DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA HUMANA

CÁTEDRA 1 - QUÍMICA BIOLÓGICA - CICLO LECTIVO 2021

TEÓRICO 10

Regulación del metabolismo de glúcidos

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Objetivos de aprendizaje para la unidad de Metabolismo de Glúcidos

Glucólisis
• Describir la función general de la glucólisis, sus sustratos y productos, su localización
celular y su distribución tisular.
• Escribir las estructuras químicas de los sustratos y productos de la vía glucolítica.
• Identificar las enzimas de la glucólisis que catalizan los pasos donde se utiliza ATP o
donde se forma ATP y aquellas oxidaciones donde se forma NADH. Explicar el concepto
de fosforilación a nivel de sustrato y la importancia de este mecanismo.
• Describir las funciones de la hexoquinasa / glucoquinasa, la fosfofructoquinasa-1 (PFK-1)
y la piruvato quinasa en la glucólisis.
• Comparar la estequiometría de la producción de ATP en la glucólisis aeróbica con
respecto a la anaeróbica. Indicar sustratos, productos, tejidos y situaciones en los que
ocurre cada una. Indicar la función de la reacción catalizada por la enzima lactato
deshidrogenasa, sus sustratos y productos y su ubicación celular y tisular.
• Describir el destino del NADH formado en el citosol.
• Describir las vías de utilización hepática de fructosa y galactosa, identificar los productos
que son intermediarios de la glucólisis. Explicar la base bioquímica de los síntomas
observados en la intolerancia a la lactosa. Identificar las deficiencias enzimáticas en
enfermedades donde está afectado el metabolismo de la fructosa y la galactosa.
• Explicar la base bioquímica de la anemia hemolítica como consecuencia de una
deficiencia de piruvato quinasa en eritrocitos.

Gluconeogénesis / Vía de las pentosas

• Describir el propósito general de la gluconeogénesis, sus sustratos y productos, su
localización celular y su distribución tisular.
• Escribir las estructuras de los precursores de la gluconeogénesis y de sus productos e
identificar las enzimas que difieren de las de la glucólisis.
• Explicar la contribución de la gluconeogénesis a la regulación de la glucemia.
• Describir las funciones de la piruvato carboxilasa, PEPCK, fructosa-1,6-bisfosfatasa y
glucosa-6-fosfatasa en la gluconeogénesis.
• Describir el ciclo de Cori y el de la alanina, y su relación con la gluconeogénesis.
• Describir las ramas oxidativa y no-oxidativa de la vía de las pentosas e indicar su relación
con la glucólisis.
• Para diferentes tipos de tejidos, comparar el propósito general de la vía de las pentosas,
sus sustratos y productos, y su localización celular.
• Describir la función del glutatión reducido y la contribución de NADPH a su formación.

Glucógeno
• Describir las características estructurales generales de la molécula de glucógeno.

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• Describir las etapas de la glucogenolisis y de la glucogénesis. Conocer la función general
de la glucogenolisis y de la glucogénesis, sus sustratos y productos y su localización
celular y tisular.
• Explicar la contribución de la glucogénesis y de la glucogenolisis a la regulación de la
glucemia durante el estado postprandial, en ayuno y en ejercicio.
• Describir la función de la glucógeno sintasa y de la enzima ramificante en la glucogénesis.
• Explicar la regulación por insulina, glucagon y catecolaminas de ambas vías.
• Describir la función de la glucógeno fosforilasa, la enzima des-ramificante y la glucosa-6-
fosfatasa en la degradación del glucógeno. Indicar el efecto de la deficiencia de glucosa-
6-fosfatasa en el músculo esquelético.
• Comparar la función y regulación de ambas vías en los hepatocitos con respecto al
músculo esquelético.
• Distinguir los síntomas que se producen en las enfermedades de almacenamiento del
glucógeno que afectan el músculo, el hígado y los lisosomas y explicar su base
bioquímica.

Regulación del metabolismo de glúcidos

• Comparar las características cinéticas de la glucoquinasa con las de la hexoquinasa y

discutir su regulación y función en la regulación de la glucemia.
• Describir la regulación alostérica de las enzimas clave de la glucólisis y de la
gluconeogénesis
• Describir la regulación alostérica coordinada en el metabolismo de la glucosa,
especialmente en términos de energía celular, glucemia y cantidades relativas de glucosa-
6-fosfato.
• Conocer el rol de la adenilato quinasa en la regulación de las vías metabólicas.
• Describir los principales efectos metabólicos de la insulina y del glucagon en el hígado,
el músculo y el tejido adiposo.
• Comparar los mecanismos de regulación de la glucólisis/gluconeogénesis: alostérica,
modificación covalente y hormonal.
• Conocer y comprender los diferentes mecanismos de regulación de las vías metabólicas
de la glucosa en el hígado y en el músculo esquelético.
• Relacionar los cambios hormonales y en los niveles de modificadores alostéricos con el
metabolismo de la glucosa en el hígado en ayuno y en saciedad y en el tejido muscular en
reposo y en ejercicio.

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REGULACIÓN DEL METABOLISMO DE GLÚCIDOS

Las células vivas requieren una fuente constante de combustible a partir del cual
obtienen el ATP necesario para el mantenimiento de sus funciones normales y para el
crecimiento. Por lo tanto, se debe lograr un equilibrio dinámico entre la ingesta de glúcidos,
lípidos y proteínas, su almacenamiento cuando están presentes en exceso, y su
movilización cuando son necesarios.
La homeostasis, del griego "igual" y "estable", se refiere a cualquier proceso que
utilizan los seres vivos para mantener activamente condiciones estables necesarias para la
supervivencia (Cannon, 1930). Al equilibrio entre necesidad y disponibilidad de metabolitos
se lo denomina homeostasis metabólica. La integración del metabolismo entre tejidos que
es necesaria para lograr la homeostasis metabólica se logra mediante tres mecanismos
principales:
• La concentración de nutrientes o metabolitos en la sangre afecta su velocidad de
utilización y almacenamiento en los diferentes tejidos;
• Las hormonas transmiten señales a tejidos individuales sobre el estado fisiológico del
cuerpo y sobre la oferta o demanda de nutrientes;
• El sistema nervioso central utiliza señales neurales para controlar el metabolismo
tisular, directamente o a través de la liberación de hormonas.

Las principales hormonas que regulan el almacenamiento y movilización de

nutrientes son la insulina y el glucagon. La insulina es una hormona anabólica que
promueve el almacenamiento de combustibles y su utilización para el crecimiento. El
glucagon es la hormona de la movilización de combustible. Otras hormonas, como la
adrenalina (epinefrina), se liberan como respuesta del sistema nervioso central a la
hipoglucemia, el ejercicio o a otros tipos de estrés fisiológico. Estas hormonas también
aumentan la disponibilidad de combustibles.
La glucosa juega un papel central en la homeostasis metabólica dado que muchos
tejidos (por ejemplo, el cerebro, los glóbulos rojos, el cristalino del ojo, la médula del riñón,
el músculo esquelético) dependen de la glucólisis para la mayor parte de sus necesidades
energéticas. Por lo tanto, requieren de un acceso ininterrumpido a la glucosa para satisfacer
su demanda de ATP. Un hombre adulto necesita consumir un mínimo de 190 g de glucosa
por día: aproximadamente 150 g que serán utilizadas por el cerebro y 40 g para otros
tejidos. Una disminución significativa de la glucemia, por debajo de 60 mg/dL, limitará el
metabolismo de la glucosa en el cerebro y desencadenará síntomas de hipoglucemia. Esto
probablemente se deba a que el flujo de glucosa a través de la barrera hematoencefálica,
hacia el líquido intersticial, y posteriormente hacia las neuronas es lento a bajas
concentraciones de glucosa sanguínea (por los valores de Km de los transportadores de
glucosa).
Para satisfacer la gran necesidad de ATP del organismo se requiere de la
movilización continua de combustibles desde y hacia los depósitos de almacenamiento,
luego de las ingestas y entre ellas. ¿Qué ocurriría si no se almacenaran los combustibles?
Si se mantuviera en circulación continua el suministro de un día de glucosa, aminoácidos y
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ácidos grasos su concentración sería tan alta que se produciría un efecto hiperosmolar que
podría causar progresivamente graves problemas neurológicos e incluso el coma. La
concentración de glucosa y aminoácidos alcanzaría un nivel por encima del umbral tubular
renal para estas sustancias (la concentración máxima en la sangre a la cual el riñón puede
reabsorber completamente los metabolitos) y algunos de estos compuestos se
desperdiciarían al eliminarse en la orina. También aumentaría la glicosilación no enzimática
de las proteínas con valores tan altos de glucemia. Los triacilglicéridos circulan en
lipoproteínas que también contienen colesterol. En estas condiciones los niveles de estas
lipoproteínas estarían crónicamente elevados, aumentando la probabilidad de padecer una
enfermedad vascular aterosclerótica.

