EAU EANM ESTRO ESUR ISUP - SIOG Guidelines On Prostate Cancer 2022 - 2022 04 25 063938 - Yfos (069 229) (001 067) .En - Es

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Tabla 6.1.11: Diferencia entre braquiterapia LDR y HDR
Diferencias en las técnicas de braquiterapia prostática

Tasa de dosis baja (LDR) • Semillas permanentes implantadas
• Utiliza isótopos de yodo-125 (I-125) (el más común), paladio-103
(Pd-103) o cesio-131
• Dosis de radiación administrada durante semanas y meses
• Los efectos secundarios agudos se resuelven en meses
• Cuestiones de protección radiológica para pacientes y cuidadores
Alta tasa de dosis (HDR) • Implantación temporal

• Isótopo iridio-192 (IR-192) introducido a través de agujas o catéteres
implantados
• Dosis de radiación administrada en minutos
• Los efectos secundarios agudos se resuelven en semanas
• Sin problemas de protección radiológica para el paciente o los cuidadores
6.1.3.5 Efectos secundarios agudos de la radioterapia de haz externo y la braquiterapia

Los efectos secundarios gastrointestinales y urinarios son comunes durante y después de la EBRT. En el ensayo EORTC 22991, aproximadamente el 50 % de los pacientes informaron
toxicidad GU aguda de grado 1, el 20 % grado 2 y el 2 % grado 3. En el mismo ensayo, aproximadamente el 30 % de los pacientes informaron toxicidad GI aguda de grado 1, el 10 %
grado 2 y menos del 1 % de grado 3. Las toxicidades comunes incluyeron disuria, polaquiuria, retención urinaria, hematuria, diarrea, sangrado rectal y proctitis [686]. Además, los
efectos secundarios generales, como la fatiga, son comunes. Cabe señalar que la incidencia de efectos secundarios agudos es mayor que la de los efectos tardíos (consulte la Sección
8.2.2.1), lo que implica que la mayoría de los efectos agudos se resuelven. En un ECA de dosis convencional de EBRT frente a EBRT y braquiterapia LDR, la incidencia de proctitis
aguda se redujo en el brazo de braquiterapia, pero otras toxicidades agudas fueron equivalentes [762]. La toxicidad aguda de la braquiterapia HDR no se ha documentado en un
ECA, pero los informes retrospectivos confirman tasas más bajas de toxicidad GI en comparación con la EBRT sola y toxicidad GU de grado 3 en el 10 % o menos de los pacientes,
pero una mayor incidencia de retención urinaria [773] . Se informan hallazgos similares usando HFX; en un análisis combinado de 864 pacientes tratados con HFX extremo y RT
estereotáctica, se observaron disminuciones en los dominios urinario e intestinal a los 3 meses, que volvieron al valor inicial, o mejor, a los 6 meses [774]. Se informan hallazgos
similares usando HFX; en un análisis combinado de 864 pacientes tratados con HFX extremo y RT estereotáctica, se observaron disminuciones en los dominios urinario e intestinal a
los 3 meses, que volvieron al valor inicial, o mejor, a los 6 meses [774]. Se informan hallazgos similares usando HFX; en un análisis combinado de 864 pacientes tratados con HFX
extremo y RT estereotáctica, se observaron disminuciones en los dominios urinario e intestinal a los 3 meses, que volvieron al valor inicial, o mejor, a los 6 meses [774].
6.1.4 terapia hormonal

6.1.4.1 Introducción
6.1.4.1.1 Diferentes tipos de terapia hormonal
La privación de andrógenos se puede lograr mediante la supresión de la secreción de andrógenos testiculares de
diferentes maneras. Esto se puede combinar con la inhibición de la acción de los andrógenos circulantes a nivel de su
receptor, lo que se conoce como bloqueo de andrógenos completo (o máximo o total) (CAB) utilizando los
antiandrógenos tradicionales [775].
6.1.4.1.1.1 Tratamiento reductor de testosterona (castración)

6.1.4.1.1.1.1 Nivel de castración
El nivel de castración de testosterona es < 50 ng/dL (1,7 nmol/L), que se definió hace más de 40 años cuando las pruebas de
testosterona eran menos sensibles. Los métodos actuales han demostrado que el valor medio después de la castración
quirúrgica es de 15 ng/dL [776]. Por lo tanto, un nivel más apropiado debe definirse como < 20 ng/dL (1 nmol/L). Esta definición
es importante ya que se observan repetidamente mejores resultados con niveles más bajos de testosterona en comparación con
50 ng/dL [777-779]. Sin embargo, el nivel de castración considerado por las autoridades reguladoras y en los ensayos clínicos que
abordan la castración en el CaP sigue siendo el histórico < 50 ng/dL (1,7 nmol/L).
6.1.4.1.1.1.2 Orquiectomía bilateral

La orquiectomía bilateral o la pulpectomía subcapsular todavía se considera la modalidad de tratamiento principal para
la ADT. Es un procedimiento quirúrgico sencillo, económico y prácticamente sin complicaciones. Se realiza fácilmente con
anestesia local y es la forma más rápida de conseguir un nivel de castración que suele alcanzarse en menos de doce
horas. Es irreversible y, por lo tanto, no permite un tratamiento intermitente [780].
6.1.4.1.1.1.3 Estrógenos
El tratamiento con estrógenos da como resultado la supresión de testosterona y no se asocia con pérdida ósea [781]. Los
primeros estudios probaron el dietilestilboestrol oral (DES) en varias dosis. Debido a los efectos secundarios graves,
especialmente las complicaciones tromboembólicas, incluso en dosis más bajas, estos fármacos no se consideran tratamientos
estándar de primera línea [782-784].
CÁNCER DE PRÓSTATA - ACTUALIZACIÓN LIMITADA MARZO 2022 69

6.1.4.1.1.1.4 Agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante
Los agonistas de LHRH de acción prolongada son actualmente las principales formas de ADT. Estos análogos sintéticos de LHRH
se administran como inyecciones de depósito cada 1, 2, 3, 6 meses o anualmente. La primera inyección induce un aumento
transitorio de la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante del folículo (FSH) que conduce al fenómeno de "aumento de
testosterona" o "recrudecimiento" que comienza dos o tres días después de la administración y dura aproximadamente una
semana. Esto puede conducir a efectos clínicos perjudiciales (el brote clínico), como aumento del dolor óseo, obstrucción aguda
de la salida de la vejiga, insuficiencia renal obstructiva, compresión de la médula espinal y muerte cardiovascular debido al estado
de hipercoagulación [785]. Los pacientes en riesgo suelen ser aquellos con enfermedad ósea sintomática de alto volumen. La
terapia concomitante con un antiandrógeno disminuye la incidencia de brotes clínicos pero no elimina por completo el riesgo. La
terapia antiandrógena generalmente se continúa durante 4 semanas, pero ni el momento ni la duración de la terapia
antiandrógena se basan en pruebas sólidas. Además, se desconoce el impacto a largo plazo de la prevención de "brotes" [786,
787].
La exposición crónica a los agonistas de LHRH da como resultado la regulación a la baja de los receptores de LHRH, suprimiendo
Secreción de LH y FSH y por tanto producción de testosterona. El nivel de castración suele obtenerse en un plazo de 2 a 4
semanas [788]. Aunque no existe una comparación directa formal entre los diversos compuestos, se considera que son
igualmente efectivos [789]. Hasta el momento, no se han informado diferencias de supervivencia entre los agonistas de la LHRH y
la orquiectomía debido a la falta de ensayos de alta calidad [790].
Los diferentes productos tienen diferencias prácticas que deben ser consideradas en la práctica diaria,
incluida la temperatura de almacenamiento, si un medicamento está listo para su uso inmediato o requiere reconstitución, y si un
medicamento se administra por inyección subcutánea o intramuscular.
6.1.4.1.1.1.5 Antagonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante

Los antagonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante se unen inmediatamente a los receptores de LHRH, lo que conduce a una rápida disminución de los niveles de LH, FSH y testosterona sin ningún brote. El
inconveniente práctico de estos compuestos es la falta de una formulación de depósito de acción prolongada y, hasta el momento, solo están disponibles formulaciones mensuales. Degarelix es un antagonista de la LHRH. La
dosis estándar es de 240 mg en el primer mes seguida de inyecciones mensuales de 80 mg. La mayoría de los pacientes alcanzan un nivel de castración al tercer día [788]. Un ECA de fase III comparó degarelix con leuprorelina
mensual con seguimiento de pacientes durante 12 meses, lo que sugiere una mejor PSA PFS para degarelix 240/80 mg en comparación con leuprorelina mensual [791]. Una revisión sistemática no mostró una diferencia
importante entre los agonistas y el degarelix y destacó la escasez de datos sobre el tratamiento más allá de los 12 meses, así como la falta de datos de supervivencia [792]. Queda por demostrar su superioridad definitiva sobre
los análogos de LHRH. Los datos de seguimiento a corto plazo de un metanálisis indican que el uso de antagonistas de GnRH se asocia con una mortalidad general y eventos cardiovasculares significativamente más bajos en
comparación con los agonistas. Por otro lado, otros efectos adversos como disminución de la libido, sofocos, disfunción eréctil, aumento de peso y reacciones en el lugar de la inyección se observan con menos frecuencia con
los agonistas [793, 794]. Los datos de seguimiento a corto plazo de un metanálisis indican que el uso de antagonistas de GnRH se asocia con una mortalidad general y eventos cardiovasculares significativamente más bajos en
los agonistas [793, 794]. Los datos de seguimiento a corto plazo de un metanálisis indican que el uso de antagonistas de GnRH se asocia con una mortalidad general y eventos cardiovasculares significativamente más bajos en
los agonistas [793, 794].
Relugolix es un antagonista oral de la hormona liberadora de gonadotropina. Se comparó con el agonista LHRH leuprolide en un
ensayo aleatorizado de fase III [795]. El criterio principal de valoración fue la supresión sostenida de testosterona hasta los
niveles de castración durante 48 semanas. Hubo una diferencia significativa de 7,9 puntos porcentuales (IC del 95 %: 4,1–11,8)
que mostró no inferioridad y superioridad de relugolix. La incidencia de eventos cardiovasculares adversos mayores fue
significativamente menor con relugolix (análisis de seguridad preespecificado). Relugolix ha sido aprobado por la FDA [796].
6.1.4.1.1.1.6 Antiandrógenos
Estos compuestos orales se clasifican según su estructura química en:
• esteroides, por ejemplo, acetato de ciproterona (CPA), acetato de megestrol y acetato de medroxiprogesterona;
• no esteroideos o puros, por ejemplo, nilutamida, flutamida y bicalutamida.
Ambas clases compiten con los andrógenos a nivel del receptor. Esto conduce a un nivel de testosterona sin cambios o
ligeramente elevado. Por el contrario, los antiandrógenos esteroideos tienen propiedades progestacionales que conducen a la
inhibición central al cruzar la barrera hematoencefálica.
6.1.4.1.1.1.6.1 Antiandrógenos esteroideos

Estos compuestos son derivados sintéticos de la hidroxiprogesterona. Sus principales efectos secundarios farmacológicos son
secundarios a la castración (la ginecomastia es bastante rara) mientras que los efectos secundarios no farmacológicos son la
toxicidad cardiovascular (4-40% para CPA) y la hepatotoxicidad.
El acetato de ciproterona fue el primer antiandrógeno autorizado, pero el menos estudiado. Aún se desconoce su dosis más
eficaz como monoterapia. Aunque el CPA tiene una vida media relativamente larga (31 a 41 horas), por lo general se administra
en dos o tres dosis fraccionadas de 100 mg cada una. En un ECA, CPA mostró una SG más pobre en comparación con los análogos
de LHRH [797]. Un ECA sin poder estadístico que compara la monoterapia con CPA con flutamida
70 CÁNCER DE PRÓSTATA - ACTUALIZACIÓN LIMITADA MARZO 2022

en M1b PCa no mostró ninguna diferencia en DSS y OS en una mediana de seguimiento de 8,6 años [798]. Otros estudios de
monoterapia con CPA adolecen de limitaciones metodológicas que impiden sacar conclusiones firmes.
6.1.4.1.1.1.6.2 Antiandrógenos no esteroideos

La monoterapia con antiandrógenos no esteroideos con, por ejemplo, nilutamida, flutamida o bicalutamida no suprime
la secreción de testosterona y se afirma que la libido, el rendimiento físico general y la densidad mineral ósea (DMO) se
conservan con frecuencia [799]. Los efectos secundarios farmacológicos no relacionados con los andrógenos difieren
entre los agentes. La bicalutamida muestra un perfil de seguridad y tolerabilidad más favorable que la flutamida y la
nilutamida [800]. La dosis autorizada para uso en CAB es de 50 mg/día y 150 mg para monoterapia. Los efectos
secundarios farmacológicos de los andrógenos son principalmente ginecomastia (70%) y dolor mamario (68%). Sin
embargo, la monoterapia con antiandrógenos no esteroideos ofrece una clara protección ósea en comparación con los
análogos de la LHRH y probablemente con los antagonistas de la LHRH [799, 801]. Los tres agentes comparten el
potencial de toxicidad hepática (ocasionalmente fatal),
6.1.4.1.1.2 Nuevos agentes dirigidos a la ruta de los andrógenos (ARTA)

Una vez en ADT, el desarrollo de resistencia a la castración (CRPC) es solo cuestión de tiempo. Se considera
que está mediado por dos mecanismos principales superpuestos: mecanismos independientes del
receptor de andrógenos (AR) y dependientes de AR (consulte la Sección 6.5 - CaP resistente a la castración).
En CRPC, el nivel de andrógenos intracelulares aumenta en comparación con las células sensibles a
andrógenos y se ha observado una sobreexpresión de AR, lo que sugiere un mecanismo adaptativo [802].
Esto ha llevado al desarrollo de varios compuestos nuevos dirigidos al eje andrógeno. En CPRCm se han
aprobado AAP y enzalutamida. Además de la ADT (castración sostenida), la FDA y la EMA han aprobado
AAP, apalutamida y enzalutamida para el tratamiento del CaP hormonosensible metastásico (mHSPC). Para
conocer el estado de aprobación actualizado, consulte los sitios web de EMA y FDA [803-807]. Finalmente,
apalutamida,
6.1.4.1.1.2.1 Acetato de abiraterona

El acetato de abiraterona es un inhibidor de CYP17 (una combinación de inhibición de 17α-hidrolasa y 17,20-liasa). Al
bloquear CYP17, el acetato de abiraterona disminuye significativamente el nivel de testosterona intracelular al suprimir
su síntesis a nivel suprarrenal y dentro de las células cancerosas (mecanismo intracrino). Este compuesto debe usarse
junto con prednisona/prednisolona para prevenir el hiperaldosteronismo inducido por fármacos [803, 806].
6.1.4.1.1.2.2 Apalutamida, darolutamida, enzalutamida (orden alfabético)

Estos agentes son nuevos antiandrógenos no esteroideos con una mayor afinidad por el receptor AR que la bicalutamida. Si bien los
antiandrógenos no esteroideos anteriores aún permiten la transferencia de AR al núcleo y actuarían como agonistas parciales, los tres
agentes también bloquean la transferencia de AR y, por lo tanto, suprimen cualquier posible actividad similar a la de un agonista [807-809].
La darolutamida tiene propiedades estructuralmente únicas [808]. En particular, en estudios preclínicos, demostró que no cruza la barrera
hematoencefálica [813, 814].
6.1.4.1.1.3 Nuevos compuestos

6.1.4.1.1.3.1 Inhibidores de PARP
Los inhibidores de poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARPi) bloquean la enzima poli ADP ribosa polimerasa (PARP) y se desarrollaron con el
objetivo de atacar selectivamente las células cancerosas que alberganBRCAmutaciones y otras mutaciones que inducen deficiencia de
recombinación homóloga y alto nivel de presión de replicación con sensibilidad al tratamiento con PARPi. Debido a la pérdida oncogénica
de algunos efectores de reparación del ADN y al repertorio incompleto de reparación del ADN, algunas células cancerosas son adictas a
ciertas vías de reparación del ADN, como la vía de reparación de roturas de una sola hebra relacionada con la poli (ADP-ribosa) polimerasa
(PARP). La interacción entreBRCAy PARP es una forma de efecto letal sintético que significa que la pérdida funcional simultánea de dos
genes conduce a la muerte celular, mientras que un defecto en cualquier gen solo tiene un efecto limitado sobre la viabilidad celular [815].
La indicación terapéutica para CaP se discute en la Sección 6.5.8.1.
6.1.4.1.1.3.2 Inhibidores del punto de control inmunitario

Los puntos de control inmunológicos son reguladores clave del sistema inmunológico. Las proteínas de punto de control, como B7-1/B7-2
en las células presentadoras de antígenos (APC) y CTLA-4 en las células T, ayudan a mantener las respuestas inmunitarias en equilibrio. La
unión de B7-1/B7-2 a CTLA-4 mantiene las células T en estado inactivo, mientras que un inhibidor del punto de control inmunitario
(anticuerpo anti-CTLA-4) permite que las células T se activen y destruyan las células tumorales.
Los inhibidores de puntos de control aprobados se dirigen a las moléculas CTLA4, proteína de muerte celular programada 1 (PD-
1), y ligando de muerte programada 1 (PD-L1). El ligando 1 de muerte programada es la proteína transmembrana de muerte celular
programada 1 que interactúa con PD-L1 (ligando 1 de PD-1). La regulación al alza mediada por el cáncer de PD-L1 en la superficie celular
puede inhibir las células T. Los anticuerpos que se unen a PD-1 o PD-L1 y, por lo tanto, bloquean la interacción pueden permitir que las
células T induzcan la muerte celular. Ejemplos de inhibidores de PD-1 son pembrolizumab y nivolumab; de

Inhibidores de PD-L1, atezolizumab, avelumab y durvalumab y un ejemplo de inhibidores de CTLA4 es ipilimumab [816,
817]. El uso terapéutico se analiza en la Sección 6.5.10.
6.1.4.1.1.3.3 Inhibidores de la proteína quinasa B (AKT)

La activación aberrante de la vía PI3K (fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa)/AKT, predominantemente debido a la
pérdida de PTEN (fosfatasa y homólogo de tensina eliminados del cromosoma 10), es común en CaP (40-60% de mCRPC)
y se asocia con peor pronóstico. La señalización del receptor de andrógenos y la vía de AKT están recíprocamente
reguladas de forma cruzada, de modo que la inhibición de una conduce a la regulación positiva de la otra. Los
inhibidores de AKT son moléculas pequeñas que están diseñadas para atacar y unirse a las tres isoformas de AKT, que es
un componente clave de la vía PI3K/AKT y un impulsor clave del crecimiento de células cancerosas. Ipatasertib es un
inhibidor de AKT oral altamente específico que muestra una actividad clínicamente significativa cuando se combina con
acetato de abiraterona en pacientes con pérdida de la proteína supresora de tumores PTEN (en IHC) dentro del tumor
[818, 819].
6.1.4.1.1.3.4 Terapia radiofarmacéutica

La terapia radiofarmacéutica (RPT) se basa en la entrega de átomos radiactivos a dianas asociadas a tumores. El mecanismo de
acción de la RPT es la destrucción de células inducida por radiación. Los radionucleidos con diferentes propiedades de emisión se
utilizan para administrar la radiación. Los radionúclidos más utilizados están representados por partículas β (p. ej.,177Lu) o
partículas α (p. ej.223Real academia de bellas artes,225C.A).177Lu se usa cada vez más debido a su rango de imagen óptimo (100 a
200 keV), tiempo medio favorable (6,6 días) y energía de partículas β adecuada para la terapia.
El camino corto de las partículas β (0.05–0.08 mm) resulta en efectos tóxicos mínimos en personas sanas adyacentes.
pañuelo de papel. Estas propiedades permiten que dichos radionúclidos se utilicen como agentes teranósticos (es decir, el mismo
radionúclido se puede utilizar tanto con fines diagnósticos como terapéuticos). Sin embargo, un requisito esencial previo a cualquier RPT es
evaluar la orientación del agente, principalmente mediante técnicas de PET que muestran la expresión tumoral y la extensión del cáncer
[820].
6.1.5 Terapias de investigación

6.1.5.1 Antecedentes
Además de la PR, la EBRT y la braquiterapia, han surgido otras modalidades como posibles opciones
terapéuticas en pacientes con CaP clínicamente localizado [821-824]. En esta sección, se considerarán
tanto el tratamiento total de la glándula como el focal, observando en particular la ecografía focalizada de
alta intensidad (HIFU), la ablación crioterapéutica de la próstata (crioterapia) y la terapia fotodinámica
focal, ya que hay suficientes datos disponibles para formar la base de algunos juicios iniciales. Se
considera que otras opciones, como la ablación por radiofrecuencia (RFA) y la electroporación, entre otras,
se encuentran en las primeras fases de evaluación [825]. Además, un desarrollo relativamente nuevo es la
terapia de ablación focal [825, 826] mediante la cual la ablación dirigida a la lesión se lleva a cabo de una
manera precisa preservando el órgano.
6.1.5.2 Crioterapia
La crioterapia utiliza técnicas de congelación para inducir la muerte celular por deshidratación que da como resultado la desnaturalización
de las proteínas, la ruptura directa de las membranas celulares por los cristales de hielo y la estasis vascular y los microtrombos, lo que
resulta en el estancamiento de la microcirculación con apoptosis isquémica consecutiva [821-824]. La congelación de la próstata se asegura
mediante la colocación de crioagujas de calibre 17 bajo guía TRUS, la colocación de sensores térmicos al nivel del esfínter externo y la pared
rectal, y la inserción de un calentador uretral. Se utilizan dos ciclos de congelación y descongelación bajo la guía de TRUS que dan como
resultado una temperatura de -40 °C en la glándula media y en el haz neurovascular. Actualmente se utilizan principalmente dispositivos de
crioterapia de tercera y cuarta generación. Desde sus inicios, la crioterapia se ha utilizado para el tratamiento de toda la glándula en el CaP,
ya sea como opción de tratamiento primario o de rescate.
Los principales efectos adversos de la criocirugía son DE (18 %), incontinencia urinaria (2–20 %), uretra
desprendimiento (0-38 %), dolor y sangrado rectal (3 %) y formación de fístulas rectouretrales (0-6 %) [827]. Hay una falta de datos
comparativos prospectivos con respecto a los resultados oncológicos de la criocirugía de toda la glándula como una opción de tratamiento
curativo para hombres con CaP localizado, y la mayoría de los estudios son series de casos de un solo brazo no comparativos con un
seguimiento corto [827].
6.1.5.3 Ultrasonido enfocado de alta intensidad

La ecografía enfocada de alta intensidad consiste en ondas de ecografía enfocadas emitidas desde un transductor que causan daño tisular
por efectos mecánicos y térmicos, así como por cavitación [828]. El objetivo de HIFU es calentar el tejido maligno por encima de 65°C para
que sea destruido por la necrosis coagulativa. La ecografía enfocada de alta intensidad se realiza bajo anestesia general o raquídea, con el
paciente acostado en posición lateral o supina. La ecografía enfocada de alta intensidad se ha utilizado ampliamente anteriormente para la
terapia de glándulas completas. Los principales efectos adversos de HIFU incluyen retención urinaria aguda (10 %), disfunción eréctil (23 %),
estenosis uretral (8 %), dolor o sangrado rectal (11 %), fístula rectouretral

(0-5%) e incontinencia urinaria (10%) [827]. Las desventajas de HIFU incluyen la dificultad para lograr la ablación
completa de la próstata, especialmente en glándulas de más de 40 ml, y para atacar los cánceres en la zona anterior de
la próstata. Al igual que con la criocirugía, la falta de datos comparativos prospectivos a largo plazo sobre los resultados
oncológicos impide que el HIFU de toda la glándula se considere una alternativa razonable a las opciones de tratamiento
curativo establecidas [827].
6.1.5.4 Terapia focal

Durante las últimas dos décadas, ha habido una tendencia hacia un diagnóstico más temprano de CaP como resultado de una
mayor conciencia pública y profesional que lleva a la adopción de estrategias de detección tanto formales como informales. El
efecto de esto ha sido que los hombres se identifican en una etapa más temprana con tumores más pequeños que ocupan solo el
5-10% del volumen de la próstata, con una mayor propensión a la enfermedad unifocal o unilateral [829-831]. La mayoría de las
terapias focales hasta la fecha se han logrado con tecnologías ablativas: crioterapia, HIFU, terapia fotodinámica, electroporación y
RT focal por braquiterapia o CyberKnife®Tecnología de sistema de radiocirugía robótica (Accuray Inc., Sunnyvale, CA, EE. UU.). El
objetivo principal de la terapia focal es extirpar los tumores de forma selectiva y, al mismo tiempo, limitar la toxicidad respetando
los haces neurovasculares, el esfínter y la uretra [832-834].
Una revisión sistemática y un metanálisis en red sobre la terapia ablativa en hombres con CaP localizado
realizó un análisis de subgrupos de terapia focal frente a PR y EBRT [827]. Se identificaron nueve series de
casos que informaron sobre terapia focal (cinco estudios informaron sobre ablación crioquirúrgica focal de
la próstata [CSAP], tres estudios sobre HIFU focal y un estudio informó sobre ambos). Para CSAP focal vs.
RP o EBRT, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas para BCR a los 3 años. Para HIFU
focal frente a RP o EBRT no hubo datos comparables sobre resultados oncológicos, de continencia ni de
potencia al año o más. Más recientemente, Valerioet al., realizó una revisión sistemática para resumir la
evidencia sobre la efectividad de la terapia focal en CaP localizado [826]. Se incluyeron datos de 3230
pacientes de 37 estudios, que abarcaban diferentes fuentes de energía, como HIFU, CSAP, terapia
fotodinámica, termoterapia intersticial con láser, braquiterapia focal, electroporación irreversible y
ablación por radiofrecuencia. La calidad general de la evidencia fue baja, debido a que la mayoría de los
estudios fueron de un solo centro, de diseño no comparativo y retrospectivo, heterogeneidad de
definiciones y enfoques, estrategias de seguimiento, resultados y duración del seguimiento. Aunque la
revisión sugiere que la terapia focal tiene un perfil de toxicidad favorable a corto y mediano plazo,
Para actualizar la base de evidencia, el Panel realizó una revisión sistemática que incorporó una síntesis narrativa, incluidos
estudios comparativos que evaluaron la terapia ablativa focal versus el tratamiento radical, AS o terapia ablativa focal alternativa,
publicados entre 1S tenero 2000 y 12elJunio 2020 [835]. En resumen, de los 1119 artículos identificados, se incluyeron 4 estudios
primarios (1 ECA y 3 estudios de cohortes retrospectivos) [836-840] que reclutaron a 3961 pacientes y 10 revisiones sistemáticas
[827]. Sólo fue posible la síntesis cualitativa debido a la heterogeneidad clínica. El riesgo general de sesgo (RoB) y de confusión
fue de moderado a alto. Los datos de efectividad comparativos con respecto a la terapia focal no fueron concluyentes. La calidad
y la aplicabilidad de los datos fueron deficientes debido a la heterogeneidad clínica, el RoB y la confusión, la falta de datos a largo
plazo, las medidas de resultado inapropiadas y la validez externa deficiente. La mayoría de las revisiones sistemáticas tuvieron
una calificación de confianza baja o críticamente baja.
El único ECA identificado, Azzouziet al., merece discusión [836]. Los autores compararon focal
terapia con terapia fotodinámica dirigida vascular (TFD) basada en padeliporfina versus AS en hombres con CaP de muy bajo
riesgo. El estudio encontró, en una mediana de seguimiento de 24 meses, que menos pacientes progresaron en el brazo de TFD
en comparación con el brazo de AS (HR ajustado: 0,34, IC del 95 %: 0,24–0,46) y necesitaron una terapia menos radical (6 % vs
29%, p < 0,0001). Además, más hombres en el brazo de PDT tuvieron una biopsia de próstata negativa a los dos años que
hombres en el brazo de AS (RR ajustado: 3,67, IC del 95 %: 2,53–5,33). Los resultados actualizados se publicaron en 2018 y
mostraron que estos beneficios se mantuvieron después de cuatro años [837]. Sin embargo, las limitaciones del estudio incluyen
la comparación inapropiada de una intervención diseñada para destruir el tejido canceroso en hombres con CaP de bajo riesgo
con una intervención dirigida principalmente a evitar el tratamiento innecesario en hombres con CaP de bajo riesgo, y una tasa
inusualmente alta observada de progresión de la enfermedad en el brazo de AS (58 % en dos años). Además, más pacientes en el
brazo AS eligieron someterse a una terapia radical sin una indicación clínica, lo que puede haber introducido un sesgo de
confusión. Finalmente, el brazo AS no se sometió a ninguna biopsia de confirmación ni a ninguna resonancia magnética, lo que
no es representativo de la práctica contemporánea. Dada la falta de datos comparativos sólidos sobre los resultados oncológicos
a mediano y largo plazo de la terapia focal frente a las intervenciones curativas (es decir, PR o EBRT), persisten incertidumbres
significativas con respecto a la terapia focal como una alternativa comprobada a la AS o la terapia radical. En consecuencia, se
necesitan ensayos prospectivos sólidos que informen resultados estandarizados [841] antes de poder hacer recomendaciones
ilimitadas en apoyo de la terapia focal para la práctica clínica habitual [825, 841, 842]. Por ahora, la evidencia disponible indica
que la terapia focal debe realizarse dentro del contexto de un ensayo clínico o un estudio de cohorte prospectivo bien diseñado.
Se espera que datos más maduros y sólidos que demuestren la eficacia a largo plazo en los próximos años proporcionen la
evidencia necesaria que facilitará su implementación y aceptación más amplias.

