. Al final, todo el frmaco se
absorbe en el estmago. Durante un periodo de varias
horas, las molculas de albmina liberarn gradualmente
las molculas del frmaco a medida que la concentracin
plasmtica disminuye (vase la figura 4.2).

Oldminisi:r<~~dn cerebral Administracin de una sustancia

directamente en el encfalo.

administracin em:iocerebroventriculaw (ECV) Administracin de un

producto en un ventrculo cerebral.
sewestro Unin de un frmaco a varios tejidos del organismo o a
protenas de la sangre.
albmina Protena de la sangre; sirve para transport:ar cidos grasos
libres y puede unirse a varios frmacos liposolubles.

112

Capitulo 4: Psicofarmacologa

Otras fuentes de secuestro de frmacos son el tejido

adiposo, el hueso, el msculo y el hgado. Los frmacos
se unen a estos depsitos ms lentamente que a la albmina porque deben abandonar el torrente circulatorio
antes de hacerlo. Por tanto, es menos probable que dichas
fuentes de secuestro interfieran en los efectos iniciales de
un frmaco. Por ejemplo, el pentotal, un barbitrico que
se usa para anestesiar el encfalo, tiene una alta liposolubilidad. Una inyeccin endovenosa de este frmaco
alcanza el encfalo en unos pocos segundos tras su administracin. El frmaco se une tambin con facilidad a los
msculos y el tejido adiposo, por lo que es retirado de la
circulacin rpidamente, y los niveles del frmaco en el
encfalo caen rpidamente. El efecto anestsico desaparece en 30 minutos. Por ltimo, el pentotal es destruido
por enzimas y excretado por los riones.

Im:Ktivacin y

Estmago
Frmaco liposoluble

Frmaco unido
a la albmina

l-ll'ff"Tf'@lf"'lltlil'll

Los frmacos no permanecen en el organismo indefinidamente. Muchos son inactivados por enzimas y, finalmente, todos son excretados, fundamentalmente por los
riones. El hgado juega un papel fundamental en la inactivacin enzimtica de los frmacos, aunque algunas enzimas que realizan este proceso se encuentran en la sangre.
encfalo tambin contiene enzimas que destruyen ciertos frmacos. En algunos casos, las enzimas transforman
molculas de un frmaco en otras que tambin tienen
actividad biolgica. A veces, la molcula as creada es
ms activa que la que se administr.
tales casos, el
efecto del frmaco puede tener una duracin muy larga.

Efkada
'
Los frlmacos
varan mucho en su grado de eficacia.
Una dosis pequea de un frmaco relativamente eficaz
puede ser equivalente o incluso superar en eficacia la de
dosis grandes de otro frmaco relativamente ineficiente.
La mejor manera de medir la eficacia de un frmaco es
mediante la representacin de la curva de dosis-respuesta, Para ello, los sujetos experimentales reciben varias
dosis crecientes de un frmaco, por lo general medidas en
miligramos, de la sustancia por kilogramo de peso corporal
del sujeto. La dosis se representa en el eje de abscisas y se
representa el efecto del frmaco para cada una de ellas.
Debido a la distribucin de las molculas del frmaco por
la sangre y desde ah a todo el organismo, un sujeto ms
fornido (sea un ser humano o un animal de laboratorio)
requerir cantidades ms grandes de un frmaco para
conseguir la misma concentracin que en un sujeto ms
pequeo. Como muestra la figura 4.3, dosis crecientes de
un frmaco producen efectos progresivamente mayores
hasta que se alcanza el efecto mximo. En este punto,
incrementar la dosis del frmaco no produce ningn efecto
adicional (vase la figura 4.3).

(e)

Secuestro de un frmaco por la albmina, (a) El frmaco

empieza a ser absorbido por el torrente circulatorio desde
el estmago, y es secuestrado por la albmina.
(b) Las molculas de albmina se saturan con el frmaco y
dejan de secuestrarlo. (e) Las molculas de frmaco no
unidas a la albmina comienzan a entrar en el encfalo, Al
final, las molculas sern liberadas por la albmina y
penetrarn en el encfalo.

curva de dosis y respuesta Grfica de la magnituj del efecto de un

frmaco en funcin de la dosis administrada del mismo.

Principios de psicofarmacologa

alto

alto

A partir de este
punto, el aumento
de la dosis no
produce un mayor
efecto

113

Curva de dosis y
respuesta del
efecto an<liQElSICO/
de la

('(j

(ji

-o

o
t

"'- Curva de dosis

"'-y respuesta para
el efecto depresor
de la morfina
sobre la
respiracin

UJ

bajo

Dosis del frmaco

alto
bajo

Curva de dosis y respuesta" Dosis progresivamente

crecientes de un frmaco producen
progresivamente mayores hasta que se alcanza el efecto
mximo" A partir de ese punto, los incrementos en la dosis
no producen aumentos en los efectos del frmaco. Sin
embargo, el riesgo de efectos adversos s se incrementa"

La mayora de los frmacos tiene ms de un efecto.

Los opiceos, como la morfina y la codena, producen
analgesia (reducen la sensibilidad al dolor), pero tambin
deprimen la actividad de las neuronas del bulbo raqudeo
que controlan la frecuencia cardaca y la frecuencia respiratoria. Un mdico que receta un opiceo para aliviar
el dolor querr administrar una dosis suficientemente
grande para producir analgesia pero no lo suficiente como
para depri~r el ritmo cardaco o la frecuencia respiratoria -efectos que podran ser fatales-. La figura 4.4 muestra dos curvas de dosis y respuesta, una para el efecto
analgsico y otra para la depresin respiratoria ocasionada
por la morfina" La diferencia entre ambas curvas indica
el margen de seguridad de un frmaco. Es obvio que los
frmacos ms buscados sean aquellos con mayor margen
de seguridad (vase la figura 4.4).
Una medida del margen de seguridad es el ndice teraputico. Esta medida se obtiene administrando varias dosis
de un frmaco a un grupo de animales de laboratorio, como
los ratones. Se obtienen dos cantidades: la dosis que produce
el efecto deseado en el 50 por ciento de los animales y la
dosis que produce el efecto txico en el 50 por ciento de los
animales. El ndice teraputico es el cociente entre ambas
cantidades. Por ejemplo, si la dosis txica es cinco veces
mayor que la efectiva, el ndice teraputico es 5.0. Cuanto
ms bajo sea el ndice teraputico, ms cuidado hay que tener
para prescribir el frmaco. Por ejemplo, los barbitricos tienen un bajo ndice teraputico -tan bajo como 2 3~. Por
contrario, los tranquilizantes como las benzodiacepinas
tienen ndices teraputicos por encima de 100.

bajo

Dosis del frmaco

alto

Curvas de dosis y respuesta correspondientes al efecto

analgsico de la morfina y a su principal efecto adverso, La
depresin respiratoria. El margen de seguridad
un
frmaco es la diferencia entre la curva de dosis y respuesta
para su efecto teraputico y la curva dosis y
para sus efectos adversos.
Como consecuencia, es mucho ms probable que una
sobredosis accidental de barbitricos tenga consecuencias
trgicas que una sobredosis similar de Librium o Valium
(benzodiacepinas).
Por qulos frmacos varan en su eficacia? Hay dos
razones. En primer lugar frmacos distintos ~incluso
aquellos que ejercen los mismos efectos sobre la conducta- pueden tener lugares
accin distintos. Por
ejemplo, la morfina y la aspirina tienen acciones analgsicas, pero mientras la morfina suprime la actividad de las
neuronas de la mdula espinal y del encfalo implicadas
en la percepcin del dolor, la aspirina reduce la produccin de mediadores qumicos que participan en la transmisin de informacin desde los tejidos daados a las
neuronas sensibles al dolor. Como estos frmacos actan
en lugares diferentes, una dosis de morfina (expresada en
miligramos de frmaco por kilogramo de peso corporal)
produce mucha mayor analgesia que la misma dosis de
aspirina.
La segunda razn para explicar la variabilidad en la eficacia tiene que ver con la afinidad del frmaco por su lugar

ndice teraputico Cociente entre la dosis que produce el efecto

deseado en el 50 por ciento de los animales y la dosis que produce el
efecto txico en el 50 por ciento de ellos.

114

Capitule 4: Psicofarmaco loga

de accin. Como se ver en la prxima seccin de este captulo, la mayor parte de las drogas de inters para los psicofarrnaclogos ejercen sus acciones mediante la unin a
otras molculas localizadas en el sistema nervioso central
-sean receptores presinpticos o postsinpticos, transportadores de molculas o enzimas que participan en la produccin o en la inactivacin de neurotransmisores-. Los
frmacos varan ampliamente en su afinidad por las molculas a las que se unen, en la rapidez con la que las dos
molculas se acoplan. Un frmaco con una afinidad alta
producir sus efectos a concentraciones relativas bajas,
mientras que otro con baja afinidad deber ser administrado
a dosis relativas altas. Por ello, incluso dos frmacos con el
mismo lugar de. unin pueden tener distinta eficacia si tienen afinidad diferente por dicho lugar de unin. Adems,
debido a que los frmacos ejercen mltiples efectos, un frmaco puede tener afinidad elevada por unos lugares de
accin y afinidad baja por otros. El frmaco ms deseable
sera aqul que tuviese una mayor afinidad
los lugares
de accin que producen efectos teraputicos, y baja afinidad por los que producen efectos txicos. Una de las metas
de las grandes empresas farmaceticas es buscar productos
qumicos que se ajusten a este patrn
actuacin.

Efectos
da
A menudo, cuando un frmaco se administra de
manera repetida, sus efectos no permanecen constantes. En
la mayora de los casos sus efectos disminuirn, fenmeno
conocido por tolerancia. En otros casos, el frmaco se
har cada vez m~ efectivo, un proceso conocido por sensibilizaci:n.
j
Fijmonos primero en tolerancia. Este fenmeno se
observa en muchas drogas. Por ejemplo, un consumidor de
herona tiene que administrase ms y ms droga cada vez
para obtener un efecto determinado. Y una vez que la persona ha tomado el opiceo con suficiente regularidad como
para producir tolerancia, entonces sufrir un sndrome de
absti.:ne:ncia si cesa en su utilizacin de manera brusca. Los
sntomas de los sndromes de abstinencia son primariamente los efectos opuestos a los que induce el frmaco por
s mismo. Por ejemplo, la herona produce euforia; su sndrome de abstinencia produce disforia, un sentimiento de
miseria y ansiedad. (Euphoria significa fcil de sobrellevar;
dysphoria, difcil de soportar.) La herona produce estreimiento; el sndrome de abstinencia produce nuseas y diarrea. La herona produce relajacin; la abstinencia de
herona cursa con agitacin.
Los sndromes de abstinencia se originan por los mismos mecanismos que producen la tolerancia. La tolerancia
es el resultado de un intento del organismo por compensar los efectos del frmaco. En general, la mayor parte de
los sistemas orgnicos, incluyendo aquellos controlados

por el encfalo, se regulan de modo que su funcionamiento gira en torno a una situacin ptima. Cuando los
efectos de un frmaco alteran estos sistemas durante un
periodo de tiempo prolongado, se ponen en marcha mecanismos compensatorios que producen una reaccin
opuesta al frmaco, en un intento de restablecer, aLmenos
parcialmente, el desfase producido con respecto a los valores fisiolgicos ptimos. Estos mecanismos son los responsables de que cada vez se necesite ms y ms frmaco
para conseguir un nivel determinado de efecto. Cuando
la persona deja de tomar el frmaco bruscamente, los
mecanismos compensatorios se hacen evidentes, al no
tener la oposicin del frmaco.
Los estudios realizados sugieren que hay varios tipos
de mecanismos compensatorios. Como se ver, muchos
frmacos que afectan al encfalo lo hacen unindose a
receptores y activndolos. El primer mecanismo compensatorio consiste en una disminucin en la eficacia de
dicha unin. Este mecanismo puede producirse por una
disminucin de la sensibilidad de los receptores al frmaco
(es decir, la afinidad de los receptores por el frmaco disminuye), o por disminucin del nmero de receptores. El
segundo mecanismo compensatorio afecta al proceso por
el cual los receptores se acoplan a los canales inicos de
membrana o a produccin de segundos mensajeros.
Tras estimulacin prolongada de los receptores, uno o
ms de los pasos de este acoplamiento se hacen menos
eficaces. (Por supuesto, ambos procesos pueden ocurrir
simultneamente.) Los detalles de estos mecanismos compensatorios se describen en el captulo 18, donde se discuten las causas y los efectos del abuso de drogas.
Como se ha visto, muchos frmacos tienen diferente
lugares de accin y producen varios efectos diferentes. Por
ello, puede desarrollarse tolerancia a alguno de los efecbarbitricos causan
tos pero no a otros. Por ejemplo,
sedacin y deprimen la actividad de
neuronas que
controlan respiracin. Se puede desarrollar tolerancia
a efectos sedantes, pero no a la depresin respiratoria. Por
ello, si se toman cantidades crecientes de barbitricos
para conseguir el mismo efecto sedante, la persona puede
correr el riesgo de administrarse una dosis peligrosa de
estos frmacos.

afinidad Facilidad con que dos molculas se unen.

tolerancia Disminucin de eficacia de un frmaco tras su
administracin repetida.
sensibilh:adn-n Aumento de eficacia de un frmaco tras su
administracin repetida.
sndrome de abstinencia La aparicin de sntomas opuestos a
aquellos producidos por un frmaco cuando ste deja de
administrarse sbitamente tras su administracin repetida.

Principios de psicofarmacologa

La sensibihzacin, por supuesto, es el fenmeno exactamente opuesto a la tolerancia. Dosis repetidas de un frmaco producen efectos cada vez ms grand~s. ~ado que
la mayora de los fenmenos compensatonos tienden a
corregir las desviaciones que los frmacos producen e? los
rocesos fisiolgicos de sus valores ptimos, los fenome~os de sensibilizacin son menos frecuentes que los de tolerancia. Se puede desarrollar sensibilizacin a alguno de los
efectos del frmaco y tolerancia a otros. Por ejemplo, las
nyecciones repetidas de cocana hacen cada vez ms pro1
l .
bable la aparicin de alteraciones motoras y convu s10nes;
mientras que los efectos euforizantes de esta droga no se
sensibilizan e incluso se desarrolla tolerancia a ellos.

Efectos placebo
Un placebo es una sustancia inocua que no tiene efectos fisiolgicos especficos. La palabra deriva del latn, placere, dar gusto. Un mdico puede administrar en ocasiones
un placebo para aplacar a un paciente ansioso. (La palabra
aplacar tiene races semnticas similares). Aunque los placebos no tienen un efecto fisiolgico especifico, no es correcto
decir que carecen de efecto. Si una persona piensa que ~
placebo puede producirle un efecto fisiolgico, su administracin puede producirle realmente dicho efecto.
Cuando los investigadores se plantean realizar un
estudio sobre los efectos de un frmaco sobre el comportamiento deben usar grupos control (o de referencia) cuyos
miembros reciben placebo, o no podrn estar seguros de
que los efectos comportamentales observados sean debidos a acciones especficas del frmaco. Los estudios realizados con animales de laboratorio deben usar placebos
tambin, incluso aunque no haya que preocuparse por las
ideas que,tengan los animales con respecto a los efectos de los ffmacos que se les est administrando. Tngase
en cuenta lo que se hace cuando se le administra a una
rata una inyeccin intraperitoneal de un frmaco. Se coge
la jaula, se escoge a un animal, se le sostiene de manera
que su abdomen est expuesto mientras que su cabeza est
en una posicin que le impida morder, se le inserta una
aguja hipodrmica a travs de la pared abdominal, se presiona el mbolo de la jeringa y se devuelve al animal a su
jaula, con la rapidez suficiente para que no pueda revolverse y morder. Incluso si la sustancia que se le inyecta es
inocua, la experiencia de recibir la inyeccin activar el
sistema nervioso neurovegetativo (o autnomo) del animal,
producir la secrecin de hormonas de estrs y ocasionar
otros efectos fisiolgicos. Si se quiere saber cul es el efecto
comportamental de un frmaco, se ha de comparar la
conducta del animal que ha sido tratado con la de otros
animales que hayan recibido placebo, administrado exactamente de la misma manera que el frmaco. (Por cierto,
un investigador con experiencia puede manipular una
rata con una delicadeza tal que sta muestra apenas una
pequea reaccin a la inyeccin hipodrmica).