PRINCIPALES HORMONAS DE LA HOMEOSTASIS METABÓLICA

Los niveles sanguíneos de las hormonas que contribuyen a la homeostasis

metabólica responden a cambios en la concentración de combustibles en circulación que,
en parte, están determinados por la composición de nuestra dieta. La insulina y el glucagon
se consideran las principales hormonas de la homeostasis metabólica porque fluctúan
continuamente en respuesta a nuestro patrón de alimentación diaria.
La insulina es la principal hormona que promueve el almacenamiento de nutrientes
(anabólica): la glucosa que se almacena como glucógeno en hígado y músculo, la
conversión de glucosa en triacilglicéridos en el hígado y su almacenamiento en el tejido
adiposo, y la absorción de aminoácidos y síntesis de proteínas en el músculo esquelético
También aumenta la síntesis hepática de albúmina y otras proteínas de la sangre. La
insulina promueve la utilización de la glucosa como combustible al estimular su transporte
hacia el tejido muscular y adiposo. Al mismo tiempo, la insulina inhibe la movilización de los
combustibles.
El glucagon actúa manteniendo la disponibilidad de combustibles en ausencia de
glucosa en la dieta estimulando la liberación de glucosa a partir del glucógeno hepático, la
gluconeogénesis a partir de lactato, glicerol y aminoácidos y la movilización de ácidos
grasos de los triacilglicéridos del tejido adiposo, que proporcionan una fuente alternativa de
combustible. El glucagon actúa principalmente en el hígado y el tejido adiposo. No tiene
influencia sobre el metabolismo del músculo esquelético porque las células musculares
carecen de receptores para esta hormona.
La liberación de insulina por las células beta del páncreas está determinada
principalmente por la concentración de glucosa en sangre (glucemia). Entre 30 y 45 minutos
después de ingerir una comida rica en carbohidratos se alcanza el pico de insulinemia y
este parámetro vuelve al valor basal aproximadamente 120 minutos después. La liberación
de glucagon por las células alfa del páncreas, por el contrario, se regula principalmente por
los efectos inhibitorios de la glucosa y la insulina, por lo que se llega a los niveles mínimos
de glucagon después de una comida rica en carbohidratos.
Debido a que todos los efectos del glucagon se oponen a los de insulina, la
estimulación de la liberación de insulina y la supresión de la secreción de glucagon, luego
de una comida con alto contenido de carbohidratos, proporcionan un control integrado del
metabolismo de glúcidos, lípidos y proteínas.

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La insulina y el glucagon no son los únicos reguladores del metabolismo energético.
El equilibrio entre la utilización y almacenamiento de nutrientes también se logra por los
niveles circulantes de metabolitos en la sangre, por señales neuronales y por otras
hormonas de la homeostasis metabólica (adrenalina, noradrenalina, cortisol y otras). Estas
últimas se oponen a las acciones de la insulina mediante la movilización de combustibles.
Al igual que el glucagon, se denominan hormonas contra-regulatorias de la insulina.
De todas las hormonas que intervienen en la homeostasis metabólica, sólo la insulina
y el glucagon se sintetizan y liberan como respuesta directa a cambios en los niveles de
combustibles en la sangre. La liberación de cortisol, adrenalina y noradrenalina está
mediada por señales neuronales. El aumento en los niveles sanguíneos de estas hormonas
refleja, en su mayor parte, un aumento en la demanda de combustible.

Mecanismos de acción de las hormonas del metabolismo energético

Como ya se indicó en la unidad de Transducción de Señales, los mecanismos de

acción de las hormonas que interactúan con receptores de membrana involucran la
activación de una compleja red de moléculas de señalización entre las que se encuentran
diferentes quinasas, cuya activación puede modificar el flujo a través de una vía metabólica,
por fosforilación de las enzimas regulatorias. Es importante destacar que en muchos casos
la inducción de la expresión de enzimas también involucra la fosforilación de proteínas,
como ocurre con algunos factores de transcripción. En estos casos las proteínas
fosforiladas son capaces de promover la expresión de genes que codifican para enzimas
regulatorias. En algunos casos la señal hormonal puede conducir a la fosforilación de un
represor de la expresión de un gen. La fosforilación de este represor lo lleva a bloquear la
transcripción de uno o más genes.
Entre los factores de transcripción involucrados en los mecanismos de regulación
génica del metabolismo glucídico se encuentra CREB (proteína de unión a elementos de
respuesta a AMPc) que es activado por fosforilación mediada por la proteína quinasa A.
Una vez fosforilado CREB se une en el núcleo al promotor de genes que codifican para
enzimas y promueve su transcripción.

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El glucagon y la insulina también promueven la activación de diferentes MAP
quinasas (MAPK). Estas enzimas (por ejemplo, las ser-treo quinasas ERK1/2) se activan
por fosforilación en serina y tirosina, a través de una cascada de fosforilaciones (ver
esquema). Las MAPK cumplen un papel muy importante en la transmisión de señales
extracelulares al núcleo, promoviendo la expresión de genes. Así un estímulo extracelular,
como una hormona, puede activar una determinada MAPK que fosforila y activa uno o más
factores de transcripción que participan en la expresión de un determinado gen. El aumento
en los niveles del ARNm correspondiente lleva luego a un aumento en los niveles de una
proteína específica.

REGULACIÓN DE LA GLUCÓLISIS

Consideraciones generales
Una de las principales funciones de la glucólisis es la generación de ATP, por lo que
la regulación de esta vía está relacionada con el requerimiento de ATP en todas las células.
La fosfofructoquinasa 1 (FFQ1) y la piruvato deshidrogenasa (PDH) que vinculan la
glucólisis con el ciclo de Krebs son dos sitios de regulación que responden a señales de
utilización de ATP.
El flujo de metabolitos a través de la glucólisis depende de la concentración tisular
de glucosa-6-P que puede ser regulada en la etapa del transporte de glucosa al interior
celular, por la velocidad de degradación del glucógeno (glucogenolisis), o en la etapa de
fosforilación de glucosa por las isoenzimas de la hexoquinasa.
Todas las enzimas regulatorias de la glucólisis existen como isoenzimas específicas
de tejidos, y modifican el flujo a través de la vía adaptándose a las variaciones de las
condiciones y necesidades de los diferentes tejidos. Por ejemplo, en el hígado existe una
isoenzima de piruvato quinasa que constituye un sitio de regulación adicional de la glucólisis
y que contribuye a la inhibición de glucólisis cuando se activa la vía inversa, es decir, la
gluconeogénesis.
Los niveles de AMP citosólicos proporcionan un mejor indicador de utilización de
ATP que la propia concentración de ATP. Cuando se consume ATP, en las reacciones que
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requieren energía, se genera ADP y Pi. Parte de ese ADP se utiliza como sustrato en la
reacción catalizada por la adenilato quinasa, que regenera el ATP y forma también AMP.

