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Los modos de desregulación de la leucemia/linfoma 1A de
células T del protooncogén
johanna stachelscheid1, QuJiang1y Marco Herling1,2,*
Citación:Stachelscheid, J.; Jiang, Q.;
Herling, M. Los modos de
Desregulación de la
Célula T protooncogen
Leucemia/linfoma 1A.Cánceres
2021,13, 5455. https://doi.org/
10.3390/cancers13215455
Editor Académico: Alberto Bosi
Recibido: 12 octubre 2021
Aceptado: 28 octubre 2021
Publicado: 29 octubre 2021
Nota del editor:MDPI se mantiene
neutral con respecto a los reclamos
jurisdiccionales en mapas publicados y
afiliaciones institucionales.
Derechos de autor:© 2021 por los autores.
Licenciatario MDPI, Basilea, Suiza. Este
artículo es un artículo de acceso abierto
distribuido bajo los términos y condiciones de
la licencia Creative Commons Attribution (CC
BY) (https://creativecommons.org/licenses/by/
4.0/).
Cánceres2021,13, 5455. https://doi.org/10.3390/cancers13215455
1 Departamento I de Medicina Interna, Centro de Oncología Integrada (CIO), Aachen-Bonn-Cologne-Duesseldorf,
Clúster de Excelencia en Respuesta Celular al Estrés y Enfermedades Asociadas al Envejecimiento (CECAD), Centro de
Medicina Molecular de Colonia (CMMC), Universidad de Colonia,
50931 Colonia, Alemania; johanna.stachelscheid@uk ‐koeln.de (JS); qu.jiang@uk ‐koeln.de (QJ)
2 Departamento de Hematología, Terapia Celular y Hemostaseología, Universidad de Leipzig, 04103
Leipzig, Alemania
* Correspondencia: marco.herling@medizin.uni ‐leipzig.de; Tel.: +49‐341‐97‐13846
Resumen sencillo:Leucemia/linfoma de células T 1A (TCL1A) es un proto‐oncogén que se expresa
principalmente en tejidos embrionarios y fetales, así como en algunas células linfáticas. Con
frecuencia se sobreexpresa en una variedad de linfomas de células T y B y en algunos tumores
sólidos. En la leucemia linfocítica crónica y en la leucemia prolinfocítica T, TCL1A se ha implicado en
la patogenia de estas afecciones, y la expresión de alto nivel de TCL1A se correlaciona con
características más agresivas de la enfermedad y una menor supervivencia del paciente. A pesar
de que los modos de (des)regulación de TCL1A aún no se comprenden completamente, existen
avances recientes en la comprensión de su regulación (post) transcripcional. Esta revisión resume
los conceptos actuales de los modos de regulación multifacéticos de TCL1A.
Resumen:Los conceptos biológicos incompletos en las neoplasias linfoides aún dictan en gran
medida la disponibilidad limitada de tratamientos dirigidos eficientes, lo que genera resultados
clínicos en su mayoría insatisfactorios. Expresión aberrante de la familia de oncogenes
embrionarios y linfáticos TCL1, es decir, el paradigmaTCL1A, pero tambiénTML1oMTCP1, está
causalmente implicado en la transformación de los linfocitos T y B. TCL1A también lleva
información pronóstica en estos tumores particulares de células T y células B. Más recientemente,
elTCL1AEl oncogén también se ha observado en tumores epiteliales como parte de las firmas de
tallo oncofetal. Aunque los conceptos sobre los modos de desregulación de TCL1A en neoplasias
linfáticas y tumores sólidos aún son incompletos, existen avances recientes en la definición de los
mecanismos de su (des)regulación. Esta revisión presenta una descripción general integral de la
expresión de TCL1A en tumores y la comprensión actual de su (des) regulación a través de
aberraciones genómicas, modificaciones epigenéticas o desregulación de micro ARN dirigidos a
TCL1A. También resumimos los desencadenantes que actúan a través de dicha regulación
transcripcional y traduccional, es decir, señales alteradas por el microambiente tumoral.
Palabras clave:oncogenes TCL1; señalización de quinasa; linfoma; LPL-T; LLC; BPDCN
1. Introducción
Leucemia/linfoma de células T 1A (TCL1A) se describió por primera vez como un protooncogén en
neoplasias hematológicas entre 1989 y 1994 [1–3]. Es el prototipo de una familia de genes de 3
parálogos, que incluye ademásTCL1By proliferación de células T maduras 1 (MTCP1) [4]. Sus
www.mdpi.com/journal/cancers
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Las proteínas pequeñas comparten una alta homología de secuencia [1,5,6] y consisten en una
estructura tridimensional común de un barril β ortogonal de 8 hebras con un núcleo hidrofóbico y una
topología única [7].
Fisiológicamente, la expresión de TCL1A está restringida a los tejidos embrionarios y a las células B
y T premaduras, lo que sugiere su papel en la reproducción y la inmunidad adaptativa, lo que podría
corroborarse en ratones knockout subtotales [8,9]. Su sobreexpresión aberrante se identificó por
primera vez en la leucemia prolinfocítica de células T (T-PLL) a través de aberraciones genómicas que
involucran su locus en el cromosoma 14 [1]. Por el contrario, en los tumores de células B, existe una
ausencia virtual de dichos reordenamientos [10] o mutaciones de ganancia de función [11] que
involucran el TCL1Alugar. En estos tumores, la expresión de TCL1A es paralela a su regulación en las
células B no neoplásicas [12].
El potencial oncogénico de células T y B de TCL1A humano se demostró formalmente en ratones
transgénicos (tg) [13-16]. Cuando se expresa ectópicamente en células T debajo de la porción proximal
Lckrelaciones públicas‐ promotor (Lck‐TCL1A) o en células B bajo elVH-promotor/IgHμpotenciador (Eμ‐TCL1A), los
ratones desarrollan una enfermedad muy parecida a la T-PLL humana o la leucemia linfocítica crónica
(LLC), respectivamente. Un modelo relacionado,pEμ‐B29‐TCL1Aratones, produce tumores de células B
derivados del centro germinal (GC) que se asemejan al linfoma de Burkitt (BL), el linfoma folicular (FL) y el
linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), y en una línea fundadora también un T‐ Enfermedad tipo
PLL [15]. ratones TCL1A tg, en particular los bien establecidosEμ‐TCL1Amodelo para CLL, se han cruzado
con una variedad de otros alelos (revisado en [17,18]). Esto permitió la investigación de nuevos
mecanismos patogénicos, como las interacciones con el microambiente (por ejemplo,Eμ‐TCL1A;CD44−/−[
19];Eμ‐TCL1A;CXCR4C1013G[20]) o señalización (p. ej.,Eμ‐ TCL1A;pkcβ−/−[21];Eμ‐TCL1Atg/peso; Cd19cre/peso;R26-fl-
Akt-C[22]), así como el papel de las lesiones genómicas recurrentes (por ejemplo,Eμ‐TCL1A;CD19cre/peso;
Trp53fl/floEμ‐TCL1A;CD19cre/peso;Cajero automáticofl/fl
[23]).
En pacientes con T‐PLL y CLL, la expresión de la proteína y el ARNm de TCL1A asociado al tumor
muestra una considerable variabilidad entre pacientes. En particular, los niveles altos de TCL1A se
correlacionan con características clínicas agresivas (p. ej., carga leucémica, cinética de crecimiento),
citogenética de alto riesgo, peores respuestas a las quimioinmunoterapias y resultados clínicos inferiores
[24–29]. Por tanto, TCL1A se ha establecido como marcador pronóstico en ambas entidades. Además, en
tumores sólidos, la primera evidencia relaciona la expresión alta de TCL1A con características y
resultados clínicos adversos [30].
Dado el importante papel de TCL1A en el inicio, la progresión y el mantenimiento del tumor,
investigar los modos de su función oncogénica y su desregulación puede ayudar a comprender
mejor la patogenia de estas neoplasias y contribuir a la identificación de posibles nuevos objetivos
de tratamiento. Esta revisión resume el conocimiento actual sobre el espectro de los modos de
regulación aguas arriba de TCL1A en linfocitos normales y transformados, así como en células
madre y tumores sólidos.