115

intermedio
Principios de psicofarmacologia
La psicofarmacologa es el estudio de los efectos de los frmacos sobre el sistema nervioso y sobre el comportamiento.
Los frmacos son sustancias qumicas exgenas que no son
necesarias para el funcionamiento celular normal, pero que
alteran significativamente las funciones de ciertas clulas del
organismo cuando se toman a dosis relativamente bajas. Los
frmacos tienen efectos fisiolgicos y comportamentales, y
tienen lugares de accin -molculas con las que interaccionan para producir dichos efectos.
La farmacocintica se ocupa del destino de los frmacos: su absorcin y su circulacin por el organismo y la
llegada a sus lugares de accin. Los frmacos pueden administrarse mediante inyeccin intravenosa, peritoneal, intramuscular o subcutnea; pueden tambin administrarse por va
oral, sublingual o rectal, por inhalacin o tpicamente (sobre
la piel o las mucosas); tambin mediante inyeccin cerebral,
o endocerebroventricular. Los frmacos liposolubles atraviesan fcilmente la barrera hematoenceflica, mientras que los
que no lo son lo hacen lentamente o no la atraviesan.
EL curso temporal de las diferentes vas de administraes
Una vez que
alcanzan la sangre pueden unirse a la albmina, o depositarse en el tejido
adiposo, el msculo o el hueso. Finalmente, Los frmacos desaparecen del organismo. Algunos son inactivados por enzimas,
especialmente en el hgado; mientras que otros sencillamente son excretados.
Las curvas de dosis y respuesta representan la eficacia
de un frmaco. Dichas curvas relacionan la cantidad administrada (generalmente en miligramos por kilogramo de peso
corporal) con el efecto resultante. La mayora de los frmacos tienen ms de un lugar de
y por tanto ms de un
efecto. La seguridad de un frmaco se mide mediante la diferencia entre la dosis de un frmaco que produce el efecto deseado y la que produce efectos txicos secundarios. Los frmacos
varan en su eficacia debido a la naturaleza de los lugares de
actuacin y la afinidad existente entre las molculas del frmaco y dichos lugares de accin.
La administracin repetida de un frmaco puede causar
tolerancia, que induce con frecuencia sntomas de abstinencia,
o sensibilizacin. La tolerancia puede originarse por una disminucin de la afinidad de un frmaco por sus receptores, por
una disminucin en el nmero de stos, o por un desacoplamiento de los receptores y las vas bioqumicas que ellos controlan. Se puede desarrollar o no tolerancia a algunos de los
efectos de un frmaco, o bien inducirse sensibilizacin.
placebo Sustancia inerte que se administra a un organismo en vez de
un frmaco fisiolgicamente activo; se utiliza experimentalmente para
controlar los efectos del procedimiento de administracin del frmaco.

116

Capitulo 4: Psicofarmacologa

Lugares de accin
de los frmacos
A lo largo de historia de nuestra especie, las personas han descubierto que las plantas -y algunos animales~ producen sustancias qumicas que actan en las
sinapsis. (Por supuesto, los que descubrieron dichas sustancias no saban nada acerca de las neuronas y las sinapsis). Algunos de esos agentes qumicos han sido utilizados
por sus efectos placenteros; otros para tratar enfermedades, atenuar el dolor, o envenenar a otros animales (o
enemigos). Ms recientemente, los cientficos han aprendido a sintetizar frmacos completamente artificiales, algunos de los cuales poseen una potencia que supera en
mucho a la de los productos naturales. Aun siendo utilizados en sus indicaciones tradicionales, estos compuestos
pueden utilizarse en laboratorios de investigacin para
investigar los mecanismos de funcionamiento del sistema
nervioso. La mayora de los frmacos que afectan al sistema nervioso lo hacen modificando la transmisin sinptica. Los frmacos que afectan a la transmisin sinptica
se clasifican en dos categoras generales. Aquellos que
bloquean o inhiben los efectos postsinpticos se denominan antagonistas. Los que los facilitan se denominan
agonistas. (La. palabra griega ago significa lucha, competicin). Un agonista es aqul que participa en dicha
competicin).
En esta seccin se describen los efectos bsicos de los
frmacos sobre la actividad sinptica. Recurdese que en
el captulo 2 se expuso que la actividad sinptica sigue la
siguiente secue~cia de sucesos: los neurotransmisores se sintetizan y se altnacenan en las vesculas sinpticas. Estas
vesculas se desplazan hasta la membrana presinptica, a la
que se adhieren. Cuando un axn se activa con un potencial de accin, se abren los canales de calcio controlados
por voltaje de la membrana presinptica, permitiendo la
entrada del in calcio. Los iones de calcio interactan con
las protenas de anclaje a la membrana utilizadas por las vesculas para adherirse, y se inicia la liberacin de neurotransmisores en el espacio sinptico. Las molculas de los
neurotransmisores se unen a los receptores postsinpticos,
originando la apertura de canales inicos concretos que
conducen a la generacin de potenciales postsinpticos
excitatorios o inhibitorios. Los efectos de los neurotransmisores se reducen a una pequea ventana temporal gracias a la recaptacin por molculas transportadoras de la
membrana presinptica y la actividad de las enzimas de
degradacin. Adems, la estimulacin de los autorreceptores presinpticos modula la sntesis y liberacin de los neurotransmisores. En esta seccin, la discusin de los efectos
de los frmacos se atiene a la misma secuencia bsica. Todos
los efectos que se describirn se resumen en la figura 4.5,

con algunos detalles que se muesPawa sabew ms sobre

tran en figuras adicionales. Se
las neuronas y las
clulas de soporte,
advierte que algunos de los efecvase
e~ CD interactivo.
tos son complejos, por lo que su
exposicin merece una atenta
lectura. Es conveniente ver la Animacin 4.1: Acdmu:s de
los frmacos, en la que se revisa este materiaL .

Efectos sobre la sintesis

de neurotransmisores
El primer paso es la sntesis del neurotransmisor a partir de sus precursores. En algunos casos, el ritmo de sntesis y liberacin de un neurotransmisor aumentan cuando
se administra un precursor del mismo; en estos casos,
dicho precursor acta como un agonista. (vase el paso 1
en la figura 4.5).
Las etapas de sntesis de neurotransmisores estn
controladas por enzimas. Por tanto, si un frmaco inactiva
una de estas enzimas, se inhibir la produccin del neurotransmisor (vase el paso 2 en la figura 4.5).

Li

de los neurotransmisores
Los neurotransmisores se almacenan en vesculas
sinpticas que se transportan a la membrana presinptica,
desde donde se liberan. El almacenamiento de neurotransmisores en vesculas se consigue gracias a la misma
clase de molculas transportadoras que son las responsables de la recaptacin de los neurotransmisores en los
terminales sinpticos. Las molculas transportadoras se
localizan en las membranas de las vesculas sinpticas y
su accin consiste en el bombeo activo de las molculas
transmisoras a travs de las membranas, rellenado as las
vesculas. Algunas de las molculas transportadoras que
cargan las vesculas sinpticas pueden ser bloqueadas por
frmacos especficos. Molculas de estos frmacos se unen
a un lugar determinado del transportador y lo inactivan.
Al no permitir que las vesculas sinpticas se llenen de neurotransmisores y stas permanecen vacas, no se libera nada
cuando dichas vesculas finalmente se adhieren y se fusionan con la membrana presinptica. Por tanto, esta clase de
frmacos acta como un antagonista (vase el paso 3 en la

figura 4.5).

ilmtagonJista Un frmaco que inhibe o se opone a los efectos que

ejerce un determinado neurotransmisor en la clula postsinptica.
agonista Un frmaco que facilita las acciones de un determinado
neurotransmisor en la clula postsinptica.

Lugares de accin de los frmacos

117

El frmaco inactiva una enzima sinttica;

inhibe la sntesis del NT
ANT
(p. ej., PCPA-serotonina)

El frmaco estimula a los

autorreceptores; inhibe la
sntesis/liberacin del NI

ANT . ...

(p. ej., apomorfina.:.::-dopal11ina)

El frmaco bloqoea los

receptores postsinpticos
ANT
(p. eL curare, atropina:_:ACh)

90@

Molculas
de los frmacos

Resumen de las distintas vas a travs de las cuales los frmacos pueden afectar la
transmisin sinptica (AGO"' agonista; ANT =antagonista; NT"' neurotransmisor).
los frmacos que actan como agonistas se resaltan en azul; los frmacos que actan
como antagonistas se destacan en rojo.

Algunos frmacos actan como antagonistas al prevenir la liberacin de neurotransmisores desde el terminal sinptico. Estos frmacos actan desactivando las
protenas que originan que las vesculas ancladas a la
membrana presinptica se fusionen con ella y viertan
su contenido al espacio sinptico. Otros frmacos tienen el efecto contrario: actan como agonistas al unirse
a estas protenas y activar el proceso de liberacin
del neurotransmisor. (Vanse los pasos 4 y 5 en lafigura4.5).

unido con el receptor, ste

actuar como un agonista o un antagonista.
Un frmaco que mimetiza
acciones de un neurotransmisor acta como un agonista di:redo. Las molculas del frmaco se unen al mismo lugar al que habitualmente el neurotransmisor se liga. Esta unin origina la
apertura de aquellos canales inicos controlados por el
receptor, de la misma manera que lo hace el neurotransmisor. Los iones que atraviesan dichos canales producirn potenciales postsinpticos (vase el paso 6 en lafigura4,5).

Efectos sobre Los receptores

El lugar de accin ms importante, y ms complejo,
de los frmacos activos en el sistema nervioso son los
receptores, tanto presinpticos como postsinpticos.
Consideremos primero los receptores postsinpticos.
(Aqu es donde se debe empezar a leer atentamente).
Una vez que un neurotransmisor se libera, ste debe estimular a los receptores postsinpticos. Algunos frmacos
se unen a los receptores del mismo modo en que lo
hace el neurotransmisor. Una vez que el frmaco se ha

Los frmacos que se unen a los receptores postsinpticos pueden tambin actuar como antagonistas. Las
molculas de dichos frmacos se unen a los receptores,
ocupar el lugar de
pero no abren el canal inico.
unin al receptor del neurotransmisor evitan que ste
abra el canal inico. Estos frmacos se denominan

agonista directo Frmaco que se une y activa a un receptor.

118

Capitulo 4: Psicofarmacologa

Lugar de fijacin del

neurotransmisor
Frmaco
Frmaco

NeuroNeuroLugar de
transmisor Frmaco transmisor Frmaco/ fijacin del
/
neurotransmisor
1

Unin
competitiva

Agonista
directo

Antagonista
directo
(a)

Unin no
competitiva

Agonista
indirecto

Antagonista
indirecto
(b)

Acciones de los frmacos en los lugares de unin existentes en los receptores.

(a) Unin competitiva. Los frmacos agonistas y antagonistas directos actan
directamente en el lugar de unin del neurotransmisor. (b) Unin no competitiva.
Los agonistas y antagonistas indirectos actan en un lugar de unin distinto y
modifican los efectos de los neurotransmisores sobre la apertura del canal inico.
bloqueantes de receptores o antagonistas directos
(vase el paso 7 en lafigura 4.5).
Algunos receptores tienen mltiples lugares de unin
a los cuales se pueden unir distintos ligandos. Las molculas de los neurotransmisores se unen a un lugar, mientras
que los otros ligandos (neuromoduladores o frmacos)
ocupan lugares alternativos. La unin de una de estas
molculas a un lugar alternativo se denomina unin no
competitiva, debido a que la molcula no compite con
las del neurotransmisor por el mismo lugar de unin. Si
un frmaco se une a uno de estos lugares alternativos y
previen~ la apertura del canal inico, se dice que el frmaco e~ un antagonista indirecto. El efecto ltimo de un
antagonista indirecto es similar al de un antagonista
directo, pero el lugar de accin es diferente. Si un frmaco
se une a uno de los lugares alternativos y facilita la apertura de un canal inico, se dice que es un agonista indirecto (vase lafigura 4.6).
En el captulo 2 se vio que las membranas presinpticas de algunas neuronas tienen autorreceptores que regulan la cantidad de neurotransmisor que es liberado. Como
la estimulacin de estos autorreceptores origina una disminucin en la cantidad de neurotransmisor que se libera,
los frmacos que activan selectivamente los receptores
presinpticos actan como antagonistas. Los fm1acos que
bloquean los autorreceptores presinpticos tienen el efecto
opuesto: incrementan la liberacin del neurotransmisor,
actuando como agonistas (vanse los pasos 8 y 9 de la fi-

gura 4.5).
Tambin se vio en el captulo 2 que algunos terminales forman sinapsis axoaxnicas (sinapsis entre dos botones
terminales axnicos). La activacin del primer terminal origina la inhibicin o activacin presinptica del segundo. El
segundo terminal contiene hetemr:receptores p:resinp-

ticos que son sensibles al neurotransmisor liberado por el

primero. (Auto significa uno mismo, mientras que hetera
significa el otro.) Los heterorreceptores presinpticos que
producen inhibicin presinptica lo hacen inhibiendo la
liberacin del neurotransmisor. Por el contrario, los heterorreceptores presinpticos responsables de la facilitacin
presinptica facilitan la liberacin del neurotransmisor. Por
tanto, habr frmacos que bloqueen o faciliten los procesos de inhibicin o facilitacin presinptica, dependiendo
de su capacidad para activar o bloquear los heterorreceptores presinpticos (vase la figura 4.1).
Finalmente (s, ste es el ltimo lugar de accin que se
describir en este apartado) se recordar
captulo 2,
que los autorreceptores se localizan tambin en las dendritas de algunas neuronas. Cuando estas neuronas se activan,
sus dendritas, como lo hacen los botones terminales, libe-

bloqueante de receptor Frmaco que unindose a un receptor no lo

activa, evitando que el ligando natural se una al receptor.
antagonista directo Sinnimo de bloqueante de receptor.
unin no competitiva Unin de un frmaco a un lugar de un
receptor que no interfiere en el lugar de unin del ligando principal.
antagonista indirecto Frmaco que se une a un lugar de unin en un
receptor, interfiriendo en las acciones de este receptor pero no en el
lugar de unin del ligando principal.
agonista indirecto Frmaco que, al ligarse <a un lugar de unin de un
receptor, facilita las acciones de ste sin interferir en el lugar de
unin del ligando principal.
heterorreceptor presinptico Receptor localizado en la membrana
de un botn terminal que recibe informacin de otro botn terminal
a travs de una sinapsis axoaxnica. Este receptor se une al
neurotransmisor liberado por el botn terminal presinptico.