Adenilato quinasa
2 ADP→AMP + ATP

La concentración citosólica de AMP se determina por la posición de equilibrio de esta

reacción que es tal que la hidrólisis de ATP a ADP aumenta tanto el contenido de ADP
como de AMP. Sin embargo, la concentración de ATP es mucho mayor que la de AMP o
de ADP, de modo que una pequeña disminución en la concentración de ATP causa un
aumento porcentual mucho más importante de la concentración de AMP. En los músculos
esqueléticos, por ejemplo, los niveles de ATP en reposo son de aproximadamente 5mM y
disminuyen en no más de un 20% durante el ejercicio extenuante. Al mismo tiempo, los
niveles de ADP pueden aumentar un 50%. Sin embargo, la concentración de AMP, que está
en el rango micromolar, pueden aumentar hasta un 300% y de esta forma son una mejor
señal del estado energético celular.
El AMP activa, en forma alostérica, una serie de reacciones de la glucolisis y de la
glucogenólisis asegurando de esta forma la homeostasis del ATP.
La regulación de la vía glucolítica se logra mediante varios mecanismos que
funcionan simultáneamente. Las enzimas fosfofructoquinasa 1 (FFQ1) y piruvato
quinasa (PQ) son las principales enzimas regulatorias de la vía. Por ejemplo, si la carga
energética celular es alta (relación [ATP]/[ADP] alta), ambas enzimas se inhiben
alostéricamente, por lo que se produce una disminución del flujo a través de esta vía.
La acción hormonal se refleja en el control de los mecanismos de fosforilación. En el
hígado, la piruvato quinasa y la fosfofructoquinasa 2 (FFQ2) se inactivan por
fosforilación dependiente de AMPc y proteína quinasa A.
La fosforilación de la FFQ2 impide la formación de fructosa-2,6-bisfosfato que es un
modulador alostérico positivo de la FFQ1. Esto significa que cuando se incrementa la
concentración de AMPc y se activa la PKA, los niveles de fructosa-2,6-bisfosfato
descienden y cesa la activación de la FFQ1, como veremos más adelante.
La inducción enzimática de las enzimas FFQ1, piruvato quinasa y glucoquinasa
por acción de la insulina es otro mecanismo de regulación (inducción/represión).

Regulación de la actividad de las hexoquinasas

Existen isoenzimas específicas de tejido para las hexoquinasas y sus propiedades

regulatorias reflejan la función de la glucólisis en cada tejido. En la mayoría, la hexoquinasa
es una enzima de bajo Km, con una alta afinidad por la glucosa, que se inhibe por
concentraciones fisiológicas de su producto, glucosa-6-P. Si la glucosa-6-P no se utiliza en
la glucólisis u otras vías, se acumula y disminuye la actividad de la hexoquinasa. En el
hígado, la isoenzima glucoquinasa es una enzima de alto Km que no es inhibida por la
glucosa-6-P. Por lo tanto, la glucólisis puede continuar en el hígado, incluso cuando los
niveles energéticos son altos, y de esta forma pueden funcionar las vías anabólicas, como
la síntesis de los principales compuestos de almacenamiento de energía, glucógeno y
ácidos grasos.
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Regulación de la actividad de la fosfofructoquinasa 1 (FFQ1)

La FFQ1 es la enzima limitante de la glucólisis y controla la velocidad de entrada de

glucosa-6-P a la glucólisis en la mayoría de los tejidos. Es una enzima alostérica que tiene
un total de seis sitios de unión: dos para sus sustratos (Mg-ATP y fructosa-6-P) y cuatro
sitios para reguladores alostéricos. Los sitios alostéricos ocupan en la enzima un dominio
físicamente diferente que el sitio catalítico. Cuando un efector alostérico se une a la enzima,
cambia la conformación en el sitio activo y la enzima puede activarse o inhibirse. Los sitios
alostéricos para la FFQ1 incluyen un sitio inhibidor para Mg-ATP, un sitio inhibidor para
citrato y otros aniones, un sitio de activación para AMP, y un sitio de activación para
fructosa-2,6-bisfosfato. Las isoformas de la FFQ1 se ven afectadas de diferente forma
por la concentración de los sustratos y por efectores alostéricos, pero todas contienen estos
cuatro sitios alostéricos.
El ATP se une a dos sitios diferentes en la enzima, el sitio de unión del sustrato y un
sitio inhibitorio alostérico. Bajo condiciones fisiológicas en la célula, la concentración de
ATP es generalmente lo suficientemente alta como para saturar el sitio de unión del sustrato
e inhibir a la enzima (por unión del ATP al sitio alostérico). Este efecto de ATP se opone al
del AMP, que se une a un sitio activador alostérico separado. Para la mayoría de las FFQ1,
la unión de AMP aumenta la afinidad de la enzima por la Fructosa 6-P (desplaza la curva
de velocidad en función de la concentración de sustrato hacia la izquierda). Así, un aumento
en la concentración de AMP puede aumentar en gran medida la actividad de la enzima,
particularmente cuando las concentraciones de fructosa-6-P son bajas.

La fructosa-2,6-bisfosfato también es un activador alostérico de la FFQ1 que se opone

a la inhibición de ATP. Su efecto sobre la actividad de FFQ1 es cualitativamente similar al
de AMP, pero tiene un sitio de unión separado. La fructosa-2,6-bisfosfato no es un
intermediario de la glucólisis y su síntesis es catalizada por una enzima que fosforila a la
fructosa-6-fosfato en la posición 2. Por lo tanto, la enzima se denomina fosfofructoquinasa
2 (FFQ2). Esta es una enzima bifuncional con dos dominios independientes, un dominio
quinasa y un dominio fosfatasa. En el dominio quinasa, la fructosa-6-P es fosforilada a
fructosa-2,6-bisfosfato y en el dominio de fosfatasa, la fructosa-2,6-bisfosfato se hidroliza
de nuevo a fructosa-6-P. La actividad de FFQ2 se regula por cambios en la relación de las
actividades de los dos dominios.

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En el músculo esquelético, altas concentraciones de fructosa-6-P activan la quinasa e
inhiben la fosfatasa, aumentando la concentración de fructosa-2,6-bisfosfato y activando
así la glucólisis.
La FFQ2 también puede ser regulada a través de la fosforilación por proteínas
quinasas de serina/treonina. La isoenzima hepática contiene un sitio de fosforilación que
disminuye la actividad de quinasa y aumenta la de fosfatasa. Este sitio es fosforilado por la
proteína quinasa dependiente de AMPc (PKA) que es responsable de la disminución de los
niveles de fructosa-2,6-bisfosfato en el ayuno (modulados por los niveles circulantes de
glucagon).
La isoenzima cardiaca contiene un sitio que puede ser fosforilado en respuesta a
activadores adrenérgicos de la contracción (como la noradrenalina) y por el aumento de los
niveles de AMP. La fosforilación en este sitio aumenta la actividad quinasa y los niveles de
fructosa-2,6-bisfosfato contribuyendo así a la activación de la glucólisis.

La función del sitio alostérico para el citrato es integrar la glucólisis con otras vías
metabólicas. El citrato es un intermediario del ciclo de Krebs y un aumento de su
concentración puede reflejar un aporte de acetil-CoA que proviene de la oxidación de ácidos
grasos. De esa forma la inhibición de FFQ1 por citrato puede disminuir el flujo glucolítico
durante la oxidación de ácidos grasos.