2. La expresión normal y asociada a tumores de TCL1A

2.1. La expresión fisiológica de TCL1A
La expresión de TCL1A normalmente se restringe a tejidos embrionarios y células B y T prematuras
y se conserva en algunos mamíferos [31]. Su expresión en tejidos embrionarios se pudo observar en
embriones de escisión temprana murina, donde se desplaza entre la corteza y el núcleo durante las
primeras escisiones hasta que declina durante la transición a través de la etapa de blastocisto [9]. En
humanos, su expresión podría detectarse (más bien en subpoblaciones celulares) en hígado, riñón y timo
fetales, mientras que en organismos adultos, solo los testículos, el bazo, las amígdalas, el colon y la
médula ósea albergan células positivas para TCL1A (con células madre hematopoyéticas). probablemente
sea negativo) [1,5,30]. Las células dendríticas plasmocitoides (pDC) [32] y los subconjuntos de linfocitos
expresan TCL1A [1].
Las células T pierden la expresión de TCL1A a partir de la etapa de timocitos doblemente positivos
(DP) CD4/CD8, y parece atractivo especular sobre el papel de TCL1A en la señalización pre‐TCR; correo-
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Las células T tímicas con TCR maduros ya no expresan TCL1A [1,33]. Se cree que durante estos
cambios fisiológicosTRAreordenamientos de locus, que intercambian el pre‐TCR al TCR en esa
etapa de DP, reensamblajes erróneos deTRAlas regiones se yuxtaponenTCL1Alocus bajo control de
elementos reguladores deTRA/Dgenes, causando una expresión aberrante de TCL1A hacia T-PLL
[34].
En las células B, TCL1A experimenta una regulación descendente drástica que comienza con la entrada de la célula
B de la zona del manto altamente positiva para TCL1A en el entorno de GC. TCL1A está completamente silenciado en
células B diferenciadas terminalmente, como las células plasmáticas [12,35].

2.2. Expresión de TCL1A en neoplasias malignas hematológicas

La sobreexpresión de TCL1A en el contexto neoplásico se identificó por primera vez en T‐PLL,

donde las translocaciones o inversiones yuxtaponen el locus del gen en 14q32 a elementos reguladores
altamente activos de los genes del receptor de células T (TCR) [1]. Esta expresión constitutiva contrarresta
el silenciamiento fisiológico de TCL1A en células T maduras. Curiosamente, una duplicación de la línea
germinal del locus cromosómico 14q32 que incluye elTCL1Agen fue identificado en varias familias con un
síndrome de predisposición a neoplasia mieloide autosómico dominante. Sin embargo, el papel de TCL1A
en su patogénesis aún está bajo investigación [36,37].
En los tumores de células B, la expresión de TCL1A es mayormente paralela a su regulación en las
células B no neoplásicas. Los derivados de pre‐GC, como la leucemia/linfoma linfoblástico agudo de
células B (ALL/LBL) y el linfoma de células del manto (MCL), son altamente positivos para TCL1A [12]. El
linfoma de Hodgkin (HL) y los tumores posteriores a GC, como los tipos de linfoma de la zona marginal
(MZL) del tejido linfoide asociado con la mucosa y el bazo (MALT), así como el mieloma múltiple (MM), son
todos consistentemente negativos para TCL1A [12 ]. En la CLL, la variable de cadena pesada de
inmunoglobulina (IGHV) el subtipo no mutado del gen de la región de origen pre‐GC muestra niveles más
altos de TCL1A que elIGHV‐ TCL1A mutadobajoSubconjunto LLC [24]. BL muestra más bien una expresión
uniforme de TCL1A [12, 38]. FL muestra niveles variables de TCL1A con una pérdida de expresión en
tumores de mayor grado, mientras que la expresión de TCL1A se encuentra con menos frecuencia en
DLBCL, particularmente en el subconjunto del tipo de células B activadas [12].

2.3. Expresión de TCL1A en tumores sólidos

En los últimos años se ha visto un número cada vez mayor de publicaciones que también implican a
TCL1A en programas de tallo de cánceres no hematopoyéticos. Fue inesperado encontrar que TCL1A se
expresara en tumores sólidos epiteliales como el cáncer de mama o colorrectal (CCR) [30]. Curiosamente,
tales patrones oncofetales de expresiones de TCL1A ya habían sido implicados por su detección en una
alta proporción de seminomas testiculares, disgerminomas de ovario y en neoplasias intratubulares de
células germinales no clasificadas [9,39–41]. Oportunamente, TCL1A es parte de las firmas de
marcadores moleculares de células madre (incluidos OCT3/4, NANOG, SOX2, etc.) que se detectan en
carcinomas de vejiga, próstata, colon e hígado [42–44]. También se implicó que TCL1A, junto con los
reguladores transcripcionales de consenso de las células madre tumorales (p. ej., OCT3/4, SOX2),
promueve la transformación del esófago de Barrett en adenocarcinoma, con una mayor expresión en el
esófago de Barret sobre la mucosa esofágica normal (negativa) [45]. La Tabla 1 proporciona un resumen
de las neoplasias malignas que expresan TCL1A.

Tabla 1.Expresión de TCL1A en diferentes neoplasias.