Lugares de accin de los frmacos

119

ran neurotransmisores. El neurotransmisor liberado por las

dendritas estimula a los autorreceptores localizados en esas
mismas dendritas, inhibiendo la frecuencia de descarga de
disparo neuronal al originar hiperpolarizacion. Este mecanismo tiene un efecto regulador, al evitar que las neuronas
se activen en exceso. Por tanto, los frmacos que se unan y
activen a un autorreceptor dendrtico funcionarn como
antagonistas. Aquellos que se unan y bloqueen a un autorreceptor dendrtico funcionaran como agonistas al evitar la
hiperpolarizacin inhibitoria (vase la figura 4.8).
Como el lector ciertamente se habr dado cuenta, los
efectos de un frmaco que se une a un determinado tipo de
receptor pueden ser muy complejos. Estos efectos dependen
de la localizacin del receptor, de las acciones normales de
ste, y de si el frmaco activa o bloquea al receptor.

Molculas del frmaco

activando a los
heterorreceptores
presinpticos

n terminal
sinptico
G
@

Inhibicin
presinptica: se
inhibe la
de los
de calcio

Vescula
sinptica

Heteroreceptores presinpticos. La facilitacin presinptica

se origina por la activacin de receptores que facilitan la
apertura de canales inicos para calcio situados cerca de la
zona activa del botn postsinptico, lo que promueve la
liberacin del neurotransmisor. La inhibicin presinptica
se origina por la activacin de receptores que inhiben la
apertura de dichos canales de calcio.

Autorreceptores dendrticos. Las dendritas de ciertas

neuronas liberan neurotransmisores cuando la
se
activa. La activacin de autorreceptores dendrticos por el
neurotransmisor (o por un frmaco que active dichos
receptores) hiperpolariza la membrana, reduciendo la
frecuencia de descarga de la neurona. El bloqueo de
autorreceptores dendrticos por un frmaco
este
efecto,

Efectos sobre la
o la degradacin
El paso siguiente a la
los receptores
es la finalizacin del potencial postsinptico. Para ello
actan dos procesos: las molculas del neurotransmisor
se incorporan de nuevo a los botones terminales gradas
al proceso de recaptacin, o son destruidas por una
enzima. Hay frmacos que pueden interferir en cada
uno de estos procesos. En el primer caso, las molculas
del frmaco se pueden unir a las molculas transportadoras responsables de la recaptacin e inactivarlas, bloqueando por tanto este proceso. En el segundo caso, las
molculas del frmaco se unen con la enzima que
degrada habitualmente al neurotransmisor, evitando la
accin de las enzimas. El principal ejempl de estas enzimas es la acetilcolinesterasa, la enzima que degrada la
acetilcolina. Dado que ambos tipos de frmacos prolongan la presencia del neurotransmisor en el espado sinptico (y por tanto en un lugar desde donde pueden estimular
a los receptores postsinpticos), su actuacin ser similar a la de los agonistas (vanse los pasos 10 y 11 de
figura 4,5).

..___......_____

120

~--

Captulo 4: Psicofarmacologa

intermedio
Lugares de accin de los frmacos
Los procesos de transmisin sinptica incluyen la sntesis del
neurotransmisor, su almacenamiento en vesculas sinpticas, su liberacin en el espacio sinptico, su interaccin con
receptores postsinpticos y la subsiguiente apertura de canales inicos en la membrana postsinptica. Las acciones del
neurotransmisor finalizarn gracias a los procesos de recaptacin por el botn terminal o, en el caso de la acetilcolina,
por inactivacin enzimtica.
Cada uno de estos pasos, necesarios para la transmisin
sinptica, puede ser interferido mediante el uso de frmacos
que acten como antagonistas, y algunos de ellos mediante
frmacos que actan como agonistas. As, habr frmacos que
aumenten la cantidad de precursores disponibles, que bloqueen una enzima biosinttica, que impidan el almacenamiento de un neurotransmisor en una vescula sinptica, que
estimulen o bloqueen la liberacin de neurotransmisores,
que estimulen o bloqueen a los receptores presinpticos o
postsinpticos, que retarden los procesos de recaptacin o
que inactiven a Las enzimas que degradan al neurotransmisor. Un frmaco que active un receptor postsinptico acta
como un agonista, mientras que otro que active autorreceptores dendrticos o presinpticos acta como una antagonista.
Un frmaco que bloquea los receptores postsinpticos funciona como un antagonista, mientras otro que bloquee los
autorreceptores acta como un agonista. Un frmaco que
active o bloquee los heterorreceptores presinpticos actuar
como un agonista o un antagonista en dependencia del papel
de estos heterorreceptores en los procesos de inhibicin o
facilitacin pfesinptica.

Neurotransmisores y

ne_uJJJ!nJtduladJu.es.__~--Ya que los neurotransmisores ejercen en general dos

efectos sobre las membranas postsinpticas -despolarizacin (potenciales excitatorios postsinpticos PEPS) o
hiperpolarizacin (potenciales inhibitorios postsinpticos
(PIPS)- uno podra esperar que podra haber dos tipos
de neurotransmisores, excitatorios e inhibitorios. Sin
embargo, existen muchos tipos diferentes -al menos
varias docenas-. En el encfalo, la mayor parte de la
comunicacin sinptica se logra a travs de dos neurotransmisores: uno con efectos excitatorios (glutamato) y
uno con efectos inhibitorios (GABA). (Otro neurotransmisor inhibitorio, la glicina, se encuentra en la mdula
espinal y en la parte inferior del tronco del encfalo). La

mayora de la actividad de los circuitos locales de neuronas implica el equilibrio entre los efectos excitatorios
e inhibitorios de estos productos qumicos, los cuales son
los responsables de la mayor parte de la informacin
transmitida de un lugar a otro en el encfalo. De hecho,
probablemente no hay neuronas en el encfalp que no
reciban estmulos excitatorios de los botones terminales
secretores de glutamato, o estmulos inhibitorios de las
neuronas que segregan tanto GABA como glicina. Y con
la excepcin de las neuronas que detectan estmulos dolorosos, todos los rganos sensoriales transmiten informacin al encfalo a travs de los axones cuyos terminales
liberan glutamato. (Las neuronas que detectan el dolor
segregan un pptido.)
Qu es lo que hacen los otros neurotransmisores? En
general, tienen ms bien efectos moduladores que efectos
de transmisin de informacin. Es decir, la liberacin de
otros neurotransmisores distintos al glutamato o el GABA
tiende a activar o inhibir circuitos enteros de neuronas
involucrados en funciones cerebrales determinadas. Por
ejemplo, la secrecin de acetilcolina activa la corteza cerebral y facilita el aprendizaje, pero la informacin que es
aprendida y recordada se transmite por neuronas que
segregan glutamato y GABA. La secrecin de noradrenalina aumenta el nivel de vigilancia y refuerza la prontitud para actuar cuando se detecta una seal. La secrecin
de serotonina suprime ciertos tipos de conductas tpicas
de especie y reduce la probabilidad de que el animal acte
impulsivamente. La secrecin de dopamina en algunas
regiones del encfalo generalmente activa los movimientos voluntarios, pero no especifica qu movimientos ocurrirn. En otras regiones, la secrecin de dopamina
refuerza la conducta que se est desarrollando y aumenta
la probabilidad de que vuelva a repetirse. Ya que determinados compuestos pueden afectar selectivamente a neuronas que segregan determinados neurotransmisores,
dichos compuestos pueden tener efectos especficos sobre
el comportamiento.
En este apartado se presentan los neurotransmisores
ms importantes, se discuten algunas de sus funciones
comportamentales y se describen los compuestos que interactan con ellos. Como se vio en la seccin previa de este
captulo, los compuestos tienen varios lugares de accin
diferentes. Mortunadamente para su capacidad de procesamiento de informacin (y quizs, para su salud), no
todos los tipos de neuronas estn afectadas por todos los
tipos de compuestos. Como se ver, esto todava deja un
buen nmero de compuestos por mencio'nar con su nombre. Obviamente, algunos son ms importantes que otros.
Aquellos cuyos efectos se describen con ms detalle son
ms importantes que aquellos que se mencionan de paso.
Si se quiere saber ms sobre estos compuestos (y muchos
otros), se debera consultar un texto de p~icofarmacologa
actualizado.

--------------------

Neurotransmisores

Acetilcolina
La acetilcolina es el principal neurotransmisor secretado por los axones eferentes del sistema nervioso central.
Todos los movimientos musculares se logran por la liberacin de acetilcolina, y la ACh se encuentra tambin en
os ganglios del sistema nervioso neurovegetativo y en los
rganos de actuacin (diana) de la rama parasimptica
del SNA. Ya que la acetilcolina se encuentra fuera del sistema nervioso central en localizaciones que son fciles de
estudiar, este neurotransmisor fue el primero en descubrirse, y ha recibido mucha atencin de los neurocientficos. V aroos algo de terminologa: se dice que estas
sinapsis son colinrgicas. Ergon es la palabra griega para referirse a trabajo. Por lo tanto, las sinapsis dopaminrgicas
liberan dopamina, las sinapsis serotoninrgicas liberan seratonina, y as sucesivamente.
Los axones y botones terminales de las neuronas colinrgicas estn ampliamente distribuidos por el encfalo.
Tres sistemas han recibido la mayor atencin por parte de
los neurocientficos: aquellos que se originan en la regin
dorsolateral de la protuberancia, los del prosencfalo basal
los del septum medial. Los efectos de la liberacin de ACh
en el encfalo son generalmente facilitadores. Las neuronas colinrgicas localizadas en la protuberancia dorsolateral son responsables de producir muchas de las

Ncleos laterodorsal
y pednculopontino
del tegmentum
(puente dorsolateral)

neuromoduladores

caractersticas del sueo REM {la fase del sueo durante

la que se suea). Aquellas localizadas en el prosencfalo
basal estn implicadas en la activacin de la corteza cerebral y en la facilitacin del aprendizaje, especialmente el
aprendizaje perceptual. Las localizadas en el septum medial
controlan los ritmos elctrofisiolgicos del hipocampo y
modulan sus funciones, que incluyen la formacin de
determinados tipos de memoria. Estas funciones de las
neuronas colinrgicas se describe con ms detalle en los
captulos 9 y 14.
La figura 4.9 muestra una visin esquemtica sagital
media del encfalo de rata. En ella se indican los lugares
ms importantes de los cuerpos celulares colinrgicos y las
regiones a las que llegan las ramas de sus axones. En esta
figura se representa un encfalo de rata, ya que la mayor
parte de los estudios de marcado neuroanatmicos se han
realizado en ratas. Presumiblemente, la localizacin y proyecciones de las neuronas colinrgicas en el encfalo
humano se parece a aquellas encontradas en el encfalo de
rata, pero an no se sabe con certeza. Los mtodos utilizados para trazar sistemas particulares de neuronas en el encfalo, y la dificultad en realizar tales estudios en el encfalo
humano se describen en el captulo 5 (vase la figura 4.9).
La acetilcolina est compuesta por dos componentes:
la colina, una sustancia derivada del desglose de los lpidos, y el acetato, el anin que se encuentra en el vinagre,

Dorsal

Ncleo caudado,
putamen y ncleo
accumbens
(contienen interneuronas)

Esquema de una seccin sagital media del encfalo de rata, mostrando las localizaciones de los
principales grupos de neuronas colinrgicas y la distribucin de sus axones y botones terminales.
(Modificado de Wolf, 1991.)

121

12 2

Capitulo 4: Psicofarmacologa

tambin llamado cido actico. El acetato no puede ligarse

directamente a la colina; en lugar de ello, es transferido
desde una molcula de acetil-CoA. La coenzima A (CoA)
es una compleja molcula, que consiste en parte en la vitamina cido pantotnico (una de las vitaminas del grupo B).
La CoA es producida por las mitocondrias, y participa en
muchas reacciones del organismo. La Acetil-OoA es simplemente CoA con un in acetato ligado a l. La ACh es
producida por la siguiente reaccin: en presencia de la
enzima colina acetilrranferasa (ChAT), el in acetato es
transferido de la molcula acetil-CoA a la molcula de
colina, producindose una molcula de ACh y una de CoA
ordinaria (vase la figura 4.HJ).
Una simple analoga ilustrar el papel de las coenzimas en las reacciones qumicas. Pensemos en el acetato
como un perrito caliente y en la colina como el panecillo.
La tarea de la persona (enzima) que maneja el perrito
caliente en el puesto de venta es poner la salchicha dentro del panecillo (hacer acetilcolina). Para ello, el vendedor necesita un tenedor (coenzima) para sacar la salchicha
del recipiente de agua. El vendedor inserta el tenedor en
la salchicha (el acetato se liga a la CoA) y la transfiere del
tenedor al panecillo.
Dos compuestos, la toxina botulfnica y el veneno de la
araa viuda negra, afectan a la liberacin de acetilcolina.
La toxina
es producida por clostridium botulinum, una bacteria que puede crecer en comida incorrectamente enlatada. Este compuesto previene la liberacin de
ACh (paso 5 de la figura 4.5). El compuesto es un veneno
extremadamente potente; alguien calcul una vez que una
cucharadita de toxina botulnica pura podra matar la poblacin total del mundo. Por el contrario, el veneno de la
araa viuda negra ejerce el efecto contrario: estimula la
liberacin d~ ACh (paso 4 de la figura 4.5). Aunque los efectos
venJno de la araa
negra pueden ser letales,

Acetil coenzima A
(acetil

CoenzimaA

La CAT transfiere
el in de la
acetil CoA
a la colina

el veneno es mucho menos txico que la toxina botulnica.

De hecho, la mayora de los adultos sanos podra recibir
varios mordiscos (picaduras), pero los nios o adultos frgiles, las personas ancianas, podran ser ms vulnerables.

Hace varios aos pas el ao acadmico en un centro de

investigacin neurolgica afiliado al hospital de enseanza,
en un centro mdico. Una maana, mientras tomaba el
desayuno, le una corta nota en el peridico sobre un hombre que haba sido hospitalizado por botulismo. Ms tarde
esa maana, asist a un seminario semanal durante el cual
el jefe de neurologa discuti casos interesantes presentados por los residentes en neurologa. Me sorprendi ver que
podramos visitar al hombre con botulismo.
Entramos en la unidad de cuidados intensivos y vimos
que el hombre estaba claramente en vas de recuperacin.
Estaba plido y su voz era dbil, pero no segua con el respirador. No haba mucho que ver, as que volvimos a la sala
y discutimos su caso.
Unos das antes, justo despus de la cena, el Sr F. abri
un frasco de esprragos que su familia haba enlatado. Not
enseguida que tenan un olor sorprendente. Ya que su familia haba cosechado los esprragos en su propio jardn, no
estaba dispuesto a tirarlos. Sin embargo, decidi que no se
arriesgara. Sumergi una cuchara en el lquido del tarro y
la toc con la punta de la lengua. No le supo bien, de
manera que no lo trag. En vez de eso, se la enjuag la boca
con el agua del grifo en el fregadero. Tir los esprragos en
la basura.
Una hora despus, cuando la familia estaba terminando
de cenar, el Sr F. se dio cuenta de que estaba viendo doble.
Alarmado, pidi a su mujer que le llevara al hospital. Cuando
lleg a la sala de emergencias, le examin uno de los residentes en neurologa, quien le pregunt, Sr ha comido
algo enlatado recientemente?
Sabiendo que haba tocado con la lengua el lquido de
un tarro de esprragos sospechoso, el residente orden un
vial de antitoxina botulnica a la farmacia. Mientras tanto,
tom una muestra de sangre de la vena del Sr F. y la envi
al laboratorio para realizar algunas pruebas in vivo en ratones. Entonces administr la antitoxina, pero pudo ver que
ya era demasiado tarde: el Sr F. presenta signos obvios de

acetiL-CoA Cofactor que proporciona acetato para la sntesis de

acetilcolina.
colina acetiltr<msferasa (ChAT) La enzima que transfiere el in
acetato desde la acetil coenzima A a la colina, produciendo el
neurotransmisor acetilcolina.
toxina botulinica Antagonista de la acetilcolina que impide que su
liberacin por los terminales sinpticos.
veneno de la araa viuda negra Veneno producido por la araa
llamada viuda negra, el cual estimula la liberacin' de acetilcolina.