6.1.6 Pautas generales para el tratamiento del cáncer de próstata
Recomendaciones Calificación de fuerza
Informar a los pacientes que, según los datos actuales sólidos con hasta 12 años de seguimiento, ninguna modalidad de Fuerte
tratamiento activo ha mostrado superioridad sobre otras opciones de tratamiento activo o tratamiento activo diferido en
términos de supervivencia general y específica del CaP para la supervivencia clínicamente localizada baja/ enfermedad de
riesgo intermedio.
Ofrecer una política de espera vigilante a pacientes asintomáticos con enfermedad clínicamente Fuerte
localizada y con una esperanza de vida < 10 años (basada en comorbilidades y edad).
Informar a los pacientes que todos los tratamientos locales activos tienen efectos secundarios. Fuerte
Tratamiento quirúrgico
Informar a los pacientes que ningún abordaje quirúrgico (prostatectomía radical abierta, laparoscópica o Débil
robótica) ha mostrado claramente superioridad en términos de resultados funcionales u oncológicos.
Cuando se considere necesaria una disección de ganglios linfáticos (LND), realice una plantilla LND Fuerte
extendida para una estadificación óptima.
No realice una cirugía de conservación de nervios cuando exista riesgo de extensión extracapsular Débil
ipsolateral (según el estadio cT, el grado ISUP, la resonancia magnética o con esta información
combinada en un nomograma).
No ofrezca terapia neoadyuvante de privación de andrógenos antes de la cirugía. Fuerte
Tratamiento radioterapéutico
Ofrecer radioterapia de intensidad modulada (IMRT) o radioterapia de arco volumétrico (VMAT) Fuerte
más radioterapia guiada por imágenes (IGRT) para el tratamiento definitivo del CaP mediante
radioterapia de haz externo.
Ofrezca hipofraccionamiento moderado (HFX) con IMRT/VMAT más IGRT en la próstata a pacientes Fuerte
con enfermedad localizada.
Asegúrese de que el HFX moderado se adhiera a los protocolos de radioterapia de los ensayos con resultados y Fuerte
toxicidad equivalentes, es decir, 60 Gy/20 fracciones en 4 semanas o 70 Gy/28 fracciones en 6 semanas.
Ofrecer monoterapia de braquiterapia de tasa de dosis baja (LDR) a pacientes con buena función urinaria y Fuerte
enfermedad de riesgo bajo o intermedio con ISUP grado 2 y < 33 % de los núcleos de biopsia involucrados.
Ofrezca refuerzo de braquiterapia LDR o de alta tasa de dosis (HDR) combinado con IMRT/VMAT más Débil
IGRT a pacientes con enfermedad de riesgo intermedio con buena función urinaria con ISUP G3 y/o PSA
10–20 ng/mL.
Ofrezca refuerzo de braquiterapia LDR o HDR combinado con IMRT/VMAT más IGRT a pacientes con Débil
buena función urinaria y enfermedad de alto riesgo o localmente avanzada.
Opciones terapéuticas activas fuera de la cirugía o la radioterapia
Ofrezca crioterapia de glándulas completas y ultrasonido enfocado de alta intensidad dentro de un entorno de ensayo Fuerte
clínico o un estudio de cohorte prospectivo bien diseñado.
Ofrecer terapia focal dentro de un entorno de ensayo clínico o un estudio de cohorte prospectivo bien diseñado. Fuerte
6.2 Tratamiento por estadios de la enfermedad
6.2.1 Tratamiento de la enfermedad de bajo riesgo
6.2.1.1 Vigilancia activa

El principal riesgo para los hombres con enfermedad de bajo riesgo es el tratamiento excesivo (consulte las Secciones 6.1.1.2 y 6.1.1.4); por lo tanto, AS
debe considerarse para todos estos pacientes.
6.2.1.1.1 Vigilancia activa - criterios de inclusión

La orientación con respecto a los criterios de selección para AS está limitada por la falta de datos de ECA prospectivos.
Como consecuencia, el Panel llevó a cabo un estudio de colaboración internacional que involucró a profesionales de la
salud y pacientes para desarrollar declaraciones de consenso para el tratamiento diferido con intención curativa para
CaP localizado, cubriendo todos los dominios de AS (Estudio DETECTIVE) [284], así como una revisión sistemática formal
en los diversos protocolos AS [843]. Los criterios publicados con mayor frecuencia incluyen: ISUP grado 1, estadio clínico
cT1c o cT2a, PSA < 10 ng/ml y PSA-D < 0,15 ng/ml/cc [517, 844]. El último umbral sigue siendo controvertido [844, 845].
Estos criterios fueron apoyados por el consenso DETECTIVE. No hubo acuerdo sobre el número máximo de núcleos que
pueden estar involucrados con el cáncer o el porcentaje máximo de compromiso del núcleo (CI), aunque se reconoció
que la enfermedad extensa en la RM debería excluir a los hombres de la EA [284]. Una revisión sistemática y un
metanálisis encontraron tres variables clínico-patológicas que se asociaron significativamente con la reclasificación, que
incluían PSA-D, > 2 núcleos positivos y raza afroamericana [846]. Además, un grupo de consenso de patología anterior
sugirió excluir a los hombres de AS cuando se presentara alguna de las siguientes características:

presente: carcinoma ductal predominante (incluido el carcinoma intraductal puro), histología cribiforme, carcinoma
sarcomatoide, carcinoma de células pequeñas, EPE o LVI en biopsia con aguja [382] e invasión perineural [847].
Recientemente, una conferencia multidisciplinaria de consenso sobre pruebas de línea germinal intentó desarrollar un
marco de implementación genética para el manejo de CaP [165]. Basado en el consenso,BRCA2-Se recomendó la prueba
genética para las discusiones sobre AS. Sin embargo, la naturaleza de tales discusiones y cómo un resultado positivo
influye en la gestión estaban más allá del alcance del proyecto. Actualmente, si se incluyen en programas de SA, los
pacientes conBRCA2la mutación debe monitorearse con cautela hasta el momento en que se disponga de datos más
sólidos.
6.2.1.1.2 Pruebas de biomarcadores pronósticos basados en tejidos
Biomarcadores, incluido Oncotype Dx®, Prolaris®, descifrar®, PORTOS y ProMark®son prometedores (ver Sección 5.2.8.3). Sin
embargo, se necesitarán más datos antes de que tales marcadores puedan usarse en la práctica clínica estándar [236].
6.2.1.1.3 Imagen de resonancia magnética para selección para vigilancia activa

En los hombres elegibles para AS basados únicamente en los hallazgos de la biopsia sistemática que no se
sometieron a una resonancia magnética previa a la biopsia, una nueva biopsia dentro de los 6 a 12 meses
(generalmente denominada "biopsia de confirmación") parece obligatoria para excluir el error de muestreo [844,
848 ]. La resonancia magnética también puede mejorar la detección de cánceres agresivos [849, 850]. Una
revisión sistemática mostró que los hombres con IRM inicial positiva tienen una probabilidad, aproximadamente,
3 veces mayor (RR: 2,77, IC del 95 %: 1,76–4,38) de desarrollar un cáncer de grado ISUP > 2 que los hombres con
IRM negativa [851] . Estudios más recientes de pacientes en AS por cáncer ISUP 1 confirmaron que una RM inicial
positiva era un predictor significativo de mejora a cáncer de grado ISUP > 2 y de enfermedad desfavorable en RP
[852, 853]. Esto también es cierto cuando la mejora se define como la progresión a un cáncer de grado ISUP > 3
[854, 855]. De nota,
En la biopsia de confirmación, agregar una biopsia dirigida por IRM a una biopsia sistemática mejora la actualización
tasas de detección por incrementos de 3,3 a 7,9 por 100 hombres dependiendo de la serie [857]. Sin embargo, la biopsia
sistemática conserva un valor añadido sustancial [851].
Un metanálisis evaluó la proporción de hombres elegibles para AS en función de la sistemática guiada por TRUS.
biopsia en los que el cáncer mejoró mediante biopsia dirigida por IRM (17 %) y biopsia sistemática (20 %) en la biopsia de
confirmación [851]. El 10 % de los pacientes mejoraron con ambos métodos de biopsia, lo que significa que la biopsia dirigida por
IRM mejoró un 7 % adicional (95 % IC: 5–10 %) de los hombres, mientras que la biopsia sistemática mejoró un 10 % adicional de
los hombres (95 % IC: 8–14 %). Si bien la serie analizada utilizó diferentes definiciones para la mejora del cáncer, la combinación
de las dos técnicas de biopsia parece ser la mejor manera de seleccionar pacientes para SA en la biopsia de confirmación.
El Estudio de Imagen de Resonancia Magnética de Vigilancia Activa (ASIST) aleatorizó a hombres en AS

programada para biopsia confirmatoria a biopsia sistemática de 12 núcleos o a resonancia magnética con biopsia dirigida (cuando esté
indicada) combinada con biopsia sistemática (hasta 12 núcleos en total). Después de 2 años de seguimiento, el uso de resonancia
magnética antes de la biopsia de confirmación resultó en menos fallas de vigilancia (19 % frente a 35 %, p = 0,017) y en menos pacientes
que progresaron a cáncer de grado ISUP > 2 (9,9 % frente a 23 % , p = 0,048) [858].
En la reunión de consenso DETECTIVE se acordó que los hombres elegibles para AS después de
las biopsias sistemáticas y dirigidas a IRM no requieren una biopsia de confirmación [284].
6.2.1.1.4 Seguimiento durante la vigilancia activa

Según el estudio de consenso DETECTIVE, la estrategia de seguimiento debe basarse en DRE seriado (al menos una vez al año),
PSA (al menos una vez, cada 6 meses) y biopsia repetida. También se acordó que la progresión del PSA o el cambio en la cinética
del PSA solo debería conducir a la reclasificación solo si se acompaña de cambios en la histología en la biopsia repetida [284].
En 2016, la estimación radiológica del cambio en la evaluación secuencial del cáncer de próstata (PRECISE)
se establecieron criterios para estandarizar la evaluación de la progresión tumoral en RM seriadas [859]. La progresión en la RM,
definida o no mediante los criterios PRECISE, es un fuerte predictor de mejora histológica [860]. Dos metanálisis independientes
evaluaron el valor de los criterios de progresión de la resonancia magnética para predecir la progresión histológica (definida
principalmente como progresión al grado ISUP> 2). La tasa de progresión histológica combinada fue del 27 % en ambas
revisiones. Si las biopsias se desencadenaran solo por los hallazgos de progresión de la resonancia magnética, se evitarían
aproximadamente dos tercios de las biopsias, a costa de perder el 40% de los hombres con progresión histológica. Además, al
menos la mitad de los hombres sometidos a biopsia habrían tenido resultados negativos para la progresión histológica y, por lo
tanto, se habrían sometido a biopsias innecesarias. Si la progresión histológica se restringió a la progresión al grado ISUP> 3,
aproximadamente el 30 % de la progresión histológica se perdería y aproximadamente el 80 % de las biopsias realizadas serían
innecesarias. El uso de los criterios PRECISE no pareció cambiar estos resultados [861, 862].
La combinación de hallazgos de resonancia magnética con PSA-D [855, 863, 864] o la cinética de PSA [850, 865] puede mejorar la
predicción de la progresión histológica, incitando, por ejemplo, a la biopsia de todos los pacientes con PSA-D elevado

independientemente de los hallazgos de la RM, o evitar la biopsia solo cuando la RM no muestra progresión y el nivel de PSA es estable. Combinar la
resonancia magnética con otros biomarcadores también puede ayudar a seleccionar pacientes para una biopsia de seguimiento [866, 867]. No
obstante, el nivel de evidencia de estos estudios sigue siendo bajo y, por lo tanto, parece necesario realizar biopsias de seguimiento no provocadas y
exigidas por el protocolo [284].
Una revisión sistemática del Panel que incorporó 263 protocolos de vigilancia mostró que el 78,7 % de los protocolos exigían biopsias de
confirmación por protocolo dentro de los primeros 2 años y que el 57,7 % de los protocolos realizaban biopsias repetidas al menos cada 3
años durante 10 años después del inicio de la EA [843] . En una cohorte de AS de un solo centro de 514 pacientes que se sometieron al
menos a tres biopsias obligatorias por protocolo después del diagnóstico (la biopsia de confirmación y al menos dos biopsias de vigilancia
adicionales), los hombres con una biopsia negativa (es decir, sin cáncer en absoluto) en la confirmación o en la segunda biopsia, o los
hombres con dos biopsias negativas consecutivas tenían una menor probabilidad de una tercera biopsia positiva y una supervivencia sin
tratamiento de 10 años significativamente mejor [868]. Esto sugiere que los hombres con biopsias negativas repetitivas pueden buscar AS
con biopsias no desencadenadas al menos menos frecuentes.
6.2.1.1.5 Vigilancia activa - cambio de tratamiento

Los hombres pueden permanecer en AS mientras continúan dando su consentimiento, tienen una expectativa de vida de > 10 años y la
enfermedad permanece indolente. La ansiedad del paciente acerca de la vigilancia continua ocurre en alrededor del 10 % de los pacientes
en AS [869] y se reconoció como una razón válida para el tratamiento activo [284]. Más común es el desarrollo de otras comorbilidades que
pueden resultar en una decisión de transferir a una estrategia de WW.
Un cambio de PSA por sí solo (incluido PSA-DT < 3 años) no debe cambiar la gestión en función de su
vínculo débil con la progresión de grado [870, 871], sino que más bien desencadena una mayor investigación. Hubo un acuerdo claro en la
reunión de consenso DETECTIVE de que un cambio en el PSA debería llevar a repetir la resonancia magnética y repetir la biopsia. También
se acordó que los cambios en la RM de seguimiento necesitaban una biopsia de confirmación antes de considerar el tratamiento activo
[284].
Sin embargo, los criterios histopatológicos requeridos para desencadenar un cambio en el manejo en el objetivo
era de la biopsia siguen siendo objeto de debate. La biopsia dirigida por resonancia magnética induce un
cambio de grado y los cánceres ISUP 2-3 detectados por biopsia dirigida por resonancia magnética tienen,
en promedio, un mejor pronóstico que los detectados por muestreo sistemático (consulte la Sección
5.2.4.2.6.4). Dado que un número cada vez mayor de hombres con enfermedad de riesgo intermedio
favorable se tratan con AS, parece ilógico utilizar la progresión al grado 2 de ISUP según las biopsias
dirigidas como el único criterio para la reclasificación. Además, como se reconoció en la reunión de
consenso DETECTIVE, el número de núcleos positivos ya no es un indicador del volumen del tumor si se
realizan biopsias dirigidas [284, 866]. No se pudo llegar a un acuerdo sobre los criterios patológicos
necesarios para desencadenar un cambio en el tratamiento durante la reunión de consenso de DETECTIVE
[284]. Sin embargo,
6.2.1.2 Alternativas a la vigilancia activa

En cuanto a las alternativas a AS en el manejo de pacientes con enfermedad de bajo riesgo, existen algunos datos de estudios
aleatorizados. En el ensayo PIVOT (Sección 6.1.1.3.1) que comparó cirugía versus observación, solo el 42 % de los pacientes tenían
enfermedad de bajo riesgo [527]. El análisis de subgrupos reveló que para la enfermedad de bajo riesgo no hubo una diferencia
estadísticamente significativa en la mortalidad por todas las causas entre la cirugía y la observación (RR: 0,93, IC del 95 %: 0,78–
1,11). En el estudio ProtecT (Sección 6.1.1.4) que comparó AM frente a cirugía frente a EBRT, el 56 % de los pacientes tenían
enfermedad de bajo riesgo [516]. Sin embargo, no se realizó ningún análisis de subgrupos sobre el riesgo de enfermedad en esta
población. El estudio no encontró diferencias entre los tres brazos en términos de OS y CSS, pero la AM tuvo una mayor
progresión metastásica en comparación con la cirugía o la EBRT (6,0 % frente a 2,6 %). No existen datos sólidos que comparen los
protocolos AS contemporáneos con la cirugía o la EBRT en pacientes con enfermedad de bajo riesgo. En resumen, aunque la AS
debería ser la estrategia de manejo predeterminada en pacientes con enfermedad de bajo riesgo y una esperanza de vida > 10
años, sería razonable considerar la cirugía y la EBRT como alternativas a la AS en pacientes aptos para dichos tratamientos y que
aceptan un intercambio. -off entre la toxicidad y la prevención de la progresión de la enfermedad.
6.2.1.2.1 Monoterapia ADT

Los datos sobre el uso de la monoterapia ADT en hombres con enfermedad localizada de bajo riesgo pueden deducirse indirectamente del
Programa de ensayo de cáncer de próstata temprano (EPC) que publicó sus hallazgos en 2006 [872]. El programa EPC comprende tres
grandes ECA que incluyen 8113 hombres con CaP localizado (cT1–2, N0/NxM0) o localmente avanzado (cT3–4, cualquier N; o cualquier T,
N+, M0). La intervención fue monoterapia con bicalutamida oral de 150 mg versus placebo después de la atención estándar (definida como
PR, EBRT radical o WW). Los criterios de valoración primarios fueron la SLP y la SG. Los pacientes se estratificaron según el estadio clínico
únicamente; no se evaluaron los datos sobre el PSA y la puntuación de Gleason. Los autores encontraron que en pacientes con enfermedad
localizada, la monoterapia con ADT no mejoró la SLP ni la SG en ninguno de los subgrupos, en comparación con el placebo. En cambio,
hubo un número estadísticamente insignificante

tendencia hacia una peor SG con ADT en el subgrupo WW (HR: 1,16, IC 95 %: 0,99–1,37; p = 0,07). Aunque el ensayo no abordó
directamente a los hombres con enfermedad de bajo riesgo, ofreció algunas pruebas que sugerían que los hombres
asintomáticos con enfermedad localizada no deberían recibir monoterapia con ADT. Actualmente, no hay evidencia que respalde
el uso de ADT en monoterapia en hombres asintomáticos con enfermedad de bajo riesgo que no son elegibles para ningún
tratamiento local/radical; a estos hombres simplemente se les debe ofrecer WW solo.
Otros tratamientos, como la terapia ablativa de toda la glándula (fi crioterapia o HIFU) o la terapia ablativa focal, siguen sin
probarse en el contexto de la enfermedad localizada de bajo riesgo en comparación con la EA o las opciones de tratamiento
radical; estos han sido discutidos en detalle en la Sección 6.1.5.
6.2.1.3 Resumen de la evidencia y directrices para el tratamiento de la enfermedad de bajo riesgo
Resumen de evidencia LE
Se han programado biopsias sistemáticas en protocolos de AS, el número y frecuencia de biopsias varió, NR
no existe un estándar aprobado.
Vigilancia activa (AS)

Selección de pacientes
Ofrecer SA a pacientes con una esperanza de vida > 10 años y enfermedad de bajo riesgo. Fuerte
Los pacientes con histología intraductal y cribiforme en la biopsia deben excluirse de AS. Fuerte
Realice una resonancia magnética nuclear (RMN) antes de una biopsia de confirmación si no se ha Fuerte
realizado una MRI antes de la biopsia inicial.
Realice tanto una biopsia dirigida (de cualquier lesión PI-RADS > 3) como una biopsia sistemática si se Fuerte
realiza una biopsia de confirmación.
Si no se dispone de resonancia magnética, se deben realizar biopsias de próstata confirmatorias según el protocolo. Débil
Si un paciente se ha sometido a una resonancia magnética inicial seguida de biopsias sistemáticas y dirigidas, no hay Débil
necesidad de biopsias de confirmación.
Seguimiento de pacientes
Se deben repetir las biopsias al menos una vez cada 3 años durante 10 años. Débil
En caso de progresión del antígeno prostático específico o cambio en el examen digital-rectal o en los hallazgos Fuerte
de la resonancia magnética, no progrese al tratamiento activo sin repetir la biopsia.
tratamiento activo
Ofrecer cirugía o radioterapia como alternativas a la EA a pacientes aptos para dichos tratamientos y Débil
que acepten un compromiso entre toxicidad y prevención de la progresión de la enfermedad.
Disección de ganglios linfáticos pélvicos (PLND)
No realice un PLND. Fuerte

Ofrecer braquiterapia de tasa de dosis baja a pacientes con CaP de bajo riesgo y buena función urinaria. Fuerte
Usar radioterapia de intensidad modulada/arcoterapia volumétrica modulada más radioterapia Fuerte
guiada por imágenes con una dosis total de 74–80 Gy o hipofraccionamiento moderado (60 Gy/20 fx
en 4 semanas o 70 Gy/28 fx en 6 semanas), sin privación de andrógenos terapia (TDA).
Otras opciones terapéuticas
No ofrecer ADT en monoterapia a hombres asintomáticos que no puedan recibir ningún tratamiento local. Fuerte
Solo ofrezca tratamiento de glándulas completas (como crioterapia, ultrasonido enfocado de alta intensidad, etc.) o Fuerte
tratamiento focal dentro de un entorno de ensayo clínico o estudio de cohorte prospectivo bien diseñado.
6.2.2 Tratamiento de la enfermedad de riesgo intermedio

Cuando se trata con intención no curativa, el CaP de riesgo intermedio se asocia con tasas de PCSM a 10 y 15 años del
13,0 % y 19,6 %, respectivamente [873]. Estas estimaciones se basan en biopsias sistemáticas y pueden sobreestimarse
en la era de las biopsias dirigidas a MRI.
6.2.2.1 Vigilancia Activa