Expresión TCL1A [%
Entidad norte Referencia Implicaciones pronósticas
casos]
Leucemia/linfoma
Leucemias/linfomas de células T
Leucemia prolinfocítica de células T 38–59 71–75 [32,33,46] Sistema operativo más corto [26]

Leucemia/linfoma linfoblástico T (agudo) 7–47 14–36 [32,33] ‐

Leucemia/linfoma de células T del adulto 5 20 [32] ‐
Leucemias/linfomas de células B
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Leucemia/linfoma linfoblástico B (agudo) 4–55 75–85 [12,47] ‐

Linfoma de células del manto 5–58 84–100 [12,47,48] LSS más corto [38]
Linfoma de Burkitt 5–16 94–100 [12,47,49] ‐
Linfoma folicular 11–49 57–75 [12,47,48] ‐
Linfoma difuso de células B grandes 11–15 18–60 [12,47–49] Sistema operativo más corto [50]

Linfoma pediátrico difuso de células B grandes dieciséis 31 [51] ‐

CD5‐ Trastorno linfoproliferativo 2 100 [12] ‐
linfoma MALT 9–23 11–83 [12,48] ‐
Linfoma linfoplasmocitario 4 75 [48] ‐
Linfoma de linfocitos pequeños 2 100 [48] ‐
Leucemia linfocítica crónica 11–126 90-100 [28,47] TFS/PFS más cortos [24,38]
Linfoma cutáneo de células B 9–25 20–55 [47,52] ‐
macroglobulinemia de Waldenström 57 79 [53] No [53]
neoplasias mieloides
Tumores extramedulares de células mieloides 14 7 [32] ‐
Neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas 12–91 83–99 [32,35] ‐
Tumores sólidos
Cáncer de vejiga 10 40 [42] ‐
Cancer de prostata 5 80 [42] ‐
Cáncer de colon 5 60 [42] ‐
Cáncer colonrectal 278 > 70 [30] DSS más corto [30]
Carcinoma hepatocelular sesenta y cinco > 44 [44] Sistema operativo más corto [44]

Tumores de células germinales

seminoma clásico 13–55 77–100 [9,39,40] ‐

Carcinoma embrionario 34 9 [40] ‐
Neoplasia intratubular de células germinales 40–50 100 [39,40] ‐
Seminoma espermatocítico 6 17 [40] ‐
Disgerminoma de ovario 25 100 [54] ‐
Tumor del saco vitelino de ovario 29 59 [54] ‐
N = tamaño de la cohorte, rango de menor a mayor en los diferentes estudios; LSS = supervivencia específica de la leucemia; OS = supervivencia general; TFS =
supervivencia sin tratamiento; SLP = supervivencia libre de progresión; DSS = supervivencia libre de enfermedad.

2.4. Impacto clínico de la detección de TCL1A

Dada la expresión aparentemente fijada histogenéticamente de TCL1A en tumores linfoides, la
expresión de TCL1A alberga información diagnóstica importante. Debido a su expresión específica en T‐
PLL entre otros linfomas de células T maduras (MTCL) con presentación prominente en sangre periférica
(PB), TCL1A se estableció como un marcador de primer orden de alta especificidad [46,55]. Ahora se
incluye en un algoritmo ampliamente aceptado para diferenciar los subconjuntos reconocidos por la
OMS de tumores de células T leucémicas, que difieren notablemente en su tratamiento y pronóstico. Los
casos difíciles de clasificar de MTCL leucémico, especialmente aquellos que muestran características
clínicas similares, por ejemplo, las lesiones cutáneas de T-PLL frente a las de los linfomas cutáneos de
células T (CTCL) primarios, ahora se asignan de forma casi inequívoca mediante la expresión de TCL1A.
[56–58].
Es importante destacar que la detección de la expresión de TCL1A en la categoría anterior de CD4+CD56+
los tumores blásticos de piel (anteriormente se pensaba que eran de origen NK), ayudaron a reclasificarlos como
una neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas (BPDCN) de origen (pre)‐pDC. TCL1A es ahora un
marcador central en su diagnóstico diferencial, que tiene implicaciones pronósticas y terapéuticas drásticas [32].
Como la expresión de TCL1A en los tumores de células B es paralela principalmente a la regulación en las células
B no neoplásicas, su expresión se puede utilizar para distinguir los tumores de células B de origen pre-GC de los
de origen post-GC [12].
Además del valor diagnóstico, el ARNm de TCL1A y la expresión de proteínas contienen información
pronóstica en varias leucemias/linfomas. En CLL y T‐PLL, los niveles más altos de TCL1A se correlacionan con
características más agresivas de la enfermedad, como recuentos más altos de glóbulos blancos (WBC) y una
duplicación más rápida de las células tumorales, así como una duración general/sin progresión más corta.
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supervivencia [24,26,27]. Además, los niveles altos de TCL1A se correlacionan con una capacidad de respuesta
del receptor de células T o B más pronunciada y, por lo tanto, definen funcionalmente subconjuntos de T-PLL
[26] y CLL [24], respectivamente, que pueden guiar futuros diseños inhibitorios para más individuos.
tratamientos especializados.
En los linfomas no Hodgkin, un análisis de enriquecimiento del conjunto de genes asoció niveles altos de
TCL1A con vías importantes que controlan la linfomagénesis de células B, que incluyen, por ejemplo, el receptor
de células B, la señalización de NF-κB, la muerte celular y la MAP quinasa, lo que implica un papel central de
expresión elevada de TCL1A en su patogenia y agresividad [38]. De acuerdo con esto, un nivel alto de TCL1A se
correlacionó con una supervivencia específica de leucemia más corta en LCM [38], así como con el estadio clínico
y una supervivencia general más corta en DLBCL [50].
Además, en algunos tumores sólidos, TCL1A puede utilizarse como marcador de pronóstico. En el CCR, un
nivel alto de TCL1A se correlaciona con la diferenciación tumoral y el estadio clínico y es un factor independiente
para la supervivencia libre de enfermedad y específica para el CCR. Además, predice el resultado de los pacientes
en estadio II/III que reciben quimioterapia adyuvante estándar [30]. En el carcinoma hepatocelular (CHC), los
niveles altos de TCL1A en pacientes bajo tratamiento con sorafenib se correlacionan con una supervivencia
global y libre de progresión inferior [44].

3. La función fisiológica y asociada a la enfermedad de TCL1A

La expresión de TCL1A en tejidos embrionarios, así como su sobreexpresión recurrente y su
valor pronóstico/predictivo en diferentes neoplasias malignas, implica una función importante de
TCL1A en vías de señalización clave que median la troncalidad y la supervivencia (Figura 1).

Figura 1.TCL1A funciona como una molécula adaptadora pleiotrópica en la señalización de supervivencia y troncalidad. Tenga en cuenta que los
"roles" y los "modos de acción" en varios niveles (p. ej., función celular, vía impactada, interacción molecular concisa) están resaltados y en parte
separados artificialmente (es decir, E parte de C y D): (A) en blastómeros murinos, Tcl1a es importante en la proliferación temprana, ya que Tcl1a−/−
los ratones muestran un bloqueo del desarrollo de blastómeros en la etapa de 8 células [9]; (B) Tcl1a regula el crecimiento del cabello, como lo
muestra la pérdida de cabello en Tcl1a−/−ratones. Tcl1a se expresa en las células protuberantes (nicho de células madre) y en las células germinales/
amplificadoras de tránsito (TA) secundarias del cabello (estructura proliferativa) durante la transición catágena-telógena (fase de reposo) y la etapa
anágena temprana (fase de regeneración). En Tcl1a−/−ratones, las células protuberantes muestran una expresión reducida del marcador de células
madre CD34. Además, una desactivación de Tcl1a condujo a una proliferación reducida de células TA, necesarias para la formación de cabello nuevo
[59]; (C) la regulación positiva de Tcl1a conduce a cambios metabólicos hacia la glucólisis aeróbica a través de la activación de Akt y la represión de
Pnpt1, lo que contribuye a la pluripotencialidad de las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) [60]; (D) en células de leucemia linfocítica crónica
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(LLC) y leucemia prolinfocítica de células T (T-PLL), TCL1A aumenta la capacidad de respuesta a la estimulación del receptor de células B
(BCR) y del receptor de células T (TCR), respectivamente, mediante un efecto activador de quinasa [24,26,61 ]; (mi) la interacción del
homodímero TCL1A con las moléculas de AKT conduce a una mayor transfosforilación y actividad catalítica de la oncogénica Ser/Thr
quinasa AKT, lo que da como resultado una mayor señalización de supervivencia [62]; (F) la interacción de TCL1A con los componentes de
AP-1, a saber, JUN, JUNB y FOS, conduce a una señalización de AP-1 deteriorada y, por lo tanto, a señales antiapoptóticas sostenidas [11]; (
GRAMO) TCL1A interactúa con IκB y media su fosforilación a través de ATM, lo que conduce a su posterior degradación dependiente de la
ubiquitinación. La inhibición de este regulador negativo IκB provoca un aumento de la señalización de NF-κB, que además se ve reforzada
por la interacción TCL1A-p300 [11]; (H) la interacción física de TCL1A con DNMT3A reduce la actividad de la metiltransferasa de DNMT3A,
lo que conduce a un mayor número de regiones genómicas hipometiladas [63], lo que está implicado en la patogenia de la LLC [64]. Esta
figura se creó utilizando BioRender.com (consultado el 22 de octubre de 2021).