Biosntesis de acetilcolina.

Neurotransmisores y neuromoduladores

debilidad muscular y tena algunas dificultades para respirar. Se le envi inmediatamente a la unidad de cuidados
intensivos, donde se le coloc un respirador. Aunque se
qued completamente paralizado, el sistema de soporte
vital hizo lo que su nombre indica, y finalmente sus botones terminales colinrgicos se repararon y recuper el control de sus msculos. (Dicho sea de paso, el primer sntoma
de esta intoxicacin fue la visin doble debido a que el delicado equilibrio entre los msculos que mueven los ojos es
alterado por cualquier interferencia en la transmisin colinrgica).
Lo que ms me fascin fue el procedimiento in vivo para
detectar la presencia de la toxina botulnica en la sangre
del paciente. Se centrifug la sangre, y se inyect el plasma
en varios ratones, la mitad de los cuales haban sido pretratados con la antitoxina botulnica. Los ratones pretratados sobrevivieron; los otros murieron todos. Pensemos: el
Sr F. toc unas pocas gotas del lquido contaminado con la
lengua y luego se la enjug inmediatamente, pero entr suficiente toxina en su torrente circulatorio como para matar
un ratn con una pequea cantidad de su sangre.
El lector sabe que el tratamiento con botox se ha puesto
de moda. Una solucin diluida (obviamente!) de la toxina
botulnica se inyecta en los msculos faciales de las personas para detener las contracciones musculares que causan
arrugas. No estamos pensando en seguir un tratamiento con
botox, pero si lo hicieramos, nos gustara estar seguros de
que la solucin estuviera suficientemente diluida.

Se recordar del capitulo 2 que tras ser liberada del

botn terminal, la ACh es degradada por la enzima acetilcolinesterasa (AChE), que est presente en la membrana
postsinptica. La degradacin produce colina y acetato a
partir de la ACh.
que la cantidad de colina que es recogida por el tuerpo neuronal a partir de la circulacin
general y enviada a los botones terminales por el flujo axoplsmico no es suficiente para mantener la prdida de
colina por una sinapsis activa, la colina tiene que ser reciclada. Despus de que la ACh sea destruida por la A ChE
en la membrana postsinptica, la colina retorna a los botones terminales por recaptacin. All, es de nuevo convertida en ACh. Este proceso tiene una eficacia del 50 por
ciento; es decir, la mitad de la colina es recuperada y reciclada (vase la figura 4.11).
Los compuestos que desactivan AChE (paso 11 de
la figura 4.5) se utilizan para diversos propsitos. Algunos, como insecticidas. Estos compuestos matan a los
insectos fcilmente pero no a los seres humanos y otros
mamferos, ya que nuestra sangre contiene las enzimas
que los destruyen. (Los insectos carecen de estas enzimas). Otros inhibidores de AChE son emplean con fines
mdicos. Por ejemplo, un trastorno hereditario llamado
r:ziastenia gravis, est causado por un ataque del sistema
Inmunolgico de persona contra los receptores colilocalizados en los msculos esquelticos. La

12 3

Molculas de
"
colina reciclada ~p.

~~

"'~

Transportador de
colina (puede ser
inactivado por
hemicolinio)

Molcula de
acetilcolina ~ :1.

In de acetato

,.})
La AChE acta
descompensando la
molcula de acetilcolina

Los procesos de degradacin de acetHcolina por la

acetilcolinesterasa y la recaptacin de colina, El frmaco
hemicolinio bloquea la recaptacin de colina.
persona se vuelve cada vez ms frgil a medida que los
msculos se vuelven menos sensibles al neurotransmisor.
Si se le administra a la persona un inhibidor de AChE,
como neostigmilila, la persona recuperar fuerza, ya
que la acetilcolina que es liberada tiene un efecto ms
prolongado en los receptores restantes. (Afortunadamente, la neostigmina no puede cruzar la barrera hematoenceflica, por lo que no afecta a la AChE que se
encuentra en el sistema nervioso central).
La recaptacin de la colina puede ser bloqueada por
un compuesto llamado hemicolililio. Ya que este frmaco
impide que se recicle la colina, el botn terminal ha de
depender nicamente del transporte de esta sustancia
desde el cuerpo celular. El resultado es la produccin (y
liberacin) de menos acetilcolina, lo que significa que el
hemicolinio funciona como un antagonista de acetilcolina
(vase la figura 4.11).

neostigmina Frmaco que inhibe la actividad de la

acetilcoli nesterasa.
hemicolinio Frmaco que inhibe la recaptacin de colina.

124

Captulo 4: Psicofarmacologa

Existen dos tipos distintos de receptores de ACh -uno

ionotrpico y otro metabotrpico-. Estos receptores se
identificaron cuando los investigadores descubrieron que
eran activados por compuestos diferentes (paso 6 de la
figura 4.5). El receptor ionotrpico para ACh es estimulado por la nicotina, un compuesto que se halla en las hojas
de tabaco (el nombre latino de la planta es nicotiniana
tabacum). El receptor metabotrpico para ACh lo es por
la muscarina, un compuesto que se encuentra en la seta
venenosa amanita muscaria. Consecuentemente, estos dos
receptores para la ACh se denominan :receptores nicotinicos y receptores musca:rnicos, respectivamente. Ya
que las fibras musculares tienen que ser capaces de contraerse rpidamente, contienen los rpidos, ionotrpicos,
receptores nicotnicos.
Como los receptores muscarnicos son de carcter
metabotrpico y por tanto controlan los canales inicos a
travs de produccin de segundos mensajeros, sus acciones son ms lentas y prolongadas
las de los receptores nicotnicos. El sistema nervioso central contiene los dos
tipos de receptores para ACh, pero en l predominan los
muscarnicos. Algunos receptores nicotnicos se encuentran en las sinapsis axoaxnicas del encfalo, donde producen facilitacin presinptica.
Tal y como los
tipos diferentes de compuestos estimulan las dos clases de receptores coHnrgicos, dos compuestos diferentes los bloquean (paso 7 de la figura 4.5).
Ambos compuestos fueron descubiertos en la naturaleza
hace mucho tiempo, y los dos utilizados se utilizan todava en la medicina actual. El primero, la atropina9 bloquea
los receptores muscarnicos. El compuesto se llama as por
Atropos, la Parca griega que corta el
de la vida (algo
que seguramente,hara una dosis suficiente de atropina)
La atropina es lli}o de los varios alcaloides de la belladona
extrados de una planta llamada en ingls deadly nightshade
(oscuridad mortfera), y de ah surge un cuento. Hace
muchos aos, las mujeres que queran aumentar su atractivo ante los hombres se ponan en los ojos gotas que contenan alcaloides de belladona. De hecho, belladona
significa mujer bonita. Por qu se utilizaba de esta
manera? Una de las respuestas no conscientes que se dan
cuando nos interesa algo es la dilatacin de las pupilas. Al
bloquear los efectos de la acetilcolina en las pupilas, los
alcaloides de belladona como la atropina hacen que las
pupilas se dilaten. Este cambio hace que una mujer parezca
ms interesada por un hombre cuando le mira, y, claro
est, este signo de aparente inters hace que el hombre la
considere ms atractiva.
Otro compuesto, el curare, bloquea los receptores
nicotinicos. Ya que estos receptores son los que se hallan
en los msculos, el curare, como
toxina botulmica,
causa parlisis. Sin embargo, los efectos del curare son
mucho ms rpidos. El compuesto se extrae de diversas
especies de plantas que se encuentran en Sudamrica,
donde fue descubierto hace mucho tiempo por personas

Clasificacin de sustancias
transmisoras de monoamina
CATIECOlAMINAS
Dopamina
Noradrenalina
Adrenalina

que lo usaban para recubrir las puntas de flechas y dardos. A los pocos minutos de ser alcanzado por una de estas
puntas, el animal se colapsa, deja de respirar y muere. Hoy
en da, el curare (y otros compuestos con el mismo lugar
de accin) se utilizan para paralizar a pacientes que han
de ser operados, de modo que sus msculos se relajen completamente y no se contraigan cuando sean seccionados
con el escalpelo (bistur). Hay que utilizar tambin un
anestsico, ya que una persona que recibe tan slo curare
permanecer totalmente consciente y ser sensible al
dolor, aunque est paralizada. Y, por supuesto, ha de utilizarse un respirador para suministrar aire a los pulmones.

Monoaminas
Adrenalina, noradrenalina, dopamina y serotonina
son 4 compuestos qumicos que pertenecen a la familia de
compuestos llamados monoaminas. Ya que las estructuras moleculares de estas sustancias son similares, algunos
compuestos afectan a la actividad de todas ellas en algn
grado. Las primeras tres ~adrenalina, noradrenalina y
dopamina~ pertenecen a una subclase de monoaminas
estudiar los trllamadas catecolaminas. Merece la
minos en la tabla 4.1, ya que se utilizarn muchas veces a
lo largo de este libro (vase la tabla 4.1).

receptor 11icotinico Receptor ionotrpico de acetilcolina que es

estimulado por La nicotina y bloqueado por el curare.
receptor muscanico Receptor metabotrpico de acetilcolina que se
estimula por muscarina y se bloquea por atropina.
atropina Frmaco que bloquea '"os receptores muscarnicos de
acetilcolina.

1:urare Frmaco que bloquea los receptores nicotnicos de

acetilcolina.
monoamina Tipo de aminas que incluye a Las indolaminas como La
serotonina y a Las catecolaminas como la dopamina, La noradrenalina
y la adrenalina.

catecolamina Tipo de aminas que incluye a Los neurotransmisores

dopamina, La noradrenalina y La adrenalina.

Neurotransmisores y neuromoduladores

Las monoaminas se producen por varios sistemas de

neuronas en el encfalo. Muchos de estos sistemas consisten en un nmero relativamente pequeo de cuerpos
celulares localizados en el tronco del encfalo, cuyos
axones se ramifican repetidamente y dan lugar a un
enorme nmero de botones terminales distribuidos en
todas partes de muchas regiones del encfalo. Las neuronas monoaminrgicas sirven por tanto para modular
la funcin de extensas regiones del encfalo, aumentando o disminuyendo actividad de determinadas funciones cerebrales.

!Jopa mina
La primera catecolamina de tabla 4.1, la dopamina (DA), produce potenciales postsinpticos tanto
excitatorios como inhibitorios, dependiendo del receptor postsinptico. La dopamina es uno de los
neurotransmisores ms interesantes
que ha sido involucrado en varias funciones importantes, incluyendo el

COOH

o--HO

Tirosirm
Tirosina
hidroxi/asa

DOPA
descarboxilasa

12 5

movimiento, la atencin, el aprendizaje, y los efectos

reforzantes de las drogas de las que las personas tienden a abusar; por tanto, se discutir en los captulos 8,
9, 13 y 18.
La sntesis de catecolaminas es algo ms complicada
que la de la ACh, pero cada paso es simple. L<;l molcula
precursora es modificada ligeramente, paso a paso, hasta
que alcanza su forma final. Cada paso es controlado por
una enzima diferente, que hace que una pequea parte
sea aadida o eliminada. El precursor de las dos principales catecolaminas neurotransmisoras (dopamina y
noradrenalina) es la tirosina, un aminocido esencial que
debemos obtener de la dieta, La tirosina recibe un grupo
hidroxilo (OH- un tomo de oxgeno y un tomo de
hidrgeno) y se convierte en L-DOPA (levodopa) (L-3,4dihidroxifenilalanina). La enzima que aade el grupo
hidroxilo se denomina tirosina hidroxilasa. La L-DOPA
pierde un grupo carboxlo (COOH- un tomo de carbono, dos tomos de oxgeno y una tomo de hidrgeno)
a travs de la actividad de la enzima DOPA descarboxilasa
y se convierte en dopamina. Finalmente, la enzima dopamina f3-hidroxilasa aade un grupo hidroxlo a la dopamna,
que se convierte en noradrenalina. Estas reacciones se
muestran en la figura 4o12.
El encfalo contiene varios sistemas de neuronas dopaminrgicas. Los tres ms importantes de estos se originan
en el mesencfalo: en la sustancia negra y en el rea tegmental
(La sustancia negra se mostr en figura
3.21; el rea tegmental ventral se localiza justo bajo esta
regin.) Los cuerpos celulares de las neuronas del
sistema nigroestriatal se localizan en la sustancia negra
y proyectan sus axones al neoestriado: el ncleo caudado
y el putamen. El neoestriado es un parte importante de
los ganglios basales, que estn implicados en el control del
movimiento. Los cuerpos celulares de
neuronas del Slistema mesolmbico se localizan en el rea tegmental ventral y proyectan sus axones a varias partes del sistema
lmbico, incluyendo el ncleo accumbens, la amgdala y el
hipocampo. El ncleo accumbens desempea un papel
importante en los efectos reforzadores de ciertas categoras de estmulos, incluyendo aquellos de las drogas de

Dopamina

t ( ~-hidroxilasa
Dopamina

..\..

~~

HO

Y
OH

C-C-NH
1

dopamina Neurotransmisor, una de las catecolaminas.

l~DOPA (levodopa) Forma levgira de la dopa, el precursor de las
catecolaminas. Se utiliza con frecuencia en la enfermedad de
Parkinson porque acta como un agonista de la dopamina.

sistema 11igroestriatal Sistema de neuronas que se origina en la

sustancia negra y proyecta al neoestriado (ncleos caudado y
putamen).

sistema mesolimbico Sistema de neuronas dopaminergicas que se

origina en el rea deltegmento ventral y proyecta en el ncleo
accumbens, la amgdala y el hipocampo.
~

12 6

Captulo 4: Psicofarmaco loga

Neocorteza

negra

rea

Sistemas mesolmbico
y mesocortical

tegmental
ventral

Sistema negroestriado

Seccin sagital media esquemtica del encfalo de rata, mostrando las localizaciones de
los grupos de neuronas dopaminrgicas ms importantes y la distribucin de sus axones
y botones terminales.
(Modificado de Fuxe y cols., 1985.)

abuso. Los cuerpos celulares de las neuronas del sistema

mesocortical tambin se localizan en el rea tegmental
ventral. Sus axones se proyectan a la corteza prefrontal.
Estas neuronas tienen un efecto excitatorio en la corteza
prefrontal y afectan a funciones como la formacin
de memoria a corto plazo, planificacin, y las estrategias de planificacin para resolver problemas. Estos tres
sistemas de neuronas dopaminrgicas se muestran en
figura 4.13. 1
La degeneracin de las neuronas dopaminrgicas que
conectan la sustancia negra con el ncleo caudado causa
la enfermedad de Parkinson, un trastorno del movimiento caracterizado por temblores, rigidez de los miembros, equilibrio deficiente, y dificultad en iniciar los
movimientos. Los cuerpos celulares de estas neuronas se
localizan en una regin cerebral llamada sustancia negra.
Esta regin est normalmente teida de negro por la melanina, la sustancia que da el color a la pieL Dicho compuesto
se produce por la degradacin de la dopamina. (El dao
cerebral que causa la enfermedad de Parkinson fue descubierto por patlogos que observaron que la sustancia
negra de un difunto que haba padecido esta enfermedad
estaba ms bien plida que negra). A las personas con la
enfermedad de Parkinson se les suministra L-DOPA, el
precursor de la dopamina. Aunque la dopamina no puede
cruzar la barrera hematoenceflica, la L-DOPA si que
puede. Una vez que la L-DOPA alcanza el encfalo, es
recogida por las neuronas dopaminrgicas y es convertida
a dopamina (paso 1 de la figura 4.5). El aumento de sn-

tesis de dopamina provoca mayor liberacin de dopamina por

neuronas dopaminrgicas supervivientes en
pacientes con la enfermedad de Parkinson. En consecuencia, los sntomas del paciente se alivian.
Otro compuesto, el AMPT (o alfa-metil-para-tiroxina),
inactiva tirosina hidroxilasa, la enzima que convierte la
tirosina aL-DOPA (paso 2 de lafigura4.5). Ya que este compuesto interfiere en la sntesis de dopamina (y tambin con
la noradrenalina), funciona como un antagonista de las
catecolaminas. Este compuesto no se utiliza como medicacin normalmente, pero ha sido utilizado como una herramienta de investigacin en animales de laboratorio.
El frmaco :reserp:i.na evita el almacenaje de monoaminas en las vesculas sinpticas bloqueando los transportadores de membrana que bombean monoaminas en las

sistema mesocortkal Sistema de neuronas dopaminrgicas que se

origina en el rea del tegmento ventral y termina en la corteza
prefrontal.