Fructosa-1,6-bisfosfatasa

Regulación de la piruvato quinasa

También existen isoenzimas de la piruvato quinasa específicas de tejido. La isoforma

que se expresa en el cerebro y en el músculo no contiene sitios alostéricos, y la piruvato
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quinasa no contribuye a la regulación de la glucólisis en estos tejidos. En cambio, la
isoenzima hepática puede inhibirse mediante su fosforilación por la proteína quinasa A
(modificación covalente). Cuando la glucemia disminuye, aumenta la concentración de
glucagon en sangre. Esta hormona se une a su receptor en la membrana plasmática y
promueve la activación de la adenilato ciclasa con el consecuente incremento en los niveles
intracelulares de AMPc y la activación de la proteína quinasa A. Esta cascada de eventos
desencadenada por acción hormonal conduce a la fosforilación e inactivación de la
isoenzima L, que es la que predomina en hígado. De manera que una disminución de la
glucemia lleva a la inactivación de la vía glucolítica en el hígado, evitando de esta manera
el consumo de glucosa por este tejido cuando esta es más necesaria, por ejemplo, para el
cerebro.
La actividad de la enzima también es regulada por efectores alostéricos que
contribuyen a la inhibición de la glucólisis durante el ayuno. Estos efectores alostéricos
incluyen a la fructosa-1,6-bisfosfato (activador), que asocia la actividad de piruvato quinasa
a la de FFQ1 y evita el acúmulo de intermediarios de la vía cuando se produce la activación
de las enzimas regulatorias de los pasos previos y el ATP (inhibidor), que es una señal de
altos niveles de energía. La alanina también inhibe la actividad de la PQ.

Regulación de la piruvato deshidrogenasa y de la glucólisis

La piruvato deshidrogenasa también se regula principalmente por la velocidad de

utilización de ATP, a través de la fosforilación rápida a una forma inactiva. Así, con un
suministro adecuado de O2, se activan la glucólisis y el ciclo de Krebs simultáneamente, y
la glucosa puede ser completamente oxidada a CO2. Sin embargo, cuando los tejidos no
tienen un suministro adecuado de O2 para satisfacer sus demandas de ATP, el aumento de
la relación NADH / NAD+ inhibe la actividad de la piruvato deshidrogenasa, pero el AMP
activa la glucólisis. Una proporción del piruvato se reducirá entonces a lactato para permitir
la continuación de la glucólisis.

REGULACIÓN DE LA GLUCONEOGÉNESIS

Consideraciones generales
Aunque la gluconeogénesis se produce durante el ayuno, también se estimula durante
el ejercicio prolongado, por una dieta rica en proteínas y bajo condiciones de estrés. Los
factores que promueven el flujo global de carbonos del piruvato a la glucosa incluyen la
disponibilidad de sustrato y cambios en la actividad o cantidad de ciertas enzimas clave de
la glucólisis y la gluconeogénesis.

DISPONIBILIDAD DEL SUSTRATO

La gluconeogénesis en el hígado es estimulada por el flujo de sus principales sustratos
desde los tejidos periféricos. El glicerol se libera del tejido adiposo siempre que los niveles
de insulina sean bajos y los niveles de glucagon o las hormonas de "estrés", adrenalina y
cortisol (glucocorticoides) sean elevados en la sangre. El lactato es producido por el
músculo durante el ejercicio y por los glóbulos rojos. Los aminoácidos se liberan del
músculo cuando la insulinemia es baja o cuando la cortisolemia está elevada. Los
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aminoácidos también están disponibles para la gluconeogénesis cuando la ingesta de
proteínas es alta y la de carbohidratos es baja.

ACTIVIDAD O CANTIDAD DE ENZIMAS CLAVES

Tres etapas de la vía gluconeogénica son regulados:

1. piruvato a fosfoenolpiruvato
2. fructosa-1,6-bisfosfato a fructosa-6-fosfato
3. glucosa-6-fosfato a glucosa.

Estas etapas corresponden a las reacciones de la glucólisis que son catalizadas por
enzimas reguladoras. Las enzimas implicadas en estas etapas de la gluconeogénesis
difieren de las que catalizan las reacciones inversas en la glucólisis. El flujo neto de
carbonos, ya sea de glucosa a piruvato (glucólisis) o de piruvato a glucosa
(gluconeogénesis), depende de la actividad o cantidad relativa de las enzimas glucolíticas
o gluconeogénicas.

Conversión de piruvato en fosfoenolpiruvato

El piruvato, un sustrato clave para la gluconeogénesis, se forma a partir del lactato y
de aminoácidos, particularmente alanina. El piruvato no se convierte en acetil-CoA, debido
a que la piruvato deshidrogenasa es relativamente inactiva en las condiciones que
favorecen la gluconeogénesis. En cambio, el piruvato se convierte en oxaloacetato en la
reacción catalizada por la piruvato carboxilasa y posteriormente, el oxaloacetato se
transforma en fosfoenolpiruvato (PEP) por la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK).
Debido a la actividad de las enzimas, discutidas en secciones subsiguientes, el destino del
PEP es finalmente la formación de glucosa.
La piruvato deshidrogenasa es inactiva. En condiciones de ayuno, la relación
glucagon/insulina será elevada. En consecuencia, se liberan ácidos grasos y glicerol de las
reservas de triacilglicéridos del tejido adiposo. Los ácidos grasos son captados por los
tejidos y en el hígado son sustrato de la beta-oxidación, produciendo acetil-CoA, NADH y
ATP. Como consecuencia, la concentración de ADP disminuye. Estos cambios inducen la
fosforilación de la piruvato deshidrogenasa que se transforma en inactiva. Por lo tanto, el
piruvato no se convierte en acetil-CoA.
La piruvato carboxilasa es activa. El acetil-CoA, que se produce por oxidación de los
ácidos grasos, activa la piruvato carboxilasa. Por lo tanto, el piruvato, derivado del lactato
o de alanina, se convierte en oxaloacetato. La enzima requiere además biotina como
cofactor.
Se induce la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa. A partir del oxaloacetato se produce
PEP en una reacción catalizada por la PEPCK. La enzima citosólica es inducible, lo que
significa que la cantidad de enzima en la célula aumenta debido a un aumento de la
transcripción y traducción de su ARNm. El glucagon induce la activación de la adenilato
ciclasa que produce AMPc a partir de ATP, por lo que genera un aumento en los niveles de
AMPc durante el ayuno, mientras que la adrenalina actúa durante el ejercicio o el estrés. El
AMPc activa la proteína quinasa A, que fosforila un conjunto de factores de transcripción
específicos (CREB) que estimulan la transcripción de la PEPCK. El aumento de la síntesis
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del ARNm de PEPCK lleva a un aumento de la síntesis de la enzima. El cortisol, principal
glucocorticoide humano, también induce la expresión de la PEPCK.
La piruvato quinasa es inactiva. Cuando aumentan los niveles circulantes de glucagon,
la piruvato quinasa se fosforila e inactiva por un mecanismo que implica AMPc y proteína
quinasa A. Por lo tanto, el fosfoenolpiruvato formado no se reconvierte a piruvato. Por el
contrario, continúa la vía de gluconeogénesis. Si el PEP se reconvirtiera a piruvato, existiría
un ciclo entre estos sustratos, causando una pérdida neta de energía sin generación neta
de productos. La inactivación de la piruvato quinasa previene este ciclo inútil (fútil) y
promueve la síntesis neta de glucosa.