3.1. El papel funcional de TCL1A en el desarrollo embrionario y la troncalidad

En general, la proteína TCL1A de 14 kDa carece de actividad quinasa y de un motivo de unión
al ADN. En cambio, su barril β de ocho hebras con un núcleo hidrofóbico sugiere su unión a
ligandos hidrofóbicos pequeños [7]. Su función actualmente mejor establecida es mejorar la
activación catalítica y mediar la translocalización nuclear de la oncogénica Ser/Thr quinasa Akt al
interactuar directamente con su dominio de homología con pleckstrina [62,65–68].
Cada vez hay más pruebas del papel de TCL1A en el desarrollo embrionario. La reducción de la fertilidad observada enTcl1a−/−a los ratones hembra se les atribuyó un bloqueo frecuente de

la proliferación de blastómeros más allá de la etapa de ocho células, a pesar de mostrar rasgos diferenciales principales normales [9]. Además, estos ratones muestran defectos en la formación del

cabello y la homeostasis de la piel, que pueden atribuirse al papel de Tcl1a en el mantenimiento de la autorrenovación, proliferación y apoptosis de las células protuberantes y los queratinocitos

[59,69]. También se validó un efecto de Tcl1a sobre la proliferación, pero no sobre la diferenciación, en células madre embrionarias murinas (mESC) y podría explicarse, al menos en parte, por un

aumento en la activación de Akt [70,71]. Por el contrario, otros identificaron a Tcl1a como miembro de una red transcripcional interconectada que regula la autorrenovación de las mESC in vitro al

bloquear la diferenciación en linajes derivados del epiblasto [72]. Es más, Tcl1a está involucrada en la reprogramación de células madre pluripotentes inducidas por múridos (iPSC). Se expresa tarde

en el proceso de reprogramación y regula en parte el cambio metabólico de la fosforilación oxidativa a la glucólisis. Esto está mediado por la activación de Akt para activar la glucólisis y por la

inhibición de la polirribonucleótido nucleotidiltransferasa 1 mitocondrial (PNPT1, también llamada PNPasa) para disminuir la fosforilación oxidativa [60]. Oportunamente, se demostró que PNPT1

interactúa con TCL1A en las células B, sin embargo, con consecuencias funcionales aún no resueltas [73]. En contraste con los hallazgos en las iPSC, la introducción de TCL1A en líneas de linfoma de

células B maduras condujo a una reducción de la glucólisis aeróbica y una mayor tasa de consumo de oxígeno junto con la síntesis de ATP [74]. Se expresa tarde en el proceso de reprogramación y

regula en parte el cambio metabólico de la fosforilación oxidativa a la glucólisis. Esto está mediado por la activación de Akt para activar la glucólisis y por la inhibición de la polirribonucleótido

nucleotidiltransferasa 1 mitocondrial (PNPT1, también llamada PNPasa) para disminuir la fosforilación oxidativa [60]. Oportunamente, se demostró que PNPT1 interactúa con TCL1A en las células B,

sin embargo, con consecuencias funcionales aún no resueltas [73]. En contraste con los hallazgos en las iPSC, la introducción de TCL1A en líneas de linfoma de células B maduras condujo a una

reducción de la glucólisis aeróbica y una mayor tasa de consumo de oxígeno junto con la síntesis de ATP [74]. Se expresa tarde en el proceso de reprogramación y regula en parte el cambio

metabólico de la fosforilación oxidativa a la glucólisis. Esto está mediado por la activación de Akt para activar la glucólisis y por la inhibición de la polirribonucleótido nucleotidiltransferasa 1

mitocondrial (PNPT1, también llamada PNPasa) para disminuir la fosforilación oxidativa [60]. Oportunamente, se demostró que PNPT1 interactúa con TCL1A en las células B, sin embargo, con

consecuencias funcionales aún no resueltas [73]. En contraste con los hallazgos en las iPSC, la introducción de TCL1A en líneas de linfoma de células B maduras condujo a una reducción de la

glucólisis aeróbica y una mayor tasa de consumo de oxígeno junto con la síntesis de ATP [74]. Esto está mediado por la activación de Akt para activar la glucólisis y por la inhibición de la

polirribonucleótido nucleotidiltransferasa 1 mitocondrial (PNPT1, también llamada PNPasa) para disminuir la fosforilación oxidativa [60]. Oportunamente, se demostró que PNPT1 interactúa con

TCL1A en las células B, sin embargo, con consecuencias funcionales aún no resueltas [73]. En contraste con los hallazgos en las iPSC, la introducción de TCL1A en líneas de linfoma de células B maduras condujo a una reducción de

3.2. El papel funcional de TCL1A en la señalización y patogénesis del cáncer

Los resultados clínicos adversos en algunos tumores sólidos y leucemias en asociación con una
expresión alta de TCL1A probablemente sean en gran parte el resultado de la actividad aumentada de
AKT mediada por TCL1A que contribuye a una mayor proliferación y resistencia multinodal [26,35,75,76 ].
Sin embargo, la única activación de AKT no pudo recapitular la función oncogénica de la sobreexpresión
de TCL1A, lo que sugiere un espectro funcional más complejo de este oncogén no convencional [77,78].
De hecho, en los últimos años se han identificado más vías moduladas por TCL1A. A través de la
interacción con la ataxia-telangiectasia mutada (ATM) [79] y la proteína de unión al elemento de
respuesta p300/cAMP (CREB) [11], TCL1A se ha relacionado con la contribución a la señalización
tumorigénica acelerada de NF-κB, tan importante en la patogénesis de la LLC. Al determinar la magnitud
y la calidad de las respuestas del TCR y del receptor de células B (BCR) en T-PLL y CLL, respectivamente,
principalmente a través de un efecto potenciador de la quinasa [24,26], TCL1A proporciona ventajas de
supervivencia a través de efectos de reducción del umbral en el contexto de dependencia de la entrada
del receptor de antígeno de bajo nivel (tónico). La inhibición de la actividad transcripcional de la proteína
activadora 1 (AP-1) a través de la interacción de TCL1A con el complejo AP-1 representa otro mecanismo
para antagonizar la expresión
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de factores proapoptóticos, como el receptor de proteína tirosina fosfatasa tipo O (