enfermedad de Parkinson Enfermedad neurolgica caracterizada por

temblores, rigidez de los miembros, alteraciones en el equilibrio, y
dificultad para iniciar movimientos. Se origina por la degeneracin
del sistema nigroestriatal.
AMPT Frmaco que bloquea la actividad de la tirosina hidroxilasa y
que, por tanto, interfiere en la sntesis de catecolaminas.
reserpina Frmaco que interfiere en el almacenamiento de
monoaminas en las vesculas sinpticas.
,

Neurotransmisores y neuromoduladores

Los autorreceptores presinpticos

tienen alta afinidad con la
apomorfina; incluso con dosis
bajas pueden activarse muchos;
acta como antagonista
Botn
terminal

127

Cuando la dosis
es alta, la
apomorfina se une
con los receptores
postsinpticos;
acta como
agonista

Efectos de dosis altas y bajas de apomorfina. Adosis bajas, la apomorfina funciona

como un antagonista dopaminrgico; a dosis altas acta como un agonista.

vesculas (paso 3 de la figura 4.5). Ya que las vesculas sinpticas permanecen vacas, no se libera ningn neurotransmisor
cuando un potencial de accin alcanza el botn terminal. La
reserpina es, por tanto, un antagonista de monoaminas. El
compuesto, que proviene de la raz de un arbusto, fue descubierto hace unos 300 aos en la India, donde se encontr que era til para tratar la mordedura de serpiente y
pareca tener un efecto calmante. Los trozos de la raz se venden todava en mercados de reas rurales de la India. En la
medicina del/Oeste la reserpina fue previamente utilizada
para tratar la presin sangunea alta, pero ha sido sustituda
por compuestos con menos efectos colaterales.
Se han identificado varios tipos diferentes de receptores dopaminrgicos, todos ellos metabotrpicos. De
ellos, dos son los ms comunes: los receptores D 1y los receptores D2. Parece que los receptores D 1 son exclusivamente
postsinpticos, mientras que los receptores D 2 se encuentran tanto presinpticamente como postsinpticamente
en el encfalo. La estimulacin de los receptores D 1
aumenta la produccin del segundo mensajero AMP
cclico, mientras que la estimulacin de los receptores D 2
lo disminuye, como lo hacen la estimulacin de los receptores D 3 y D 4. Varios compuestos estimulan o bloquean
tipos especficos de receptores dopaminrgicos.
Los autorreceptores se encuentran en las dendritas,
el soma, y los botones terminales de las neuronas dopaminrgicas. La activacin de los autorreceptores en la
membrana dendrtica y somtica disminuye la frecuencia de descarga de la neurona produciendo hiperpolarizaciones. Los receptores presinpticos localizados en los

botones terminales suprimen la actividad de la enzima

tirosina hidroxilasa y por tanto disminuyen la produccin
de dopamina-y en ltima instancia su liberacin. Los
autorreceptores de dopamina se asemejan a los receptores
D2, pero parece haber algunas diferencias. Por ejemplo, el
frmaco apomorfina es un agonista D 2, pero parece
tener mayor afinidad por los receptores presinpticos D 2
que por los receptores postsinpticos D2 Una dosis baja
de apomorfina acta como un antagonista, ya que estimula los receptores presinpticos e inhibe la produccin
y liberacin de dopamina. Dosis mayores empiezan a
estimular los receptores D 2 postsinpticos, y el compuesto
comienza a actuar como un agonista directo (vase la
figura 4.14).
Varios compuestos inhiben la recaptacin de dopamina, funcionando por tanto como potentes agonistas de
dopamina (paso 10 de la figura 4.5). Los ms conocidos
de estos compuestos son la anfetamina, cocana y metilfenidato. La anfetamina tiene un efecto interesante: causa
la liberacin tanto de dopamina como de noradrenalina
provocando que los transportadores para estos dos neurotransmisores funcionen al revs, propulsando la DA y
NA al espacio sinptico. Claro est, dicha accin tambin
bloquea la recaptacin de estos neurotransmisores. La

apomorfina Frmaco que activa los autorreceptores de dopamina a

bajas dosis, y que a altas dosis activa tambin los receptores
postsinpticos.

12 8

Capitulo 4: Psicofarmacologa

La MAO convierte
a la dopamina en
una sustancia
inactiva

Dada la mayor concentracin

de dopamina, se almacena
ms dopamina en las
vesculas sinpticas

El deprenil, un
inhibidor de la MAO,
bloquea la
destruccin
de la dopamina

Dopamina
La dopamina se
almacena
en vesculas
sinpticas

Papel de la monoamino oxidasa en los botones terminales dopaminrgicos y accin del deprenil.
cocana y el metilfenidato simplemente bloquean la recaptadn de doparnina. Ya que la cocana tambin bloquea los
canales de sodio controlados por voltaje, se usa muchas veces
como un anestsico tpico. Especialmente en forma de gotas
metilfenidato (Ritalin) se
para los ojos en ciruga ocular.
utiliza para tratar a nios con trastorno de dficit de atencin.
La produccin de catecolaminas est regulada por una
enzima llamada monoamino oxidasa (MAO ). Esta enzima
se encuentra en los botones terminales monoaminrgicos,
donde destruye las cantidades excesivas de neurotransmisores. Un frmaco llamado deprenil destruye la forma particular de monoamino oxidasa (MAO-B) que se encuentra
en los botones terminales doparninrgicos. Como el deprepreviene la destruccin de la dopamina, se libera ms
dopamina cuando un potencial de accin alcanza el botn
terminal. ~or tanto, deprenil funciona como un agonista
dopaminfgico (vase la figura 4.15).
La MAO tambin se encuentra en la sangre, donde
desactiva las aminas presentes en alimentos como el chocolate y el queso; sin tal desactivacin estas aminas podran
causar peligrosos aumentos en la presin sangunea.
La dopamina ha sido implicada como un neurotransmisor que podra estar involucrado en la esquizofrenia, una enfermedad mental grave cuyos sntomas incluyen
alucinaciones, delirios y distorsin de los procesos de pensamientos lgicos, normales. Frmacos como la dorpromacina, que bloquea los receptores D2, alivian estos
sntomas (paso 7 de la figura 4.5). De ah que los investigadores hayan especulado que la esquizofrenia se produce por un exceso de actividad de las neuronas
dopaminrgicas. Frmacos descubiertos ms recientemente, como la dozapina, pueden ejercer sus efectos
teraputicos bloqueando los receptores D4. La fisiologa
de la esquizofrenia se discute en el captulo 16.
Como se vio en el caso relatado al comienzo de este
captulo, el MPTP puede daar el encfalo y causar los
sntomas de la enfermedad de Parkinson. Este descubr-

miento hizo reaccionar a los investigadores interesados

en dicha enfermedad. (Recientemente, revisando el PubMed, una pgina web mantenida por los Nationallnstitutes
ofHealth de EEUU, el autor encontr 2854 publicaciones
que se referan al MPTP). El primer paso era averiguar
si el compuesto podra tener el mismo efecto en animales
de laboratorio, de manera que los
del proceso
pudieran estudiarse. Se hizo; Langston y colegas (1984)
encontraron que inyecciones de MPTP producan sntomas parkinsonianos en monos ardilla y que estos sntomas podan reducirse con terapia deL-DOPA. Y tal
como los investigadores esperaban, el examen de los
encfalos de los animales revel una prdida selectiva
de neuronas secretoras de dopamina en la sustancia
negra.
Esto resulta en que el MPTP, por s mismo, no causa
dao neural; en cambio, el compuesto es convertido por
una enzima presente en
neurogliocitos en otra sustancia, MPP+. Esa sustancia qumica es captada por neuronas secretoras de dopamina, mediante el mecanismo
de recaptacin que normalmente recupera la dopamina
liberada desde los botones terminales. El MPP+ se acumula en las mitocondrias en dichas clulas y bloquea su
capacidad de metabolizar los nutrientes, destruyendo as

metilfenidato Frmaco que inhibe la recaptacin de dopamina.

monoamino oxidasa (MAO) Un tipo de enzimas que degradan las
monoaminas: dopamina, noradrenalina y serotonina.
deprenil Frmaco que bloquea la actividad de la MAO-B, actuando
como un agonista dopaminrgico.

dorpromadna Frmaco que reduce los sntomas de la esquizofrenia

mediante el bloqueo de los receptores de dopamina 02

dozapina Frmaco que reduce los sntomas de la esquizofrenia

mediante el bloqueo de los receptores de dopamina D4

Neurotransmisores y neuromoduladores

las clulas (Maret y cols., 1990). La enzima que convierte

MPTP a MPP+ no es otra que la monoamino oxidasa
(MAO), la cual, como ya se sabe, es responsable de desactivar el exceso de cantidad de monoaminas presentes en
los botones terminales. Como los farmacuticos ya han
desarrollado inhibidores de la MAO, Langston y sus
colegas decidieron ver si alguno de est~s frmacos (par'lina) podra proteger a los monos ard1lla de los efectos
~xicos del MPTP, previniendo su conversin a MPP+
(Langston y cols., 1984). Funcion: cuando se inhi~a
MAO con pargilina, las inyecciones de MPTP no teman
efectos.
Estos resultados hicieron que los investigadores se
preguntaran si los inhibidores MAO podran posiblemente proteger contra la degeneracin de las neuronas
secretoras de dopamina en pacientes con la enfermedad
de Parkinson. Nadie pens que la enfermedad de Parkinson estaba causada por MPP+, pero quizs algunas otras
toxinas estaban implicadas. Los epidemilogos han encontrado que la enfermedad de Parkinson es ms comn en
pases altamente industrializados, lo cual sugiere que ~as
toxinas medioambientales que se producen en estas sociedades pueden ser las responsables del dao cerebral
(Taer, 1989; Veldman y cols., 1998). Mortunadamente,
varios inhibidores de la MAO se han estudiado experimentalmente y se han aprobado para su uso en seres
humanos. Al examinar uno de ellos, el deprenil, se observ
que aparentemente retardaba la evolucin de los sntomas
neurolgicos (Tetrud y Langston, 1989).
Como resultado de este estudio, muchos neurlogos
estn ahora tratando con deprenil a sus pacientes con Parkinson, especialmente durante las fases iniciales de la
enfermedad. Estudios ms recientes han encontrado que
el deprenil n9 protege a las neuronas dopaminrgicas
indefmidamente (Shoulson y cols., 2002), pero los investigadores estn tratando de poner a punto otros compuestos con efectos neuroprotectores ms duraderos.

noradrenalina Una de las catecolaminas, neurotransmisor que se

encuentra en el encfalo y en la divisin simptica del sistema
nervioso neurovegetativo.
adrenalina Una de las catecolaminas, hormona segregada por la
mdula suprarrenal. Tambin acta como neurotransmisor en el
encfalo.
cido fusarico Frmaco que inhibe la actividad de la enzima
dopamina-~-hidroxilasa, bloqueando la produccin de
noradrenalina.
moclobemida Frmaco que bloquea la actividad de la enzima MAO-A.
Acta como un agonista noradrenrgico .

12 9

Noradrenalina
Ya que la noradrenalina (NA), al igual que la ACh,
se encuentra en neuronas del sistema nervioso neurovegetativo, este neurotransmisor ha recibido mucha atencin
experimental. Hay que sealar que los trmip.os adrenalina y epinefrina son sinnimos, como lo son noradrenalina
y norepinefrina. Veamos porqu. La adrenalina es una
hormona producida por la mdula suprarrenal, la parte
central (ncleo) de las glndulas suprarrenales, localizadas justo por encima de los riones. La adrenalina tambin acta como un neurotransmisor en el encfalo, pero
es de menor importancia comparado con la noradrenalina.
En latn, ad renal significa hacia el rin. En griego, se
podra decir epi nephron (sobre el rin); de ah el trmino epinefrina. Este ltimo trmino ha sido adoptado por
los farmaclogos (anglosajones2), probablemente debido
a que una empresa farmacutica se reserv los derechos
comerciales de la palabra adrenalina. (En este libro nos referiremos al neurotransmisor como noradrenalina). La forma
aceptada del adjetivo es noradrenrgico; suponemos que
norepinefrinrgico (del ingls, norepinephrinergic) nunca se
har popular, ya que es demasiado largo.
Ya hemos visto la va de biosntesis para la noradrenalina en la figura 4.12. El compuesto AMPT, que previene
la conversin de tiroxina aL-DOPA, bloquea la produccin de noradrenalina as como de dopamina (paso 2 de
la figura 4.5).
Muchos neurotransmisores son sintetizados en el
citoplasma del botn terminal y entonces almacenados
en vesculas sinpticas nuevamente formadas. Sin
embargo, para la noradrenalina el paso final de sntesis
ocurre dentro de las propias vesculas. Las vesculas estn
al inicio llenas de dopamina. Entonces, la dopamina es
convertida en noradrenalina a travs de la accin de la
enzima dopamina-beta-hidroxilasa, localizada en las vesculas. El compuesto cido fusrico inhibe la actividad
de la enzima dopamina-beta-hidroxilasa y bloquea as la
produccin de noradrenalina sin afectar la produccin de
dopamina.
El exceso de noradrenalina en el botn terminal
es destruido por la monoamino oxidasa tipo A. el frmaco moclobemida bloquea especficamente la MAOA, y de ah que funcione como un agonista noradrenrgico.
Casi todas las regiones del encfalo reciben aferencias
de neuronas noradrenrgicas. Los cuerpos celulares de la
mayora de estas neuronas estn localizados en 7 regiones
de la protuberancia y el bulbo raqudeo y uha regin del
tlamo. Los cuerpos celulares de los sistemas noradrenrgicos ms importantes comienzan en ellocus coeruleus. Un
ncleo localizado en la protuberancia dorsal. Los axones de

. locus coeruleus Grupo de somas neuronales de color oscuro

npn.,n~ri~.,~n.

a neuronas de noradrenalina que se localizan en la

cerca del extremo rostral del suelo del cuarto

2 Sin embargo, los farmaclogos espaoles suele'"n utilizar el trmino adrenalina, as como el de noradrenalina, para referirse a estas
sustancias endgenas. (N. de la R.)

130

Captulo 4: Psicofarmacologa

Seccin mediosagital esquemtica

del encfalo de una rata, mostrando
las localizaciones de los grupos de
neuronas noradrenrgicas ms
importantes y la distribucin de sus
axones y botones terminales.
(Modificado de Cotman y McGaugh, 1980.)