En el ensayo ProtecT, hasta el 22 % de los pacientes aleatorizados en el brazo AM tenían un grado ISUP > 1 y un 10 % un PSA
> 10 ng/mL [516]. Un grupo de consenso canadiense propone que el ISUP grado 2 de bajo volumen (< 10% patrón de
Gleason 4 en biopsias sistemáticas) también se puede considerar para AS. Estas recomendaciones han sido respaldadas
por la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) [874] y el reciente consenso DETECTIVE

reunión [284] para aquellos pacientes con un PSA < 10 ng/mL y baja positividad central. El estudio DETECTIVE concluyó que los
hombres con cáncer ISUP 2 favorable (PSA < 10 ng/mL, estadio clínico < cT2a y un bajo número de núcleos sistemáticos positivos)
también deben ser considerados para un tratamiento diferido [284]. En este contexto, es obligatoria una nueva biopsia dentro de
los 6 a 12 meses para descartar un error de muestreo [844, 848] incluso si esto pudiera modificarse en el futuro [875]. El grupo de
consenso DETECTIVE fue claro en que aquellos con enfermedad ISUP 3 no deberían ser considerados para AS. Está claro que la
presencia de cualquier patrón de grado 4 se asocia con un riesgo 3 veces mayor de metástasis en comparación con el grado 1 de
ISUP, mientras que un PSA de hasta 20 ng/mL podría ser un umbral aceptable [848, 876, 877], especialmente en el contexto de
PSA-D bajo. Además, es probable que la IRM y las biopsias dirigidas detecten pequeños focos de cáncer Gleason 4 que podrían
haberse pasado por alto con una biopsia sistemática. Por lo tanto, se debe tener cuidado al explicar esta estrategia de
tratamiento, especialmente a los pacientes con mayor expectativa de vida.
Enikeevet al., realizó una revisión sistemática y un metanálisis para evaluar los resultados de AS en
pacientes con CaP de riesgo intermedio para resumir los datos disponibles sobre sus resultados oncológicos en comparación con la enfermedad de bajo riesgo [878]. Los autores no proporcionaron la definición de AS; en cambio, la estrategia de búsqueda
incluyó "vigilancia activa" como término de búsqueda, y noa prioriel protocolo de estudio estaba disponible. El resultado primario fue la proporción de pacientes que permanecieron en AS, mientras que los resultados secundarios incluyeron CSS, OS y
supervivencia libre de metástasis. Se incluyeron diecisiete estudios, incorporando 6591 pacientes con enfermedad de riesgo intermedio. Dieciséis estudios incluyeron pacientes con enfermedad de riesgo bajo e intermedio, lo que permitió una evaluación
comparativa de los resultados mediante un análisis agrupado. Solo un estudio realizó IRM en el momento del reclutamiento y el seguimiento. Hubo una heterogeneidad clínica significativa en cuanto a los criterios de inclusión para la enfermedad de riesgo
intermedio. Los resultados mostraron que la proporción de pacientes que permanecieron en AS fue comparable entre los grupos de riesgo bajo e intermedio después de 10 y 15 años de seguimiento (OR: 0,97, IC del 95 %: 0,83–1,14; y OR: 0,86, 95 % IC:
0,65-1,13). La supervivencia cáncer específica fue peor en el grupo de riesgo intermedio a los 10 años (OR: 0,47, IC 95 %: 0,31–0,69) y a los 15 años (OR: 0,34, IC 95 %: 0,2–0,58). La supervivencia general no fue significativamente diferente desde el punto de vista
estadístico a los 5 años de seguimiento (OR: 0,84, IC del 95 %: 0,45–1,57), pero fue significativamente peor en el grupo de riesgo intermedio después de 10 años (OR: 0,43, IC del 95 %: 0,35 –0,53). La supervivencia libre de metástasis no difirió significativamente
a los 5 años (OR: 0,55, IC 95%: 0,2-1,53), pero fue peor en el grupo de riesgo intermedio a los 10 años (OR: 0,46, IC 95%: 0,28-0,77). Los autores concluyeron que AS podría ofrecerse a pacientes con enfermedad de riesgo intermedio, pero deberían ser
informados de una mayor tasa de progresión. La supervivencia general no fue significativamente diferente desde el punto de vista estadístico a los 5 años de seguimiento (OR: 0,84, IC del 95 %: 0,45–1,57), pero fue significativamente peor en el grupo de riesgo
intermedio después de 10 años (OR: 0,43, IC del 95 %: 0,35 –0,53). La supervivencia libre de metástasis no difirió significativamente a los 5 años (OR: 0,55, IC 95%: 0,2-1,53), pero fue peor en el grupo de riesgo intermedio a los 10 años (OR: 0,46, IC 95%:
0,28-0,77). Los autores concluyeron que AS podría ofrecerse a pacientes con enfermedad de riesgo intermedio, pero deberían ser informados de una mayor tasa de progresión. La supervivencia general no fue significativamente diferente desde el punto de
vista estadístico a los 5 años de seguimiento (OR: 0,84, IC del 95 %: 0,45–1,57), pero fue significativamente peor en el grupo de riesgo intermedio después de 10 años (OR: 0,43, IC del 95 %: 0,35 –0,53). La supervivencia libre de metástasis no difirió
significativamente a los 5 años (OR: 0,55, IC 95%: 0,2-1,53), pero fue peor en el grupo de riesgo intermedio a los 10 años (OR: 0,46, IC 95%: 0,28-0,77). Los autores concluyeron que AS podría ofrecerse a pacientes con enfermedad de riesgo intermedio, pero
deberían ser informados de una mayor tasa de progresión. 53) pero fue peor en el grupo de riesgo intermedio a los 10 años (OR: 0,46, IC 95%: 0,28-0,77). Los autores concluyeron que AS podría ofrecerse a pacientes con enfermedad de riesgo intermedio, pero
deberían ser informados de una mayor tasa de progresión. 53) pero fue peor en el grupo de riesgo intermedio a los 10 años (OR: 0,46, IC 95%: 0,28-0,77). Los autores concluyeron que AS podría ofrecerse a pacientes con enfermedad de riesgo intermedio, pero
deberían ser informados de una mayor tasa de progresión.
La revisión sistemática cualitativa relacionada con el estudio DETECTIVE tuvo como objetivo determinar los criterios apropiados
para la inclusión de la enfermedad de riesgo intermedio en los protocolos de AS [843]. De los 371 protocolos de AS incluidos en la
revisión, más del 50 % incluyeron pacientes con enfermedad de riesgo intermedio sobre la base de PSA de hasta 20 ng/mL (25,3
%), ISUP 2 o 3 (27,7 %), estadio clínico cT2b/ c (41,6%) y/o uso directo de la agrupación de riesgo D'Amico de riesgo intermedio o
superior (51,1%).
En consecuencia, AS puede considerarse con cautela en pacientes con ISUP 2 de bajo volumen (definido como
< 3 núcleos positivos y afectación del cáncer < 50 % de afectación del núcleo IC/por núcleo) u otro elemento único de enfermedad de riesgo
intermedio (es decir, enfermedad de riesgo intermedio favorable) excepto la enfermedad ISUP 3, que debe excluirse. El calendario de
seguimiento también debería ser más intensivo, dado el riesgo significativamente mayor de progresión, desarrollo de metástasis
regionales oa distancia y muerte de este grupo en comparación con la enfermedad de bajo riesgo. Durante la monitorización, si las
biopsias sistemáticas repetidas no basadas en IRM revelan > 3 núcleos positivos o un IC máximo > 50 %/núcleo de enfermedad ISUP 2, los
pacientes deben ser reclasificados (es decir, tratados activamente).
6.2.2.2 Prostatectomía radical

Los pacientes con CaP de riesgo intermedio deben ser informados sobre los resultados de dos ECA (SPCG-4 y PIVOT) que
comparan RRP vs. WW en CaP localizado. En el estudio SPCG-4, muerte por cualquier causa (RR: 0,71, IC 95%: 0,53-0,95),
muerte por CaP (RR: 0,38, IC 95%: 0,23-0,62) y metástasis a distancia (RR: 0,49, 95 % IC: 0,32-0,74) se redujeron
significativamente en el CaP de riesgo intermedio a los 18 años. En el ensayo PIVOT, según un análisis de subgrupos
planificado previamente entre hombres con tumores de riesgo intermedio, la PR redujo significativamente la mortalidad
por todas las causas (HR: 0,69, IC del 95 %: 0,49–0,98), pero no la muerte por CaP (0,50, IC 95%: 0,21-1,21) a los 10 años.
Un metanálisis basado en los hallazgos de SPCG-4, PIVOT y ProtecT demostró un beneficio de la PR sobre la observación
con una disminución significativa del riesgo de muerte del 9 % y de progresión de la enfermedad del 43 % [879]. Sin
embargo, no se realizó estratificación por estadios de la enfermedad. El riesgo de tener NL positivos en CaP de riesgo
intermedio es del 3,7 al 20,1% [880]. Se debe realizar una eLND en CaP de riesgo intermedio si el riesgo estimado de pN+
supera el 5% [426] o el 7% si se utiliza el nomograma de Gandagliay otros., que incorpora biopsias guiadas por
resonancia magnética [429]. En todos los demás casos, se puede omitir eLND, lo que significa aceptar un bajo riesgo de
perder nodos positivos. La cirugía de conservación de nervios se analiza en la Sección 6.1.2.3.6.
6.2.2.3 Radioterapia
6.2.2.3.1 IMRT/VMAT recomendados para CaP de riesgo intermedio
Los pacientes aptos para ADT pueden recibir IMRT/VMAT combinados con ADT a corto plazo (4 a 6 meses) [881-883]. Para
pacientes inadecuados (p. ej., debido a comorbilidades) o que no desean aceptar ADT (p. ej., para preservar su salud sexual)

el tratamiento recomendado es IMRT/VMAT (76–78 Gy) o una combinación de IMRT/VMAT y braquiterapia como se describe a
continuación (consulte la Sección 6.2.3.2.3).
6.2.2.3.2 Braquiterapia para CaP de riesgo intermedio

Los autores de una revisión sistemática de la braquiterapia LDR recomiendan que la monoterapia con
braquiterapia LDR se pueda ofrecer a pacientes con enfermedad de riesgo intermedio favorable según la NCCN y
buena función urinaria (consulte la Sección 4.2) [884]. La braquiterapia HDR fraccionada como monoterapia se
puede ofrecer a pacientes seleccionados con CaP de riesgo intermedio, aunque se les debe informar que los
resultados solo están disponibles a partir de pequeñas series en centros con mucha experiencia. Se informan
tasas de control de PSA a cinco años superiores al 90 %, con tasas de toxicidad GU tardía de grado 3+ < 5 % y
tasas de toxicidad GI de grado 3+ nulas o mínimas [771]. No hay datos directos para informar sobre el uso de
ADT en este entorno. Se puede considerar la terapia trimodal con IMRT más refuerzo de braquiterapia y ADT a
corto plazo para el CaP de riesgo intermedio desfavorable según la NCCN (consulte la Sección 4.
6.2.2.4 Otras opciones para el tratamiento primario del CaP de riesgo intermedio (terapias experimentales)
6.2.2.4.1 Terapia focal
Se publicó un estudio prospectivo sobre la terapia focal con HIFU en pacientes con enfermedad localizada de riesgo intermedio,
pero los datos se derivaron de una serie de casos no controlados de un solo brazo [842]. Hay escasez de datos de certeza alta
para la terapia de ablación focal o de toda la glándula en el contexto de la enfermedad de riesgo intermedio. En consecuencia, ni
el tratamiento de toda la glándula ni el tratamiento focal pueden considerarse como terapia estándar para pacientes de riesgo
intermedio y, si se ofrecen, solo deben ser en el marco de ensayos clínicos [825].
6.2.2.4.2 Monoterapia de terapia de privación de andrógenos

Los datos sobre el uso de la monoterapia con ADT para la enfermedad de riesgo intermedio se dedujeron indirectamente del
ensayo EORTC 30891, que fue un ECA que comparó el ADT diferido con el ADT inmediato en 985 pacientes con enfermedad T0–4
N0–2 M0 [880]. El ensayo mostró una diferencia pequeña, pero estadísticamente significativa, en la SG a favor de la monoterapia
ADT inmediata, pero no hubo una diferencia significativa en la CSS, principalmente porque el riesgo de mortalidad específica por
cáncer fue bajo en pacientes con PSA < 8 ng/mL. En consecuencia, no se considera estándar el uso de ADT en monoterapia para
este grupo de pacientes, aunque no sean elegibles para un tratamiento radical.
6.2.2.5 Directrices para el tratamiento de la enfermedad de riesgo intermedio
Vigilancia activa (AS)

Ofrecer AS a pacientes altamente seleccionados con enfermedad del grupo 2 de grado ISUP (es decir, < 10 % patrón 4, PSA Débil
<10 ng/mL, < cT2a, baja extensión de la enfermedad en imágenes y baja extensión de la biopsia [definida como < 3 núcleos
positivos y compromiso del cáncer < 50 % de compromiso del núcleo [IC]/por núcleo]), u otro elemento único de
enfermedad de riesgo intermedio con baja extensión de la enfermedad en las imágenes y baja extensión de la biopsia,
aceptando el posible aumento del riesgo de progresión metastásica.
Los pacientes con enfermedad del grupo 3 de grado ISUP deben excluirse de los protocolos de AS. Fuerte
Reclasifique a los pacientes con enfermedad del grupo 2 de grado ISUP de volumen bajo incluidos en los protocolos AS, si Débil
las biopsias sistemáticas repetidas no basadas en IRM realizadas durante el seguimiento revelan > 3 núcleos positivos o un
IC máximo > 50 %/núcleo de enfermedad ISUP 2.
Prostatectomía radical (PR)

Ofrecer PR a pacientes con enfermedad de riesgo intermedio y una esperanza de vida > 10 años. Fuerte
Ofrecer cirugía de conservación de nervios a pacientes con bajo riesgo de enfermedad extracapsular. Fuerte
Disección de ganglios linfáticos pélvicos (ePLND)
Realice una ePLND en enfermedad de riesgo intermedio según el riesgo previsto de invasión de los ganglios Fuerte
linfáticos (nomograma validado, consulte la Sección 6.1.2.3.2).
Ofrecer braquiterapia de tasa de dosis baja (LDR) a pacientes con buena función urinaria y Fuerte
enfermedad de riesgo intermedio favorable.
Para radioterapia de intensidad modulada (IMRT)/terapia de arco volumétrico modulado (VMAT) más Fuerte
radioterapia guiada por imágenes (IGRT), use una dosis total de 76–78 Gy o hipofraccionamiento
moderado (60 Gy/20 fx en 4 semanas o 70 Gy/ 28 fx en 6 semanas), en combinación con terapia de
privación de andrógenos (ADT) a corto plazo (4-6 meses).

Ofrecer refuerzo de braquiterapia LDR combinado con IMRT/VMAT más IGRT a pacientes con buena Débil
función urinaria y enfermedad de riesgo intermedio desfavorable, en combinación con terapia de
privación de andrógenos (ADT) a corto plazo (4 a 6 meses).
Ofrecer refuerzo de braquiterapia de alta tasa de dosis (HDR) combinado con IMRT/VMAT más IGRT Débil
a pacientes con buena función urinaria y enfermedad de riesgo intermedio desfavorable, en
combinación con ADT a corto plazo (4 a 6 meses).
En pacientes que no deseen someterse a ADT, use una dosis total de IMRT/VMAT más IGRT (76-78 Gy) o Débil
hipofraccionamiento moderado (60 Gy/20 fx en 4 semanas o 70 Gy/28 fx en 6 semanas) o una
combinación con Impulso de braquiterapia LDR o HDR.
Otras opciones terapéuticas
Solo ofrezca terapia ablativa de toda la glándula (como crioterapia, ultrasonido enfocado de alta intensidad, etc.) Fuerte
o terapia ablativa focal para enfermedades de riesgo intermedio dentro de un entorno de ensayo clínico o
estudio de cohorte prospectivo bien diseñado.
No ofrecer monoterapia con ADT a hombres asintomáticos de riesgo intermedio que no puedan recibir ningún Débil
tratamiento local.
6.2.3 Tratamiento de la enfermedad localizada de alto riesgo
Los pacientes con CaP de alto riesgo tienen un mayor riesgo de falla del PSA, necesidad de terapia secundaria, progresión
metastásica y muerte por CaP. Sin embargo, no todos los pacientes con CaP de alto riesgo tienen un mal pronóstico uniforme
después de la PR [885]. Cuando se trata con intención no curativa, el CaP de alto riesgo se asocia con tasas de PCSM a 10 y 15
años del 28,8 y el 35,5 %, respectivamente [886]. No hay consenso sobre el tratamiento óptimo de los hombres con CaP de alto
riesgo.

Siempre que el tumor no esté fijado a la pared pélvica o no haya invasión del esfínter uretral, la PR es una opción
razonable en pacientes seleccionados con bajo volumen tumoral. La PLND extendida debe realizarse en todos los casos
de CaP de alto riesgo [426, 427]. Los pacientes deben saber antes de la operación que la cirugía puede ser parte de un
tratamiento multimodal, con radioterapia adyuvante o de rescate (SRT) o ADT. No está indicada la terapia neoadyuvante
con ADT con o sin terapia hormonal de nueva generación o docetaxel. (Ver Sección 6.1.2.2.4) [542, 543]. El manejo de la
preservación de los nervios se analiza en la Sección 6.1.2.3.6.
6.2.3.1.1 ISUP grado 4–5

La incidencia de enfermedad confinada al órgano es de 26 a 31% en hombres con un grado ISUP > 4 en la biopsia sistemática.
Existe una alta tasa de degradación entre el grado ISUP de la biopsia y el grado ISUP de la muestra resecada [886]. Varias series
de casos retrospectivas han demostrado tasas de CSS superiores al 60 % a los 15 años después de la PR en el contexto de un
enfoque multimodal (ADT adyuvante o de rescate y/o RT) en pacientes con una biopsia ISUP grado 5 [473, 549, 887, 888].
6.2.3.1.2 Antígeno prostático específico > 20 ng/mL

Los informes en pacientes con un PSA > 20 ng/mL que se sometieron a cirugía como terapia inicial dentro de un enfoque
multimodal demostraron un CSS a los 15 años de más del 70 % [473, 549, 556, 889-891].
6.2.3.1.3 Prostatectomía radical en pacientes cN0 con invasión del NL patológicamente confirmada
(pN1)
A los 15 años de seguimiento, se informó que los pacientes cN0 que se sometieron a PR pero que tenían pN1 tenían una SSC y
una SG generales del 45 % y el 42 %, respectivamente [892-898]. Una revisión sistemática ha informado tasas de 10 años sin BCR,
CSS y OS que van del 28 % al 56 %, del 72 % al 98 % y del 60 % al 87,6 %, respectivamente, en pacientes pN1 [899]. Estos hallazgos
destacan que los pacientes pN1 representan un grupo de pacientes muy heterogéneo y el tratamiento posterior debe
individualizarse en función de los factores de riesgo (consulte las Secciones 6.2.5.2 y 6.2.5.6).
6.2.3.2 Radioterapia de haz externo

Para el CaP localizado de alto riesgo, se debe utilizar un enfoque de modalidad combinada que consiste en IMRT/VMAT
más ADT a largo plazo. La duración de la ADT debe tener en cuenta la PS, las comorbilidades y el número de factores de
mal pronóstico. Es importante reconocer que en varios estudios EBRT más ADT a corto plazo no mejoró la SG en el CaP
localizado de alto riesgo y actualmente se recomienda ADT a largo plazo (al menos 2 a 3 años) para estos pacientes [721,
722, 725 ].
6.2.3.2.1 Irradiación de ganglios linfáticos en cN0

Hay pruebas de bajo nivel para la irradiación pélvica completa profiláctica, ya que los ECA hasta ahora no han demostrado que los
pacientes se beneficien de la irradiación profiláctica (46-50 Gy) de los GL pélvicos en la enfermedad de riesgo intermedio y alto [900-902].

Los resultados a largo plazo del ensayo NRG/RTOG 9413 que aleatorizó pacientes con CaP localizado de riesgo intermedio y alto
(se inscribieron 1322 pacientes cN0), mostraron que el tratamiento hormonal neoadyuvante más RT pélvica completa mejoró la
SLP solo en comparación con ADT neoadyuvante más RT de próstata y RT pélvica completa más ADT adyuvante [903]. Sin
embargo, con el mayor riesgo de toxicidad GI > grado 3. Hubo una sugerencia de interacción entre ADT y RT y, por lo tanto, se
debe evitar la RT pélvica completa sin ADT neoadyuvante.
Un ECA bien realizado comparó la RT de próstata sola (PORT) versus la RT pélvica completa (WPRT) en pacientes localizados.
tumores de alto riesgo y localmente avanzados (cN0) con un riesgo > 20% de ganglios positivos (fórmula
de Roach). Con una mediana de seguimiento de 68 meses, hubo una mejora significativa de la
supervivencia libre de metástasis a distancia (95,9 % frente a 89,2 %, HR: 0,35, p = 0,01) y SSE (89,5 % frente
a 77,2 %, p = 0,02) . Sin embargo, hubo una tasa significativamente más alta de efectos GU tardíos > 2 (17,7
% frente a 7,5 %, p = 0,02), el ensayo fue de tamaño relativamente pequeño con limitaciones adicionales y,
por lo tanto, estos hallazgos son insuficientes para definir un cambio en la práctica [ 904, 905]. Los
beneficios de la irradiación de los ganglios pélvicos mediante IMRT/VMAT ameritan una mayor
investigación en ECA a gran escala realizados por el RTOG o el Instituto Nacional de Investigación del
Cáncer (NCRI) del Reino Unido.
6.2.3.2.2 Refuerzo de braquiterapia

En hombres con CaP de riesgo intermedio o alto, se puede considerar el refuerzo de braquiterapia con EBRT suplementaria y
tratamiento hormonal. Consulte las Secciones 6.1.3.4.1 y 6.1.3.4.2 para obtener detalles sobre los ECA que comparan EBRT solo y
EBRT con refuerzo de LDR o HDR, respectivamente.
6.2.3.3 Opciones distintas de la cirugía o la radioterapia para el tratamiento primario del CaP localizado
Actualmente hay una falta de evidencia que respalde cualquier otra opción de tratamiento además de la PR y la RT
radical en el CaP localizado de alto riesgo. El uso de monoterapia con ADT fue abordado por el ensayo EORTC 30891 [880]
(ver Sección 6.2.4.4.2). La ADT inmediata solo puede beneficiar a los pacientes con un PSA-DT < 12 meses y un PSA
> 50 ng/mL o un tumor pobremente diferenciado [880, 931].
6.2.3.4 Pautas para el tratamiento radical de la enfermedad localizada de alto riesgo

Ofrecer PR a pacientes seleccionados con CaP localizado de alto riesgo como parte de una posible terapia Fuerte
multimodal.
Disección extendida de ganglios linfáticos pélvicos (ePLND)
Realizar una ePLND en CaP de alto riesgo. Fuerte
No realice una sección congelada de nodos durante la RP para decidir si continúa o abandona el Fuerte
procedimiento (consulte la Sección 6.2.4.1).
En pacientes con enfermedad localizada de alto riesgo, use radioterapia de intensidad modulada (IMRT)/ Fuerte
terapia de arco volumétrico modulado (VMAT) más radioterapia guiada por imagen (IGRT) con 76–78 Gy
en combinación con terapia de privación de andrógenos a largo plazo ( ADT) (2 a 3 años).
En pacientes con enfermedad localizada de alto riesgo y buena función urinaria, use IMRT/VMAT más IGRT Débil
con refuerzo de braquiterapia (ya sea con tasa de dosis alta o tasa de dosis baja), en combinación con ADT
a largo plazo (2 a 3 años).
Opciones terapéuticas fuera de la cirugía o la radioterapia
No ofrezca terapia de glándula completa o terapia focal a pacientes con enfermedad localizada de alto riesgo. Fuerte
Solo ofrezca monoterapia con ADT a aquellos pacientes que no deseen o no puedan recibir ningún tipo Fuerte
de tratamiento local si tienen un tiempo de duplicación del antígeno prostático específico (PSA) < 12
meses y un PSA > 50 ng/mL o un tumor poco diferenciado .
6.2.4 Tratamiento del CaP localmente avanzado

En ausencia de evidencia de alto nivel, una revisión sistemática reciente no pudo definir la opción de tratamiento más óptima [906]. Los
ensayos controlados aleatorios solo están disponibles para la EBRT. Un tratamiento local combinado con un tratamiento sistémico brinda el
mejor resultado, siempre que el paciente esté listo y lo suficientemente en forma para recibir ambos.