PTPRO) [11,80].
También hay evidencia de que TCL1A forma un sinergismo funcional con ATM hipomórfico hacia un
fenotipo prominente de respuestas de daño de ADN deficientes en T‐PLL [27]. TCL1A sobreexpresado
promovió el aumento de los niveles de especies reactivas de oxígeno, el desgaste de los telómeros, junto
con la detección deficiente y el procesamiento prolongado de las roturas de doble cadena de ADN en el
estrés genotóxico [27].
También se demostró que TCL1A contribuye a la reprogramación epigenética al interactuar
con la ADN metiltransferasa 3A (DNMT3A) de novo y reducir su actividad enzimática. En
consecuencia, las células B deEμ‐TCL1Alos ratones muestran más regiones hipometiladas que las
células de tipo salvaje de la misma edad [63]. En varios modelos de ratones con leucemia, Dnmt3a
ha sido identificado como un supresor de tumores [64], lo que sugiere un impacto significativo de
la inhibición de DNMT3A mediada por TCL1A durante la leucemogénesis.
En HCC, la sobreexpresión de TCL1A está implicada en la mediación de alteraciones
metabólicas. TCL1A mejora el empalme del ARNm previo y, por lo tanto, la expresión proteica de la
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) al interactuar con la ribonucleoproteína nuclear
heterogénea (hnRNPK), lo que conduce a un aumento del flujo de la ruta de las pentosas fosfato y
al consumo de glucosa [44].
En resumen, con base en las funciones heterotípicas de TCL1A en diferentes ramas de
señalización, su impacto transformador probablemente sea un efecto neto sinérgico de varias vías
desreguladas.

4. Los modos de regulación TCL1A (Dys)

El marcado y protector silenciamiento de TCL1A durante la embriogénesis, así como durante la
diferenciación de células T y células B, está estrictamente regulado. Como se ha señalado, la
desregulación de esta maquinaria está asociada con la carcinogénesis. Comprender la regulación
transcripcional y traduccional de TCL1A es, por lo tanto, muy importante. A continuación, presentamos
una descripción general completa de los modos de (dis) regulación de TCL1A, incluidas las aberraciones
genómicas, las modificaciones epigenéticas, la desregulación de los microARN (miR) dirigidos a TCL1A,
así como las modulaciones a través de señales alteradas por el microambiente, que son probablemente
mediado a través de algunos de estos relés (Figura 2).
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Figura 2.Resumen esquemático de los diferentes modos de regulación TCL1A (categorías en el sentido de las agujas del reloj). ESC/
Reprogramación: en células madre embrionarias murinas (ESC) y células madre pluripotentes inducidas (iPSC),Tcl1ala expresión está
mediada por los factores de transcripción Nanog [75,76,81], Klf2/4/5 [60,82] y Oct3/4 [70]. Aberraciones genéticas: en la leucemia
prolinfocítica de células T (T-PLL), una inversión o translocación de laTCL1AEl gen en el cromosoma 14 posiciona su locus bajo el control
de regiones reguladoras altamente activas de genes receptores de células T. Esto previene el silenciamiento post-tímico de TCL1A y
provoca su expresión constitutiva [1]. Metilación del promotor: Durante el desarrollo y la maduración de las células T y B, se produce un
silenciamiento epigenético prolongado deTCL1Ala expresión es probable. Las líneas de células B han mostrado tres patrones diferentes
de metilación del promotor, que podrían reflejar un aumento sucesivo en la metilación a lo largo de la diferenciación de las células B [83].
Reacción de GC/microambiente: las señales a través de BCR y/o a través de la unión de IL4R y CD40 conducen a la fosforilación y exclusión
nuclear de CRTC2 [84] y NR4A1 [85], reprimiendo así la activación transcripcional deTCL1A. Infecciones por EBV: estas señales del
microambiente también pueden ser imitadas por las proteínas LMP1 y LMP2 del virus de Epstein-Barr (EBV), lo que conduce a la represión
de TCL1A [86,87]. Además, la proteína EBV EBNA2 reprime [87], mientras que EBNA3C aumenta,TCL1Aexpresión [88]. MiR‐NAs: A nivel
postranscripcional, TCL1A está regulado por varios microRNAs (miRs), cuyas expresiones están desreguladas mediante codeleción en 13q
[89] y 17p [90], la proteína EBV LMP1 [86], y la proteína MECOM [29]. Degradación de proteínas: la integridad de la proteína TCL1A se
regula a través de las chaperonas HSP70 [91] y HSP90 [76] que protegen a TCL1A de la ubiquitinación y posterior degradación. Expresión
deHSP90también está regulado por el factor de células madre Nanog, que por lo tanto media una regulación bimodal de TCL1A a nivel de
genes y proteínas [76]. Flechas grises: disociación de la TCL1Apromotor.
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4.1. Regulación transcripcional de TCL1A en células madre embrionarias y células madre cancerosas

La mayor parte de la evidencia sobre la expresión y regulación transcripcional de TCL1A en tejidos

embrionarios deriva de células murinas.Tcl1ase demostró que era parte de una firma de expresión
embrionaria importante para la autorrenovación, que también involucraba la homeobox 1 de clase 5 de
POU (pou5f1, codificando Oct3/4),Homeobox Nanog (Nanog), SRY-box factor de transcripción 2 (medias2)
y el protooncogén Myc (Mi c) [72,82]. En un perfil de expresión global de mESC manipulados por Oct3/4,
Tcl1ase identificó como un objetivo transcripcional directo de Oct3/4 mediante la unión del factor de
transcripción (TF) a una secuencia 410 pb aguas arriba del Tcl1agen [70]. Además, los estudios de
inmunoprecipitación de cromatina (ChIP) mostraron que el factor similar a Kruppel (Klf) 2, 4 y 5 se unen
alTcl1aregión promotora en mESCs [82], que también podría mostrarse para Klf4 en iPSCs [60]. La
eliminación de estos factores condujo a una disminución deTcl1aexpresión, lo que sugiere su regulación
directa deTcl1atranscripción [60,71,82]. La reactivación de este patrón de expresión embrionario también
representa una explicación plausible de los niveles altos de TCL1A en tumores sólidos, especialmente en
cánceres que albergan una población de células madre cancerosas [39,42,45]. Apoyando esta hipótesis,
las células similares a las células madre del cáncer, generadas por la selección inmune mediada por
linfocitos T citotóxicos de una línea celular de cáncer de cuello uterino, mostraron una fuerte regulación
al alza de TCL1A a través de la activación transcripcional mediada por el factor de células madre NANOG.
que se correlacionó con una mayor fosforilación de AKT y una mayor tumorigenicidad, así como con la
resistencia inmunitaria [75].