Fascculo ventral

estas neuronas proyectan a las regiones mostradas en la

figura 4.16.
Como se ver ms tarde, el principal efecto de la
activacin de estas neuronas es un aumento en la vigilancia-atencin de acontecimientos del entorno (vase

lafigura 4.16).
La mayora de las neuronas que liberan noradrenalina no lo realizan a travs de los botones terminales al final
de las ramas axnicas. En lugar de ello, usualmente la liberan a travs de las varicosidades axnicas, dilataciones
redondeadas de las ramificaciones axnicas. Estas varicosidades dan a las ramificaciones axnicas de las neuronas catecolaminrgicas la apariencia de cadenas de cuentas
(collar o rosario).
Existen varios tipos de receptores noradrenrgicos,
identificados por su diferente sensibilidad a varios compuestos. De ~echo, estos receptores suelen denominarse
receptores adrenrgicos, ms que receptores noradrenrgicos, ya que son sensibles a la adrenalina as como a noradrenalina. Las neuronas del sistema nervioso central
contienen receptores adrenrgicos ~ 1 y ~ 2 y receptores adrenrgicos. a 1 y a 2 . Los cuatro tipos de receptores se hallan
tambin en varios rganos del cuerpo aparte del encfalo y son responsables de los efectos de las catecolami-

nas cuando actan como hormonas fuera del sistema

nervioso central. Un quinto tipo de receptor adrenrgico,
el receptor ~ 3 , se encuentra slo fuera del sistema nervioso central, principalmente en el tejido adiposo (grasa).
En el encfalo, todos los autorreceptores parecen ser del
tipo a 2 (el frmaco do:nidina estimula los autorreceptores a 2 y por ello funciona como antagonista). Todos los
receptores adrenrgicos son metabotrpicos, acoplados
a protenas G que controlan la produccin de segundos
mensajeros.
Los receptores adrenrgicos producen tanto efectos
excitatorios como inhibitorios. En general, los efectos

COOH
.

WCH2-CH-NH2
N

Triptfano

~ hidroxilasa
COOH
1

@ - W C H 2 --CH-NH2
N

varicosidad axnica Regin dilatada de un axn que contiene

vesculas sinpticas y libera neurotransmisores o
neuromoduladores.
donidina Frmaco que estimula Los receptores noradrenrgicos a 2
presinpticos y por tanto acta como un antagonista, al suprimir la
sntesis y liberacin de noradrenalina.
seroton'ina (5-HT) Indolamina neurotransmisora, tambin llamada
5- hi droxitri pta mi na.

5-hidmxitriptfano
(5-HTP)

1
"'

5-HTP
descarboxi/asa

H O - o c - J - CH2-

@E?-

NH2

5-hidroxitriptamina
(5-HT, o semtonina)

PCPA Frmaco que inhibe la actividad de la triptfano hidroxilasa e

interfiere en la sntesis de serotonina.

Biosntesis de serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT).

Neurotransmisores y neuromoduladores

131

Seccin sagital media

esquemtica del encfalo
de rata, mostrando las
localizaciones de los grupos
principales de neuronas
serotoninrgicas y la
distribucin de sus axones
y botones terminal.es.
(Modificado de Consolazione
y Cuello, 1982.)

comportamentales de la liberacin de NA son excitatorios.

En el encfalo, los receptores a 1 producen un lento efecto
de despolarizacin (excitatorio) en la membrana postsinptica, mientras que los receptores a 2 producen una
hiperpolarizacin. Los dos tipos de receptores beta
la reactividad de la neurona postsinptica a sus
at1~rencms excitatorias, lo cual presumiblemente est asoal papel que este neurotransmisor juega en el nivel
alerta. Las neuronas noradrenrgicas -en particular
receptores a 2 - estn asimismo implicadas en la consexual y en el control
apetito.
am.ucoJllL<tH

El tercer neurotransmisor de monoaminas, la se:ro,~u.uuJ.a (tambin llamado 5-HT, o 5-hidroxitriptamina), ha

tambin mucha atencin experimental. Sus efeccomportaql.entales son complejos. La serotonina inter";L'"l.>~ierle en la regulacin del estado de nimo, en el control
".c-.~v-." ingesta de alimentos, del sueo y del nivel de actiy en la regulacin del dolor. Las neuronas sero:tomnler~!,1C<ls estn implicadas, de alguna manera, en el
de los sueos.
precursor de la serotonina es el aminocido trzpLa enzima triptfano hdroxilasa aade un grupo
'+'.'-'""u'u. produciendo 5-HTP (5-hidroxitriptfano). La
5-HTP descarboxilasa elimina un grupo carboxilo
y el resultado es 5-HT (serotonina) (vase la
4.17). El compuesto PCPA (p-clorofenilalanina)
la actividad de triptfano hidroxilasa y por tanto
como un antagonista serotoninrgco.
cuerpos celulares de las neuronas serotoninrgiencuentran en nueve conglomerados, la mayora de
localizados en los ncleos del rafe del mesencfalo,
erancia y bulbo raqudeo. Los dos grupos ms
se encuentran en los ncleos del rafe medial
Yceiremos nuestra exposicin a stos. La palasignifica costura o pliegue y se refiere al hecho
----~vo de los ncleos del rafe se encuentran en la
H''"u.Luu

lnea media del tronco del encfalo, o cerca de ella. Tanto

los ncleos del rafe dorsal como medial proyectan los
axones a la corteza cerebral. Adems, las neuronas del rafe
dorsal inervan los ganglios basales, y las del rafe medial
inervan la circunvolucin dentada, una parte de la formacin hipocampal. Estas y otras conexiones se muestran
en la figura 4.18.
Como la noradrenalina, 5-HT se libera desde las varicosidades ms que desde los botones terminales. De
hecho, hay dos tipos de fibras axnicas serotoninrgicas,
que parecen tener funciones diferentes. El sistema D se
origina en el ncleo dorsal del rafe. Sus fibras axnicas
son finas, delgadas, con varicosidades largas y delgadas.
No parece que estas varicosidades establezcan sinapsis,
es decir, la 5-HT que liberan se difunde a travs de toda
la regin, actuando como un neuromodulador. El sistema M se origina en el ncleo medial de rafe. Sus fibras
axnicas son gruesas, y las varicosidades son redondeadas, semejantes a las cuentas de una cadena. Parece ser
que estas varicosidades se localizacin al lado de las membranas postsinpticas, formando sinapsis convencionales. La figura 4.19 es una microfotografa de los dos tipos
de fibras, localizadas en el prosencfalo. Las fibras pertenecientes al sistema D estn indicadas con pequeas flechas, y aquellas pertenecientes al sistema M se indican con
grandes flechas abiertas. Casi con seguridad, estos dos

sistema D sistema de neuronas serotoninrgicas que se origina en el

ncleo del rafe dorsal. Sus ramas axnicas son finas, con
varicosidades en forma de huso que no parecen formar sinapsis con
otras neuronas.
sistema MSistema de neuronas serotoninrgicas que se origina en
el ncleo del rafe medial. Sus fibras axonicas son gruesas y
redondeadas y parecen establecer sinapsis convenciemales con
otras neuronas.

13 2

Captulo 4: Psicofarmacologa

sistemas tienen efectos comportamentales distintos (vase

lafigura 4.19).
Los investigadores han identificado al menos nueve
tipos diferentes de receptores de serotonina: 5- HT lA-lB'
5-HTlD-lF' 5-HT2A_ 2c y 5-HT 3. De stos, los receptores
5-HT lB' y 5-HT m funcionan como autorreceptores presinpticos. En los ncleos de rafe dorsal y medial, los
receptores 5-HT lA funcionan como autorreceptores en la
membrana de las dendritas y el soma. Todos los receptores 5-HT son metabotrpicos excepto el receptor 5-HT3,
que es ionotrpico. El receptor 5-HT 3 controla un canal
de cloro, lo que significa que produce potenciales postsinpticos inhibitorios. Parece ser que estos receptores
desempean un papel en la nusea y el vmito, ya que los
antagonistas de 5-HT3 han resultado ser tiles para el tratamiento de los efectos colaterales de la quimioterapia y
la radioterapia en el tratamiento del cncer. Los farmacuticos han descubierto compuestos que funcionan como
agonistas o antagonistas para algunos, pero no todos, los
tipos de receptores 5-HT.
Los compuestos que inhiben la recaptacin de seratonina han encontrado un lugar muy importante en el
tratamiento de las enfermedades mentales. El ms conocido de estos, la fluoxetina (Prozac), se utiliza para tratar la depresin, algunas formas de trastornos de
ansiedad, y el trastorno obsesivo-compulsivo. Estos trastornos ~y su tratamiento- se discuten en los captulos
16 y 17. Otro compuesto, fenfluram:i.na~ que causa
liberacin de serotonina as como inhibe su receptacin, se ha utilizado como un supresor del apetito en el
tratamiento de la obesidad. En el captulo 12 se discute

el tema de la obesidad y su control en trminos de frmacos.

Varias drogas alucingenas producen sus efectos interactuando con la transmisin serotoninrgica. El LSD
(dietilamida del cido lisrgico) produce alteraciones de
la percepcin visual que algunos encuentran imponentes
y fascinantes pero que a otros simplemente les asustan. Esta
droga, que es efectiva en dosis extremadamente bajas, es
un agonista directo de los receptores postsinpticos 5HT2A localizados en el prosencfalo.
Otra droga, el MDMA (metilendioximetanfetamina),
es tanto agonista noradrenrgico como serotoninrgico y
tiene efectos tanto excitatorios como alucingenos. Como
su pariente la anfetamina, el MDMA (popularmente llamado xtasis) provoca que los transportadores noradrenrgicos funcionen en marcha reversa, lo que origina la
liberacin de noradrenalina, e inhibiendo su recaptacin.
Este lugar de accin es aparentemente responsable de los
efectos exdtatorios de la droga. MDMA tambin causa
que los transportadores serotoninrgicos funcionen en
modo reverso, y este lugar de accin es aparentemente
responsable de los efectos alucingenos de la droga. Desafortunadamente, la investigacin indica que el .lVJL'-'-'''..U"puede daar las neuronas serotoninrgicas y causar dficits cognitivos. Estos efectos se describen con ms detalle
en el captulo 18.

Aminocidos
Hasta ahora, todos los neurotransmisores que se han
descrito son sintetizados en las neuronas: acetilcolina a
partir de colina, las catecolaminas mediante transformacin
del aminocido tirosina, y la serotonina a partir del aminocido triptfano. Algunas neuronas segregan aminocidos simples como neurotransmisores. Ya que los aminocidos son utilizados para la sntesis de protenas por todas
las clulas del encfalo, es difcil demostrar que un aminocido particular es un neurotransmisor. Sin embargo, los
investigadores sospechan que al menos ocho aminocidos
pueden servir como neurotransmisores en el sistema nervioso central de los mamferos. Como se vio en la introduccin de esta seccin, tres de ellos son especialmente
importantes ya que son los neurotransmisores ms comunes en el SNC: glutamato, cido gamma-aminobutrico
(GABA) y glicina.

f!uoxetina Frmaco que inhibe la recaptacin de serotonina.

fenfluramina Frmaco que estimula la liberacin de serotonina.

Microfotografa de fibras axnicas pertenecientes a los

sistemas de neuronas serotoninrgicas tipo D (flechas
pequeas) y tipo M(flechas grandes).
(From Ti:irk, L Annals of the New York Academy of Sciences, 1990,
600, 9-35.)

lS[) Frmaco que estimula los receptores serotoninrgicos 5-HT 2A.

MOMA Droga que funciona como agonista serotoninrgico y

noradrenrgico, conocido tambin como xtasis. Tiene efectos
excitatorios y alucingenos.

Neurotransmisores y neuromoduladores

13 3

Glutamato
Ya que el glutamato (tambin denominado cido glutmico) y el GABA se encuentran en organismos muy

''""'""

simples, muchos investigadores creen que estos neurotransmisores son los primeros en haberse desarrollado. Adems de producir los potenciales postsinpticos activando los
receptores postsinpticos, tambin ejercen efectos excitatorios directos (cido glutmico) y efectos inhibitorios (GABA)
en los axones; estos transmisores elevan o disminuyen los
umbrales de excitacin, afectando as el grado en el que se
producen los potenciales de accin. Estos efectos directos
sugieren que estas sustancias tenan un papel general modulador, incluso antes del desarrollo evolutivo de las molculas con capacidad receptora especfica.
El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del encfalo y la mdula espinal. Es producido en
abundancia por los procesos metablicos de las clulas.
No existe una manera efectiva de prevenir su sntesis sin
interrumpir otras actividades de la clula.
Los investigadores han descubierto cuatro tipos de
receptores para glutamato. Tres de estos receptores son
ionotrpicos y son denominados as en referencia a los
ligandos artificiales que los estimulan: el :receptor
NMDA9 el receptor AMPA 9 y el receptor cainato. El
otro receptor para glutamato -el :receptor metabotrpico glutamatrgico- es (iobviamente!) metabotrpico.
De hecho, parece haber al menos siete receptores para
glutamato distintos, pero poco se sabe acerca de sus funciones, excepto que algunos de ellos sirven como autorreceptoreses presinpticos. El receptor AMPA es el receptor
para glutmico ms comn. Controla un canal de sodio,
de manera que cuando el glutamato se liga al lugar de
unin, produ~e potenciales excitatorios postinpticos. El
receptor par~ cainato posee efectos similares.
El receptor NMDA tiene algunas caractersticas espey muy importantes. Contiene al menos seis lugares
de unin: cuatro localizados en el exterior del
rec:entory dos localizados dentro del canal inico. Cuando
el canal inico controlado por el receptor NMDA
permrte la entrada iones de sodio y calcio en la clula. El
de estos dos iones causa una despolarizacin, claro
pero la entrada de calcio (Ca2+) es especialmente
El calcio sirve como segundo mensajero,
-y activando- a varias enzimas en la clula.
enzimas tienen profundos efectos en las propieda, '-'t:~> bioqumicas y estructurales de la clula. Como se ver,
resultado importante es la alteracin en las caractersde la sinapsis que constituye una de las piedras angude la memoria recin formada. Estos efectos de los
NMDA sern discutidos con mayor detalle en
captulo 13. El compuesto AP5 (2-amino-5-fosfonobloquea el lugar de unin del glutamato en
receptor NMDA y altera la plasticidad sinptica as
ciertas formas de aprendizaje.

Canal
de calcio
Glutamato
Poliamina

Representacin esquemtica de un receptor NMDA y

diferentes lugares de unin"

sus

La figura 4.20 muestra un diagrama esquemtico de

un receptor NMDA y de sus lugares de unin. Obviamente, el glutamato se liga a uno de estos lugares, o de lo
contrario no se llamara receptor para glutamato. Sin
embargo, el glutamato per seno puede abrir el canal de calcio. Para que esto ocurra, una molcula de glicina debe
ligarse al lugar de unin de la glicina, localizada en la parte
externa del receptor. Todava no se sabe por qu se requiere
la glicina ~la cual tambin sirve como neurotransmisor
inhibitorio en algunas partes del sistema nervioso central~ para la apertura de este canal inico) (vase la figura 4.20).

glutamato Aminocido, el neurotransmisor excitatorio ms importante

del encfalo.
receptor NMDA Es un receptor ionotrpico especializado para
glutamato que controla un canal inico que en condiciones normales
est bloqueado por un in t'lg 2+; tiene, adems, otros lugares de unin.
receptor AMPA Receptor ionotrpico para glutamato que controla un
canal de sodio; se estimula por AMPA.
receptor para cainato Receptor ionotrpico de glutamato que controla
un canal de sodio; se estimula por cido canico.
receptor metabotrpico de glutamato Categora de receptores

metabotrpicos sensibles al glutamato.