Conversión de fructosa-1,6-bisfosfato en fructosa-6-fosfato

La siguiente etapa regulatoria de la gluconeogénesis es la transformación de fructosa-
1,6-bisfosfato catalizada por la enzima fructosa-1,6-bisfosfatasa que actúa sobre este
metabolito para liberar fosfato inorgánico y producir fructosa-6-fosfato. En este paso se evita
un ciclo de sustrato inútil porque, bajo condiciones que favorecen la gluconeogénesis, las
concentraciones de los compuestos que activan a la enzima glucolítica FFQ1 son bajas.
Estos mismos compuestos, la fructosa-2,6-bisfosfato (cuyos niveles están regulados por
insulina y glucagon y el AMP, son inhibidores alostéricos de la fructosa-1,6-bisfosfatasa.
Cuando las concentraciones de estos efectores alostéricos son bajas, la FFQ1 es menos
activa, la fructosa-1,6-bisfosfatasa es más activa y el flujo neto de carbono es hacia la
fructosa-6-fosfato y, por tanto, hacia la glucosa. La fructosa-1,6-bisfosfatasa también se
induce durante el ayuno.

Conversión de glucosa-6-fosfato en glucosa

La glucosa-6-fosfatasa cataliza la conversión de glucosa-6-fosfato a glucosa, que se
libera de la célula hepática. La enzima glucolítica glucoquinasa, que cataliza la reacción de
conversión de glucosa a glucosa-6-fosfato, es relativamente inactiva durante la
gluconeogénesis. La glucoquinasa, que tiene un alto S0,5 (Km) para la glucosa, no es muy
activa durante el ayuno porque el nivel de glucosa en sangre es menor (aproximadamente
5 mM) que el S0,5 de la enzima. La glucoquinasa también es una enzima inducible. La
concentración de la enzima aumenta en el estado alimentado, cuando los niveles de
glucosa e insulina en la sangre están elevados, y disminuye en el estado de ayuno, cuando
la glucosa y la insulina son bajas. En esta situación la glucosa-6-fosfatasa también se
induce.

Inducción y represión de enzimas

Un mecanismo que regula la actividad tanto de la vía gluconeogénica como de la
glucólisis es la inducción y la represión de las enzimas clave de ambas vías. Por ejemplo:
las hormonas glucagon, adrenalina y los glucocorticoides regulan la
gluconeogénesis por inducción de las enzimas clave de la vía: fosfoenolpiruvato
carboxiquinasa, fructosa-1,6-bisfosfatasa y glucosa-6-fosfatasa. El mecanismo por el
cual el glucagon induce estas enzimas implica la fosforilación y activación de factores de
transcripción específicos, como el factor CREB. La fosforilación de CREB aumenta su
afinidad por sitios específicos en el promotor de los genes que codifican para las enzimas
clave de la vía. Como ya se mencionó, el glucagon también activa la cascada de
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fosforilaciones catalizadas por MAP quinasas. Ciertos factores de transcripción que
intervienen en la inducción de genes que codifican para las enzimas clave de la
gluconeogénesis se activan por fosforilación mediada por MAP quinasas. El mecanismo
involucrado en la inducción de la expresión génica por acción de los glucocorticoides se
describe en la clase correspondiente al Mecanismo de Acción de Hormonas Esteroideas.
La síntesis de las enzimas PEP carboxiquinasa, fructosa-1,6-bisfosfatasa y
glucosa-6-fosfatasa es reprimida por insulina. El mecanismo de represión implica una
acción de la insulina a nivel nuclear, desencadenada por la unión de la hormona su receptor
de membrana y transmitida por una cascada de fosforilaciones que convergen en la
activación de un factor o factores que inhiben la transcripción de estos genes.
La insulina induce muchas de las enzimas claves de la glucólisis. De este modo, una
relación glucagon/insulina alta, como la que se establece cuando el organismo
requiere la síntesis de glucosa, favorece la gluconeogénesis e inhibe la glucólisis.
Este tipo de regulación, por inducción/represión de genes, constituye la respuesta
lenta a la acción hormonal. En cambio, la regulación hormonal rápida no afecta la cantidad
de enzima, sino que modifica su actividad (activación/inhibición enzimática). ¿Se modificará
algún parámetro cinético de las enzimas por estos mecanismos de inducción/represión?

REGULACIÓN CONCERTADA DE LA GLUCÓLISIS Y DE LA GLUCONEOGÉNESIS

Casi todas las reacciones de la glucólisis y la gluconeogénesis tienen lugar en el

citosol. Si no se ejerciera un control metabólico sobre estas reacciones, la degradación y la
síntesis de glucosa podrían funcionar simultáneamente, sin ningún beneficio neto para la
célula y con un consumo considerable de ATP. Esto se evita mediante un sofisticado
sistema de control recíproco, de modo que la glucólisis se inhibe cuando la gluconeogénesis
está activa, y viceversa. La regulación recíproca de estas dos vías depende en gran medida
del estado energético de la célula. Cuando el nivel energético de la célula es bajo, la glucosa
se degrada rápidamente para producir la energía necesaria. Cuando es alto, el piruvato y
otros metabolitos se utilizan para la síntesis (y almacenamiento) de glucosa.
En la glucólisis, las tres enzimas cuya actividad se regula son aquellas que catalizan
las reacciones fuertemente exergónicas: hexoquinasa (glucoquinasa), fosfofructoquinasa y
piruvato quinasa. Como se ha indicado, la vía gluconeogénica reemplaza estas tres
reacciones con reacciones correspondientes (¡¡¡que no son las reacciones inversas!!!)
que son exergónicas en la dirección de la síntesis de glucosa: glucosa-6-fosfatasa, fructosa-
1,6-bisfosfatasa y el par piruvato carboxilasa-PEP carboxiquinasa, respectivamente. Estos
son los tres sitios más apropiados de regulación en la gluconeogénesis

La gluconeogénesis se regula mediante mecanismos de control alostéricos y por los

niveles de sustrato.
La glucosa-6-fosfatasa no está bajo control alostérico. Sin embargo, el Km para su
sustrato, la glucosa-6-fosfato, es considerablemente mayor que su concentración normal.
Como resultado, la generación de glucosa por la glucosa-6-fosfatasa aumenta linealmente
con la concentración de sustrato.
El acetil-CoA es un potente efector alostérico de la glucólisis y la gluconeogénesis.
Activa a la piruvato carboxilasa e inhibe a la piruvato deshidrogenasa (el enlace enzimático
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entre la glucólisis y el ciclo de Krebs). Por lo tanto, el destino celular del piruvato es
fuertemente dependiente de los niveles de acetil-CoA. Un aumento de [acetil-CoA] indica
que los niveles energéticos de la célula son altos y que los metabolitos pueden ser dirigidos
a la síntesis de glucosa y a su almacenamiento. Cuando los niveles de acetil-CoA bajan, la
actividad de la piruvato deshidrogenasa aumenta y el flujo a través del ciclo de Krebs
aumenta, proporcionando la energía necesaria para la célula.
La fructosa-1,6-bisfosfatasa es otro sitio importante de regulación de la vía
gluconeogénica. Esta enzima es inhibida por AMP y activada por citrato. Estos efectos del
AMP y citrato son los opuestos de los que ejercen sobre la FFQ1 en la glucólisis,
proporcionando otro ejemplo de efectos reguladores recíprocos. Cuando los niveles de
AMP aumentan, la actividad gluconeogénica disminuye y se estimula la glucólisis. Un
aumento en la concentración de citrato señala que la actividad del ciclo de TCA puede ser
restringida y que el piruvato puede utilizarse para la síntesis de glucosa en su lugar.