4.2. Activación del promotor TCL1A

Junto a los factores de células madre que regulanTCL1Atranscripción, su región promotora 5′ contiene una
caja TATA con elementos reguladores en cis para varios TF expresados en células somáticas [85]. Estos incluyen
el miembro 1 del grupo A de la subfamilia 4 de receptores nucleares (NR4A1, también llamado Nur77) con su
elemento sensible al factor de crecimiento nervioso (NBRE), pero también el factor nuclear NF-κB, la proteína de
caja de horquilla O3 (FOXO3, también llamada FKHRL1), p53 , y el TF SP1 [67].
SP1 media la transactivación delTCL1Apromotor central al unirse a tres sitios dentro de sus primeros 150
pb [92]. Sin embargo, el silenciamiento específico de tejido deTCL1Ala expresión no parece depender de los
mecanismos que involucran la metilación de los sitios SP1, ya que estos estaban consistentemente no metilados
o hipometilados en líneas celulares de linfoma B con estado TCL1A negativo. Además, no se observaron
diferencias en la expresión de SP1 en líneas celulares positivas frente a negativas para TCL1A [92]. Por lo tanto,
otros mecanismos tienen que estar involucrados en la disminución prolongada relacionada con la etapa de
desarrollo de los linfocitos enTCL1Aexpresión génica [12, 84].
Una explicación podría ser una progresión por etapas en la metilación de CpG delTCL1A promotor.
En general, tres patrones discernibles de metilación del ADN CpG en el promotor enTCL1ASe observaron
líneas de células B silenciadas, siendo metilaciones de solo los CpG en las regiones flanqueantes 5′,
metilaciones de CpG en las regiones 5′ y 3′, y metilaciones que abarcan todo el promotor. El tratamiento
con un inhibidor de la metilación del ADN, la 5‐azacitidina, pudo restaurar la expresión deTCL1Aen estas
líneas celulares, argumentando a favor de la regulación epigenética deTCL1Arepresión del promotor [83].

También hay relaciones represivas de TF que se prevé que se unan aTCL1Aes el sitio de inicio
transcripcional de , pero la mayoría de ellos están implicados por evidencia circunstancial de datos
asociativos. Los ejemplos son FOXO3 y p53 [67,93]. También se ha identificado un bucle de
realimentación negativa del eje TCL1A-AKT. Aquí, NR4A1 es activado por AKT fosforilada y evita
que se una al NBRE delTCL1Apromotor, dando lugar a la represión deTCL1Atranscripción [85]. Esto
implica que, en condiciones normales, la activación de los linfocitos a través de la autofosforilación
de los dímeros de AKT mediada por TCL1A implica la subsiguiente represión de protección de este
protooncogén. Esta autorregulación puede verse alterada en las células T linfomatosas o en las
células B.
Junto a este ciclo de retroalimentación negativa, hay una represión adicional inducida por la
activación de células B deTCL1A, con un significado protector durante la reacción de GC de las células B
[84]. De hecho, la expresión de TCL1A sostenida experimentalmente durante la reacción de GC es
oncogénica [94]. Un elemento de respuesta CREB en elTCL1ASe identificó el promotor y su activación.
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era independiente de la fosforilación de CREB pero dependía del coactivador de transcripción 2 regulado
por CREB (CRTC2, también llamado TORC2). Curiosamente, la estimulación asociada con GC a través del
ligando CD40 (CD40L)/interleucina 4 (IL4) o a través del compromiso de BCR resultó en la fosforilación de
CRTC2, lo que llevó a su exclusión nuclear y posterior parcial.TCL1A represión, mientras que otros genes
dependientes de la proteína de unión pCREB/E1A p300 (EP300) se activaron a través de la fosforilación de
CREB y el reclutamiento de EP300. Sin embargo, una reducción en los niveles de TCL1A de solo el 40 % a
más del 95 % de represión de CRTC2 implica que el control de laTCL1AEl gen en la célula B de GC también
implica otros niveles reguladores [84].
Junto a los linfocitos, TCL1A también se expresa en gran medida en pDC y en el BPDCN
derivado [32]. Se demostró que el TF TCF4 fuertemente expresado en pDC y crucial para el
compromiso y mantenimiento de su linaje se une alTCL1Apromotor a través de análisis ChIP-
seq [95,96]. La caída de TCF4 redujo la expresión deTCL1A, sugiriendo una regulación
positiva por parte de este TF [96]. Además, una correlación negativa deTCL1Ay expresión del
ETS Variante TF 6 (ETV6) en BPDCN y en la leucemia linfoblástica aguda de células B (B-LLA)
implica un modo adicional deTCL1Aregulación transcripcional [97].
En particular, también hay evidencia del papel de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en
la regulación deTCL1A. Un estudio de asociación de todo el genoma en mujeres tratadas con inhibidores
de la aromatasa (IA) para el cáncer de mama temprano identificó el SNP rs11849538 cerca del extremo 3
'deTCL1Aque genera un elemento de respuesta al estrógeno. En líneas celulares que portan este SNP,
una expresión dependiente de estrógenos deTCL1Afue sugerido [98,99]. Este SNP se asoció con un
mayor riesgo de desarrollar dolor musculoesquelético bajo el tratamiento con IA [98]; sin embargo, este
hallazgo no pudo validarse en una cohorte independiente [100].

4.3. Regulación postranscripcional de TCL1A por Micro RNAs

La evidencia sobre la relevancia de la contribución de miRs a la supresión de TCL1A se deriva
de un modelo de ratón tg de longitud completaTCL1Acon sus regiones conservadas 3' y 5' no
traducidas (UTR) [101]. En contraste con el inicialEμ‐TCL1Amodelo, donde sólo el ser humano
TCL1Ael marco de lectura abierto se sobreexpresó [16], este modelo permite el impacto inhibitorio
de los miR reguladores de TCL1A. Oportunamente, el fenotipo de la CLL inducida es más leve que
en la clásica.Eμ‐TCL1Aratón tg [101].
Se identificaron varios miR para regular negativamente TCL1A a nivel postranscripcional. MiR‐29b‐
3p y miR‐181b‐5p, que se demostró que reprimen TCL1A, se correlacionaron inversamente en su
expresión con los niveles de TCL1A en los subconjuntos de CLL definidos por características de
agresividad clínica [102]. Las pérdidas genómicas de reguladores negativos como miRs podrían ser un
mecanismo que causa el aumento de los niveles de TCL1A en la LLC humana además de la determinación
histogenética y las influencias transcripcionales [12,28,103]. En apoyo, se observan niveles
particularmente altos de TCL1A en los subconjuntos agresivos de CLL que se caracterizan por pérdidas
cromosómicas en 11q22 (Cajero automático) [28] y 17p (TP53) [29], con una codeleción sugerida de
miR-34b-5p represivo TCL1A [90] y ARN pequeño derivado de ARNt (tsRNA)-3676 (antes conocido como
miR-3676) [89], respectivamente. Además de las deleciones, también se identificaron algunas mutaciones
de pérdida de función de ts-3676 en alrededor del uno por ciento de los pacientes con LLC [89].
Además, identificamos miR‐484 para apuntar a la 3′‐UTR de TCL1A en CLL [29]. MiR-484
mostró una regulación a la baja transcripcional en una gran cohorte de pacientes con LLC,
mediada a través de una regulación a la baja del locus complejo TF MDS1 y EVI1 (MECOM, también
llamado EVI1). En consecuencia, observamos una correlación inversa deMECOMyTCL1Aexpresión
en una gran cohorte de CLL.TCL1AyMECOMmostró una fuerte predicción de riesgo clínico
interactivo en pacientes tratados prospectivamente, lo que sugiere una contribución del circuito
regulador descrito a un fenotipo celular y clínico agresivo en la LLC [29].
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4.4. Regulación postraduccional de TCL1A