Se ha informado sobre la cirugía para la enfermedad localmente avanzada como parte de una terapia multimodal [886, 907, 908].
Sin embargo, aún se desconoce la eficacia oncológica comparativa de la PR como parte de una estrategia de tratamiento
multimodal frente a la EBRT inicial con ADT para el CaP localmente avanzado, aunque un ECA prospectivo de fase III (SPCG-15)

la comparación de PR (con o sin adyuvante o EBRT de rescate) contra EBRT primaria y ADT entre pacientes con enfermedad localmente
avanzada (T3) está actualmente reclutando [909]. Los datos de series de casos retrospectivos demostraron más del 60 % de CSS a los 15
años y más del 75 % de SG a los 10 años [886, 907, 908, 910-914]. Para la enfermedad cT3b-T4, los estudios de cohortes de PCa mostraron
una SSC a 10 años de más del 87 % y una SG del 65 % [915-917]. La indicación de PR en todos los estadios descritos anteriormente supone
la ausencia de afectación ganglionar clínicamente detectable (cN0). En caso de sospecha de NL positivos durante la PR (inicialmente
considerado cN0) no se debe abandonar el procedimiento ya que la PR puede tener un beneficio en la supervivencia de estos pacientes. El
análisis intraoperatorio de cortes congelados no está justificado en este caso [604]. Un ePLND se considera estándar si se planea un RP.
6.2.4.2 Radioterapia para CaP localmente avanzado

En la enfermedad localmente avanzada, los ECA han establecido claramente que el uso adicional de ADT a largo plazo combinado
con RT produce una mejor SG que la ADT o la RT sola (consulte la Sección 6.1.3.1.4 y las Tablas 6.1.9 y 6.1.10) [906]. Consulte las
Secciones 6.1.3.4.1 y 6.1.3.4.2 para el refuerzo de braquiterapia LDR y HDR en PCa T3N0M0.
6.2.4.3 Tratamiento del CaP cN1 M0

El CaP con metástasis en los ganglios linfáticos es donde las opciones para la terapia local y las terapias sistémicas se superponen.
Aproximadamente entre el 5 % y el 10 % de los pacientes con CaP recién diagnosticado tienen sospechas de metástasis en los ganglios
pélvicos sincrónicos en imágenes convencionales (TC/gammagrafía ósea) sin metástasis óseas o viscerales (estadio cN1 M0). Los
metanálisis han demostrado que la PET/TC con PSMA antes del tratamiento primario en el CaP avanzado detectó la enfermedad fuera de la
próstata en el 32 % de los casos, a pesar de que las imágenes convencionales negativas previas se realizaron mediante gammagrafía ósea y
TC/RM pélvica [445]. Un ECA que evaluó la PSMA-PET/TC como herramienta de estadificación en el CaP de alto riesgo confirmó estos
hallazgos y mostró un aumento del 32 % en la precisión en comparación con las imágenes convencionales para la detección de metástasis
en los ganglios pélvicos [465]. En particular, las imágenes más sensibles también provocan un cambio de etapa con más casos clasificados
como cN1, pero con, en promedio,
El manejo del CaP cN1M0 se basa principalmente en ADT a largo plazo combinado con un tratamiento local. El beneficio
de añadir tratamiento local se ha evaluado en varios estudios retrospectivos, resumidos en una revisión sistemática [918]
que incluye solo 5 estudios [919-923]. Los hallazgos sugirieron una ventaja tanto en OS como en CSS después del
tratamiento local (RT o RP) combinado con ADT en comparación con ADT solo. Las principales limitaciones de este
análisis fueron la falta de aleatorización, de comparaciones entre RP y RT, así como el valor de la extensión de los campos
PLND y RT. Solo existe evidencia limitada que apoya la PR para pacientes cN+. moschiniet al., comparó los resultados de
50 pacientes con cN+ con los de 252 pacientes con pN1, pero cN0 en la estadificación preoperatoria. cN+ no fue un
predictor significativo de CSS [924].
Basado en el beneficio consistente observado en estudios retrospectivos que incluyeron pacientes con cN1, la terapia local
se recomienda en pacientes con enfermedad cN1 en el momento del diagnóstico además de la ADT a largo plazo (consulte la Tabla 6.2.4.1).
La adición de un refuerzo de braquiterapia a ADT más EBRT no se asoció con una SG mejorada en un estudio retrospectivo de
1650 pacientes con cN1 después del ajuste multivariable y la coincidencia de puntuación de propensión [925].
La intensificación del tratamiento sistémico (acetato de abiraterona, docetaxel, ácido zoledrónico) se evaluó en análisis
de subgrupos no planificados del ECA de múltiples brazos STAMPEDE estratificando según el estado cN+ y M+ [40, 922].
Los análisis se equilibraron para la afectación ganglionar y para el uso planificado de RT en STAMPEDE en la
aleatorización y en el análisis. El acetato de abiraterona se asoció con una mejora de la SG no significativa (HR: 0,75, IC
del 95 %: 0,48–1,18) en pacientes sin metástasis (N0/N+M0), pero los datos de la SG aún eran inmaduros con un bajo
número de eventos. Además, este fue un análisis de subgrupos con poca potencia y generador de hipótesis en el mejor
de los casos. Además, se realizaron análisis de subgrupos según el estado metastásico/no metastásico y el estado
ganglionar (cualquier M) sin datos específicos para la población N+M0 (n = 369; 20 % de la cohorte general). Lo mismo se
aplicaría al grupo de docetaxel en el ensayo STAMPEDE para el que no se realizó un análisis de subgrupo específico de
CaP N+M0 recién diagnosticado (n = 171, 14 % de la cohorte total). Sin embargo, la adición de docetaxel, ácido
zoledrónico o su combinación no proporcionó ningún beneficio en la SG al estratificar por estado M0 y N+.
En el ensayo AFU-GETUG 12 que comparó el impacto de docetaxel más estramustina además de ADT, el 29 % de los pacientes con CaP no
metastásico de alto riesgo incluidos tenían afectación ganglionar en la aleatorización [926]. Se informó una tendencia no significativa hacia
mejores tasas de supervivencia de recaída en el brazo de tratamiento (HR 0,66; 0,43–1,01) sin beneficio de SG. Un metanálisis de ensayos de
docetaxel en pacientes N0M0-M1 concluyó que el docetaxel tiene una ventaja de supervivencia a los 4 años del 8 % en comparación con la
ADT sola en términos de supervivencia sin fracaso sin beneficio de SG [927].
El ensayo STAMPEDE informó sobre 1974 hombres conde novoenfermedad M0 de alto riesgo/localmente avanzada, o recaída después de la
terapia curativa primaria con características de alto riesgo [928]. Criterios de elegibilidad parade novoenfermedad fueron: al menos dos de
categoría T clínica T3 o T4, puntuación de la suma de Gleason de 8 a 10, PSA > 40 ng/mL o ganglio positivo. Elegibilidad

los criterios para los pacientes en recaída fueron cualquiera de: ganglio positivo; PSA > 4 ng/mL y aumentando con un tiempo de
duplicación < 6 meses; o PSA > 20 ng/mL. Los pacientes fueron aleatorizados a ADT solo o ADT más abiraterona, con o sin
enzalutamida. La radioterapia se ordenó para la enfermedad N0 y se recomendó para la enfermedad N1. Se administró terapia
de privación de andrógenos durante 3 años y abiraterona/enzalutamida durante 2 años.
Cuatrocientos cincuenta y nueve pacientes fueron tratados con ADT más abiraterona y 527 con ADT más abiraterona más
enzalutamida. El noventa y siete por ciento de los pacientes aleatorizados fueron tratados porde novoenfermedad. Treinta y dos
por ciento de los pacientes eran N+. La radioterapia se administró en el 99 % de los pacientes N0 y en el 71 % de los pacientes
cN1, respectivamente. La medida de resultado primaria fue la supervivencia libre de metástasis. Con una mediana de
seguimiento de 72 meses, la terapia combinada mejoró significativamente la supervivencia libre de metástasis (HR 0,53, p =
2,9x10-11) y SG (FC: 0,60, p = 9,3x10-7). La adición de enzalutamida no mejoró la eficacia. La ADT combinada (durante 3 años) y
abiraterona adicional (durante 2 años), más RT prostática y pélvica total en el caso de terapia primaria, debería ser un SOC en este
grupo de pacientes.
Tabla 6.2.4.1: Estudios seleccionados que evalúan el tratamiento local en (cualquier cT) pacientes con cáncer de próstata cN1 M0
Estudiar norte Diseño Periodo de estudio/ Tratamiento Efecto sobre la supervivencia
Seguir brazos
Bryant,y otros. 648 Retrospectivo 2000-2015 TDA ± EBRT Beneficio significativo para el
2018 [929] (Nacional tratamiento combinado solo si los
Asuntos de los veteranos) 61 meses niveles de PSA son inferiores a la

mediana (26 ng/mL)
Mortalidad por todas las causas HR:
0,50 CSS, HR: 0,38
Sarkar,y otros. 741 Retrospectivo 2000-2015 ADT ± local Beneficio significativo para PR
2019 [930] (Nacional tratamiento Mortalidad por todas las causas HR
Asuntos de los veteranos) 51 meses (cirugía o RT) 0,36 CSS, HR: 0,32
Sin diferencia estadística

para RP vs. RT (p > 0,1)
Mortalidad por todas las causas HR:
047 CSS, HR: 0,88
Lin,y otros. 983 antes Retrospectivo 2004-2006 TDA ± EBRT Beneficio significativo para el
2015 [920] propensión (NCDB) tratamiento combinado
puntaje 48 meses SG a 5 años: 73 % frente a 52
pareo % HR: 0,5
hacia adelante,y otros. 1,100 Retrospectivo 1988-2006 EBRT Beneficio significativo para EBRT CSS
2013 [919] (VIDENTE) (n = 397) vs. de 5 años 78 % frente a 71 % HR: 0,66
64 meses sin EBRT

(n=703) 5 años SG: 68 % frente a 56 %,
Sin información HR: 0,70
en ADT)
Rustoven, 796 Retrospectivo 1995-2005 EBRT frente a no Beneficio significativo para EBRT de
y otros. 2014 [923] (VIDENTE) EBRT (sin 10 años. SG: 45 % frente a 29 % HR:
61 meses información sobre 0,58
ADT)
Seisen,y otros. 1,987 Retrospectivo 2003-2011 ADT ± local Beneficio significativo para el
2018 [921] (NCDB) tratamiento tratamiento combinado
50 meses (cirugía o RT) 5 años SG: 78,8 % frente a 49,2 %

HR: 0,31
No hay diferencia entre RP
y RT
Jaime,y otros. 177 Sub-no planificado 2005-2014 TDA ± EBRT Beneficio significativo para el
2016 [922] análisis de grupo tratamiento combinado
ECA 17 meses 5 años SG: 93 % frente a 71 %

2 años. FFS: 81 % frente a 53
% FFS, HR: 0,48
ADT = terapia de privación de andrógenos; CSS = supervivencia cáncer específica; EBRT = radioterapia de haz externo; FFS =
supervivencia libre de fallas; HR = cociente de riesgos instantáneos; mes = meses; n = número de pacientes; SG = supervivencia
global; PR = prostatectomía radical; RT = radioterapia; año = año.

6.2.4.4 Opciones distintas de la cirugía o la radioterapia para el tratamiento primario
6.2.4.4.1 Terapias en investigación
Actualmente la crioterapia, el HIFU o las terapias focales no tienen cabida en el manejo del CaP localmente avanzado.
6.2.4.4.2 Monoterapia de terapia de privación de andrógenos

El uso diferido de ADT como modalidad de tratamiento único ha sido respondido por el ensayo EORTC 30891 [880]. Novecientos
ochenta y cinco pacientes con CaP T0-4 N0-2 M0 recibieron ADT solo, ya sea inmediatamente o después de la progresión
sintomática o la aparición de complicaciones graves. Después de una mediana de seguimiento de 12,8 años, la SG favoreció el
tratamiento inmediato (HR: 1,21, IC 95 %: 1,05–1,39). Sorprendentemente, no se observó una supervivencia diferente sin
enfermedad o sin síntomas, lo que plantea la cuestión del beneficio de supervivencia. En la enfermedad T3-T4 M0 localmente
avanzada no apta para cirugía o RT, la TPA inmediata solo puede beneficiar a los pacientes con un PSA > 50 ng/mL y un PSA-DT <
12 meses o aquellos que son sintomáticos [880, 931]. La mediana de tiempo para iniciar tratamiento diferido fue de 7 años. En el
brazo de tratamiento diferido el 25,6% de los pacientes fallecieron sin necesidad de tratamiento.
6.2.4.5 Pautas para el tratamiento radical de la enfermedad localmente avanzada

Ofrezca PR a pacientes seleccionados con CaP localmente avanzado como parte de una terapia multimodal. Fuerte
Disección extendida de ganglios linfáticos pélvicos (ePLND)
Realice un ePLND antes de RP en PCa localmente avanzado. Fuerte
Tratamientos radioterapéuticos
Ofrecer a los pacientes con enfermedad localmente avanzada radioterapia de intensidad modulada (IMRT)/ Fuerte
terapia de arco volumétrico modulado (VMAT) más radioterapia guiada por imagen en combinación con
terapia de privación de andrógenos (ADT) a largo plazo.
Ofrezca a los pacientes con enfermedad localmente avanzada y buena función urinaria, IMRT/VMAT más IGRT con Débil
refuerzo de braquiterapia (ya sea con tasa de dosis alta o tasa de dosis baja), en combinación con ADT a largo
plazo.
Ofrecer ADT a largo plazo durante al menos 2 años. Fuerte
Prescribir 2 años de abiraterona cuando se ofrece IMRT/VMAT más IGRT a la próstata más la pelvis Fuerte
(para cN1) en combinación con ADT a largo plazo, para pacientes M0 con cN1 o > 2 factores de alto
riesgo (cT3–4, Gleason > 8 o PSA > 40 ng/mL).
Opciones terapéuticas fuera de la cirugía o la radioterapia
No ofrezca tratamiento de glándula completa o tratamiento focal a pacientes con CaP localmente avanzado. Fuerte
Solo ofrezca monoterapia con ADT a aquellos pacientes que no deseen o no puedan recibir ningún tipo de Fuerte
tratamiento local si tienen un tiempo de duplicación del antígeno prostático específico (PSA) < 12 meses y un PSA
> 50 ng/mL, un tumor pobremente diferenciado o síntomas molestos relacionados con enfermedades locales.
Ofrezca a los pacientes con enfermedad cN1 un tratamiento local (ya sea PR o IMRT/VMAT más IGRT) más ADT a Débil
largo plazo.
6.2.5 Tratamiento adyuvante tras prostatectomía radical

6.2.5.1 Introducción
El tratamiento adyuvante es, por definición, adicional a la terapia primaria o inicial con el objetivo de disminuir el riesgo de recaída. Un PSA
detectable posoperatorio es una indicación de células prostáticas persistentes (consulte la Sección 6.2.6). Toda la información enumerada a
continuación se refiere a pacientes con un PSA indetectable posoperatorio.
6.2.5.2 Factores de riesgo de recaída

Los pacientes con ISUP grado > 2 en combinación con EPE (pT3a) y particularmente aquellos con invasión SV (pT3b) y/o
márgenes quirúrgicos positivos tienen un alto riesgo de progresión, que puede llegar al 50 % después de 5 años [932].
Independientemente del estadio pT, el número de ganglios extirpados [933-940], el volumen tumoral dentro de los GL y
la perforación capsular de las metástasis ganglionares son predictores de recurrencia temprana después de la PR para la
enfermedad pN1 [941]. Se encontró que una densidad de LN (definida como "el porcentaje de LN positivos en relación
con el número total de LN analizados/retirados") superior al 20 % se asoció con un mal pronóstico [942]. El número de
ganglios afectados parece ser un factor importante para predecir la recaída [935, 936, 943]; el umbral considerado es
inferior a 3 nodos positivos de un ePLND [567, 935, 943]. Sin embargo,

6.2.5.2.1 Estratificación de riesgo basada en biomarcadores después de una prostatectomía radical
el descifrar®la firma genética consta de un panel de 22 genes que representan múltiples vías biológicas y se desarrolló para
predecir la progresión sistémica después del tratamiento definitivo. Un metanálisis de cinco estudios analizó el rendimiento de
Decipher®Prueba de clasificador genómico (GC) en hombres post-RP. Los autores demostraron en un análisis multivariable que
Decipher®GC siguió siendo un predictor estadísticamente significativo de metástasis (HR: 1,30, IC del 95 %: 1,14–1,47, p < 0,001)
por aumento de 0,1 unidades en la puntuación y concluyó que puede mejorar de forma independiente el pronóstico de los
pacientes después de la PR dentro de casi todas las características clínico-patológicas y demográficas. , y subgrupos de
tratamiento [944]. Una revisión sistemática de la evidencia del Decipher®GC ha confirmado la utilidad clínica de esta prueba en la
toma de decisiones post-PR [945]. Se necesitan más estudios para establecer la mejor manera de incorporar Decipher®GC en la
toma de decisiones clínicas.
6.2.5.3 Irradiación externa postoperatoria inmediata (adyuvante) después de la PR (cN0 o pN0)

Cuatro ECA prospectivos han evaluado el papel de la RT posoperatoria inmediata (RT [ART] adyuvante), demostrando una
ventaja (criterio de valoración, desarrollo de BCR) en pacientes de alto riesgo (p. ej., pT2/pT3 con márgenes quirúrgicos
positivos y GS 8– 10) post-PR (Tabla 6.2.5.1). En el ensayo ARO 96-02, el 80 % de los pacientes pT3/R1/GS 8–10 asignados
al azar a observación desarrollaron BCR dentro de los 10 años. Debe enfatizarse que el PSA era indetectable en la
inclusión solo en el ensayo ARO 96-02, lo que presenta una limitación importante al interpretar estos hallazgos, ya que
los pacientes con un PSA detectable ahora se considerarían para terapia de rescate en lugar de TAR [946].
Tabla 6.2.5.1: Resumen de los cuatro ensayos aleatorizados de radioterapia adyuvante en el lecho quirúrgico después de la PR*
(sin ADT)
Estudiar norte Inclusión Aleatorización Definicion de Mediana Bioquímico General

criterios BCR PSA (ng/ FU (mes) Progresión- supervivencia
ml) supervivencia libre
SWOG 8794 431 pT3 cN0 ± 60-64 Gy vs. > 0,4 152 10 años: 53% vs. 10 años:
2009 [946] implicado SM observación 30% 74% contra
(p<0,05) 66%
Mediana
hora:
15,2 frente a
13,3 años,
p = 0,023
EORTC 1,005 pT3 ± 60 Gy frente a > 0,2 127 10 años: 60,6% 81% contra
22911 2012 implicado SM observación contra 41% 77% ns

[947] pN0 pT2 (p < 0,001)
implicado SM
pN0
ARO 96-02 388 pT3 (± 60 Gy frente a > 0.05 + 112 10 años: 56% vs. 10 años:
2014 [948] SM involucrado) observación confirmación 35% 82% contra
PSA pN0 (p = 0,0001) 86% ns

post-RP
indetectable
FinnProstate 250 pT2,R1/ 66,6 Gy vs. > 0,4 (en 2 112 contra 10 años: 82% vs. 10 años:
Grupo 2019 pT3a observación sucesivo 103 61% 92% contra
[949] (+SRT) mediciones) (pacientes p < 0,001 87% ns

viva)
* Consulte la Sección 6.3.5.1 para la irradiación externa posterior a la prostatectomía radical diferida (de rescate).
BCR = recurrencia bioquímica; FU = seguimiento; mes = meses; n = número de pacientes; ns = no significativo; SG =
supervivencia global; PSA = antígeno prostático específico; PR = prostatectomía radical; SM = margen quirúrgico; SRT =
radioterapia de rescate.
6.2.5.4 Comparación de radioterapia adyuvante y de rescate

Dos estudios retrospectivos emparejados (510 y 149 pacientes que recibieron TAR) no lograron mostrar una ventaja para la supervivencia
libre de metástasis [950, 951]. Sin embargo, ambos estudios tuvieron poco poder estadístico para pacientes de alto riesgo (pT3b/R1/ISUP
grado 4-5 PCa).
En contraste con estos estudios, un análisis retrospectivo emparejado por puntaje de propensión de dos cohortes de
366 pacientes pT3 y/o R1 encontraron que, en comparación con SRT con un PSA entre 0,1 y 0,5 ng/mL, el ART administrado con
un PSA indetectable (< 0,1 ng/mL) mejoró los tres criterios de valoración; BCR, supervivencia sin metástasis y SG [952].

Ambos enfoques (ART y SRT temprano) junto con la eficacia de la ADT adyuvante se comparan en tres ECA
prospectivos: el ensayo Radiotherapy and Androgen Deprivation In Combination After Local Surgery (RADICALS)
del Medical Research Council (MRC) [953], el ensayo Trans-Tasman el ensayo Radiotherapy Adjuvant Versus Early
Salvage (RAVES) del Oncology Group (TROG) [954], y el ensayo Groupe d'Etude des Tumeurs Uro-Genitales
(GETUG-AFU 17) [955]. Además, se ha publicado un metanálisis planificado previamente de los tres ensayos (Tabla
6.2.5.2) [956].
Dos ensayos cerraron temprano después de aleatorizar a 333/470 pacientes (RAVES) y 424/718 (GETUG-AFU-17)
pacientes. RADICALS-RT incluyó a 1396 pacientes con la opción de inclusión posterior en RADICALS-HT; 154/649 (24%) de
los pacientes que comenzaron en el grupo de RT adyuvante también recibieron TH neoadyuvante o adyuvante; 90
pacientes durante 6 meses/45 durante 2 años/19 pacientes fuera de RADICALS-HT. Del grupo SRT, 61/228 (27%)
recibieron TH neoadyuvante o adyuvante durante 6 meses (n = 33) y 2 años (n = 13). Quince de estos pacientes fueron
tratados fuera del ensayo [953]. Todos los hombres en el ensayo GETUG-AFU-17 (n = 424) recibieron 6 meses de TH. En
conjunto, 684 de 2153 pacientes recibieron ADT adicional durante al menos 6 meses en ambos ensayos [956]. La
radioterapia de los linfáticos pélvicos se permitió en los ensayos GETUG-AFU y RADICALS-RT.
El criterio principal de valoración para RAVES y GETUG-AFU 17 fue la SLP bioquímica, y para RADICALS-
Supervivencia libre de metástasis RT. Hasta el momento, solo se han informado datos de SLP, y no datos de SG o supervivencia sin
metástasis. Con una mediana de seguimiento entre 4,9 años y 6,25 años, no hubo diferencias estadísticamente significativas para la SLP
bioquímica para ambos tratamientos en los tres ensayos (consulte la Tabla 6.2.5.2), lo que indica que en la mayoría de los pacientes se debe
evitar la irradiación adyuvante. Además, hubo una tasa significativamente más baja de efectos secundarios tardíos de grado > 2 GU y
estenosis uretrales de grado 3-4 a favor de la SRT temprana; lo que también puede ser causado por el bajo número de pacientes con
progresión de PSA y la necesidad posterior de SRT temprano en el momento del análisis (40% de los pacientes).
Es importante señalar que la indicación de ART cambió en los últimos diez años con la introducción de pruebas de PSA
ultrasensibles, favoreciendo la SRT temprana. Por lo tanto, es poco probable que muchos pacientes, aleatorizados en estos 3
ensayos (que se acumularon entre 2006 y 2008), se beneficien del TAR, ya que existe un riesgo bajo de progresión bioquímica
(~20-30 %) en, por ejemplo, tumores pT3R0 o pT2R1. La mediana del PSA previo a la SRT en los 3 ensayos fue de 0,24 ng/mL, que
es mucho más bajo que el nivel de corte convencional de PSA < 0,5 ng/mL utilizado para basar la SRT 'temprana'. Por lo tanto, los
pacientes con 'factores de bajo riesgo' de progresión bioquímica después de la PR deben ser objeto de un seguimiento estrecho
con ensayos ultrasensibles y la SRT debe discutirse tan pronto como el PSA comience a aumentar, lo que debe confirmarse con
una segunda medición del PSA (ver Sección 6.3). La proporción de pacientes con patología adversa en PR (grupo ISUP grado 4-5 y
pT3 con o sin márgenes positivos) en los 3 ensayos fue baja (entre 10-20%) y, por lo tanto, incluso el metanálisis puede tener poca
potencia para mostrar una resultado a favor de SRT [956]. Además, el perfil de efectos secundarios puede haberse visto afectado
con una mayor proporción de pacientes de ART que reciben tratamiento con técnicas de planificación de tratamiento 3D más
antiguas en comparación con los pacientes de SRT (GETUG-AFU 17: ART, 69 % 3D vs. 46 % SRT) y pacientes tratados más
recientemente tenían más probabilidades de someterse a técnicas de IMRT con una tasa más baja comprobada de efectos
secundarios tardíos [665].
Por estas razones, se deben esperar los resultados de los puntos finales de SG a 10 años y supervivencia libre de metástasis antes
de sacar conclusiones finales. Debido al pequeño número de pacientes con patología adversa (grupo de grado ISUP 4-5 y pT3)
incluidos en estos 3 ensayos (entre el 10 y el 20 %), el TAR sigue siendo una opción de tratamiento recomendada en pacientes
altamente seleccionados con patología adversa pacientes de riesgo'), es decir, grupo de grado ISUP 4–5 y pT3 con o sin márgenes
positivos [936, 957, 958]. Esta recomendación fue respaldada por un estudio multicéntrico retrospectivo publicado que comparó
ART y SRT en pacientes con características de alto riesgo (pN1 o ISUP 4-5 y tumores pT3/4) después de la PR [959]. Tras una
mediana de seguimiento de 8,2 años de los 26.118 hombres incluidos en el estudio, fallecieron 2.104 pacientes, el 25,62 % por
CaP (n = 539) y 2.424 pacientes presentaron patología adversa en comparación con
23.694 que no lo hicieron. Después de excluir a los hombres con PSA persistente después de la PR, el TAR en comparación con la SRT temprana mostró
un riesgo de mortalidad aguda significativamente menor (p = 0,02, HR: 0,33).