Fructosa-2,6-bisfosfato, regulador alostérico de la gluconeogénesis

La fructosa-2,6-bisfosfato es un potente estimulador de la fosfofructoquinasa 1 y

también un potente inhibidor de la fructosa-1,6-bisfosfatasa. La inhibición se produce en
presencia o ausencia de AMP, y los efectos del AMP y de la fructosa-2,6-bisfosfato son
sinérgicos.
La concentración de fructosa-2,6-bisfosfato es regulada por la actividad de la
fosfofructoquinasa 2 (FFQ2), una enzima diferente a la fosfofructoquinasa 1 de la vía
glucolítica y por la fructosa-2,6-bisfosfatasa (FBPasa2 en la figura). Como ya se indicó,

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estas dos actividades enzimáticas se encuentran en la misma molécula de proteína, que es
un ejemplo de enzima bifuncional.

REGULACIÓN DE LA VÍA DE LAS PENTOSAS

La glucosa-6-fosfato puede utilizarse tanto en la glucólisis como en la vía de las

pentosas. Esta vía genera el NADPH para las síntesis reductivas y para mantener los
niveles de glutatión reducido y ribosa-5-P para la síntesis de nucleótidos. El paso limitante
es la oxidación de la glucosa-6-fosfato, reacción irreversible catalizada por la enzima
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Uno de los factores que influye en el destino de la
glucosa-6-fosfato es la concentración citoplasmática de NADP+, aceptor de electrones en
esta reacción. El NADPH inhibe alostéricamente la actividad de la enzima, de modo que
cuando la concentración de NADPH es suficiente, la glucosa-6-fosfato no se metaboliza por
esta vía. La insulina induce la expresión de la enzima.

REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DEL GLUCÓGENO

La regulación del metabolismo del glucógeno en cada tejido se ajusta a su función en

dicho tejido. El glucógeno hepático se utiliza fundamentalmente para mantener la
glucemia durante el ayuno o el ejercicio, y la regulación de su síntesis está dada
principalmente por cambios en la relación insulina/glucagon y por la glucemia, que refleja
el aporte de glucosa por la dieta. La degradación del glucógeno hepático también se activa
por adrenalina, que se libera en respuesta al ejercicio, a la hipoglucemia o a otras
situaciones estresantes en las cuales hay una demanda inmediata de glucosa de la sangre.
En contraste, en el músculo esquelético la reserva de glucógeno se utiliza para la
generación de ATP a partir de la glucólisis. Como consecuencia, la glucogenolisis muscular
se regula principalmente por los niveles de ATP y por el Ca2+ liberado durante la contracción
muscular. La adrenalina, que se libera en respuesta al ejercicio y al estrés, también activa
la glucogenolisis en el músculo esquelético. Los depósitos de glucógeno del músculo en
reposo disminuyen muy poco durante el ayuno, el metabolismo del glucógeno muscular no
es regulado por glucagon.
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Regulación del metabolismo del glucógeno en el hígado

En el hígado se sintetiza glucógeno luego de la ingesta de una comida rica en glúcidos,

cuando aumenta la glucemia, y se degrada cuando la glucemia disminuye. Luego de la
ingesta la glucemia aumenta rápidamente y también aumentan los niveles de insulina,
mientras que los de glucagon disminuyen. El incremento de la glucemia y de la relación
insulina/glucagon inhibe la degradación de glucógeno y estimula su síntesis. El
almacenamiento inmediato de la glucosa sanguínea como glucógeno disminuye la glucemia
a los valores normales de 70 a 110 mg/dl. La insulinemia comienza entonces a disminuir
mientras que la glucagonemia aumenta. La caída de la relación insulina/glucagon resulta
en la inhibición de la síntesis de glucógeno y en la activación de su degradación. Como
resultado, el glucógeno hepático se degrada rápidamente a glucosa, que se libera a la
sangre.
Aunque la gluconeogénesis y la glucogenolisis se activan simultáneamente por los
mismos mecanismos regulatorios, la degradación del glucógeno es más rápida y produce
mayor cantidad de glucosa que la síntesis de glucosa a partir de precursores no glucídicos.
Una proporción sustancial del glucógeno hepático se degrada en las primeras horas de
ayuno. El glucógeno es una forma de almacenamiento de la glucosa que se crea y destruye
rápidamente en respuesta a cambios pequeños y rápidos en la glucemia.

Regulación del metabolismo hepático del glucógeno por insulina y glucagon

La insulina y el glucagon regulan el metabolismo hepático del glucógeno a través de

cambios en el estado de fosforilación de la glucógeno fosforilasa en la vía degradativa y de
la glucógeno sintasa de la vía biosintética. Estas enzimas catalizan los pasos regulatorios
de cada vía (que son las reacciones alejadas del equilibrio). En el ayuno, el aumento en los
niveles de glucagon y la disminución de la insulinemia inician una cascada de
fosforilaciones dependiente de AMP-cíclico que resulta en la fosforilación y activación de la
glucógeno fosforilasa y en la fosforilación e inactivación de la glucógeno sintasa. Como
consecuencia el glucógeno se degrada.
El glucagon regula el metabolismo del glucógeno a través de su segundo mensajero,
el AMP-cíclico, mediante la activación de la proteína quinasa A. Luego de su unión a un
receptor de membrana, la transmisión de su señal vía la proteína Gs produce la activación
de la adenilato ciclasa causando un aumento en los niveles de AMP-cíclico. El AMPc se
une a las subunidades regulatorias de la proteína quinasa A y como consecuencia éstas se
disocian de las subunidades catalíticas. Las subunidades catalíticas de la proteína quinasa
A se activan por la disociación y catalizan la fosforilación de la enzima fosforilasa quinasa.
Esta enzima también es una proteína quinasa y convierte la forma hepática inactiva
de la glucógeno fosforilasa b (no fosforilada) en la forma activa de la glucógeno fosforilasa
a (fosforilada), por transferencia de un fosfato del ATP a residuos de serina específicos de
la enzima. Como resultado de la activación de la glucógeno fosforilasa se estimula la
glucogenolisis.

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glucosa

Simultáneamente se inhibe la síntesis de glucógeno. La glucógeno sintasa también es

fosforilada por la proteína quinasa A, pero esta fosforilación la transforma en una forma
menos activa, la glucógeno sintasa b. La glucógeno sintasa es mucho más compleja que la
fosforilasa. Presenta múltiples sitios de fosforilación y es sustrato de diferentes quinasas.
La fosforilación catalizada por la proteína quinasa A no produce la inactivación de la sintasa,
sino que facilita la adición sucesiva de grupos fosfato por otras quinasas, lo que lleva a su
inactivación. Entre las enzimas que catalizan la fosforilación de la glucógeno sintasa se
cuentan las quinasas sensibles a Ca2+, como la fosforilasa quinasa, la calcio-calmodulina
quinasa y la proteína quinasa C y otras, como la glucógeno sintasa quinasa 3, la caseína
quinasa I y la caseína quinasa II que no son regulables ni por AMPc ni por Ca2+. Este tipo
de regulación de la actividad enzimática por fosforilaciones múltiples se denomina
"fosforilación jerárquica o sinérgica" donde la fosforilación en un sitio expone otro sitio más
reactivo y fácil de fosforilar por una proteína quinasa diferente.