La evidencia sobre la regulación por modificaciones postraduccionales de la proteína TCL1A
es escasa. Sin embargo, se ha identificado un sitio en TCL1A que, cuando es fosforilado
potencialmente por la glucógeno sintasa quinasa-3β (GSK3β), disminuye la interacción de TCL1A
con su proteína cliente hnRNPK [44]. Además, existe evidencia reciente de una regulación de la
integridad de la proteína TCL1A por chaperonas. Se demostró que la proteína 1A de choque
térmico de 70 kDa (HSPA1A, en el siguiente HSP70) se une a TCL1A y la protege de la
ubiquitinación y la subsiguiente degradación. En consecuencia, la inhibición de HSP70 condujo a
una reducción de la proteína TCL1A en las células CLL primarias y a una señalización deficiente de
la cascada NF-κB [91]. Dado que HSP70 se sobreexpresa en las células de LLC, esto podría
representar un modo potencial de desregulación de este protooncogén [104]. Se identificó una
regulación similar en una línea de células tumorales inmunoeditadas con un fenotipo similar a las
células madre. Aquí, el miembro 1 de clase A de la familia alfa 90 de la proteína de choque térmico
(HSP90AA1, en el siguiente HSP90) se identificó como una chaperona estabilizadora de TCL1A al
contrarrestar su ubiquitinación y degradación y, por lo tanto, reforzar el eje TCL1A-AKT [76]. El
regulador transcripcional deTCL1A, NANOG, también se identificó para inducir la transcripción de
HSP90, mediando así una regulación bimodal de TCL1A a nivel de genes y proteínas [76].

5. Disparadores exógenos de los mecanismos reguladores de TCL1A

5.1. Regulación de los niveles de TCL1A por el microambiente

¿Qué desencadena estos modos moleculares de (des)regulación de TCL1A como
programas impulsados histogenéticamente (incluidos los asociados a la diferenciación)?
Varias publicaciones sugieren el papel de los estímulos derivados del microentorno en la
regulación de los niveles de TCL1A en los tumores de células B. En secciones de CLL y otros
tumores de células B en ganglios linfáticos, bazos y médula ósea, y como se mimetizó en
cultivos en suspensión estimulados, la fuerte expresión de TCL1A en las células en reposo
fue paralela a pérdidas casi completas de proteína TCL1A en la fracción de Ki67+
parainmunoblastos en proliferación [12,28]. Este patrón se caracterizó mejor como niveles
oscilantes de TCL1A relacionados con el ciclo celular, probablemente regulados en el nivel de
recambio de proteínas. Este patrón inesperadamente dinámico a nivel de una sola célula fue
particularmente prominente en los centros de proliferación pseudofolicular de la CLL que
están enriquecidos con células T transeúntes. En estudios in vitro posteriores, las citoquinas
normalmente secretadas por dichas células T de apoyo, principalmente CD40L e IL4,
indujeron la proliferación y diferenciación y, en última instancia, redujeron la expresión
general de TCL1A en estos cultivos en suspensión de LLC a largo plazo [28]. Este último
fenómeno podría estar mediado por la represión de la activación transcripcional a través de
NR4A1 y CRCT2 o una reducción de la integridad de la proteína TCL1A [84,85]. Basado en
esto,
Como otra fuente de estímulos derivados del medio regulador de TCL1A, se identificó el contacto
directo célula-célula de leucemia con células del estroma de la médula ósea (BMSC) [105]. En contraste
con el impacto supresor de los estímulos derivados de células T [28], el contacto de BMSC condujo a la
regulación al alza del ARNm y la proteína TCL1A. El perfil de expresión génica reveló queTCL1Aestuvo
entre los principales genes regulados al alza en células CLL por cocultivos en BMSC. Los aumentos
mediados por el estroma en TCL1A también se asociaron con niveles reducidos de miR represores de
TCL1A (miR-29b, miR-181b, miR-34b y miR-484) [105]. Estos hallazgos demuestran que el microambiente
tiene un papel proactivo en la regulación de TCL1A en tumores de células B, es decir, CLL, y que también
está involucrada una modulación de ajuste fino a través de miRs. Esto proporciona una justificación
molecular adicional para abordar la diafonía del medio del linfoma.

5.2. Alteraciones de la expresión de TCL1A en la infección por VEB

La regulación de TCL1A parece perturbada también en el contexto de la infección por el virus de

Epstein-Barr (VEB) de células B. La mayoría de los linfomas no Hodgkin de células B (NHL-B) infectados
con EBV parecen ser positivos para TCL1A en un grado más alto que los EBV negativos.
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contrapartes [106,107]. En apoyo de la regulación positiva de la expresión de TCL1A a través de EBV, la

infección de líneas celulares BL y una línea celular MM por EBV indujo una regulación positiva de su
expresión de TCL1A [106,108]. Además, las líneas celulares linfoblastoides (LCL), generadas a partir de
células B infectadas con EBV in vitro, mostraron una regulación positiva de TCL1A que dependía de la
interacción del antígeno nuclear 3C de EBV (EBNA3C) con la proteína de unión a señal de recombinación
del huésped para inmunoglobulina kappa J región (RBPJ) [88].
Sin embargo, también hay datos contradictorios sobre una influencia represiva de EBV en la
expresión de TCL1A. La infección por EBV de líneas celulares DLBCL in vitro redujo los niveles de
TCL1A de una manera dependiente de EBNA2 [87]. Además, se demostró que la sobreexpresión de
la proteína de membrana latente 1 (LMP1) derivada de EBV reduce la expresión de TCL1A en varias
líneas de células B [86,87], en parte mediada por la sobreexpresión de miR-29b dirigido a TCL1A.
[86]. Como LMP1 y LMP2 imitan la activación constitutiva de CD40 y BCR, respectivamente,
también podrían activar las señales represivas de TCL1A mediadas por estas cascadas (descritas en
las Secciones 4.2. y 5.1) [109–111].
Varias razones posibles podrían, al menos en parte, explicar estos resultados contradictorios, además de
las limitaciones generales de la introducción de EBV artificial en las líneas celulares. En primer lugar, la expresión
de ciertos productos del gen EBV está restringida a un patrón de latencia específico de la infección por EBV que,
a su vez, se ve fuertemente afectada por la competencia inmunológica del huésped. Las celdas con una latencia I
solo perfil expresanEBNA1, además de algunos genes no codificantes. Por el contrario, las proteínas que regulan
negativamente la expresión de TCL1A se expresan en perfiles de latencia II y III. En consecuencia, la mayoría de
las líneas celulares que mostraron una regulación al alza de TCL1A después de la infección in vitro expresaron
una latencia de tipo I. En segundo lugar, la célula de origen podría determinar hasta qué punto la infección por
EBV puede manipular la expresión de TCL1A. Como se discutió anteriormente, la metilación epigenética del
TCL1Apromotor puede ser un mecanismo por el cual elTCL1AEl gen se silencia durante la diferenciación de
células B. La infección por EBV puede ser incapaz de contrarrestar un fuerte silenciamiento epigenético en
algunos tipos de células. Esto podría explicar por qué los linfomas de efusión primaria (PEL) negativos para
TCL1A derivados después de GC no aumentaron TCL1A tras la infección por EBV [112], mientras que la expresión
de TCL1A en las líneas BL y DLBCL fue modulada por EBV [86–88,106]. Sin embargo, el SIDA-DLBCL derivado de
GC expresa TCL1A a una frecuencia equivalente a los linfomas de células B naïve/derivados de GC en individuos
inmunocompetentes, aunque a menudo expresan latencia de tipo II/III.