Tabla 6.2.5.2 Resumen de los tres ensayos aleatorios y un metanálisis para pacientes tratados con
RT adyuvante versus RT temprana de rescate después de prostatectomía radical
Estudiar norte Inclusión Aleatorización Definicion de Mediana BPFS Efectos

sistema operativo secundarios
criterios PSA BCR FU (año) o

(ng/mL) MFS
RAVES 333 pT3a/pT3b 64 Gy TAR PSA: > 0.4 mensaje 6.1 5 años: no. Grado LT
TROG 08.03/ objetivo cualquier T - SM+ [< 0,1 ng/ml] frente a RT 86% contra > GU:
ANZUP estaba PSA post- 64 Gy SRT temprana 87% 70% contra
2020 [954] 470 PR: en PSA (p > 0,05) 54%

temprano < 0,1 ng/mL > 0,2 ng/mL (p = 0,002)
cerrado medicina pre-SRT: no
RADICALES- 1,396 pT3a/ 52,5 Gy (20 efectos) > 0,4 o 2 en 4.9 5 años: no. RS urinario
RT pT3b/pT4 o 66 Gy (33 Fx) en cualquier momento 85% contra incontinencia
2020 [953] PSA ART 88% 1 año: 4,8 vs.
> 10 ng/mL SRT temprana (p = 0,56) 4 (p = 0,023)
pre-RP idéntico uretral
cualquier T, SM+ con PSA > 0,1 constricción
Gleason med.pre-SRT: grado 3/4

7-10 0,2 ng/mL 2 años:
PSA post-RP: 6% contra 4%

< 0,2 ng/mL (p = 0,02)
GETUG-AFU 424 pT3a/pT3b/ 66 Gy (TAR) vs. > 0,4 6.25 5 años: no. Grado LT > 2
17 objetivo pT4a y TRS temprana de 66 Gy 92% contra GU 27% vs.
2020 [955] estaba SM+ en PSA 0.1 90% 7%
718 PSA ambos grupos: (p = 0,42) (p < 0,001)
temprano post-RP: 6 meses LHRH-A DE: 28% vs.
cerrado < 0,1 ng/mL medicina pre-SRT 8%
0.24 (p < 0,001)
ARTÍSTICO- 2,153 véase más arriba véase más arriba véase más arriba 4.5 5 años: no. no.
Metanálisis 89% contra
2020 [956] 88%

p = 0,7
TAR = radioterapia adyuvante; BCR = recurrencia bioquímica; BPFS = supervivencia libre de progresión bioquímica; DE =
disfunción eréctil; FU = seguimiento; Fx = fracción; GU = genitourinario; LHRH = hormona liberadora de hormona luteinizante; LT
= toxicidad tardía; mes = meses; med = mediana; SLM = supervivencia libre de metástasis; nr = no informado; SG = supervivencia
global; PSA = antígeno prostático específico; PR = prostatectomía radical; RT = radioterapia; RS = autoinformado; SRT =
radioterapia de rescate; + = positivo; año = año.
6.2.5.5 Ablación androgénica adyuvante en hombres con enfermedad N0

La ablación adyuvante de andrógenos con bicalutamida 150 mg diarios no mejoró la SLP en la enfermedad localizada mientras que sí lo hizo en la
enfermedad localmente avanzada después de la RT. Sin embargo, esto nunca se tradujo en un beneficio del sistema operativo [960]. Una revisión
sistemática mostró un posible beneficio para la SLP pero no para la SG para la ablación androgénica adyuvante [542].
El ensayo TAX3501 que comparó el papel de la leuprolida (18 meses) con y sin docetaxel (6 ciclos) finalizó prematuramente debido
a la baja acumulación. Un ECA de fase III que comparó el docetaxel adyuvante con la vigilancia después de la PR para el CaP
localmente avanzado mostró que el docetaxel adyuvante no confirió ningún beneficio oncológico [961]. En consecuencia, la
quimioterapia adyuvante después de la PR solo debe considerarse en un ensayo clínico [962].
6.2.5.6 Tratamiento adyuvante en enfermedad pN1

6.2.5.6.1 Ablación androgénica adyuvante sola
Se ha demostrado que la combinación de PR y TH adyuvante temprano en CaP pN+ logra una tasa de CSS del 80 % a los 10 años y se ha
demostrado que mejora significativamente la CSS y la SG en ECA prospectivos [963, 964]. Sin embargo, estos ensayos incluyeron
principalmente a pacientes con enfermedad ganglionar de gran volumen y características tumorales adversas múltiples y es posible que
estos hallazgos no se apliquen a hombres con metástasis ganglionares menos extensas.
6.2.5.6.2 Radioterapia adyuvante combinada con ADT en la enfermedad pN1

En un estudio de cohortes multicéntrico retrospectivo, el control local máximo con RT en la fosa prostática pareció ser beneficioso en
pacientes con CaP pN1 después de la PR, tratados 'adyuvantemente' con ADT continua (dentro de los 6 meses posteriores a la

cirugía independientemente del PSA). El impacto beneficioso de la RT adyuvante sobre la supervivencia en pacientes con CaP pN1
estuvo muy influenciado por las características del tumor. Los hombres con enfermedad ganglionar de bajo volumen (< 3 LN),
ISUP grado 2-5 y pT3-4 o R1, así como los hombres con 3 o 4 ganglios positivos, tenían más probabilidades de beneficiarse de la
RT después de la cirugía, mientras que los otros subgrupos sí. no [965]. Se obtuvieron resultados comparables de otro estudio
retrospectivo de un solo centro [966]. Estos resultados fueron confirmados por un análisis de la base de datos nacional del cáncer
de EE. UU. basado en 5498 pacientes [967]. Otro estudio de la base de datos nacional del cáncer de EE. UU. que incluye 8074
pacientes pN1 informa una SG mejorada después de ADT más EBRT (incluidos los LN pélvicos) en comparación con la observación
y en comparación con la ADT sola en todos los hombres con características patológicas adversas únicas o múltiples.
En una serie de 2596 pacientes pN1 que recibieron ADT (n = 1663) o ADT más RT (n = 906), el tratamiento combinado se asoció
con una SG mejorada, con un HR de 1,5 para ADT solo [969]. En un análisis retrospectivo basado en la población de SEER, la
adición de RT a la PR mostró una tendencia no significativa para mejorar la SG pero no la supervivencia específica del CaP, pero
en este estudio faltan datos sobre el alcance de la RT adicional [923]. Se debe administrar radioterapia a los linfáticos pélvicos y la
fosa prostática [965, 966, 970, 971]. En una revisión sistemática de la literatura, la RT con o sin ADT se asoció con una mejor
supervivencia en hombres con enfermedad localmente avanzada y un mayor número de ganglios positivos [899].
Los datos retrospectivos de una cohorte multicéntrica (1.491 pacientes pN1 después de la PR) con una mediana de seguimiento de 8,2
años, después de excluir a los pacientes con PSA persistente, muestran un riesgo de mortalidad por todas las causas significativamente
menor para la RT adyuvante en comparación con la SRT temprana ( p = 0,04, HR: 0,66). No hay datos disponibles en pacientes pN1 tratados
con EBRT adyuvante sin ADT [972].
6.2.5.6.3 Observación de pacientes pN1 después de prostatectomía radical y disección extendida de ganglios linfáticos
Varios estudios retrospectivos y una revisión sistemática abordaron el manejo de pacientes con CaP pN1 en PR [899, 943,
965, 966, 973]. Un subgrupo de pacientes con enfermedad ganglionar limitada (1-2 LN positivos) mostró resultados
oncológicos favorables y no requirió tratamiento adicional.
Un análisis de 209 pacientes pN1 con uno o dos LN positivos en PR mostró que el 37 % permaneció libre de
metástasis sin necesidad de tratamiento de rescate en una mediana de seguimiento de 60,2 meses [973]. Touijery otros.,
informaron sus resultados de 369 pacientes con LN positivos (40 con y 329 sin tratamiento adyuvante) y demostraron que el
grupo de mayor grado patológico y > 3 LN positivos se asociaron significativamente con un mayor riesgo de BCR en el análisis
multivariable [943]. Las tasas de supervivencia libre de bioquímicos en pacientes pN1 sin tratamiento adyuvante oscilaron entre el
43 % a los 4 años y el 28 % a los 10 años [899]. Las tasas de CSS informadas fueron del 78 % a los 5 años y del 72 % a los 10 años.
La mayoría de estos pacientes fueron tratados con observación inicial después de la cirugía, tenían características favorables de la
enfermedad y el 63 % tenía solo un ganglio positivo [899]. La observación inicial seguida de un tratamiento de rescate temprano
en el momento de la recurrencia puede representar una opción segura en pacientes seleccionados con una carga de enfermedad
baja [899].
6.2.5.7 Pautas para el tratamiento adyuvante en enfermedad pN0 y pN1 tras prostatectomía radical
No prescribir terapia adyuvante de privación de andrógenos (ADT) en pacientes pN0. Fuerte

Solo ofrezca radioterapia adyuvante de intensidad modulada (IMRT)/terapia de arco volumétrico Fuerte
modulado (VMAT) más radioterapia guiada por imagen (IGRT) a pacientes de alto riesgo (pN0) con
patología adversa (grupo de grado ISUP 4-5 y pT3 con o sin márgenes positivos).
Analice tres opciones de tratamiento con pacientes con enfermedad pN1 después de una disección de ganglios linfáticos Débil
extendida, en función de las características del compromiso de los ganglios:
1. Ofrecer ADT adyuvante;
2. Ofrecer ADT adyuvante con IMRT/VMAT adicional más IGRT;
3. Ofrecer observación (manejo expectante) a un paciente después de eLND y < 2 ganglios y un
PSA < 0,1 ng/mL.
6.2.5.8 Directrices para tratamientos no curativos o paliativos en cáncer de próstata
Espera vigilante (WW) para el cáncer de próstata localizado

Ofrecer WW a pacientes asintomáticos no elegibles para tratamiento curativo local y aquellos con una Fuerte
expectativa de vida corta.

Espera vigilante para el cáncer de próstata localmente avanzado
Ofrecer una política de tratamiento diferido utilizando monoterapia de privación de andrógenos a pacientes Débil
asintomáticos M0 con un tiempo de duplicación del antígeno prostático específico (PSA) > 12 meses, un PSA < 50
ng/mL y tumor bien diferenciado, que no quieren o no pueden recibir ninguna forma de tratamiento locales.
6.2.6 PSA persistente tras prostatectomía radical

Entre el 5 y el 20 % de los hombres continúan teniendo PSA detectable o persistente después de la PR (cuando se define en la mayoría de
los estudios como PSA detectable posterior a la PR de > 0,1 ng/mL dentro de las 4 a 8 semanas posteriores a la cirugía) [974, 975]. Puede
ser el resultado de una enfermedad local persistente, metástasis preexistentes o tejido prostático benigno residual.
6.2.6.1 Historia natural del PSA persistentemente elevado después de la PR

Varios estudios han demostrado que el PSA persistente después de la PR se asocia con una enfermedad más avanzada (como
márgenes quirúrgicos positivos, estadio patológico > T3a, estado ganglionar positivo y/o grado ISUP patológico > 3) y mal
pronóstico. Definido inicialmente como > 0,1 ng/mL, las mejoras en la sensibilidad de los análisis de PSA ahora permiten la
detección de PSA en niveles mucho más bajos.
Moreiray otros., demostró que la imposibilidad de alcanzar un PSA de menos de 0,03 ng/mL dentro de los 6 meses
de la cirugía se asoció con un mayor riesgo de BCR y mortalidad general [976, 977]. Sin embargo, dado que la mayoría de la
bibliografía publicada se basa en el límite de PSA de 0,1 ng/mL, existen muchos más datos a largo plazo para esta definición. Los
predictores de la persistencia del PSA fueron un IMC más alto, un PSA preoperatorio más alto y un grado ISUP > 3 [977]. En
pacientes con persistencia del PSA, la supervivencia libre de BCR a uno y 5 años fue del 68 % y el 36 %, en comparación con el 95
% y el 72 %, respectivamente, en hombres sin persistencia del PSA [976]. La SG a diez años en pacientes con y sin persistencia de
PSA fue del 63 % y el 80 %, respectivamente.
espadíny otros., confirmó que un PSA persistentemente detectable después de la PR representa uno de los peores
factores pronósticos asociados con el resultado oncológico [978]. De 150 pacientes con PSA persistente, el 95% recibió RT
antes de metástasis detectable. En un análisis multivariable, la presencia de un PSA persistentemente detectable
después de la PR se asoció con un aumento de 4 veces en el riesgo de desarrollar metástasis. Esto fue confirmado por
datos de Preissery otros., quien demostró que el PSA persistente es pronóstico de un mayor riesgo de metástasis y
muerte [979]. A los 15 años de la PR, las tasas de supervivencia libre de metástasis, SG y CSS fueron del 53,0 frente al 93,2
% (p < 0,001), del 64,7 frente al 81,2 % (p < 0,001) y del 75,5 frente al 96,2 % (p < 0,001) para PSA persistente vs.
indetectable, respectivamente. La mediana de seguimiento fue de 61,8 meses para pacientes con PSA indetectable frente
a 46,4 meses para pacientes con PSA persistente. En los modelos de regresión multivariable de Cox, el PSA persistente
representó un predictor independiente de metástasis (HR: 3,59, p < 0,001), muerte (HR: 1,86, p < 0,001) y muerte
específica por cáncer (HR: 3,15, p < 0,001).
Sin embargo, no todos los pacientes con PSA persistente después de la PR experimentan recurrencia de la enfermedad. Xiangy otros.,
mostró una supervivencia libre de BCR a los 5 años del 50 % en hombres que tenían un nivel de PSA persistente > 0,1 pero < 0,2 ng/ml a las 6-8
semanas después de la PR [980].
rogersy otros., evaluó el resultado clínico de 160 hombres con un nivel de PSA persistentemente detectable después de la PR [981]. Ningún
paciente recibió terapia adyuvante antes de la metástasis documentada. En su estudio, el 38 % de los pacientes no tuvo evidencia de
metástasis durante > 7 años, mientras que se informó que el 32 % de los pacientes desarrollaron metástasis dentro de los 3 años. Cabe
destacar que una proporción significativa de pacientes tenían enfermedad de bajo riesgo. En el análisis multivariable, la pendiente de PSA
después de la PR (calculada utilizando los niveles de PSA de 3 a 12 meses después de la cirugía) y el grado ISUP patológico se asociaron
significativamente con el desarrollo de metástasis a distancia.
6.2.6.2 Imágenes en pacientes con PSA persistentemente elevado después de la PR

Las imágenes estándar con gammagrafía ósea y resonancia magnética tienen una baja tasa de detección en hombres con un PSA por
debajo de 2 ng/mL. Sin embargo, se ha demostrado que la PET/TC con PSMA identifica cáncer residual con tasas de positividad del 33 %, 46
%, 57 %, 82 % y 97 %, en hombres con rangos de PSA posteriores a la PR de 0–0,19, 0,2–0,49, 0,5 a 0,99, 1 a 1,99 y > 2 ng/mL,
respectivamente [982-987], que pueden guiar la planificación de SRT [988]. Basado en estos rangos de PSA post-RP, Schmidt-Hegemann y
otros., estudiaron a 129 pacientes que tenían PSA persistente (52 %) o BCR (48 %) después de la PR, y demostraron que los hombres con
PSA persistente tenían una afectación de los ganglios pélvicos significativamente mayor en la PET/TC con PSMA que aquellos que
desarrollaron un PSA detectable [989] . En un estudio retrospectivo multicéntrico que incluyó a 191 pacientes,68Ga-PSM localizó la
persistencia bioquímica después de la PR en más de dos tercios de los pacientes con características de CaP de alto riesgo. Los ganglios
obturadores y presacros/mesorrectales se identificaron como de alto riesgo de enfermedad residual [990]. Otro estudio retrospectivo
incluyó a 150 pacientes con PSA persistente después de RARP que fueron re-estadificados con ambos68Ga-PSMA y
18F-DCFPyL PSMA. Los autores encontraron que, en presencia de PSA persistente, la mayoría de los pacientes ya tenían GL
pélvicos metastásicos o metástasis a distancia, lo que respaldaría el papel de la PET/TC con PSMA para guiar las estrategias de
tratamiento (de rescate) [991]. En la actualidad existe incertidumbre sobre cuál es el mejor tratamiento si la PET/TC con PSMA
muestra enfermedad metastásica.

6.2.6.3 Impacto de la RT y/o TDA postoperatoria en pacientes con PSA persistente
El beneficio de la SRT en pacientes con PSA persistente aún no está claro debido a la falta de ECA; sin embargo, parecería que a
los hombres con PSA persistente les va peor que a los hombres con BCR que se someten a RT.
Preissery otros., comparó los resultados oncológicos de pacientes con PSA persistente que recibieron SRT frente a los que no
[979]. En el subgrupo de pacientes con PSA persistente, después de emparejamiento de puntuación de propensión 1:1 entre
pacientes con SRT vs. sin RT, las tasas de SG a los 10 años después de la PR fueron 86,6 vs. 72,6 % en toda la cohorte (p < 0,01),
86,3 vs. 60,0% en pacientes con margen quirúrgico positivo (p = 0,02), 77,8 vs 49,0% en enfermedad pT3b (p < 0,001), 79,3 vs
55,8% en enfermedad ISUP grado 1 (p < 0,01) y 87,4 vs 50,5% en la enfermedad pN1 (p < 0,01), respectivamente. Además, las
tasas de CSS a los 10 años después de la PR fueron 93,7 frente a 81,6 % en toda la cohorte (p < 0,01), 90,8 frente a 69,7 % en
pacientes con margen quirúrgico positivo (p = 0,04), 82,7 frente a 55,3 % en enfermedad pT3b (p < 0,01), 85,4 vs 69,7% en
enfermedad ISUP grado 1 (p < 0,01) y 96,2 vs 55,8% en enfermedad pN1 (p < 0. 01), para SRT vs. no RT, respectivamente. En
modelos multivariables, después de la coincidencia de puntuación de propensión 1:1, SRT se asoció con un menor riesgo de
muerte (HR: 0,42, p = 0,02) y una menor muerte específica por cáncer (HR: 0,29, p = 0,03). Estos resultados de supervivencia en
pacientes con PSA persistente que se sometieron a SRT sugieren que se benefician, pero los resultados son peores que para los
hombres que experimentan BCR [992].
Está claro a partir de una serie de estudios que los malos resultados se deben al nivel de PSA previo a la RT, la presencia de ISUP
de grado > 4 en la histología de RP y la enfermedad pT3b [993-998]. Fossatiy otros., sugirió que solo los hombres con un PSA
persistente después de la PR y ISUP grado < 3 se benefician significativamente [999], aunque esto no está respaldado por Preisser
y otros. [979]. Los datos actuales no permiten tomar decisiones claras sobre el tratamiento.
La adición de ADT puede mejorar la SLP [994]. chuy otros., estudiaron la adición de TPA de 2 años a la RT inmediata en el lecho
prostático en pacientes con enfermedad T3 patológica (pT3) y/o márgenes quirúrgicos positivos tras la PR [994]. Veintinueve de
los 78 pacientes incluidos tenían PSA posoperatorio persistentemente detectable. La tasa libre de recaída fue del 85 % a los 5
años y del 68 % a los 7 años, que fue superior a las estimaciones sin progresión a los 5 años del 74 % y el 61 % en los brazos de RT
postoperatoria de los estudios EORTC y SWOG , respectivamente, que incluyeron pacientes con PSA indetectable después de la PR
[946, 947]. Los pacientes con PSA posoperatorio persistentemente detectable comprendían aproximadamente el 50 % y el 12 %,
respectivamente, de las cohortes de estudio en los estudios EORTC y SWOG.
En el ARO 96-02, un ECA prospectivo, 74 pacientes con persistencia de PSA (20 %) recibieron tratamiento inmediato
SRT solamente (66 Gy por protocolo [brazo C]). La supervivencia sin recaída clínica a 10 años fue del 63 % [993]. El ensayo GETUG-22 que
comparó RT con RT más ADT a corto plazo para la persistencia del PSA posterior a la PR (0,2-2,0 ng/mL) informó una buena tolerabilidad del
tratamiento combinado. Los criterios de valoración oncológicos aún no se han publicado [1000].
Dos revisiones sistemáticas que abordaron el PSA persistente confirmaron una fuerte correlación de la persistencia del PSA con
malos resultados oncológicos [974, 975]. plosardoy otros., también informaron que la SRT se asoció con mejores resultados de
supervivencia, aunque la evidencia disponible es de baja calidad [975].
6.2.6.4 Conclusión
Los datos disponibles sugieren que los pacientes con persistencia del PSA después de la PR pueden beneficiarse de un tratamiento
multimodal agresivo temprano; sin embargo, la falta de ECA prospectivos dificulta las recomendaciones firmes.
6.2.6.5 Recomendaciones para el manejo del PSA persistente después de la prostatectomía radical
Ofrezca una tomografía por emisión de positrones con antígeno de membrana específico de la próstata (PET Débil
PSMA) a los hombres con un antígeno prostático específico persistente > 0,2 ng/mL si los resultados influirán
en las decisiones de tratamiento posteriores.
Trate a los hombres sin evidencia de enfermedad metastásica con radioterapia de rescate y terapia Débil
hormonal adicional.
6.3 Manejo de la recurrencia de PSA solo después del tratamiento con intención curativa
El seguimiento se abordará en el Capítulo 7 y no se analiza en esta sección.
6.3.1 Fondo
Entre el 27 % y el 53 % de todos los pacientes que se someten a PR o RT desarrollan un aumento del PSA (recurrencia del PSA). Si
bien un nivel de PSA en aumento precede universalmente a la progresión metastásica, los médicos deben informar al paciente
que la historia natural de la recurrencia de PSA solo puede prolongarse y que un PSA medible puede no necesariamente

conducir a una enfermedad metastásica clínicamente aparente. Los médicos que tratan a pacientes con recurrencia de PSA solo
enfrentan un conjunto difícil de decisiones al intentar retrasar el inicio de la enfermedad metastásica y la muerte mientras evitan
tratar en exceso a los pacientes cuya enfermedad nunca puede afectar su OS o QoL. Se debe enfatizar que las recomendaciones
de tratamiento para estos pacientes deben darse después de la discusión en un equipo multidisciplinario.
6.3.2 Controversias en las definiciones de recidiva clínicamente relevante del PSA

El nivel de PSA que define el fracaso del tratamiento depende del tratamiento primario. Los pacientes con aumento de PSA
después de PR o RT primaria tienen diferentes riesgos de enfermedad metastásica sintomática posterior en función de varios
parámetros, incluido el nivel de PSA. Por lo tanto, los médicos deben interpretar cuidadosamente los criterios de valoración de
BCR al comparar tratamientos.
Después de la PR, el umbral que mejor predice más metástasis es un PSA > 0,4 ng/ml y en aumento [1001-
1003]. Sin embargo, con el acceso a pruebas de PSA ultrasensibles, un PSA en aumento muy por debajo de este nivel será motivo de preocupación para
los pacientes.
Después de la RT primaria, con o sin manipulación hormonal a corto plazo, la definición de falla del PSA de la Conferencia de Consenso de
Phoenix de RTOG-ASTRO (con una precisión de > 80 % para la falla clínica) es "cualquier aumento de PSA > 2 ng/mL por encima del PSA
valor nadir, independientemente de la concentración sérica del nadir' [1004]. Los médicos deben interpretar un aumento de PSA a la luz de
los grupos de riesgo de EAU BCR (consulte la Sección 6.3.3).
Después de HIFU o crioterapia, no se han validado puntos finales contra la progresión clínica o
supervivencia; por lo tanto, no es posible dar una recomendación firme de un umbral de PSA aceptable después de estos
tratamientos locales alternativos [1005].
6.3.3 Historia natural de la recurrencia bioquímica

Una vez que se ha diagnosticado una recurrencia de PSA, es importante determinar si la recurrencia se ha
desarrollado en sitios locales o distantes. Una revisión sistemática y un metanálisis investigaron el impacto
de la BCR en los criterios de valoración duros y concluyeron que los pacientes que experimentan BCR
tienen un mayor riesgo de desarrollar metástasis a distancia, mortalidad general y específica del CaP
[1005]. Sin embargo, el tamaño del efecto de BCR como factor de riesgo de mortalidad es muy variable.
Después de la PR primaria, su impacto varía de HR 1,03 (IC 95 %: 1,004–1,06) a HR 2,32 (IC 95 %: 1,45–3,71)
[1006, 1007]. Después de la RT primaria, las tasas de SG son aproximadamente un 20 % más bajas a los 8 a
10 años de seguimiento, incluso en hombres con comorbilidad mínima [1008, 1009]. Todavía,
El riesgo de metástasis subsiguientes, la mortalidad global y específica del CaP pueden predecirse mediante la
factores clínicos y patológicos iniciales (p. ej., categoría T, PSA, grado ISUP) y cinética del PSA (PSA-DT e intervalo hasta el
fallo del PSA), que se investigó más a fondo en la revisión sistemática [1005].
Para los pacientes con BCR después de la PR, se encontró que los siguientes resultados estaban asociados con factores pronósticos
significativos:
• recurrencia metastásica a distancia: márgenes quirúrgicos positivos, grado ISUP patológico de la muestra de RP alto,
categoría pT alta, PSA-DT corto, PSA pre-SRT alto;
• mortalidad específica por cáncer de próstata: alto grado ISUP patológico de la muestra de RP, intervalo corto hasta el fallo
bioquímico según lo definido por los investigadores, PSA-DT corto;
• mortalidad general: alto grado ISUP patológico de la muestra de RP, intervalo corto hasta el fallo bioquímico, alto PSA-
DT.
Para pacientes con BCR después de RT, los resultados correspondientes son:
• recurrencia metastásica a distancia: grado ISUP de biopsia alto, categoría cT alta, intervalo corto hasta el fracaso bioquímico;
• mortalidad específica por cáncer de próstata: intervalo corto hasta el fracaso bioquímico;
• Mortalidad general: edad alta, grado ISUP de biopsia alto, intervalo corto hasta el fracaso bioquímico, PSA inicial
(pretratamiento) alto.
Con base en este metanálisis, la propuesta es estratificar a los pacientes en 'BCR de bajo riesgo EAU' (PSA-DT > 1 año Y
grado ISUP patológico < 4 para RP; intervalo hasta el fracaso bioquímico > 18 meses Y grado ISUP de biopsia < 4 para RT)
o 'EAU High-Risk BCR' (PSA-DT < 1 año O ISUP patológico grado 4-5 para RP, intervalo hasta el fracaso bioquímico < 18
meses O biopsia ISUP grado 4-5 para RT), ya que no todos los pacientes con BCR tendrá resultados similares. La
estratificación en BCR 'EAU de bajo riesgo' o 'EAU de alto riesgo' se ha validado recientemente en una cohorte europea
[1010].