APS (2-amino-5-fosfonopentanoato). Frmaco que bloquea el lugar de
unin del glutamato en el receptor NMDA.

13 4

Captulo 4: Psicofarmacologa

Un requerimiento adicional para la apertura del canal

de calcio, es que el in de magnesio no est ligado al lugar
de unin del magnesio, localizado dentro del canal. Bajo
condiciones normales, cuando la membrana postsinptica
est en potencial de reposo, un in de magnesio (Mg2+)
es atrado al lugar de unin del magnesio y bloquea el canal
de calcio. Si una molcula de glutamato se une a su lugar
de unin, el canal se ensancha, pero el in magnesio an
lo bloquea, de manera que el calcio no puede entrar en la
neurona postsinptica. Sin embargo, si la membrana postsinptica est parcialmente despolarizada, el in magnesio es repelido de su lugar de unin. As, el receptor
NMDA se abre slo si el glutamato est presente y la
membrana postsinptica est despolarizada. El receptor
NMDA entonces, es un canal inico dependiente de voltaje y neurotransmisor (vase la figura 4.20).
Qu hay en cuanto a los otros tres lugares de unin?
Si un in de zinc se liga al lugar de unin del zinc, la actividad del receptor NMDA disminuye. Por otro lado, el
lugar de unin para las poliaminas tiene un efecto facilitador. (Las poliaminas son compuestos qumicos que han
demostrado ser importantes en el crecimiento y desarrollo de los tejidos. La importancia del lugar de unin de las
poliaminas todava no se comprende). El lugar del PCP9
localizado dentro del canal inico cerca del lugar de unin
del magnesio, se une con una droga alucingena, el PCP
(fenciclidina, tambin llamada polvo de ngel). El PCP funciona como un antagonista indirecto: cuando se liga a su
lugar de unin, los iones de calcio no pueden pasar a travs del canal inico. El PCP es una droga sinttica y no
es producida por el encfalo. Por tanto, no es el ligando
natural del lugar de unin del PCP. Se desconoce todava
la naturaleza de ste ligando endgeno y cuales son sus
funciones tiles. tos sntomas comportamentales del PCP
se indican en la iabla 4.2,

Sntomas comportamentales
producidos po:rr fenddidina (PCP)

Varias drogas afectan a las sinapsis glutamatrgicas.

Como ya se sabe, NMDA, AMPA y cainato funcionan
como agonistas directos de los receptores denominados
tras ellos. Adems, una de las drogas ms comunes -el
alcohol- funciona como antagonista de los receptores
NMDA. Como se ver en el captulo 18, este efec:to es el
responsable de los ataques que pueden ser provocados por
la repentina abstinencia o retirada de un prolongado y
fuerte consumo de alcohol.

GABA
El GABA (cido garnma-aminobutrico) se produce
del cido glutmico por la accin de una enzima (cido
glutmico descarboxilasa, o GAD) que elimina un grupo
carboxilo. El compuesto aliglid:na inactiva al GAD e
impide as la sntesis de GABA (paso 2 de la figura 4.5).
El GABA es un neurotransmisor inhibitorio, que parece
estar ampliamente distribuido en todo el encfalo y
mdula espinal. Se han identificado dos receptores GABA:
GABAA y GABAB. El receptor GABAA es ionotrpico y
controla un canal de cloro; el receptor GABAB es metabotrpico y controla un canal de potasio.
Como ya se sabe, las neuronas estn interconectadas
en el encfalo profusamente. Sin la actividad de las sinapsis inhibitorias, estas interconexiones dejaran al encfalo
inestable, es decir, a travs de las sinapsis excitatorias de
las neuronas, excitaran a sus vecinas, las cuales excitaran
entonces a sus vecinas, las cuales excitaran las neuronas originalmente activas, y as, hasta que todas las neuronas del
encfalo descargaran incontroladamente. De hecho, esto
ocurre a veces, y se denomina una convulsin epilptica (la
epilepsia es un trastorno neurolgico caracterizado por
convulsiones). Normalmente, las neuronas que segregan
GABA, presentes en gran cantidad en el encfalo, aportan una influencia inhibitoria. Algunos investigadores
creen que una de las causas de la epilepsia es una anomala
bioqumica de las neuronas secretoras de GABA o de los
receptores GABA.
igual que los receptores NMDA, los receptores
GABAA son complejos; contienen al menos cinco lugares de unin diferentes. El primer lugar de unin es, por
supuesto, para GABA. El compuesto muscimol (derivado del agonista de ACh, muscarina) funciona como un

PCP Fenciclidina, frmaco que se une al lugar de PCP del receptor de

NMDA y acta como un agonista indirecto.
GABA Aminocido, el principal neurotransmisor inhibidor del
encfalo.
alilglkina Frmaco que inhibe la actividad de la descarboxilasa de
cido glutmico, bloqueando la sntesis de GABA.
musdmol Agonista directo del lugar de unin de GABA del receptor
GABAA.
e

Fuente: Modificado de Feldman, Meyer y Quenzer, 1997.

Neurotransmisores y neuromoduladores

agonista directo para este lugar (paso 6 de la figura 4.5).

Otro compuesto, la bicucuHna, bloquea este lugar de
unin del GABAA, funcionando como un antagonista
directo (paso 7 de figura 4.5). Un segundo lugar en el
receptor GABAA se une a una clase de c?mpuestos tranquilizantes llamados benzodiacepinas. Estos incluyen al
diacepam (Valium) y al dordiacepxido (Librium), que
son utilizados para reducir la ansiedad, promover el
sueo, reducir la actividad epilptica y producir relajacin
muscular. El tercer lugar se une a los barbitricos. El
cuarto lugar, a varios esteroides, incluyendo algunos
empleados para producir anestesia generaL El quinto
lugar se une con picrotoxina, un veneno encontrado en
un arbusto o mata del este de la India. Adems, el alcohol se une a uno de estos lugares-probablemente el lugar
de unin de las benzodiacepinas. (vase la figura 4.21).
Los barbitricos, drogas que se unen al lugar de unin
esteroide, y las benzodiacepinas, ambas promueven la
actividad del receptor GABAA; por tanto, todos estos
compuestos funcionan como agonistas indirectos. Las benzodiacepinas son ansioliticos muy efectivos, o compuestos que disuelven la ansiedad. Son utilizadas a menudo
para tratar personas con trastornos de ansiedad. Adems,
algunas benzodiacepinas funcionan como efectiva medicacin para dormir, y otras son utilizadas para tratar algunos tipos de crisis epilpticas.
A bajas dosis, los barbitricos tienen un efecto calmante. En dosis progresivamente mayores producen dificultad al andar y hablar, inconsciencia, coma y muerte.

Lugar para
Lugar para la el GASA
picrotdxina

Canal
de cloro

Lugar para los

asteroides

13 5

Aunque los veterinarios utilizan algunas veces barbitricos para producir anestesia para la ciruga, el ndice teraputico -el ratio entre una dosis que produce anestesia
y una que causa depresin fatal de los centros respiratorios del encfalo- es pequeo. Como consecuencia, estos
compuestos se utilizan raramente para producir anestesia
en seres humanos.
La picrotoxina tiene efectos opuestos a los de las benzodiacepinas y los barbitricos: inhibe la actividad del
receptor GABAA, funcionando as como un antagonista
indirecto. En dosis suficientemente altas, este compuesto
causa convulsiones.
Varias hormonas esteroideas son normalmente producidas en el cuerpo, y algunas hormonas relacionadas con
la progesterona (la principal hormona de embarazo) actan
en el lugar de unin de los esteroides del receptor GABAA,
produciendo un efecto sedante. Sin embargo, el encfalo
no produce Valium, barbitricos o picrotoxina. Cules
son los ligandos naturales para estos lugares de unin?
Hasta ahora, la mayor parte de la investigacin se ha concentrado en el lugar de unin de las benzodiacepinas.
Estos lugares de unin son ms complejos que los otros.
Pueden ser activados por compuestos como las benzodiacepinas, que promueven la actividad del receptor y por
tanto funcionan como agonistas indirectos.
pueden ser activados por otros compuestos que tiene el efecto
contrario-que inhiben la actividad del receptor, por tanto
funcionando como antagonistas indirectos. Presumiblemente, el encfalo produce ligandos naturales que actan
como agonistas indirectos o antagonistas en el lugar de
unin de las benzodiacepinas, pero hasta ahora, tales compuestos qumicos no han sido identificados.
Qu hay en cuanto al receptor GABAB? Este receptor metabotrpico, acoplado a una protena G, funciona
tanto como receptor postsinptico como autorreceptor presinptico. Un agonista GABAB, badofen, funciona como
una relajante muscular. Otro compuesto, el CGP 335348,
funciona como un antagonista. La activacin de los receptores GABAB abren los canales de potasio, produciendo
potenciales postsinpticos inhibitorios hiperpolarizantes.

Glicina
El aminocido glicina parece ser el neurotransmisor
inhibitorio en la mdula espinal y las zonas ms inferiores

bicuculimll Antagonista directo del lugar de unin de GABA del

receptor GABAA.
benzodiacepina Subtipo de frmaco ansioltico, agonista indirecto
del receptor GABAA.
ansiolitko Efecto reductor de la ansiedad.

Representacin esquemtica de un receptor GABAA y de

sus diferentes lugares de unin.

glicina Aminocido, neurotransmisor inhibitorio muy importante en

el tronco del encfalo y la mdula espinal.

13 6

Capitulo 4: Psicofarmacologa

del encfalo. Poco se sabe sobre su va de biosntesis; hay

varias posibles vas, pero no se sabe lo suficiente para decidir cmo producen las neuronas glicina. La bacteria que
causa el ttanos (trismo o contraccin tetnica de los msculos maseteros) libera un compuesto qumico que impide la
liberacin de glicina (y tambin de GABA); la supresin
del efecto inhibitorio de estas sinapsis causan la contraccin continua de los msculos.
El receptor para glicina es ionotrpico, y controla un
canal de doro. As, cuando est activo, produce potenciales
inhibitorios postsinpticos. El compuesto estricnina, un
alcaloide encontrado en las semillas de strychnos nux vomica,
un rbol que se encuentra en la India, funciona como un
antagonista de glicina. El estricnina es muy txico, e
incluso dosis relativamente pequeas causan convulsiones
y muerte. No se han encontrado todava compuestos que
funcionen como agonistas especficos de glicina.
Los investigadores han descubierto
algunos botones terminales en el encfalo liberan tanto glicina como
GABA Qonas, Bischofberger, y Sandkhler, 1998; Nicoll
y Malenka, 1998). La ventaja aparente de la coliberacin
de estos dos neurotransmisores inhibitorios es la produccin
de potenciales postsinpticos rpidos y duraderos: la glicina
estimula los receptores ionotrpicos rpidos y el GABA estireceptores metabotrpicos de larga duracin. Obviamente, la membrana postsinptica en estas sinapsis contiene
receptores tanto de glicina como de GABA.

Pptidos
Estudios recientes han descubierto que las neuronas
del sistema nervioso central liberan una gran variedad de
pptidos. Los pptidos consisten en dos o ms aminocidos unidos po~ enlaces de pptidos. Todos los pptidos que
se han estudiado hasta ahora son producidos por molculas
precursoras. Estos precursores son largos polipptidos que
son fragmentados en segmentos por enzimas especiales.
Una neurona manufactura tanto los polipptidos como las
enzimas que necesita para romperlas en el lugar adecuado.
Las secciones apropiadas son retenidas, y las otras son destruidas. Ya que la sntesis de los pptidos tiene lugar en el
soma, las vesculas que contienen estos compuestos qumicos tienen que ser repartidas a los botones terminales
por transporte axoplsmico.
Los pptidos son liberados desde todas las partes del
botn terminal, no desde la zona activa; as, slo una parte
de las molculas es liberada en el espacio sinptico. El resto
presumiblemente acta en receptores pertenecientes a
otras clulas en la vecindad. Una vez liberados, los pptidos son destruidos por las enzimas. No existe un mecanismo de recaptacin y reciclaje de pptidos.
Varios pptidos diferentes son liberados por las neuronas. Aunque la mayor parte de los pptidos parecen funcionar como neuromoduladores, algunos actan como
neurotransmisores. Una de las familias de pptidos mejor

conocidas son los opioides endgenos. (Endgeno significa producido dentro; opioide significa como el opio).
Hace varios aos se hizo evidente que los opiceos (compuestos como el opio, la morfina o la herona) reducen el
dolor porque tienen distintos efectos en el encfalo. (Tngase en cuenta que el trmino opioide se refiere a compuestos qumicos endgenos, mientras que opiceo se refiere
a frmacos). Pert, Snowman y Zinder (1974) descubrieron
que las neuronas de una regin delimitada del encfalo
contienen receptores especializados que responden a
los opiceos. Entonces, poco despus del descubrimiento
del receptor opiceo, otros neurocientficos descubrieron los ligandos naturales de estos receptores (Terenius y
Wahlstrom, 1975; Hughes y cols., 1975), a los cuales llamaron encefalinas (de la palabra griega enkephalos, en
la cabeza). Ahora se sabe que las encefalinas son slo dos
miembros de familia de los opiodes endgenos, los cuales
son sintetizados de uno tres largos pptidos que funcionan como precursores. Adems, se sabe que hay al menos
tres tipos distintos de receptores para opioides: !l (mu),
8 (delta) y K (kappa).
Varios sistemas neurales distintos son activados cuando
los receptores opiodes son estimulados. Un tipo produce
analgesia, otro inhibe las respuestas defensivas tpicas de
cada especie como
o esconderse, y otro estimula un
sistema de neuronas involucradas en el reforzamiento
(refuerzo). El ltimo efecto explica por qu habitualmente
se abusa de los opiceos. Las situaciones que originan la
liberacin de opioides endgenos por las neuronas son
discutidas en el captulo 7, y los mecanismos cerebrales de
la adiccin a opiceos se discuten en el captulo 18.
Hasta ahora, los farmacuticos han desarrollado
dos tipos de frmacos que afectan a la comunicacin neuronal como los opioides: agonistas y antagonistas directos.
Muchos opiceos sintticos, incluyendo la herona (dihidromorfina) y percodan
han sido desarrollados y son usados clnicamente como analgsicos (paso 6 de
figura 4.5). Tambin han sido desarrollados varios bloqueantes de los receptores opiodes (paso 7 de la figura 4.5). Uno
de ellos, la naloxona~ se utiliza en clnica para revertir la
intoxicacin de opiceos. Este compuesto ha salvado la
vida de muchos adictos a las drogas que hubieran muerto
por sobredosis de herona. Y como se vio antes en este captulo, la naloxona se utiliz para demostrar que la administracin de un placebo puede causar analgesia estimulando
la liberacin de opioides endgenos.

estricnina Antagonista directo del receptor de glicina.

opi:~ides em:lgenos Pptidos secretados por el encfalo que actan
como los opiceos.

encefalina Uno de los opioides endgenos.

nal\\llmna Frmaco que bloquea los receptores para opiceos.