PHK: Fosforilasa quinasa

CaMK2: Calmodulina quinasa 2
PKC: Proteína quinasa C
GSK3: Glucógeno sintasa quinasa 3
PP1: proteína fosfatasa 1
PPP1R3A: proteína inhibitoria de fosfatasas
DAG: diacilglicerol

El glucagon inhibe la glucólisis actuando a nivel de la fosfofructoquinasa 1 (FFQ1) y

de la piruvato quinasa (PQ). ¿Mediante qué mecanismos? El resultado neto de los efectos
del glucagon, todos mediados por su segundo mensajero, el AMPc y mediante
modificaciones covalentes es el aumento rápido de la glucemia. No se llega a la
hiperglucemia porque la liberación de glucagon del páncreas disminuye al aumentar la
glucemia.
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Regulación de las proteínas fosfatasas

Simultáneamente con la activación de la proteína quinasa A y la fosforilasa quinasa,

se inhiben las proteínas fosfatasas que hidrolizan los grupos fosfato unidos a residuos de
serina u otros aminoácidos de las enzimas. La proteína fosfatasa-1 hepática (PP-1
hepática), una de las principales proteínas fosfatasas involucradas en el metabolismo del
glucógeno, remueve grupos fosfato de la fosforilasa quinasa, de la glucógeno fosforilasa y
de la glucógeno sintasa.
El complejo de la PP1 consta de tres componentes: PP1, la subunidad catalítica; una
subunidad G que le confiere una alta afinidad por el glucógeno; y el inhibidor 1, una pequeña
subunidad reguladora que, cuando está fosforilada, inhibe a la PP1. La importancia de la
subunidad G es que permite la unión de PP1 con la partícula de glucógeno y de esta forma,
se encuentra cerca de sus sustratos (enzimas fosforiladas). En condiciones normales, la
PP-1 está unida con G formando el heterodímero PP-1-G que tiene una afinidad muy alta
por el glucógeno. La concentración de la forma libre es muy baja. La fosforilación de PP-1-
G en diferentes sitios de la subunidad G produce respuestas específicas a la adrenalina y
al Ca2+ por un lado (glucogenolisis) y a la insulina por el otro (glucogénesis). En el músculo
esquelético, la PP-1GM es fosforilada por la proteína quinasa A en un sitio o por la proteína
quinasa estimulada por insulina en otro.

PP1

La fosforilación inducida por insulina refuerza la interacción de la PP-1 con el

glucógeno y por lo tanto lleva a la desfosforilación de la glucógeno sintasa y de la fosforilasa
quinasa. En consecuencia, se incrementa la actividad de la sintasa y se inhibe la quinasa.
Por otra parte, la fosforilación inducida por adrenalina reduce la estabilidad del dímero PP-
1GM liberando la subunidad catalítica (PP1) al citosol, donde se asocia con la proteína
inhibitoria 1 (fosforilada). La subunidad regulatoria GM permanece asociada con el
glucógeno. Al inhibirse la actividad de fosfatasa, predomina la fosforilación, vía proteína
quinasa A, de las enzimas que metabolizan al glucógeno, por lo que se inhibe la glucógeno
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sintasa y se activa la fosforilasa quinasa. La unión de la subunidad GL (isoforma hepática)
de la PP1 al glucógeno no se regula por fosforilación.

Insulina y el metabolismo hepático del glucógeno

La insulina tiene un efecto antagónico al del glucagon sobre la síntesis y degradación

del glucógeno. Dado que la glucosa estimula la liberación de insulina y reprime la de
glucagon, luego de una dieta rica en glúcidos aumenta la liberación de insulina y disminuye
la de glucagon. La insulina puede activar a la fosfodiesterasa (PDE) que cataliza la
conversión del AMPc en AMP, disminuyendo los niveles de AMPc. Independientemente de
los mecanismos involucrados, la insulina es capaz de revertir los efectos del glucagon y es
el regulador hormonal más importante de la glucemia dado que, en los ciclos de ayuno-
saciedad, la variación en los niveles de insulina en sangre es más marcada que los de
glucagon.

Mecanismo de acción de la insulina

El receptor de insulina pertenece a la familia de receptores con actividad enzimática.

En particular, la unión de la insulina con su receptor dimérico le induce un cambio
conformacional que incrementa su actividad de tirosina quinasa en los dominios citosólicos
del receptor y la fosforilación cruzada de ambos dominios en múltiples residuos de tirosina.
La autofosforilación incrementa la actividad de quinasa del receptor y crea sitios de unión
de alta afinidad para diferentes proteínas de señalización. A estos sitios se unen proteínas,
como los sustratos del receptor de insulina (IRS), que también son fosforilados en tirosina.
Los IRS fosforilados son los sitios de unión de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI-3 quinasa).
Esta enzima que, mediante su unión al IRS se ubica ahora cerca de la membrana
plasmática, fosforila principalmente a fosfolípidos que contienen inositol como el
fosfaditilinositol-bisfosfato (PIP2). El producto, PIP3 también es sitio de anclaje para
diferentes quinasas de serina/treonina que se asocian con la membrana plasmática. Entre
estas quinasas se encuentra la proteína quinasa B (PKB o también llamada Akt) que es
fosforilada en este proceso. La quinasa Akt activada retorna al citoplasma donde fosforila a
diferentes sustratos. Entre ellos, la glucógeno sintasa quinasa (GSK-3) es fosforilada e
inactivada por la actividad de Akt. La inactivación de la GSK-3 reduce la fosforilación de la
glucógeno sintasa. Por sí solo, esto no es suficiente para iniciar la síntesis de glucógeno.
Para que ocurra, también es necesario remover los grupos fosfato de la glucógeno sintasa,
lo que se logra por la activación de la proteína fosfatasa-1 (PP-1) como ya se ha descripto.

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Regulación del metabolismo del glucógeno por glucosa

Cuando se ingieren glúcidos, la degradación del glucógeno se frena inmediatamente.

Aunque los cambios en los niveles de insulina y glucagon son relativamente rápidos (10-15
minutos) el efecto inhibitorio directo del aumento de la glucemia en la degradación del
glucógeno es aún más rápido. La glucosa se une a la glucógeno fosforilasa a hepática y
esta unión hace a la enzima mejor sustrato para las proteínas fosfatasas, estimulando su
desfosforilación e inactivación. Se ha propuesto que la fosforilasa a actúa como un receptor
de glucosa en el hígado, que lleva a la inhibición de la glucogenolisis. En su forma
desfosforilada, la fosforilasa b libera la PP1 que promueve la desfosforilación de la
glucógeno sintasa b. Por lo tanto, un aumento de la concentración hepática de glucosa
produce la inactivación de la fosforilasa a, la activación de la glucógeno sintasa y en suma
el predominio de la síntesis de glucógeno en el hígado. Esto ocurre porque la concentración
de glucosa en las células hepáticas refleja muy cercanamente los valores de glucemia. Este
efecto no se observa en los tejidos extrahepáticos. Las células del hígado tienen sistemas
de transporte de glucosa de alta capacidad y una enzima de alto Km para su fosforilación.
Las células de los tejidos extrahepáticos tienen en general sistemas de transporte de baja
capacidad y una enzima de bajo Km para su fosforilación lo que mantiene baja la
concentración de glucosa en estos tejidos.
Cuando la relación glucagon/insulina disminuye, también disminuyen los niveles de
AMPc y se inactiva la proteína quinasa A porque se reasocian sus subunidades. Las
proteínas fosfatasas se activan y la fosforilasa a y la glucógeno sintasa son desfosforiladas.
Como resultado, se inhibe rápidamente la degradación de glucógeno y se activa
rápidamente su síntesis.

Adrenalina y calcio en la regulación del glucógeno hepático

La adrenalina, la hormona del estrés (que en los animales prepara al organismo para
el combate o la huida), se libera de la médula adrenal en respuesta a señales neurales que
reflejan un incremento en la demanda de glucosa. Ante una situación de peligro inminente
para los animales, el músculo esquelético utilizará cantidades crecientes de glucosa
sanguínea para generar ATP y sostener la contracción muscular en la huida. Al disminuir la
glucemia se estimulará la glucogenolisis hepática.
Por un lado, la adrenalina estimula la liberación de glucagon de las células  del
páncreas. Por otra parte, actuando sobre receptores -adrenérgicos de las células
hepáticas, produce la activación de la adenilato ciclasa (vía proteína Gs) con aumento de
los niveles de AMPc y activación de la proteína quinasa A. Por lo tanto, la regulación por
adrenalina y glucagon en el hígado es similar.
La membrana plasmática de los hepatocitos presenta otro tipo de receptores para
adrenalina, los -adrenérgicos. La unión de su ligando activa la glucogenolisis e inhibe la
síntesis de glucógeno, principalmente por el incremento en los niveles de Ca2+. Los efectos
de la adrenalina en este tipo de receptor son mediados por el sistema de transducción de
señales del fosfatidilinositol-bisfosfato (PIP2)-Ca2+. El mecanismo de transducción de
señales involucra la activación de una fosfolipasa C unida a la membrana, vía la proteína
Gq. La fosfolipasa C hidroliza al PIP2 formando diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3).
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Este último estimula la liberación del Ca2+ del retículo endoplásmico. El Ca2+ y el DAG
activan a la proteína quinasa C.