6.3.4 El papel de las imágenes en la recurrencia de PSA solo
Las imágenes solo tienen valor si conducen a un cambio de tratamiento que resulta en un mejor resultado. En la práctica, sin embargo, hay
datos muy limitados disponibles con respecto a los resultados resultantes de las imágenes en el momento de la recurrencia.
6.3.4.1 Evaluación de metástasis

6.3.4.1.1 Gammagrafía ósea y TC abdominopélvica
Debido a que la BCR después de PR o RT precede a las metástasis clínicas en un promedio de 7 a 8 años [937, 1011], el rendimiento
diagnóstico de las técnicas de imagen comunes (gammagrafía ósea y TC abdominopélvica) es bajo en pacientes asintomáticos [1012]. En
hombres con recurrencia de PSA solo después de PR, la probabilidad de una gammagrafía ósea positiva es < 5%, cuando el nivel de PSA es
< 7 ng/mL [1013, 1014]. Solo el 11-14% de los pacientes con BCR después de la PR tienen una TC positiva [1013]. En una serie de 132
hombres con BCR después de la PR, el nivel medio de PSA y la velocidad del PSA asociados con una CT positiva fueron de 27,4 ng/mL y 1,8
ng/mL/mes, respectivamente [1015].
6.3.4.1.2 Colina PET/TC

En dos metanálisis diferentes, las sensibilidades y especificidades combinadas de la PET/TC con colina para todos los sitios de
recurrencia en pacientes con BCR fueron 86–89 % y 89–93 %, respectivamente [1016, 1017].
La PET/TC con colina puede detectar múltiples metástasis óseas en pacientes que muestran una sola metástasis en
gammagrafía ósea [1018] y puede ser positiva para metástasis óseas hasta en el 15 % de los pacientes con BCR después de PR y
gammagrafía ósea negativa [1019]. La especificidad de la PET/TC con colina también es mayor que la gammagrafía ósea con menos
resultados falsos positivos e indeterminados [450]. La detección de metástasis de NL mediante la PET/TC con colina sigue estando limitada
por la sensibilidad relativamente baja de la técnica (consulte la Sección 5.3.2.3). La sensibilidad de la PET/TC con colina depende en gran
medida del nivel de PSA y de la cinética [459, 1020, 1021]. En pacientes con BCR después de PR, las tasas de detección de PET/CT son solo de
5 a 24 % cuando el nivel de PSA es < 1 ng/mL, pero aumenta a 67 a 100 % cuando el nivel de PSA es > 5 ng/mL. A pesar de sus limitaciones,
la PET/TC con colina puede cambiar el tratamiento médico en el 18-48 % de los pacientes con BCR después del tratamiento primario
[1022-1024].
La PET/TC con colina solo debe recomendarse en pacientes lo suficientemente aptos para el tratamiento locorregional curativo.
tratamiento de rescate.
6.3.4.1.3 PET y PET/CT con fluoruro

18La PET/TC con F-NaF tiene una mayor sensibilidad que la gammagrafía ósea para detectar metástasis óseas [1025]. Sin embargo,
18La PET/TC con F-NaF está limitada por una relativa falta de especificidad y por el hecho de que no evalúa las metástasis de
tejidos blandos [1026].
6.3.4.1.4 PET/TC con fluciclovina

18La F-Fluciclovina PET/CT ha sido aprobada en los EE. UU. y Europa y, por lo tanto, es uno de los radiotrazadores específicos de
CaP ampliamente disponibles comercialmente [1027-1029].
La PET/TC con 18F-fluciclovina tiene una sensibilidad ligeramente mayor que la PET/TC con colina para detectar el lugar de la recidiva en la
BCR [1030]. En un ensayo multicéntrico que evaluó a 596 pacientes con BCR en una población mixta (33,3 % después de PR, 59,5 % después
de RT ± PR, 7,1 % otros), la PET/TC con fluciclovina mostró una tasa de detección general del 67,7 %; las lesiones podían visualizarse a nivel
local (38,7 %) o en GL y huesos (9 %) [1031]. En cuanto a la PET/TC con colina, la sensibilidad de la PET/TC con fluciclovina depende del nivel
de PSA, con una sensibilidad probablemente inferior al 50 % con un PSA < 1 ng/mL.
En un ECA prospectivo que evaluó el impacto de18PET/TC con F-fluciclovina en el manejo de SRT
decisiones en pacientes con recidiva posprostatectomía, en 28 de 79 (35,4 %) pacientes el manejo radioterapéutico general
cambió después18PET/TC con F-fluciclovina [1032].18La PET/TC con F-fluciclovina tuvo una tasa de positividad significativamente
más alta que las imágenes convencionales (TC abdominopélvica o RM más gammagrafía ósea) para todo el cuerpo (79,7 % frente
a 13,9 %, p < 0,001), lecho prostático (69,6 % frente a 5,1 %, p < 0,001) y GL pélvicos (38,0 % frente a 10,1 %, p < 0,001) [1032]. Sin
embargo, hasta el momento, no hay datos disponibles que demuestren que estos cambios se traduzcan en un beneficio de
supervivencia.
6.3.4.1.5 PET/TC basada en antígeno de membrana específico de la próstata

La PET/TC con antígeno prostático específico de membrana ha mostrado un buen potencial en pacientes con BCR, aunque la mayoría de los
estudios están limitados por su diseño retrospectivo. Predictores informados de68La PET con Ga-PSMA en el contexto de la recurrencia se
actualizó recientemente en función de una serie de gran volumen (consulte la tabla 6.3.1) [982]. Se observaron alta sensibilidad (75%) y
especificidad (99%) en el análisis por lesión.

Tabla 6.3.1: PSMA-positividad separada por categoría de nivel de PSA[982]
PSA (ng/mL) 68Ga-PMSA PET positividad

<0,2 33% (IC: 16-51)
02–0,49 45% (IC: 39-52)
0,5–0,99 59% (IC: 50-68)
1.0–1.99 75% (IC: 66-84)
2.0+ 95% (IC: 92-97)
PSA = antígeno prostático específico;68Ga-PSMA PET = tomografía por emisión de positrones con antígeno de membrana específico de
próstata con galio-68.
La PET/TC con antígeno de membrana específico de la próstata parece sustancialmente más sensible que la PET/TC con colina,
especialmente para niveles de PSA < 1 ng/mL [1033, 1034]. En un estudio de 314 pacientes con BCR después del tratamiento y un
nivel medio de PSA de 0,83 ng/mL,68La PET/TC con Ga-PSMA fue positiva en 197 pacientes (67 %) [1035]. En otro ensayo
multicéntrico prospectivo que incluyó a 635 pacientes con BCR después de PR (41 %), RT (27 %) o ambas (32 %), VPP para
68La PET/TC con Ga-PSMA fue de 0,84 (IC del 95 %: 0,75–0,90) según la validación histopatológica (variable principal, n = 87) y de 0,92 (IC del
95 %: 0,75–0,90) según un estándar de referencia compuesto. Las tasas de detección aumentaron significativamente con el valor de PSA
[1036].
Un ensayo de fase II/III prospectivo, multicéntrico, con múltiples lectores, abierto, de fase II/III (OSPREY) evaluó el
rendimiento diagnóstico de18F-DCFPyL en pacientes con evidencia radiológica presuntiva de CaP recurrente o
metastásico en imágenes convencionales [444]. Sensibilidad mediana y VPP mediano 95,8 % (IC 95 %: 87,8 %–99,0 %) y
81,9 % (IC 95 %: 73,7 %–90,2 %), respectivamente.
Otro estudio prospectivo evaluó el rendimiento diagnóstico de18F-DCFPyL en 208 hombres con
BCR después de RP o RT. El criterio principal de valoración, la tasa de localización correcta, se logró, demostrando hallazgos
positivos en DCFPyL PET/CT en el contexto de imágenes estándar negativas [1037]. En la actualidad no hay datos concluyentes
sobre la comparación de tales trazadores [1038].
6.3.4.1.6 RM de cuerpo entero y axial

La RM de cuerpo entero no ha sido ampliamente evaluada en BCR debido a su valor limitado en la detección de
afectación metastásica temprana en GL de tamaño normal [461, 1039]. En una serie prospectiva de 68 pacientes con
BCR, el rendimiento diagnóstico de DW-MRI fue significativamente menor que el de68Ga-PSMA PET/TC y18PET/TC con NaF
para el diagnóstico de metástasis óseas [1040].
6.3.4.2 Evaluación de recurrencias locales

6.3.4.2.1 Recidiva local tras prostatectomía radical
Debido a que la sensibilidad de las biopsias anastomóticas es baja, especialmente para niveles de PSA < 1 ng/mL [1012], la RT de
rescate generalmente se decide sobre la base de BCR sin prueba histológica de recurrencia local. La dosis administrada a la fosa
prostática tiende a ser uniforme ya que no se ha demostrado que un aumento de la dosis focal en el sitio de la recurrencia
mejore el resultado. Por lo tanto, la mayoría de los pacientes se someten a RT de rescate sin imágenes locales.
La resonancia magnética puede detectar recidivas locales en el lecho prostático, pero su sensibilidad en pacientes con un nivel de
PSA < 0,5 ng/ml sigue siendo controvertida [1041, 1042]. La PET/TC con colina es menos sensible que la RM cuando el nivel de PSA
es < 1 ng/mL [1043]. En un estudio retrospectivo de 53 pacientes con BCR después de PR (nivel medio de PSA 1,5 ng/mL) que se
sometieron a18PET/RM híbrida de cuerpo entero con F-colina, la RM identificó más recaídas locales mientras que la PET detectó
más metástasis regionales y distantes [1044].
Las tasas de detección de68PET/TC con Ga-PSMA en pacientes con BCR tras aumento de la RP con el nivel de PSA
[1045]. Los estudios de PET/TC del antígeno de membrana específico de la próstata mostraron que una parte sustancial de las recurrencias
después de la PR se localizaban fuera de la fosa prostática incluso con niveles bajos de PSA [983, 1046]. Combinatorio68Ga-PSMA PET y MRI
pueden mejorar la detección de recurrencias locales, en comparación con68Ga-PSMA PET/TC [1047-1049].
El EMPIRE-1, un ECA de fase II/III, abierto, de centro único, evaluó el papel de18F-fluciclovina-PET/TC en comparación con
imágenes convencionales para RT de rescate. Trescientos sesenta y cinco pacientes con PSA detectable después de la PR, pero
con resultados negativos en imágenes convencionales, se asignaron al azar a RT dirigida por imágenes convencionales solas oa
imágenes convencionales más PET/TC; Se excluyeron los pacientes con enfermedad M1 en el grupo PET/CT (n = 4). Los pacientes
con cN1 fueron irradiados a los linfáticos pélvicos pero sin refuerzo a la metástasis. La mediana de seguimiento fue de 3,5 años.
En análisis ajustados, el grupo de estudio se asoció significativamente con la supervivencia libre de eventos (HR: 2,04, IC del 95 %:
1,06–3,93, p = 0,0327) [1050].

6.3.4.2.2 Recurrencia local después de la radioterapia
En pacientes con BCR después de la RT, el estado de la biopsia es un predictor importante del resultado, siempre que las biopsias
se obtengan 18 a 24 meses después del tratamiento inicial. Dada la morbilidad de las opciones de rescate local, es necesario
obtener una prueba histológica de la recurrencia local antes de tratar al paciente [1012].
La ecografía transrectal no es fiable para identificar la recurrencia local después de la RT. Por el contrario, la resonancia magnética ha arrojado
excelentes resultados y se puede utilizar para la orientación de la biopsia y guiar el tratamiento de rescate local [1012, 1051-1054], incluso si
subestima ligeramente el volumen de la recurrencia local [1055]. La detección del cáncer recurrente también es factible con la PET/TC con
colina [1056], pero la PET/TC con colina aún no se ha comparado con la RM. La PET/TC con antígeno prostático específico de membrana
también puede desempeñar un papel en la detección de recurrencias locales después de la RT [982].
6.3.4.3 Resumen de la evidencia en imágenes en caso de recurrencia bioquímica

En pacientes con BCR, las imágenes pueden detectar tanto recurrencias locales como metástasis a
distancia, sin embargo, la sensibilidad de detección depende del nivel de PSA. Después de la PR, la PET/TC
con PSMA parece ser la modalidad de imagen con la mayor sensibilidad a niveles bajos de PSA (< 0,5 ng/
mL) y puede ayudar a distinguir a los pacientes con recurrencias confinadas a la fosa prostática de
aquellos con metástasis a distancia que pueden afectar el diseño y uso de RT de rescate post-PR. Tras la
RT, la RM ha mostrado excelentes resultados en la detección de recidivas locales y en la orientación de la
biopsia prostática. Dada la morbilidad sustancial de los tratamientos locales de rescate posteriores a la RT,
las metástasis a distancia deben descartarse en pacientes con recurrencias locales y que son aptos para
estas terapias de rescate. colina-,
6.3.4.4 Resumen de evidencia y lineamientos para imágenes en pacientes con recurrencia bioquímica
Recurrencia del antígeno prostático específico (PSA) después de una prostatectomía radical
Realice una tomografía computarizada (TC) de emisión de positrones (PET) con antígeno de membrana Débil
específico de la próstata (PSMA) si el nivel de PSA es > 0,2 ng/mL y si los resultados influirán en las
decisiones de tratamiento posteriores.
En caso de que la PET/TC con PSMA no esté disponible y el nivel de PSA sea > 1 ng/ml, realice una PET/TC con Débil
fluciclovina o una PET/TC con colina si los resultados influirán en las decisiones de tratamiento posteriores.
Recurrencia de PSA después de radioterapia
Realice imágenes de resonancia magnética de próstata para localizar áreas anormales y guiar biopsias Débil
en pacientes aptos para terapia de rescate local.
Realice PET/TC con PSMA (si está disponible) o PET/TC con fluciclovina o PET/TC con colina en pacientes aptos para un Fuerte
tratamiento curativo de rescate.
6.3.5 Tratamiento de las recurrencias de PSA solo

El momento y la modalidad de tratamiento para las recurrencias de PSA solo después de la PR o la RT siguen siendo motivo de controversia
debido a la evidencia limitada.
6.3.5.1 Tratamiento de las recurrencias de PSA solo después de una prostatectomía radical
6.3.5.1.1 Radioterapia de rescate para la recurrencia del PSA solo después de la prostatectomía radical (cTxcN0M0, sin PET/CT) La SRT
temprana ofrece la posibilidad de curación para los pacientes con un aumento del PSA después de la PR. Boorjiany otros., informaron una
reducción del 75 % en el riesgo de progresión sistémica con SRT al comparar 856 pacientes con SRT con 1801 pacientes sin SRT [1057]. Los
ensayos RAVES y RADICAL que evaluaron SRT en pacientes post-RP con niveles de PSA superiores a 0,1-0,2 ng/mL mostraron una ausencia
de BCR a los 5 años y tasas de supervivencia sin BCR del 88 % [953, 1058].
Se demostró que el nivel de PSA en BCR es pronóstico [1057]. Más del 60% de los pacientes que
se tratan antes de que el nivel de PSA aumente a > 0,5 ng/mL alcanzarán un nivel de PSA indetectable [1059-1062], lo que
corresponde a una probabilidad del ~80 % de estar libre de progresión 5 años después [1063]. Un análisis retrospectivo de 635
pacientes que fueron seguidos después de la PR y experimentaron BCR y/o recurrencia local y que no recibieron tratamiento de
rescate (n = 397) o solo RT de rescate (n = 160) dentro de los 2 años de BCR mostró que la RT de rescate se asoció con un aumento
de 3 veces en la supervivencia específica de CaP en relación con aquellos que no recibieron tratamiento de rescate (p < 0,001). Se
ha demostrado que la RT de rescate es eficaz principalmente en pacientes con un PSA-DT corto [1064].
Las definiciones de EAU BCR han sido validadas externamente y pueden ser útiles para individualizar
decisiones de tratamiento [1010]. A pesar de la indicación de RT de rescate, una estrategia de "esperar y ver" sigue siendo una opción para el grupo de
"bajo riesgo" de EAU BCR [1005, 1065]. Para obtener una descripción general, consulte la Tabla 6.3.2.

Aunque ahora se acepta ampliamente la progresión bioquímica como un marcador sustituto de la recurrencia del CaP; la enfermedad
metastásica, la enfermedad específica y la SG son puntos finales más significativos para respaldar la toma de decisiones clínicas. Una
revisión sistemática y un metanálisis sobre el impacto de la BCR después de la PR informa que la SRT es favorable para la SG y la mortalidad
específica del CaP. En particular, SRT debe iniciarse en pacientes con cinética de PSA rápida después de PR y con un punto de corte de PSA
de 0,4 ng/mL [1005]. Un análisis multiinstitucional internacional de datos agrupados de ECA sugirió que la supervivencia libre de metástasis
es el criterio de valoración indirecto más válido con respecto al impacto en la SG [1066, 1067]. La Tabla 6.3.3 resume los resultados de
estudios recientes sobre criterios de valoración clínicos después de SRT.
Tabla 6.3.2: Estudios seleccionados de radioterapia de rescate posprostatectomía, estratificados por rescate previo
nivel de PSA de radioterapia*(cTxcN0M0, sin PET/TC)
Estudiar norte FU mediana pre-SRT dosis de RT bNED/PFS 5 años resultados
(mes) PSA (ng/mL) ADT (año)

mediana
bartkowiak, 464 71 0.31 66,6 Gy 54% (5,9) 73% frente a 56%; PSA <
et al.2018 0,2 frente a > 0,2 ng/mL p
[1068] < 0,0001
Soto,et al. 441 36 < 1 (58%) 68 Gy 63/55% (3) 44/40% ADT/sin ADT
2012 [1069] 24% IMD ADT/sin ADT p < 0,16
Stish,et al. 1,106 107 0.6 68 Gy 50% (5) 44% frente a 58%; PSA <
2016 [1059] 16% IMD 36% (10) 0,5 frente a > 0,5 ng/mL p
< 0,001
Tendulkar, 2,460 60 0.5 66 Gy 56% (5) PSA pre-SRT
et al.2016 16% IMD 71 % 0,01–0,2 ng/mL
[1070] 63 % 0,21–0,5 ng/mL
54 % 0,51–1,0 ng/mL
43 % 1,01–2,0 ng/mL
37 % > 2,0 ng/ml
p < 0,001
* La terapia de privación de andrógenos puede influir en el resultado 'bioquímicamente sin evidencia de enfermedad (bNED)' o
'supervivencia libre de progresión'. Para facilitar las comparaciones, se incluyen lecturas de bNED/PFS de 5 años de gráficos de Kaplan-
Meier.
ADT = terapia de privación de andrógenos; bNED = sin evidencia bioquímica de enfermedad; FU = seguimiento; mes =
meses; n = número de pacientes; SLP = supervivencia libre de progresión; PSA = antígeno prostático específico; SRT =
radioterapia de rescate; año = año.
Tabla 6.3.3: Estudios recientes que informan criterios de valoración clínicos después de SRT(cTxcN0M0, sin PET/TC)
(la mayoría de los pacientes incluidos no recibieron ADT)
Estudiar norte FU mediana Régimen Salir

(mes)
bartkowiak, 464 71 66,6 (59,4-72) Gy 5,9 años sistema operativo
et al.2018 sin ADT PSA post-SRT < 0,1 ng/mL 98%

[1068] PSA post-SRT > 0,1 ng/mL 92% p
= 0,005
jackson, 448 64 68,4 Gy sin ADT 5 años MD
et al.2014 PSA post-SRT < 0,1 ng/mL 5% PSA
[1071] post-SRT > 0,1 ng/mL 29% p <
0,0001
5 años DSM
PSA post-SRT < 0,1 ng/mL 2%
PSA post-SRT > 0,1 ng/mL 7% p
< 0,0001
sistema operativo
PSA post-SRT < 0,1 ng/mL 97%

PSA post-SRT > 0,1 ng/mL 90% p
< 0,0001

Stish, 1,106 107 68 (64,8-70,2) Gy 5 y 8,9 años MD
et al.2016 39% tratamiento 2D SRT: PSA < 0,5 ng/mL 7% y 12% SRT:
[1059] planificación PSA > 0,5 ng/mL 14% y 23% p <
incluido 16% IMD 0,001
5 y 8,9 años DSM
SRT: PSA < 0,5 ng/mL < 1 % y 6 % SRT:
PSA > 0,5 ng/mL 5 % y 10 % p = 0,02 5 y
8,9 años sistema operativo
SRT: PSA < 0,5 ng/mL 94% y 86%
SRT: PSA > 0,5 ng/mL 91% y 78% p =
0,14
Tendulkar, 2,460 60 66 (64,8-68,4) Gy 10 años DM (19 % todos los
et al.2016 incluido 16% IMD pacientes) Pre-SRT PSA
[1070] 9 % 0,01–0,2 ng/mL
15 % 0,21–0,5 ng/mL
19 % 0,51–1,0 ng/mL
20 % 1,01–2,0 ng/mL
37 % > 2,0 ng/ml
p < 0,001
ADT = terapia de privación de andrógenos; DM = metástasis a distancia; DSM = mortalidad específica por enfermedad;
FU = seguimiento; mes. = mes; n = número de pacientes; SG = supervivencia global; PSA = antígeno prostático específico; SRT
= radioterapia de rescate.
6.3.5.1.2 Radioterapia de rescate combinada con terapia de privación de andrógenos (cTxcN0, sin PET/CT) Los datos de RTOG
9601 sugieren que tanto la CSS como la OS se benefician al agregar 2 años de bicalutamida (150 mg una vez al día) a la SRT
[1072]. Según GETUG-AFU 16, también el tratamiento de 6 meses con un análogo de LHRH puede mejorar significativamente la
BCR a 10 años, la SLP bioquímica y, modestamente, la supervivencia libre de metástasis. Sin embargo, la SRT combinada con
goserelina o placebo mostró tasas similares de DSS y OS [1073]. La Tabla 6.3.4 proporciona una descripción general de estos dos
ECA.
Estos ECA respaldan la adición de ADT a SRT. Sin embargo, al interpretar estos datos debe tenerse en cuenta
tenga en cuenta que RTOG 9601 utilizó dosis de radiación (< 66 Gy) y técnicas obsoletas. La cuestión con respecto
al perfil de riesgo del paciente, si ofrecer tratamiento combinado o no y la combinación óptima (LHRH o
bicalutamida) sigue sin resolverse. La clasificación de riesgo EAU BCR puede ofrecer orientación a este respecto
[1005, 1010].
Uno de estos ECA informa una SG mejorada (RTOG 96-01) y el otro mejoró la supervivencia libre de metástasis, pero debido a las discrepancias metodológicas también relacionadas con el seguimiento y
los patrones de riesgo, aún no está claro qué pacientes deben recibir ADT. qué tipo de ADT y por cuánto tiempo. Los hombres con alto riesgo de mayor progresión (p. ej., con un PSA > 0,7 ng/mL y GS >
8) pueden beneficiarse de la SRT combinada con dos años de ADT; para aquellos con menor riesgo (p. ej., PSA < 0,7 ng/mL y GS = 8), la SRT combinada con 6 meses de ADT puede ser suficiente. Los
hombres con un perfil de bajo riesgo (PSA < 0,5 ng/mL y GS < 8) pueden recibir SRT solo. En un subanálisis de hombres con un PSA de 0,61 a 1,5 (n = 253), hubo un beneficio en la SG asociado con la
asignación de antiandrógenos (HR: 0,61, IC del 95 %: 0,39–0,94). En aquellos que recibieron SRT temprano (PSA 0.6 ng/mL, n = 389), no hubo mejoría en la SG (HR: 1,16, IC del 95 %: 0,79–1,70), con una
mayor mortalidad por otras causas (HR de subdistribución: 1,94, IC del 95 %: 1,17–3,20, p = 0,01) y mayores probabilidades de efectos secundarios tóxicos cardíacos y neurológicos de grados 3 a 5
tardíos (OR: 3,57, IC del 95 %: 1,09 a 15,97, p = 0,05). Estos resultados sugieren que el nivel de PSA previo a la SRT puede ser un biomarcador pronóstico para los resultados del tratamiento
antiandrógeno con SRT. En pacientes que recibieron SRT tardía (PSA > 0,6 ng/mL), la terapia hormonal se asoció con mejores resultados. En los hombres que recibieron SRT temprano (PSA < 0,6 ng/mL),
el tratamiento antiandrógeno a largo plazo no se asoció con una SG mejorada [1074]. 57, IC 95%: 1,09-15,97, p = 0,05). Estos resultados sugieren que el nivel de PSA previo a la SRT puede ser un
biomarcador pronóstico para los resultados del tratamiento antiandrógeno con SRT. En pacientes que recibieron SRT tardía (PSA > 0,6 ng/mL), la terapia hormonal se asoció con mejores resultados. En
los hombres que recibieron SRT temprano (PSA < 0,6 ng/mL), el tratamiento antiandrógeno a largo plazo no se asoció con una SG mejorada [1074]. 57, IC 95%: 1,09-15,97, p = 0,05). Estos resultados
sugieren que el nivel de PSA previo a la SRT puede ser un biomarcador pronóstico para los resultados del tratamiento antiandrógeno con SRT. En pacientes que recibieron SRT tardía (PSA > 0,6 ng/mL),
la terapia hormonal se asoció con mejores resultados. En los hombres que recibieron SRT temprano (PSA < 0,6 ng/mL), el tratamiento antiandrógeno a largo plazo no se asoció con una SG mejorada
[1074].
Una revisión que abordó el beneficio de combinar TH con SRT sugirió la estratificación del riesgo de
pacientes según el PSA pre-SRT (< 0,5, 0,6–1, > 1 ng/mL), el estado del margen y el grado ISUP como marco para
individualizar el tratamiento [1075]. En un estudio multicéntrico retrospectivo que incluyó a 525 pacientes, solo en
pacientes con características de enfermedad más agresivas (pT3b/4 y grado ISUP > 4 o pT3b/4 y PSA en TRS temprano)
> 0,4 ng/ml), la administración concomitante de ADT se asoció con una reducción de las metástasis a distancia [1076].
De manera similar, en un análisis retrospectivo de 1125 pacientes, estadio > pT3b, GS > 8 y nivel de PSA en SRT
> 5 ng/ml se identificaron como factores de riesgo de recurrencia clínica. Se observó un efecto significativo de la ADT a largo plazo en
pacientes con > 2 características adversas. Para los pacientes con un solo factor de riesgo, la TH a corto plazo fue suficiente, mientras que
los pacientes sin factores de riesgo no mostraron un beneficio significativo con la ADT concomitante [1077].