Neurotransmisores y neuromoduladores

Como se vio en el captulo 2, muchos botones terminales contienen dos tipos distintos de vesculas sinpticas, cada una llena con una sustancia diferente. Estos
botones terminales liberan pptidos junto con un neurotransmisor clsico (uno de los cuales se acaba de describir). La razn principal de la coliberacin de pptidos
es su habilidad para regular la sensibilidad de los receptores presinpticos o postsinpticos al neurotransmisor.
Por ejemplo, los botones terminales del nervio salivar del
gato (que controla la secrecin de la saliva) libera tanto
acetilcolina como un pptido llamado VIP. Cuando los
axones disparan a un ritmo bajo slo se libera acetilcolina y slo se libera un poco de saliva. A un ritmo mayor,
se segregan tanto acetilcolina como VIP, y el VIP aumenta
dramticamente la sensibilidad de los receptores muscarnicos en la glndula salivar a ACh; as, se libera ms
saliva.
Tambin se encuentran en el encfalo varias hormonas peptidicas, donde funcionan como neuromoduladores. En algunos casos, los pptidos perifricos y centrales
llevan a cabo funciones relacionadas. Por ejemplo, fuera
del sistema nervioso central la hormona angiotensina acta
directamente en los riones y en
venas para producir
efectos que ayuden al organismo a arreglrselas con la prde lquido, y
sistema nervioso central, circuitos de neuronas que utilizan angiotensina como un
neurotransmisor llevan a cabo funciones similares, incluyendo la activacin de circuitos neurales que producen sed.
Muchos pptidos producidos en el encfalo tienen
efectos comportamentales interesantes, que se discutirn
en captulos posteriores.

Varias sdstancias derivadas de los

pueden funcionar para transmitir mensajes intra o entre clulas.
menos dos de ellas parecen ser canabinoides ~ligandos
naturales para los receptores que son responsables de los
efectos fisiolgicos del ingrediente activo en la marihuana.
Matsuda y cols (1990) descubrieron que el THC (tetrahidrocannabinol, el compuesto activo de la marihuana) estimula los receptores canabinoides localizados en regiones
especficas del encfalo (vase la figura 4.22). Hasta la
fecha se han descubierto dos tipos de receptores para
canabinoides, CB 1 y CB 2, ambos metabotrpicos. Estos
receptores pueden afectar canales tanto de calcio como de
potasio (Mechoulam y cols., 1998).
El THC produce analgesia y sedacin, estimula el
apetito, reduce las naseas causadas por los frmacos utilizados para tratar el cncer, alivia los ataques de asma,
disminuye la presin ocular en pacientes con glaucoma,
Y reduce los sntomas de ciertos trastornos motores. Por
otro lado, el THC interfiere en
concentracin y la
memoria, altera la percepcin visual y auditiva, y distorsiona las percepciones del paso del tiempo (Kunos y Bat-

13 7

Imagen de autorradiografa de un corte sagital de encfalo

de rata incubado con una solucin que contiene un ligando
radioactiva para los receptores de THC. Las zonas oscuras
de la imagen corresponden a las zonas con mayor presencia
de receptores. (La autorradiografa se describe en el
Captulo 5). (Br =tronco del encfalo; Cer = cerebelo,
CP = ncleos caudadojputamen; Cx = corteza cerebral;
EP "' ncleo entopenducular; GP = globo plido;
Hipp"' hipocampo; SNr =sustancia negra, parte
retlculada).
(Cortesa de Miles Herkeham, National Institute of Mental Health,
Bethesda, MD.)

kai, 2001). Devane y cols. (1992) descubrieron el primer

ligando natural para el receptor del THC: una sustancia
lipdica que ellos denominaron anandamida9 del vocablo snscrito ananda o felicidad. La anandamida parece
que es sintetizada bajo demanda; es decir, es producida y
liberada como es necesitada y no es almacenada en las
vesculas sinpticas. Pocos aos tras el descubrimiento de
la anandamida,
y cols. (1995) descubrieron
otro ligando natural, el2-araquidonilglicerol (2-AG).
Otros de los efectos de la anandamida es la interferencia con el funcionamiento de los receptores 5-HT3 .
Como se vio antes, estos receptores estn implicados en
el vmito; as, el THC acta como un compuesto antihemtico (antivomitivo). Fride y Mechoulam (1996) descubrieron que los efectos comportamentales del THC no se
observaban en ratones jvenes, lo que sugera que el encfalo inmaduro no dispona de al menos algunos de los
mecanismos neurales responsables de estos efectos. En
base a esta observacin, intentaron controlar la nusea y
el vmito causada por quimioterapia para cncer en jvenes nios utilizando THC (Abrahamov y cols. 1995). La
droga bloque satisfactoriamente los efectos colaterales de

canabinoide Lpido; ligando endgeno para los receptores que se

unen al THC, el ingrediente activo de la marihuana.
amu1damida Primer canabinoide endgeno descubier.to, y
posiblemente el ms importante.

13 8

Capitulo 4: Psicofarmacologa

la quimioterapia sin producir los efectos psicotrpicos que

produce el THC en adultos. De hecho, los investigadores
fueron capaces de administrar dosis muy elevadas de THC
que los adultos no hubieran sido capaces de tolerar.
La investigacin reciente indica que los canabinoides
endgenos modulan los cambios sinpticos que aparentemente son responsables en el aprendizaje, que explica
los efectos del THC en la memoria (Baranaga 2001). Los
canabinoides tambin parece que juegan un papel esencial en los efectos reforzantes de los opiceos: una mutacin que previene la produccin de receptores CB 1 anula
los efectos reforzantes de la morfina, pero no de la cocana, anfetamina o nicotina (Cossu y cols, 2001). Estos efectos de los canabinoides se discuten en el captulo 18.

Contenido tpico en cafena

del chocolate y varias bebidas

Nudesi
Un nuclesido es un compuesto que consiste en una
molcula de azcar unida con una base de purina o pirimidina. Uno de estos compuestos, la adenosina (una
combinacin de ribosa y adenina), funciona como un neuromodulador en el encfalo.
Se sabe que la adenosina es liberada aparentemente
por las neurogliocitos as como por las neuronas, cuando
las clulas estn escasas de combustible u oxgeno. La
liberacin de adenosina activa los receptores cercanos a
los vasos sanguneos y provoca su dilatacin, aumentando
el flujo de sangre y ayudando a traer ms cantidad de las
sustancias necesitadas a la regin. la adenosina tambin
acta como un neuromodulador, a travs de su accin
sobre al menos 3 tipos distintos de receptores para adenosina. Los rec;eptores para adenosina estn acoplados a
protenas G, y /sus efectos es abrir los canales de potasio,
produciendo potenciales postsinpticos inhibitorios. Ya
que la adenosina est presente en todas las clulas, los
investigadores todava no han tenido xito en la distincin
de neuronas que liberan este compuesto qumico como un
neuromodulador. Por tanto, los circuitos de las neuronas
adenosinrgicas an no han sido identificados.
Ya que los receptores para adenosina suprimen la
actividad neural, la adenosina y otros agonistas de los
receptores para adenosina tienen generalmente efectos
inhibitorios en el comportamiento. De hecho, como se
ver en el captulo 9, algunos investigadores creen que los
receptores para adenosina pueden estar implicados en el
control del sueo. Una sustancia muy comn, la cafena,
bloquea los receptores para adenosina (paso 7 de la figura 4.5) y por tanto produce efectos excitantes.
La cafena es un alcaloide de sabor amargo que se
encuentra en el caf, el t, los granos de cacao y otras plantas. En la mayor parte del mundo la mayora de la poblacin adulta toma cafena cada da -afortunadamente-,
sin aparente dao (vase la tabla 4.3).
El uso prolongado de la cafena conduce a una cantidad moderada de tolerancia, y la gente que repentinamente

Fuente: Basado en datos de Somani y Gupta, 1988.

1onza = 28 g

deja de tomar cafena se ve aquejada de sntomas de abstinencia, que incluyen dolores de cabeza, somnolencia y dificultad de concentracin. si la persona contina su
abstinencia, los sntomas desaparecen en unos pocos das.
La cafena no produce el comportamiento compulsivo de
bsqueda de la droga que habitualmente se observa en personas que abusan de las anfetaminas, cocana o los opiceos.
Adems, los animales de laboratorio no se autoadministran
cafena, como lo hacen con las drogas de las que comnmente abusan los seres humanos.

Gases
Recientemente, los investigadores han descubierto que
las neuronas utilizan al menos dos gases solubles, simples
-monxido de nitrgeno (tambin conocido como xido
ntrico) y monxido de carbono- para comunicarse entre
ellas. Uno de estos, el monxido de nitrgeno, (N0) 9 ha
recibido la mayor atencin. El monxido de nitrgeno (no
se confunda con el YJdo nitroso, o el gas de la risa) es un
gas soluble que es producido por la actividad de una enzima
que se encuentra en ciertas neuronas. Los investigadores han
encontrado que el NO se utiliza como mensajero en muchas

adenosina Nuclesido formado por la combinacin de ribosa y

adenina. Acta como neuromodulador en el encfalo.
cafeina Droga que bloquea los receptores de adenosina.
monxido de nitrgeno (NO) Gas producido por las clulas del
sistema nervioso y que se utiliza como medio de comunicacin
intercelular.

Neurotransmisores y neuromoduladores

partes del cuerpo; por ejemplo, est i~plica~o en. el control de los msculos en las paredes delmtestino, dtlata los
vasos sanguneos en regiones cerebrales que se convierten
metablicamente activas, y estimula los cambios en los
vasos sanguneos que producen las erecciones del pene
(Cultota y Koshland, 1992). Como se ver en. el ~aptulo 13,
tambin puede jugar un papel en el establecmnento ~e l~s
cambios neurales que son producidos por el aprendtzaJe .
y corno se ver en el captulo 8, el monxido de nitrgeno
sido tambin implicado en la degeneracin cerebral que
acompaa a la corea de Huntington, un trastorno hereditario.
Todos estos neurotransmisores y neuromoduladores
discutidos hasta ahora (con la excepcin de la anandamida
y quizs la adenosina) son almacenados ~n las vescul~s
sinpticas y liberadas por los botones termmales. El monoxido de nitrgeno es producido en varias regiones de
dendritas- y es
una clula nerviosa -incluyendo
liberado tan pronto como es producido. Ms concretamente, se difunde fuera de la clula tan pronto como es
producido. No activa los receptores de membrana (membrane-bound receptors) pero entra en las clulas vecinas,
donde activa una enzima responsable de la produccin
de un segundo mensajero, el GMP cclico. En unos pocos
segundos de
sido
el
~itr
geno es convertido en compuestos biolgicamente mactivos.
El monxido de nitrgeno se produce de la arginina,
un aminocido, por la activacin de una enzima conocida
como
de nit:rgeno-smtasa. Esta enzima puede
ser inactivada (paso 2 de la figura 4.5) por un compuesto llamado L-NAME (nitro-L-arginina metil ester).

monxido de nitrgeruN;intasa Enzima responsable de la

produccin de monxido de nitrgeno.

13 9

intermedio
Neurotransmisores y neu:rmmoduladores
EL sistema nervioso contiene una variedad de neurotransmisores, cada uno de los cuales interacta con un receptor
especializado. Aquellos que han recibido el mayor estudio son
La acetilcolina y las monoaminas: dopamina, noradrenalina,
y 5-hidroxitriptamina (serotonina). La sntesis de estos neurotransmisores est controlada por una serie de enzimas.
Varios aminocidos tambin funcionan como neurotransmisores, el ms importante de los cuales son el glutamato
(cido glutmico ), GABA y glicina. El glutamato funciona
como neurotransmisor excitatorio; Los otros funcionan como
neurotransmisores inhibitorios.
Los pptidos neurotransmisores consisten en cadenas de
aminocidos. Como Las protenas, los pptidos son sintetizados
en los ribosomas de acuerdo a Las secuencias codificadas por
los cromosomas. La clase de pptidos ms conocida en el sistema nervioso incluye los opiodes endgenos, cuyos efectos son
imitados por drogas como el opio y la herona. Un lpido parece
funcionar como un mensajero qumico: la anandamida, el ligando
endgeno para el receptor del THC (marihuana). La adenoslna,
un nudesido que posee efectos inhibitorios en la transmisin
sinptica, es liberado por
neuronas y las neurogliocitos en
el encfalo. Adems, dos gases solubles -el monxido de
nitrgeno y el monxido de carbono~ pueden difundirse fuera
de la clula donde son producidos y estimular la produccin de
un segundo mensajero en las clulas adyacentes.
En este captulo se han mencionado varios compuestos y
sus efectos. Todos ellos estn resumidos para conveniencia
lector en la

140

Captulo 4: Psicofarmacologa

Sustancias mencionadas en este captulo

Acetilcolina (ACh)

Toxina botulnica
Veneno de La araa viuda negra
Nicotina
Curare
Muscarina
Atropina
Neostigmina
Hemicolinio

Bloquea La Liberacin de ACh

Estimula La liberacin de ACh
Estimula los receptores nicotnicos
Bloquea los receptores nicotnicos
Estimula Los receptores muscarnicos
Bloquea los receptores muscarnicos
Inhibe la acetilcolinesterasa

Reserpina

Inhibe el almacenamiento de NA
en vesculas sinpticas
Estimula los receptores a 2
Inhibe la recaptacin de NA
Inhibe la MAO-A

Clonidina
Desipramina
Moclobemida

Antagonista
Agonista
Agonista
Antagonista
Agonista
Antagonista
Agonista
Antagonista

Antagonista
Agonista
Agonista
Agonista

Direcciones de internet recomendadas

141

Lecturas recomendadas
Cooper,J. R., Bloom, F. E. y Roth, R. H.: The Biochemical Basis
of Neuropharmacology (7aed.). Nueva York : Oxford University

Grilly, D. M.: Drugs and Human Behavior W ed.). Boston: Allyn

and Bacon, 2002.

Press, 1996.
Feldman, R. S., Meyer,J. S. y Quenzer, L. F.: Principies ofNeuropsychopharmacology. Sunderland, MA: Sinnauer Associates, 1997.

Direcciones de internet recomendadas

.Animations: How Drugs Work
(Animaciones: cmo actan las drogas)
http:/ jwww. pbs. orgjwnetjclosetohomejsciencejhtm ljanimations.html
Esta pgina web aporta una serie de animaciones en color que ilustran la accin de drogas tales como el alcohol, los opiceos y la cocana sobre la funcin sinptica.

Pharmacology Information Network

(Red de informacin sobre psicofa:rmacologa)
http:jjpharminfo.com

Internet Mental HeaHh (Salud mental en Internet)

http:/ jwww.psychwatch.com/psychopharm_page.htm

www.mentalhealth.com

En este sitio proporciona enlaces con pginas que tratan el tema de

la psicofarmacologa.

Este sitio es una fuente de recursos que proporciona enlaces con pginas que se ocupan de trastornos mentales frecuentes y de los formacos que se utilizan para tratar dichos trastornos.

Drugs That Alter Amd.ety

(Frmacos que eliminan la ansiedad)
. http:jjsalmon.psy.plym.ac.ukjyear2/anxiety.htm
Esta pgina ofreqe acceso al estudiante a una amplia serie de material relacionado con el estudio de la ansiedad y los frmacos que se
emplean para tratarla.

Search fonr Novel Antipsychotic D:rugs

de nuevos frmacos antipsicticos)
.psy. plym .a c. ukjyea r2/schizo 1. htm
Esta pgina ofrece acceso al estudiante a una amplia serie de material relacionado con la farmacologa de la esquizofrenia.

Esta pgina es una fuente general de recursos que da acceso a bases

de datos sobre drogas frecuentemente utilizadas.

Psychopha:rmacology Resources
(Recursos en psicofa:rmacologa)

Class:room Psychopha:rmacology
(Psicofarmacologa en dase)
http:/jwww.unl.edujtcwebjpharmjcpp.start.html
Esta pgina se centra en el tema de los frmacos que se utilizan para
tratar a nios que presentan problemas escolares. El sitio aporta una
panormica general de la funcin sinptica, las patologas que se tratan con frmacos, y los frmacos que se usan ms frecuentemente con
nios.