A partir de los datos sobre el impacto de EBV en los niveles de TCL1A, postulamos que, en general,
la expresión de TCL1A también está influenciada por una disfunción inmunitaria grave. En línea con los
hallazgos de un impacto represivo de TCL1A por estímulos CD40L/IL4 derivados de células T o por
señales BCR (consulte las Secciones 4.2. y 5.1) [12,28,84], un compartimiento de células T agotado o EBV
grave la infección podría antagonizar la regulación a la baja de TCL1A del “desarrollo de células
B” (consulte la Sección 2.2). Aunque algunas de las discrepancias pueden explicarse por los puntos
anteriores, no resuelven completamente la heterogeneidad de la expresión de TCL1A entre los diversos
subtipos de linfoma de células B en el contexto de EBV [112,113].

6. Discusión
La proteína adaptadora TCL1A tiene funciones vitales en la reproducción, el desarrollo y la
inmunidad adaptativa. La identificación de su sobreexpresión y papel oncogénico en los tumores
linfáticos y en parte en otros tumores, particularmente en T‐PLL, CLL y BPDCN, ha establecido sus
propiedades de marcador de diagnóstico y pronóstico [55,114]. En entornos no neoplásicos, su expresión
se utilizó como un marcador de predicción distinto, ya que la expresión alta de TCL1A en células
mononucleares de sangre periférica de pacientes sometidos a trasplante de riñón se correlacionó con la
tolerancia después del trasplante, lo que resulta principalmente de una mayor cantidad de células B
ingenuas. población en pacientes tolerantes (revisado en [115]).
Esta revisión proporciona una descripción general integral de los diferentes modos de
(des)regulación de este miembro prototípico de la familia de oncogenes TCL1. La regulación estricta del
silenciamiento oportuno de TCL1A es importante, dadas las múltiples funciones oncogénicas de TCL1A
en linfocitos maduros y probablemente también en otros linajes celulares. Modelos mecanicistas de
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La regulación positiva patógena de TCL1A se restringió primero a las translocaciones genómicas que
involucran su locus genético, como se muestra en T-PLL. Sin embargo, hasta la fecha, se han identificado
formas multifacéticas de (des)regulación de TCL1A, principalmente por datos de tumores malignos de
células B. Además de la hipometilación del promotor de laTCL1Agen, se identificó la desregulación de los
miR dirigidos a TCL1A, pero también la protección mediada por chaperonas contra la degradación de
proteínas. Además, se han identificado sitios de fosforilación potenciales en TCL1A murino y humano; sin
embargo, su papel en la función y regulación de la proteína aún es incierto [44,116].

Los desencadenantes exógenos de dicha (des)regulación de TCL1A en las células B malignas se

originan en el microambiente. Las señales supresoras de TCL1A de factores derivados de células T
(humorales) o la regulación positiva de TCL1A en células de CLL en el nicho de la médula ósea a través de
contactos célula-célula con BMSC representan afluencias relevantes. Sin embargo, la homeostasis
(perturbada) entre estos impactos supresores versus activadores en los niveles de TCL1A aún no se
aborda de manera adecuada. Una mejor caracterización de estas fuentes específicas de regulación de
TCL1A y sus ejecuciones moleculares dentro de una red reguladora integral de TCL1A podría ser
beneficiosa considerando la creciente aplicación de inhibidores que interrumpen la diafonía de las
células tumorales linfáticas con su microambiente.
En tumores sólidos, la sobreexpresión de TCL1A podría originarse a partir de la reactivación de un
programa embrionario, incluida la expresión deNANOG,3/4 de octubre,MI C, etc., durante la
transformación de las células epiteliales. Aunque existe alguna evidencia de un impacto pronóstico de la
expresión de TCL1A [30], su relevancia funcional para la señalización oncogénica en la carcinogénesis
sólida debe definirse con más detalle.
Para varios tumores linfáticos, la capacidad de transformación de TCL1A está firmemente
establecida por la genómica altamente recurrenteTCL1Areordenamientos en T‐PLL [25,46] y por
TCL1A‐ modelos de ratones tg [13,16]. Sin embargo, aún no está claro si estas leucemias/linfomas
son centralmente (co) iniciadas por TCL1A (probablemente el caso en T‐PLL) y si conservan una
dependencia de TCL1A. Esto debe abordarse en modelos de agotamiento genético de TCL1A en
leucemias linfocíticas B y de células T murinas y humanas.
Dado que la expresión alta de TCL1A se correlaciona con un resultado clínico
inferior, es probable que TCL1A tenga un efecto sobre el sustento del tumor, y su
impacto en varias vías oncogénicas diferentes lo convierte en un objetivo atractivo. Sin
embargo, como una pequeña molécula adaptadora sin dominios catalíticos, su
orientación farmacéutica es muy desafiante. Las nuevas vías en tales intervenciones
terapéuticas específicas incluirían la creación de perfiles para los inhibidores de la
dimerización de TCL1A o los quimiotipos no peptídicos que interceptan la formación del
complejo TCL1A. También es muy intrigante que las secuencias del péptido TCL1A
(TCL1A71-78 LLPIMWQL) se identificaron como un epítopo de células T de unión a HLA-
A*0201 [117]. Se demostró que las células T específicas del péptido TCL1A71-78 están
presentes en pacientes con LLC y lisan las células tumorales autólogas pero no las
células B normales in vitro de una manera restringida por HLA-A2 [117].

7. Conclusiones
En esta revisión, resumimos el conocimiento actual sobre la función oncogénica y la regulación
transcripcional y traduccional del protooncogén TCL1A, lo que da como resultado un concepto
mecanicista de sus capacidades de transformación dependientes del contexto y sus múltiples modos de
(des)regulación (Figura 2). Esta comprensión biológica mejorada forma la base para el trabajo futuro
sobre enfoques para interferir en los procesos tumorigénicos mediados por TCL1A o para atacar esta
molécula directamente, es decir, en las leucemias que sobreexpresan TCL1A.

Contribuciones de autor:Redacción—preparación del borrador original, JS y MH; redacción—revisión y

edición, QJ; visualización, JS Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.
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Fondos:M. Herling recibió financiación de German Cancer Aid (70112788). Q. Jiang fue financiado
por una beca del Consejo de Becas de China (CSC, [2017]3109).

Conflictos de interés:Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

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