Tabla 6.3.4: Ensayos controlados aleatorios que comparan la radioterapia de rescate combinada con andrógenos
terapia de privación versus radioterapia de rescate sola
Estudiar norte Grupos de riesgo Mediana Régimen Salir

FU (mes)
GETUG-AFU 16 369 RT + ADT grado ISUP 112 66 Gy + 6 meses 10 años
2019 [1073] 374 RT < 2/3 89% Análogo de GnRH SLP: RT + ADT, 64 %
6 meses 66 Gy SLP: RT, 49 %
grado ISUP p < 0,0001
> 4 11% SMF: RT + ADT, 75 %
cN0 SMF: RT, 69 %
p = 0,034
RTOG 9601 384 RT + ADT pT2 R1, pT3 156 64,8 Gy + bicalutamida 24 12 años
2017 [1072] 376 RT cN0 meses 64,8 Gy + DM acumulada

placebo RT + IMD: 14%
RT + placebo: 23% p
= 0,005
sistema operativo
RT + TMD: 76%
RT + placebo: 71% p
= 0,04
DSM
RT + TMD: 5,8%
RT + placebo: 13,4% p
< 0,001
ADT = terapia de privación de andrógenos; DM = metástasis a distancia; DSM = mortalidad específica por enfermedad;
SLP = supervivencia libre de progresión; FU = seguimiento; GnRH = hormona liberadora de gonadotropina; SLM = supervivencia libre de
metástasis; SG = supervivencia global; SLP = supervivencia libre de progresión; mes = meses; n = número de pacientes;
RT = radioterapia; año = año.
6.3.5.1.2.1 Volumen objetivo, dosis, toxicidad

Ha habido varios intentos de definir esquemas comunes para los "volúmenes objetivo clínicos" del CaP [1078-1081] y para los
órganos con riesgo de complicaciones tisulares normales [1082]. Sin embargo, dadas las variaciones de técnicas y limitaciones de
dosis, aún no se ha logrado un consenso satisfactorio. Se informó un beneficio en la SLP bioquímica pero no en la supervivencia
libre de metástasis en pacientes que recibieron SRT de pelvis completa (± ADT), pero las ventajas deben sopesarse frente a los
posibles efectos secundarios [1083].
La dosis óptima de SRT no ha sido bien definida. Debe ser de al menos 64 Gy a la fosa prostática (± la base de las VS, según el
estadio patológico posterior a la PR) [958, 1060, 1084]. En una revisión sistemática, el nivel de PSA anterior a la SRT y la dosis de
SRT se correlacionaron con la BCR, lo que demuestra que la supervivencia libre de recaídas disminuyó en un 2,4 % por cada 0,1
ng/mL de PSA y mejoró en un 2,6 % por Gy, lo que sugiere que la dosis de tratamiento por encima de 70 Gy debe administrarse al
nivel de PSA más bajo posible [1085]. La combinación del estadio pT, el estado del margen y el grado ISUP y el PSA en SRT parece
definir el riesgo de progresión bioquímica, metástasis y mortalidad general [950, 1086, 1087]. En un estudio de 894 pacientes con
PCa con ganglios negativos, se asignaron dosis que oscilaron entre 64 y > 74 Gy a doce grupos de riesgo definidos por sus clases
de PSA previas a la SRT < 0,1, 0,1–0,2, 0,2–0,4 y > 0. 4 ng/ml y grado ISUP, < 1 frente a 2/3 frente a > 4 [1088]. Los nomogramas de
Stephenson actualizados incorporan las dosis de SRT y ADT como factores predictivos de falla bioquímica y metástasis a distancia
[1070].
Recientemente se publicaron dos ECA (Tabla 6.3.5). La radioterapia de intensidad modulada más IGRT se utilizó en el 57 % de los
pacientes del ensayo SAKK [958] y en todos los pacientes del ensayo chino [1089]. Ningún paciente tenía una PET/TC de PSMA
antes de la aleatorización. El criterio principal de valoración en ambos ensayos fue "ausencia de progresión bioquímica", que no
mejoró significativamente con dosis más altas. Sin embargo, en el ensayo chino, un análisis de subgrupos mostró una mejora
significativa de este criterio de valoración para pacientes con tumores Gleason 8-10 (79,7 % frente a 55 %, p = 0,049). En este
ensayo, los pacientes fueron tratados con ART o SRT y el número de pacientes fue relativamente pequeño (n = 144). En este
momento parece difícil sacar conclusiones finales sobre la dosis total óptima de RT y se debe esperar un seguimiento más
prolongado.

Tabla 6.3.5: Ensayos aleatorizados que investigan el aumento de dosis para SRT sin ADT y sin PET-CT
Prueba norte PCa Radioterapia Seguir Salir Resultados
condición Dosis (mediana)

SAKK 09/10 350 pT2a-3b 64 Gy frente a 70 Gy 6,2 años Primario 6 años FFBP:
juicio, 2021 R0-R1 punto final: 62% contra 61%
[958] pN0 o cN0 No se permite ADT FFBP SO: sin diferencia
posoperatorio de PSA
indetectable VMAT + IGRT: Efectos secundarios tardíos:
(< 0,1 ng/mL) 57% GI grado 2:

o persistente Planificación 3D: 7,3% frente a 20%
(> 0,1 ng/mL 43% GI grado 3:

< 0,4 ng/mL) 4,2% frente a 2,3%
p para > grado 2/3:
0,009
Ensayo de fase III 144 pT2-4 66 Gy vs. 49 meses Primario 4 años FFBP:
QiX,et al., ARTE: 33% R0-R1 72 Gy punto final: 75,9% frente a 82,6%
2020 [1089] SRT: 67% pN0 o cN0 Todos los pacientes FFBP (p > 0,05)
Medicina. PSA VMAT + IGRT Alto riesgo (GS: 8-10): 55,7
antes de la RT: No se permite ADT % frente a 79,7 %
0,2 ng/mL p<0,049)
Alto riesgo
(pT3-4, SG: 8-10, Efectos secundarios tardíos:
PSA > 20 ng/mL): GI + GU grado 2

pelvis completa RT: p > 0,05
126 (87,5%) Sin grado 3
ADT = terapia de privación de andrógenos; TAR = radioterapia adyuvante; FFBP = ausencia de fallo bioquímico; GI =
gastrointestinal; GU = genitourinario; Gy: Gris; IGRT = radioterapia guiada por imágenes; mes = mes;
n = número de pacientes; PSA = antígeno prostático específico; RT = radioterapia; SRT = y = año; contra = contra;
VMAT = radioterapia de arco volumétrico.
La RT de rescate se asocia con toxicidad. En un informe sobre 464 pacientes con SRT que recibieron una mediana de 66,6 (máx. 72) Gy, se
registró toxicidad aguda de grado 2 en el 4,7 % tanto para el tracto GI como para el GU. Dos hombres tuvieron reacciones tardías de grado
3 en el tracto GI, pero en general no se observó toxicidad grave en el tracto GI. Se produjeron complicaciones tardías de grado 2 en el 4,7 %
(tracto GI) y el 4,1 % (tracto GU), respectivamente, y el 4,5 % de los pacientes desarrollaron estenosis uretral moderada [1068].
En un ECA sobre escalada de dosis para SRT (n = 350), se observó toxicidad aguda de GU de grado 2 y 3 en el 13,0 % y el 0,6 %,
respectivamente, con 64 Gy y en el 16,6 % y el 1,7 %, respectivamente, con 70 Gy. La toxicidad del tracto gastrointestinal de grado
2 y 3 ocurrió en el 16,0 % y el 0,6 %, respectivamente, con 64 Gy, y en el 15,4 % y el 2,3 %, respectivamente, con 70 Gy. Los efectos
tardíos aún no se han informado [1090, 1091]. La toxicidad GI tardía de grado 2 y 3 aumentó significativamente con dosis más
altas, pero sin diferencias significativas en la CdV. En este estudio, sin embargo, las restricciones de dosis en la pared rectal
fueron bastante permisivas y en el 44 % de los pacientes se utilizaron técnicas 3D obsoletas [958].
Con un aumento de la dosis de más de 72 Gy y/o hasta una mediana de 76 Gy, la tasa de efectos secundarios graves,
especialmente los síntomas GU, aumenta claramente, incluso con técnicas de tratamiento y planificación más nuevas
[1092, 1093]. En particular, cuando se comparó con 3D-CRT, IMRT se asoció con una reducción en la toxicidad GI de
grado 2 del 10,2 al 1,9 % (p = 0,02), pero no se mostró ningún efecto sobre el nivel relativamente alto de toxicidad GU (5
años, 3D). -CRT 15,8 % frente a IMRT 16,8 %) [1092]. Sin embargo, en un ECA que comparó 66 Gy y 72 Gy con todos los
pacientes que recibieron IMRT más IGRT (n = 144), no se demostraron diferencias significativas para la toxicidad GI y GU
[1089]. Sin embargo, después de una dosis media de IMRT de rescate de 76 Gy, el riesgo de toxicidad de grado 2-3 a los 5
años aumentó al 22 % para los síntomas GU y al 8 % para los síntomas GI, respectivamente [1093].
6.3.5.1.2.2 RT de rescate con o sin ADT (cTx CN0/1) con PET/CT

En un estudio multicéntrico prospectivo de 323 pacientes con BCR, la PET/TC con PSMA cambió la intención de tratamiento en el
62 % de los pacientes en comparación con la estadificación convencional. Esto se debió a una reducción significativa en el número
de hombres en los que se desconocía el sitio de recurrencia de la enfermedad (77 % frente a 19 %, p < 0,001) y un aumento
significativo en el número de hombres con enfermedad metastásica (11 % frente a 10 %). 57%) [463]. Un estudio prospectivo

en un subgrupo de 119 pacientes con BCR con PSA bajo (< 0,5 ng/mL) informaron un cambio en el tratamiento previsto en el 30,2 % de los
pacientes [983]; sin embargo, no existen datos sobre el impacto en el resultado final. Otro estudio prospectivo en 272 pacientes con CaP
bioquímico temprano recurrente después de la PR mostró que68La PET/TC con ligando Ga-PSMA puede adaptar decisiones terapéuticas
adicionales (p. ej., tratamiento local o sistémico) a valores bajos de PSA (0,2-1 ng/ml) [985].
Un estudio de un solo centro evaluó retrospectivamente a 164 hombres de una base de datos prospectiva que
se sometió a una imagen con PSMA PET/CT para un aumento de PSA después de PR con niveles de PSA <0,5 ng/mL. En los hombres con una
PET/TC de PSMA negativa que recibieron RT de rescate, el 85 % (23 de 27) demostraron una respuesta al tratamiento en comparación con
un aumento adicional de PSA en el 65 % de los que no recibieron tratamiento (22 de 34). En los 36/99 hombres con enfermedad confinada a
la fosa prostática en PSMA, el 83 % (29 de 36) respondió a la RT de rescate [1094]. Por lo tanto, la PET/TC con PSMA podría estratificar a los
hombres en un grupo con alta respuesta (hallazgos negativos o recurrencia confinada a la próstata) y respuesta deficiente (ganglios
positivos o enfermedad a distancia) a la RT de rescate. Como no hay datos prospectivos de fase III (en particular, no para la supervivencia o
la SG específicas del CaP), estos resultados deben confirmarse antes de que se pueda proporcionar una recomendación.
Un ECA de fase II/III abierto, de centro único (EMPIRE-1) evaluó el papel de18F-fluciclovina-PET/
TC en comparación con imágenes convencionales para la RT de rescate. Trescientos sesenta y cinco pacientes con PSA detectable
después de la PR pero con resultados negativos en imágenes convencionales, fueron aleatorizados a RT dirigida por imágenes
convencionales solas o imágenes convencionales más PET/CT; Se excluyeron los pacientes con enfermedad M1 en el grupo PET/
CT (n = 4). Los pacientes con cN1 fueron irradiados a los linfáticos pélvicos pero sin refuerzo a la metástasis. La mediana de
seguimiento fue de 3,5 años. En análisis ajustados, el grupo de estudio se asoció significativamente con la supervivencia libre de
eventos (HR: 2,04, IC del 95 %: 1,06–3,93, p = 0,0327) [1050].
6.3.5.1.2.3 Terapia dirigida por metástasis para rcN+ (con PET/CT)

La PET/TC con PSMA radiomarcado se usa cada vez más como una herramienta de diagnóstico para evaluar la carga de
enfermedad metastásica en pacientes con BCR después de una terapia definitiva previa. Una revisión que incluyó 30 estudios y
4476 pacientes mostró estimaciones generales de positividad en un entorno de reestadificación del 38 % en NL pélvicos y del 13
% en metástasis de NL extrapélvicos [982]. Se demostró que el porcentaje de positividad de la PET/TC con PSMA aumenta con
valores más altos de PSA, del 33 % (IC 95 %: 16–51) para un PSA de < 0,2 ng/mL, al 45 % (39–52), 59 % (50–68), 75 % (66–84) y 95 %
(92–97) para valores de subgrupos de PSA de 0,2–0,49, 0,5–0,99, 1,00–1,99 y > 2,00 ng/mL, respectivamente [982] . Los resultados
de esta revisión demostraron una alta sensibilidad y especificidad de68PET con Ga-PSMA en CaP avanzado con una sensibilidad y
especificidad analizada por lesión del 75% y 99%, respectivamente.
En pacientes recidivantes tras un tratamiento local (incluidos pacientes cN+ y M1 muy seleccionados), se ha propuesto una
terapia dirigida a las metástasis, con el objetivo de retrasar el tratamiento sistémico. La terapia dirigida por metástasis (MDT) en
PET/CT detectó CaP oligo-recurrente ganglionar después de que se evaluó la RP en un gran estudio retrospectivo
multiinstitucional (263 pacientes recibieron MDT y 1816 pacientes SOC como grupo de control [emparejado 3:1]). La terapia
dirigida a la metástasis consistió en resección de LN de rescate (n = 166) y RT de ablación estereotáctica (SABR) (n = 97). Después
de una mediana de seguimiento de 70 meses, el grupo MDT mostró una CSS significativamente mejor (supervivencia a los 5 años
98,6 % frente a 95,7 %, p < 0,01, respectivamente); sin embargo, estos resultados deben verse con precaución ya que se trata de
un estudio retrospectivo, cuyos hallazgos requieren una mayor validación en ensayos prospectivos [1095].
Otro estudio retrospectivo comparó SABR con irradiación ganglionar electiva (ENRT) en CaP oligorrecurrente ganglionar detectado por PET/
CT (n = 506 pacientes, 365 de los cuales con recurrencia pélvica N1). Con una mediana de seguimiento de 36 meses, ENRT (n = 197) se
asoció con una reducción significativa de las recurrencias ganglionares en comparación con SABR (n = 309) del 2 % frente al 18 %,
respectivamente, pero a costa de una reducción lateral más alta. efectos de ENRT [1096]. Estos resultados deben confirmarse en ensayos
prospectivos antes de que se puedan hacer recomendaciones. En estas situaciones, SABR debe usarse en pacientes altamente
seleccionados en cohortes prospectivas o ensayos clínicos únicamente. Para MDT en pacientes M1, consulte la Sección 6.4.7.
Un ensayo de fase II evaluó la respuesta bioquímica después18F-DCFPyL PET/MRI y posterior MDT. La tasa de respuesta
bioquímica general, definida como una disminución del PSA > 50 %, fue del 60 %, incluido el 22 % de los pacientes con una
respuesta bioquímica completa [1097].
Phillips y sus colegas informaron los resultados del ensayo clínico de fase II ORIOLE (Observation vs. Stereotactic Ablative
Radiation for Oligometastatic Prostate Cancer) en pacientes con CaP oligometastásico sensible a hormonas aleatorizados
para recibir SABR u observación sola [1098]. El resultado primario fue la proporción de pacientes con progresión de la
enfermedad a los 6 meses. Cincuenta y cuatro pacientes fueron aleatorizados y la progresión a los 6 meses se produjo en
el 19 % de los pacientes que recibieron SABR y en el 61 % sometidos a observación. en unpost-hoc análisis, la
consolidación total de la enfermedad positiva para PSMA disminuyó el riesgo de nuevas lesiones a los 6 meses (16% vs.
63%; p.= 0.0.006).

Una revisión de las modalidades de imagen de nueva generación (IRM de cuerpo entero y PET con colina o fluciclovina o fluoruro
de sodio o PSMA) para la detección de CaP oligometastásico sensible a hormonas recurrente mostró que el PSMA y la PET con
colina pueden contribuir a guiar la TMM [1099]. Sin embargo, dichos estudios aún deben considerarse experimentales, ya que no
hay datos disponibles que demuestren la importancia clínica de los resultados. Para MDT en pacientes M1, consulte la Sección
6.4.7.
6.3.5.1.3 Disección de ganglios linfáticos de rescate

El tratamiento quirúrgico de las metástasis ganglionares (recurrentes) en la pelvis ha sido el tema de varios análisis retrospectivos
[1100-1102] y una revisión sistemática [1103]. Las tasas de supervivencia sin BCR a 5 años informadas oscilaron entre el 6 % y el 31 %. La SG
a cinco años fue aproximadamente del 84 % [1103]. Se encontró que las tasas de recurrencia bioquímica dependían del PSA en la cirugía y
la ubicación y el número de ganglios positivos [1104]. La adición de RT a la plantilla linfática después de la disección de NL de rescate puede
mejorar la tasa de BCR [1105]. En un estudio retrospectivo multicéntrico, se informó que los resultados a largo plazo de la disección de NL
de rescate eran peores que los descritos previamente en estudios con un seguimiento más corto [1106]. La supervivencia libre de
recurrencia bioquímica a los 10 años fue del 11%. Los pacientes con una respuesta del PSA después de la disección del LN de rescate y los
pacientes que recibieron ADT dentro de los 6 meses posteriores a la disección del LN de rescate tuvieron un menor riesgo de muerte por
CaP [1106]. Todavía falta evidencia de alto nivel sobre el valor oncológico de la disección de NL de rescate [1103].
6.3.5.1.4 Comparación de radioterapia adyuvante y de rescate

Se hace referencia a la Sección 6.2.5.4 para obtener más detalles. Los hallazgos principales son que, después de la PR, la gran mayoría de los pacientes
no necesitan TAR, lo que está respaldado por los resultados de 3 ECA de fase III que compararon la RT adyuvante y la RT de rescate temprano con una
mediana de seguimiento de 5 años [953-957].
Sin embargo, se necesitan resultados a más largo plazo (10 años) y resultados de criterios de valoración de supervivencia sin metástasis.
antes de que se puedan sacar conclusiones finales. Debido al pequeño número de pacientes con patología adversa (grupo de
grado ISUP 4-5 y pT3) incluidos en estos 3 ensayos (solo aproximadamente el 20 %), el TAR sigue siendo una opción de
tratamiento recomendada en pacientes muy seleccionados con patología adversa ("pacientes de alto riesgo"). '), es decir, grupo
de grado ISUP 4–5 y pT3 con o sin márgenes positivos. Esto está respaldado por estudios retrospectivos [957, 959].
6.3.5.2 Manejo de las fallas de PSA después de la radioterapia

Las opciones terapéuticas en estos pacientes son TPA o procedimientos locales de rescate. Una revisión sistemática y un
metanálisis incluyeron estudios que compararon la eficacia y la toxicidad de la PR de rescate, el HIFU de rescate, la crioterapia de
rescate, la SBRT, la braquiterapia LDR de rescate y la braquiterapia HDR de rescate en el tratamiento del CaP localmente
recurrente después de la EBRT radical primaria [1107]. Los resultados fueron supervivencia libre de BCR a los 2 y 5 años. No se
encontraron diferencias significativas con respecto a la supervivencia libre de recurrencia (SLR) entre estas modalidades. La RFS a
los cinco años varió del 50 % después de la crioterapia al 60 % después de la braquiterapia HDR y la SBRT. Los autores informaron
que la toxicidad grave de GU superó el 21 % para HIFU y RP, mientras que osciló entre el 4,2 % y el 8,1 % con la reirradiación. Las
diferencias en la toxicidad gastrointestinal grave también parecían favorecer la reirradiación, en particular la braquiterapia HDR
[1107]. Debido a las limitaciones metodológicas de esta revisión (la mayoría de los estudios incluidos fueron series de casos de un
solo brazo no controlados y hubo una considerable heterogeneidad en las definiciones de los resultados centrales), la evidencia
disponible para estas opciones de tratamiento es de baja calidad y recomendaciones sólidas con respecto a la No se puede elegir
ninguna de estas técnicas. La siguiente es una descripción general de los hallazgos más importantes para cada una de estas
técnicas.
6.3.5.2.1 Prostatectomía radical de rescate

La PR de rescate después de la RT se asocia con una mayor probabilidad de eventos adversos (EA) en comparación con la cirugía primaria
debido al riesgo de fibrosis y cicatrización deficiente de la herida debido a la radiación [1108].
6.3.5.2.1.1 Resultados oncológicos

En una revisión sistemática de la literatura, Chade,y otros., mostró que SRP proporcionó estimaciones de supervivencia libre de
BCR a 5 y 10 años que oscilaron entre 47% y 82% y entre 28% y 53%, respectivamente. Las tasas de CSS y OS a 10 años oscilaron
entre 70 y 83 % y entre 54 y 89 %, respectivamente. El valor de PSA pre-SRP y el grado ISUP de la biopsia prostática fueron los
predictores más fuertes de la presencia de enfermedad confinada al órgano, progresión y CSS [1109]. En un análisis multicéntrico
que incluyó a 414 pacientes, la supervivencia sin BCR a los 5 años, la SSC y la SG fueron del 56,7 %, 97,7 % y 92,1 %,
respectivamente [1110]. Estadio T patológico> T3b (OR: 2,348) y GS (hasta OR 7,183 para GS > 8) fueron predictores
independientes de BCR (ver Tabla 6.3.6).

Tabla 6.3.6: Resultados oncológicos de series de casos seleccionadas de prostatectomía radical de rescate
Estudiar norte Mediana Patológico PSM Ganglio linfático libre de BCR CSS Hora
FU Organo- (%) intervención probabilidad (%) probabilidad
(mes) confinado (%) (%) (%)
Chade,y otros. 2011 404 55 55 25 dieciséis 37 83 10 años
[1111]
Mandel,y otros. 55 36 50 27 22 49 89 5 años
2016 [1112]
ogaya-pinies, 96 14 50 17 8 85* - 14 meses
y otros. 2018 [1113]

María,y otros. 2021 414 36 46 30 dieciséis 57 98 5 años
[1110]
* Porcentaje de pacientes sin BCR.
BCR = recurrencia bioquímica; CSS = supervivencia cáncer específica; FU = seguimiento; mes = meses; n = número de
pacientes; PSM = margen quirúrgico positivo.
6.3.5.2.1.2 Morbilidad
En comparación con la PR abierta primaria, la PRRS se asocia con un mayor riesgo de estenosis anastomótica posterior (47 frente a 5,8 %),
retención urinaria (25,3 % frente a 3,5 %), fístula urinaria (4,1 % frente a 0,06 %), absceso (3,2 % frente a 0,7 %) y lesión rectal (9,2 frente a
0,6 %) [1114]. En series más recientes, estas complicaciones parecen ser menos frecuentes [1108, 1109, 1112].
Los resultados funcionales también son peores en comparación con la cirugía primaria, y la incontinencia urinaria varía
del 21% al 90% y DE en casi todos los pacientes (ver Tabla 6.3.7) [1109, 1112].
Tabla 6.3.7: Morbilidad perioperatoria en series de casos seleccionados de prostatectomía radical de rescate
Estudiar norte Lesión rectal (%) anastomótico Clavien 3-5 (%) Pérdida de sangre, ml,
estenosis (%) media, rango

Pabellón,y otros. 2005 [1115] 138 5 22 - -
Sanderson,y otros. 2006 [1116] 51 2 41 6 -
Tengo que,y otros. 2010 [1114] 98 9 41 25 -
Gontero,y otros. 2019 [1108] 395 1.6 25 3.6 10.1
n = número de pacientes.
6.3.5.2.1.3 Resumen de la prostatectomía radical de rescate

En general, SRP debe considerarse solo en pacientes con baja comorbilidad, una expectativa de vida de al menos 10
años, un PSA pre-SRP < 10 ng/mL y biopsia inicial ISUP grado < 2/3, sin compromiso o evidencia de NL de enfermedad
metastásica a distancia pre-SRP, y aquellos cuya estadificación clínica inicial era T1 o T2 [1109].
Un metanálisis y una revisión sistemática de las terapias locales de rescate después de la RT para el CaP han sugerido
que la reirradiación con SBRT, braquiterapia HDR o braquiterapia LDR parece producir una toxicidad GU menos grave que la PR, y
la reirradiación con braquiterapia HDR produce una toxicidad GI menos grave que la PR [1107].
6.3.5.2.2 Crioablación de próstata de rescate

La crioablación de próstata de rescate (SCAP) se ha propuesto como una alternativa a la PR de rescate, ya que tiene un riesgo
potencialmente menor de morbilidad e igual eficacia.
En una revisión sistemática un total de 32 estudios evaluaron SCAP, reclutando un total de 5.513 pacientes.
La gran mayoría de los pacientes (93 %) recibió SCAP de glándula completa. El análisis agrupado ajustado para la supervivencia
sin BCR a los 2 años para SCAP fue del 67,49 % (IC del 95 %: 61,68–72,81 %) y para la supervivencia sin BCR a los 5 años fue del
50,25 % (IC del 95 %: 44,10–56,40 %). . Sin embargo, la certeza de la evidencia fue baja. La Tabla 6.3.8 resume los resultados de
una selección de las series más grandes sobre SCAP hasta la fecha en relación con los resultados oncológicos (solo BCR) [1107].