El calcio liberado también se une a una de las proteínas ligadoras de Ca2+, la

calmodulina. Este complejo (Ca2+/CaM) se asocia como subunidad con distintas enzimas
modificando sus actividades. Entre ellas, se une a la fosforilasa quinasa produciendo su
activación parcial (la forma de la enzima completamente activada contiene calcio-
calmodulina y está fosforilada). La fosforilasa quinasa fosforila a la glucógeno fosforilasa b,
activando entonces la degradación de glucógeno. El complejo Ca2+/CaM también activa a
una de las quinasas que fosforilan a la glucógeno sintasa (calcio-calmodulina quinasa). La
proteína quinasa C, la calcio-calmodulina quinasa y la fosforilasa quinasa fosforilan a la
glucógeno sintasa en diferentes residuos de serina, produciendo la inhibición de la enzima
y, por lo tanto, de la síntesis de glucógeno. El efecto de la adrenalina en el hígado aumenta
o es sinérgico con los efectos del glucagon. La adrenalina liberada durante picos de
hipoglucemia o durante el ejercicio puede estimular la glucogenolisis hepática e inhibir la
síntesis de glucógeno rápidamente.

Regulación del metabolismo del glucógeno en el músculo esquelético

La regulación de la glucogenolisis en el músculo esquelético se relaciona con la

disponibilidad de ATP para la contracción muscular. La degradación del glucógeno
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muscular produce glucosa 1-fosfato y una pequeña cantidad de glucosa libre. La glucosa
1-fosfato se convierte a glucosa 6-fosfato, que se utiliza en la vía glucolítica. La ausencia
de glucosa 6-fosfatasa en el músculo esquelético evita la liberación de glucosa a partir del
glucógeno. El glucógeno muscular se degrada sólo cuando la demanda de ATP de la
glucólisis es alta. La demanda más importante ocurre durante la glucólisis anaeróbica, que
requiere más moles de glucosa, por cada mol de ATP producido, que la oxidación de la
glucosa a CO2. La glucólisis anaeróbica ocurre en tejidos que tienen pocas mitocondrias.
Estos tejidos poseen a su vez un alto contenido en enzimas glucolíticas y mayores niveles
de glucógeno. La glucólisis anaeróbica ocurre más frecuentemente al principio del ejercicio,
antes de que la vasodilatación permita la llegada de más combustibles por la sangre. La
regulación de la degradación del glucógeno en el músculo debe responder entonces muy
rápido a la necesidad de ATP, lo que es indicado por el incremento en los niveles de AMP.
La adrenalina estimula la glucogenolisis muscular actuando a través de receptores de
tipo  mediante los mecanismos ya descriptos para la regulación del metabolismo del
glucógeno hepático. Por otra parte, la glucólisis muscular no se inhibe cuando se
incrementa el AMPc y, por lo tanto, el efecto de la adrenalina en el músculo es incrementar
el aporte de sustrato para la glucólisis. El ATP generado se utilizará para enfrentar la
demanda metabólica impuesta al músculo esquelético por el estrés que determinó la
liberación de adrenalina.
La excitación nerviosa de la actividad muscular está mediada por cambios en la
concentración intracelular de Ca2+. El impulso nervioso llega al músculo esquelético
mediante la liberación de acetilcolina que al interactuar con su receptor nicotínico induce la
despolarización de la membrana ocasionando la liberación de Ca2+ del retículo
sarcoplásmico. Esta liberación es la que lleva a la contracción muscular, mientras que la
reacumulación de Ca2+ por el retículo causa la relajación. La misma variación en [Ca2+] que
es efectiva para producir la contracción muscular (de 10-8 a 10-6 M) activa a la fosforilasa
quinasa, y por consiguiente a la glucógeno fosforilasa y posiblemente lleve a la inactivación
de la glucógeno sintasa. El resultado es que se degrada más glucógeno para proveer ATP
para la contracción muscular.
La insulina aumenta la utilización de glucosa, en parte promoviendo la
glucogenogénesis e inhibiendo la glucogenolisis en el músculo e hígado. La estimulación
del transporte de glucosa a nivel de la membrana plasmática es importante en el músculo,
aunque no en el hígado. Los hepatocitos tienen un sistema de alta capacidad insensible a
insulina, mientras que el músculo tiene un sistema de baja capacidad que requiere de
insulina para lograr la máxima captación de glucosa. La insulina estimula el transporte de
glucosa tanto en músculo como en tejido adiposo incrementando el número de
transportadores (GLUT4) asociados con la membrana plasmática. Esto se logra
promoviendo la translocación del transportador de un pool intracelular a la membrana. Por
otra parte, la insulina estimula la desfosforilación de las enzimas regulatorias del
metabolismo del glucógeno según se explicó anteriormente.
La regulación del metabolismo del glucógeno en el músculo difiere de la regulación en
el hígado en varios aspectos importantes: a) el glucagon no tiene efecto en el músculo, y
por lo tanto los niveles de glucógeno musculares no varían significativamente en los ciclos
de ayuno-saciedad, b) el AMP es un activador alostérico de la isoenzima muscular de la
glucógeno fosforilasa, pero no de la hepática; c) los efectos del Ca2+ en el músculo resultan
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 DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA HUMANA
CÁTEDRA 1 - QUÍMICA BIOLÓGICA - CICLO LECTIVO 2021
principalmente de su liberación del retículo sarcoplásmico luego de la estimulación neural
y no por la acción del IP3 sobre el retículo endoplásmico estimulada por adrenalina, d) la
glucosa no es un activador fisiológico de la glucógeno sintasa muscular, e) el glucógeno es
un retroinhibidor más poderoso de la glucógeno sintasa muscular que de la hepática,
resultando en una menor cantidad de glucógeno almacenado por gramo de peso de tejido
muscular.
Los efectos de la fosforilación dependientes de adrenalina vía la proteína quinasa A
son similares en hígado y músculo. La fosforilasa muscular difiere de la hepática ya que
presenta un sitio de unión para nucleótidos de purina. Cuando el AMP se une a este sitio,
cambia la conformación del sitio catalítico a una estructura muy similar a la de la enzima
fosforilada. Por lo tanto, la hidrólisis del ATP a ADP y el consecuente incremento en el AMP
generado por la adenilato quinasa durante la contracción muscular puede estimular
directamente la glucogenolisis para suministrar combustible a la vía glucolítica. El AMP
también estimula la glucólisis activando la fosfofructoquinasa-1, de modo que este efector
activa la glucogenolisis y la glucólisis. La activación de la subunidad calcio-calmodulina de
la fosforilasa quinasa por el Ca2+, liberado del retículo sarcoplásmico durante la contracción
muscular, también provee un medio rápido para estimular la degradación del glucógeno.
Estas diferencias logran la coordinación de la glucogenolisis muscular con la demanda de
ATP, la activación de la glucólisis por AMP y la activación de la piruvato deshidrogenasa y
las enzimas del ciclo de Krebs por ADP y Ca2+.

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