Tabla 6.3.8: Resultados oncológicos de crioablación de rescate seleccionada de la serie de casos de próstata, incluso en
menos 250 pacientes
Estudiar norte Mediana Punto de tiempo probabilidad libre de BCR Definición de fracaso
FU (mes) de resultado
medición
(año)
ginsburgo,y otros. 2017 [1117] 898 19.0 5 71,3% Criterios de Fénix

espía,y otros. 2010 [1118] 450 40.8 3.4 39,6% PSA > 0,5 ng/mL
li,y otros. 2015 [1119] 486 18.2 5 63,8% Criterios de Fénix
Kovac,y otros. 2016 [1120] 486 18.2 5 75,5% Criterios de Fénix
(nadir PSA < 0,4 ng/mL);
22,1%
(Nadir PSA > 0,4 ng/mL)
Ahmad,y otros. 2013 [1121] 283 23,9 3 67,0% Criterios de Fénix
(nadir PSA < 1 ng/mL);
14,0%
(nadir PSA > 1 ng/mL)
pisteros,y otros. 2008 [1122] 279 21.6 5 58,9% (ASTRO) ASTRO y Fénix
54,5% (Fénix) criterios
ASTRO = Sociedad Americana de Radiología Terapéutica y Oncología; BCR = recurrencia bioquímica; FU =

seguimiento; mes. = meses; n = número de pacientes; PSA = antígeno prostático específico; año = año.
Los principales efectos adversos y complicaciones relacionados con SCAP incluyen incontinencia urinaria, retención urinaria debido a la
obstrucción del flujo de salida de la vejiga, fístula rectouretral y disfunción eréctil. Una revisión sistemática y un metanálisis mostraron un
análisis agrupado ajustado para la toxicidad grave de GU relacionada con SCAP del 15,44 % (IC del 95 %: 10,15–21,54 %) [1107]. Como antes,
la certeza de la evidencia era baja. La Tabla 6.3.9 resume los resultados de una selección de la serie más grande sobre SCAP hasta la fecha
en relación con los resultados de GU.
Tabla 6.3.9: Morbilidad perioperatoria, función eréctil e incontinencia urinaria en rescate seleccionado
serie de casos de crioablación, incluidos al menos 100 pacientes
Estudiar norte Punto de tiempo Incontinencia Obstrucción/ rectouretral DE (%)

de resultado (%) Retención (%) fístula (%)
medición
(mes)
li,y otros. 2015 [1119] 486 12 33.3 21.7 4.7 71.3

Ahmad,y otros. 2013 [1121] 283 12 12.0 8.1 1.8 83.0
pisteros,y otros. 2008 [1122] 279 12 4.4 3.2 1.2 N/A
Céspedes,y otros. 1997 [1123] 143 Mediana 27,0 28,0 14.0 N/A N/A
Barbilla,y otros. 2001 [1124] 118 Mediana 18,6 6.7 N/A 3.3 N/A
DE = disfunción eréctil; mes = meses; n = número de pacientes.
6.3.5.2.2.3 Resumen de la crioablación de próstata de rescate

En general, la base de evidencia relacionada con el uso de SCAP es pobre, con incertidumbres significativas relacionadas con los
resultados oncológicos a largo plazo, y SCAP parece estar asociado con una morbilidad significativa. En consecuencia, SCAP solo
debe realizarse en pacientes seleccionados en centros experimentados como parte de un ensayo clínico o un estudio de cohorte
prospectivo bien diseñado.
6.3.5.2.3 Reirradiación de salvamento

6.3.5.2.3.1 Braquiterapia de rescate por fracaso de la radioterapia
Los pacientes cuidadosamente seleccionados con una buena PS, CaP primario localizado, buena función urinaria y recurrencia
local demostrada histológicamente son candidatos para la braquiterapia de rescate con HDR o LDR.
En una revisión sistemática un total de 16 estudios (4 prospectivos) y 32 estudios (2 prospectivos)
evaluó la braquiterapia de rescate HDR y LDR, respectivamente, y la mayoría (> 85 %) recibió braquiterapia de toda la glándula en
lugar de tratamiento focal [1107]. El análisis agrupado ajustado para la supervivencia libre de BCR a los 2 años para HDR fue del
77 % (IC del 95 %: 70–83 %) y para la LDR fue del 81 % (IC del 95 %: 74–86 %). La supervivencia libre de BCR a 5 años para

La HDR fue del 60 % (95 % IC: 52–67 %) y la LDR fue del 56 % (95 % IC: 48–63 %). Como se señaló anteriormente, las técnicas de
braquiterapia se asocian con tasas más bajas de toxicidad grave de GU en comparación con RP o HIFU, con un 8 % para HDR (IC del 95 %:
5,1–11 %) y un 8,1 % para LDR (IC del 95 %: 4,3–13). %). Se informa que las tasas de toxicidad GI grave son muy bajas, del 0 % para HDR (IC
del 95 %: 0–0,2 %) y del 1,5 % para LDR (IC del 95 %: 0,2–3,4 %). La braquiterapia de alta tasa de dosis o LDR son opciones de tratamiento
eficaces con un perfil de toxicidad aceptable. Sin embargo, las series publicadas son pequeñas y probablemente subestiman la toxicidad. En
consecuencia, este tratamiento debe ofrecerse en centros experimentados, idealmente dentro de ensayos clínicos aleatorizados o estudios
de registro prospectivos (consulte la Tabla 6.3.10).
Tabla 6.3.10: Toxicidad relacionada con el tratamiento y probabilidad libre de BCR en braquiterapia de rescate seleccionada
estudios que incluyan al menos 100 pacientes.
Estudiar Diseño del estudio tipo n y BT FU mediana Toxicidad del tratamiento probabilidad libre de BCR
(mes)
López,y otros. multicéntrico 75 HDR 52 23,5 % tardío G3+ GU 5 años 71%

2019 [1125] retrospectivo 44 LDR (IC 95%: 65,9-75,9%)
Ladrón,y otros. multicéntrico 100 LDR 54 14% G3 tardío no.
2019 [1126] futuro combinado GI/GU
Herrero,y otros. unicéntrico 108 LDR 76 15,7%/2,8% G3 tardío 5 años 63,1%
2020 [1127] retrospectivo GU/GI 10 años 52%
Lyczek,y otros. unicéntrico 115 HDR no. 12,2%/0,9% 60% a los 40 meses.
2009 [1128] retrospectivo tardío G3+ GU/GI

BT = braquiterapia; CI; intervalo de confianza; G = grado; GI = gastrointestinal; GU = genitourinario; HDR = tasa de dosis
alta; LDR = tasa de dosis baja; mes = meses; n = número de pacientes; nr = no informado; año = año.
6.3.5.2.3.2 Radioterapia corporal ablativa estereotáctica de rescate para el fracaso de la radioterapia

6.3.5.2.3.2.1 Resultados oncológicos y morbilidad
Radioterapia corporal ablativa estereotáctica (CyberKnife®o tratamiento basado en linac) es una nueva opción potencialmente viable para
tratar la recurrencia local después de la RT. Pacientes cuidadosamente seleccionados con buena puntuación IPSS, sin obstrucción, buen PS
y recurrencia local localizada comprobada histológicamente son candidatos potenciales para SABR. En un metaanálisis y revisión
sistemática, cinco estudios en su mayoría retrospectivos que incluyeron a 206 pacientes fueron tratados con CyberKnife®o tratamiento
basado en linac que muestra estimaciones de RFS de 2 años (61,6 %, IC del 95 %: 52,6–69,9 %) [1107]. En un estudio multicéntrico
retrospectivo (n = 100), la mediana de PSA previa al rescate fue de 4,3 ng/mL y el 34 % de los pacientes recibieron ADT durante doce meses
(mediana). Todas las recurrencias fueron comprobadas por biopsia. Los pacientes fueron tratados con el CyberKnife®con una dosis única
de 6 Gy en seis fracciones diarias (dosis total 36 Gy). Con una mediana de seguimiento de 30 meses, la supervivencia sin segunda BCR
estimada a los 3 años fue del 55 % [1129].
En una serie retrospectiva más pequeña que incluye a 50 hombres con recurrencia local comprobada histológicamente con
una mediana de PSA anterior al rescate de 3,9 ng/mL, solo el 15 % había recibido ADT adicional. La supervivencia libre de BCR a
los 5 años estimada fue del 60 % (mediana de seguimiento de 44 meses), que es un resultado comparable a series que tratan a
pacientes con PR, HIFU o braquiterapia [1130]. La Tabla 6.3.11 resume los resultados de las dos series SABR más grandes que
abordan los resultados oncológicos y la morbilidad.
Tabla 6.3.11: Toxicidad relacionada con el tratamiento y supervivencia libre de BCR en estudios SABR seleccionados que incluyen al menos
50 pacientes
Autor Diseño del estudio ny Mediana fraccionamiento ADT Tratamiento libre de BCR
tipo RT FU (mes) (SD/DT) toxicidad supervivencia
Batán,et al. unicéntrico 50 44 DE 6,8 Gy 7/50 5 años: 8% de retraso 5 años 60%

2020 [1130] retrospectivo cuchillo cibernético DT 34 Gy G3+ GU
Pasquier, multicéntrico 100 30 DE 6 Gy 34/100 3 años grado 2+ 3 años 55%
et al.2020 retrospectivo cuchillo cibernético DT 36 Gy mediana GU 20,8%
[1129] 12 meses IG 1%
BCR = libre de recurrencia bioquímica; FU = seguimiento; mes = meses; n = número de pacientes; RT-tipo = tipo de
radioterapia; DE = dosis única; DT = dosis total; año = año.
6.3.5.2.3.2.2 Morbilidad
En un estudio retrospectivo de un solo centro con 50 pacientes consecutivos, la toxicidad crónica significativa solo se observó en
el dominio GU con tasas de GU de grado 2+ y grado 3+ a 5 años del 17 % y el 8 %, respectivamente. Sin toxicidad GI
> Se vio grado 1. Cabe destacar que de los quince pacientes que eran sexualmente potentes antes de la SBRT de rescate, doce

posteriormente perdió potencia [1130]. En una serie multicéntrica francesa retrospectiva (GETUG) (n = 100), la toxicidad GU y GI de grado
2+ tardía a los 3 años fue del 20,8 % (IC del 95 %: 13–29 %) y del 1 % (IC del 95 %: 0,1 –5,1%), respectivamente [1129].
6.3.5.2.3.2.3 Resumen de la radioterapia corporal ablativa estereotáctica de rescate

A pesar de los resultados alentadores hasta ahora, el número de pacientes tratados con SABR es relativamente limitado. En vista de las
tasas de efectos secundarios GU de mayor grado 2+, SABR solo debe ofrecerse a pacientes seleccionados, en centros experimentados como
parte de un ensayo clínico o estudio prospectivo bien diseñado.
6.3.5.2.4 Ecografía focalizada de alta intensidad de salvamento

Salvage HIFU se ha convertido en una opción alternativa de ablación térmica para el CaP recurrente por radiación. Siendo relativamente
más nuevo que SCAP, los datos para HIFU de salvamento son aún más limitados. Una revisión sistemática y un metanálisis incluyeron 20
estudios (n = 1783) que evaluaron el HIFU de rescate [1107]. La abrumadora mayoría de los pacientes (86 %) recibió HIFU de rescate de toda
la glándula. El análisis agrupado ajustado para la supervivencia sin BCR a los 2 años para el HIFU de rescate fue del 54,14 % (IC del 95 %:
47,77–60,38 %) y para la supervivencia sin BCR a los 5 años del 52,72 % (IC del 95 %: 42,66–62,56 %). Sin embargo, la certeza de la evidencia
fue baja. La Tabla 6.3.12 resume los resultados de una selección de la serie más grande sobre HIFU de rescate hasta la fecha en relación
con los resultados oncológicos (solo BCR).
Tabla 6.3.12: Resultados oncológicos de crioablación de rescate seleccionada de la serie de casos de próstata, incluidos
al menos 250 pacientes
Estudiar norte Mediana Punto de tiempo libre de BCR Definición de fracaso

FU (mes) de resultado probabilidad
medición
(año)
crouzet,y otros. 418 39.6 5 49,0% Criterios de Fénix

2017 [1131]
Murat,y otros. 167 Significar 3 25,0% (alto riesgo) Criterios de Phoenix o biopsia
2009 [1132] 18.1 53,0% (riesgo bajo)* positiva o inicio de terapia de
rescate post-HIFU
Kanthabalan,y otros. 150 35,0 3 48,0% Criterios de Fénix
2017 [1133]
jones,y otros. 100 12.0 1 50,0% Nadir PSA > 0,5 ng/mL o
2018 [1134] biopsia positiva
* Resultados estratificados por grupos de riesgo pre-EBRT D'Amico
BCR = recurrencia bioquímica; FU = seguimiento; mes = meses; n = número de pacientes; año = año.
Los principales efectos adversos y complicaciones relacionados con el HIFU de rescate incluyen incontinencia urinaria, retención
urinaria debido a la obstrucción del flujo de salida de la vejiga, fístula rectouretral y disfunción eréctil. La revisión sistemática y el
metanálisis mostraron un análisis agrupado ajustado para la toxicidad grave de GU para el HIFU de rescate del 22,66 % (IC del 95
%: 16,98–28,85 %) [1107]. La certeza de la evidencia fue baja. La Tabla 6.3.13 resume los resultados de una selección de la serie
más grande sobre HIFU de rescate hasta la fecha en relación con los resultados de GU.
Tabla 6.3.13: Morbilidad perioperatoria, función eréctil e incontinencia urinaria en rescate seleccionado
Serie de casos de HIFU, que incluye al menos 100 pacientes
Estudiar norte Punto de tiempo Incontinencia* Obstrucción/ rectouretral DE (%)

de resultado (%) retención (%) fístula (%)
medición
(año)
crouzet,y otros. 418 Mediana 39,6 42.3 18.0 2.3 no.

2017 [1131]
Murat,y otros. 167 Mediana 18,1 49.5 7.8 3.0 no.
2009 [1132]
Kanthabalan,y otros. 150 24 12.5 8.0 2.0 41.7
2017 [1133]

jones,y otros. 100 12 42.0 49.0 5.0 74.0
2018 [1134]
* La incontinencia se definió de manera heterogénea; las cifras representan al menos 1 uso de
almohadilla. DE = disfunción eréctil; nr = no informado; n = número de pacientes.
6.3.5.2.4.3 Resumen de ultrasonido enfocado de alta intensidad de rescate

Hay una falta de datos de certeza alta que prohíba cualquier recomendación con respecto a las indicaciones de HIFU de rescate
en la práctica clínica habitual. También existe un riesgo de morbilidad significativa asociada con su uso en el entorno de rescate.
En consecuencia, el HIFU de rescate solo debe realizarse en pacientes seleccionados en centros experimentados como parte de
un ensayo clínico o un estudio de cohorte prospectivo bien diseñado.
6.3.6 Terapia hormonal para pacientes con recaídas

El Panel realizó una revisión sistemática que incluyó estudios publicados a partir de 2000 [1135]. Se encontraron resultados
contradictorios sobre la efectividad clínica de la TH después de una terapia curativa previa del tumor primario. Algunos estudios
informaron un efecto favorable de la TH, incluido el único ECA que abordó la pregunta de investigación de esta revisión (86 %
frente a 79 % de ventaja en la SG en el grupo de TH temprana) [1136]. Otros estudios no encontraron diferencias entre la TH
temprana versus tardía o no. Un estudio encontró un efecto desfavorable de la TH [1137]. Esto puede ser el resultado de la
selección de casos clínicamente desfavorables para la TH (temprana) y un estudio diagnóstico y seguimiento más intensivo en
estos pacientes.
La población estudiada es muy heterogénea en cuanto a su biología tumoral y por tanto clínica.
curso. Los factores predictivos de malos resultados fueron; CRPC, metástasis a distancia, CSS, OS, PSA-DT corto, grado ISUP alto, PSA alto,
edad avanzada y comorbilidades. En algunos estudios, como el de Boorjian,y otros., estudio [1065], los pacientes de alto riesgo, definido
principalmente por un grado ISUP alto y un PSA-DT corto (la mayoría de las veces menos de 6 meses) parecen beneficiarse más de la TH
(temprana), especialmente los hombres con una esperanza de vida larga .
No se encontraron datos sobre la efectividad de los diferentes tipos de TH, aunque es poco probable que esto tenga un impacto significativo en los resultados de supervivencia en este entorno. Se ha afirmado que los
antiandrógenos no esteroideos son inferiores en comparación con la castración, pero esta diferencia no se observó en los pacientes M0 [1064]. Uno de los ECA incluidos sugirió que la HT intermitente no es inferior a la HT
continua en términos de OS y CSS [1138]. Se encontró una pequeña ventaja en algunos dominios de la CdV, pero no en los resultados generales de la CdV. Una limitación importante de este ECA es la falta de criterios de
estratificación como PSA-DT o factores de riesgo iniciales. En base a la falta de eficacia definitiva y los efectos secundarios significativos indudablemente asociados, los pacientes con recurrencia después de la terapia curativa
primaria no deben recibir TH estándar ya que solo una minoría de ellos progresará a metástasis o muerte relacionada con PCa. El objetivo de la TH debe ser mejorar la SG, posponer las metástasis a distancia y mejorar la calidad
de vida. La respuesta bioquímica a solo TH no tiene ningún beneficio clínico para un paciente. Para los pacientes mayores y aquellos con comorbilidades, los efectos secundarios de la TH pueden incluso disminuir la esperanza
de vida; en particular, se deben considerar los factores de riesgo cardiovascular [1139, 1140]. La TH temprana debe reservarse para aquellos con mayor riesgo de progresión de la enfermedad definida principalmente por un
PSA-DT corto en la recaída (< 6-12 meses) o un grado ISUP inicial alto (> 2/3) y una larga esperanza de vida. La respuesta bioquímica a solo TH no tiene ningún beneficio clínico para un paciente. Para los pacientes mayores y
aquellos con comorbilidades, los efectos secundarios de la TH pueden incluso disminuir la esperanza de vida; en particular, se deben considerar los factores de riesgo cardiovascular [1139, 1140]. La TH temprana debe
reservarse para aquellos con mayor riesgo de progresión de la enfermedad definida principalmente por un PSA-DT corto en la recaída (< 6-12 meses) o un grado ISUP inicial alto (> 2/3) y una larga esperanza de vida. La
respuesta bioquímica a solo TH no tiene ningún beneficio clínico para un paciente. Para los pacientes mayores y aquellos con comorbilidades, los efectos secundarios de la TH pueden incluso disminuir la esperanza de vida; en
particular, se deben considerar los factores de riesgo cardiovascular [1139, 1140]. La TH temprana debe reservarse para aquellos con mayor riesgo de progresión de la enfermedad definida principalmente por un PSA-DT corto
en la recaída (< 6-12 meses) o un grado ISUP inicial alto (> 2/3) y una larga esperanza de vida.
6.3.7 Observación
En pacientes con recaídas no seleccionados, la mediana del tiempo actuarial hasta el desarrollo de la metástasis será de 8 años y la mediana del tiempo
desde la metástasis hasta la muerte será de otros 5 años [937]. Para los pacientes con características de BCR de bajo riesgo de EAU (consulte la Sección
6.3.3), pacientes no aptos con una expectativa de vida de menos de 10 años o pacientes que no desean someterse a un tratamiento de rescate, el
seguimiento activo puede representar una opción viable.
6.3.8 Pautas para la terapia de segunda línea después del tratamiento con intención curativa
Tratamiento local de rescate Calificación de fuerza
Recomendaciones para la recurrencia bioquímica (BCR) después de la prostatectomía radical

Ofrezca monitoreo, incluido el antígeno prostático específico (PSA), a pacientes con BCR de bajo riesgo de la EAU. Débil
Ofrecer radioterapia de rescate temprana de intensidad modulada/radioterapia de arco volumétrico más radioterapia Fuerte
guiada por imágenes a los hombres con dos aumentos consecutivos del PSA.
Una tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/CT) negativa no debe Fuerte
retrasar la radioterapia de rescate (SRT), si está indicada.
No espere un umbral de PSA antes de comenzar el tratamiento. Una vez que se ha tomado la Fuerte
decisión de SRT, se debe administrar SRT (al menos 64 Gy) lo antes posible.
Ofrezca terapia hormonal además de SRT a hombres con BCR. Débil

Recomendaciones para BCR después de la radioterapia
Ofrecer monitoreo, incluido el PSA a pacientes con BCR de bajo riesgo de la EAU. Débil
Solo ofrezca prostatectomía radical (PR) de rescate, braquiterapia, ultrasonido focalizado de alta intensidad Fuerte
o ablación crioquirúrgica a pacientes altamente seleccionados con recurrencia local comprobada por
biopsia dentro de un entorno de ensayo clínico o un estudio de cohorte prospectivo bien diseñado realizado
en centros experimentados.
Recomendaciones para el tratamiento sistémico de rescate
No ofrecer terapia de privación de andrógenos a pacientes M0 con un tiempo de duplicación de PSA Fuerte
> 12 meses.
6.4 Tratamiento: cáncer de próstata metastásico

6.4.1 Introducción
Todos los datos prospectivos disponibles se basan en la definición de enfermedad M1 basada en tomografía computarizada y gammagrafía
ósea. Aún no se ha evaluado la influencia en el tratamiento y el resultado de imágenes más nuevas y más sensibles.
6.4.2 Factores pronósticos

La mediana de supervivencia de los pacientes con metástasis recién diagnosticadas es de aproximadamente 42 meses con ADT
solo; sin embargo, es muy variable ya que la población M1 es heterogénea [1141]. Se han sugerido varios factores pronósticos
para la supervivencia, incluidos el número y la ubicación de las metástasis óseas, la presencia de metástasis viscerales, el grado
ISUP, el estado del PS y la fosfatasa alcalina del PSA inicial, pero solo unos pocos han sido validados [1142-1145].
CHAARTED (Chemo-hormonal
Therapy versus Androgen Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in Prostate Cancer) [1145-1147] y se ha demostrado
que es predictivo en un análisis de subgrupos potenciado para el beneficio de la adición de RT ADT de próstata [1148].
Enfermedad metastásica 'metacrónica' vs. sincrónica (ode novo) la enfermedad metastásica también ha sido
demostrado tener un mejor pronóstico [1149].
Basado en una gran cohorte SWOG 9346, el nivel de PSA después de 7 meses de ADT se usó para crear 3
grupos de pronóstico (ver Tabla 6.4.2) [1150]. Un PSA < 0,2 ng/mL a los 7 meses se ha confirmado como marcador de pronóstico para los
hombres que reciben ADT para la enfermedad metastásica en el estudio CHAARTED independientemente de la adición de docetaxel [1151].
Tabla 6.4.1 Definición de alto y bajo volumen y riesgo en CHAARTED[1145-1147]y LATITUD[812]
Alto Bajo
CARRADO > 4 metástasis óseas, incluida > 1 fuera de la columna vertebral o la pelvis No es alta
(volumen) O
Metástasis visceral*
LATITUD > 2 características de alto riesgo de: No es alta
(riesgo) • > 3 metástasis óseas
• Metástasis visceral
• > ISUP grado 4
* Los ganglios linfáticos no se consideran metástasis viscerales.
Tabla 6.4.2: Factores pronósticos basados en el estudio SWOG 9346[1150]
PSA después de 7 meses de castración Supervivencia mediana en monoterapia ADT

< 0,2 ng/mL 75 meses
0,2 < 4 ng/mL 44 meses
> 4 ng/mL 13 meses
6.4.3 Tratamiento hormonal de primera línea
El ADT primario ha sido el SOC durante más de 50 años [775]. No hay evidencia de alto nivel a favor de un tipo específico
de ADT para los resultados oncológicos, ni para la orquiectomía ni para un agonista o antagonista de la LHRH. El nivel de
testosterona se reduce mucho más rápido con la orquiectomía y el antagonista de la LHRH, por lo tanto, los pacientes
con compresión inminente de la médula espinal u otras posibles complicaciones inminentes del cáncer deben tratarse
con orquiectomía bilateral o antagonistas de la LHRH como opciones preferidas.
Hay una sugerencia en algunos estudios de que los efectos secundarios cardiovasculares son menos frecuentes en pacientes

tratados con antagonistas de LHRH frente a pacientes tratados con agonistas de LHRH [795, 1152, 1153]; por lo tanto, se puede
considerar que los pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente u otros factores de riesgo cardiovascular sean tratados
con antagonistas si se elige una castración química.
6.4.3.1 Monoterapia con antiandrógenos no esteroideos

Según una revisión de Cochrane que comparó la monoterapia con antiandrógenos no esteroideos (NSAA) con la castración (ya
sea médica o quirúrgica), se consideró que el NSAA era menos efectivo en términos de SG, progresión clínica, fracaso del
tratamiento e interrupción del tratamiento debido a EA [1154 ]. La calidad de la evidencia de los estudios incluidos en esta
revisión se calificó como moderada.
6.4.3.2 Terapia de privación de andrógenos intermitente versus continua

Tres revisiones independientes [1155-1157] y dos metanálisis [1158, 1159] analizaron la eficacia clínica de la terapia de privación
intermitente de andrógenos (DAI). Todas estas revisiones incluyeron 8 ECA de los cuales solo 3 se realizaron en pacientes con
enfermedad exclusivamente M1. Los 5 ensayos restantes incluyeron diferentes grupos de pacientes, principalmente pacientes
localmente avanzados y metastásicos en recaída.
Hasta ahora, el SWOG 9346 es el ensayo más grande que aborda la DAI en pacientes con M1b [1160]. De los 3040 pacientes examinados,
solo 1535 cumplieron los criterios de inclusión. Esto destaca que, en el mejor de los casos, solo se puede esperar que el 50 % de los
pacientes M1b sean candidatos para la DAI, es decir, los que mejor responden al PSA. Este fue un ensayo de no inferioridad que condujo a
resultados no concluyentes: el límite superior real estaba por encima del límite superior del 90 % preespecificado de 1,2 (HR: 1,1, IC: 0,99–
1,23), el límite de no inferioridad preespecificado no fue logrado, y los resultados no mostraron una inferioridad significativa para ningún
brazo de tratamiento. Sin embargo, según este estudio, no se puede descartar por completo una supervivencia inferior con DAI.
Otros ensayos no mostraron ninguna diferencia de supervivencia con un HR general para la SG de 1,02 (0,94–1,11) [1155].
Estas revisiones y los metanálisis llegaron a la conclusión de que es poco probable que exista una diferencia en OS o CSS entre IAD y ADT
continuo. Una revisión de los ensayos de fase III disponibles destacó las limitaciones de la mayoría de los ensayos y sugirió una
interpretación cautelosa de los resultados de no inferioridad [1161]. Ninguno de los ensayos que abordaron la DAI frente a la ADT continua
en pacientes M1 mostró un beneficio en la supervivencia, pero hubo una tendencia constante hacia una SG y una SLP mejoradas con la ADT
continua. Sin embargo, la mayoría de estos ensayos fueron ensayos de no inferioridad. En algunas cohortes, el impacto negativo sobre la
función sexual fue menos pronunciado con la DAI. Existe una tendencia a favor de la DAI en términos de calidad de vida, especialmente en
lo que respecta a los efectos secundarios relacionados con el tratamiento, como los sofocos [1162, 1163].
6.4.3.3 Terapia de privación de andrógenos temprana versus diferida

Cada vez hay más pruebas de que el inicio temprano del tratamiento hormonal también es beneficioso para los tratamientos
hormonales de nueva generación. Se recomienda el tratamiento temprano antes de la aparición de los síntomas en la mayoría de
los pacientes con enfermedad hormonosensible metastásica a pesar de la falta de datos aleatorizados de fase III en este entorno
específico y específicamente no con las terapias combinadas que son estándar hoy en día.
Una revisión Cochrane de 2002 incluyó cuatro ECA: los ensayos VACURG I y II, el ensayo MRC y el estudio ECOG 7887 [1164]. Estos
estudios se realizaron en la era anterior al PSA e incluyeron pacientes con CaP metastásico o no metastásico avanzado que
recibieron ADT inmediato versus diferido [1164]. No se observó mejoría en PCa CSS, aunque la ADT inmediata redujo
significativamente la progresión de la enfermedad. El análisis Cochrane se actualizó en 2019 y concluyó que la ADT temprana
probablemente prolongue el tiempo hasta la muerte por cualquier causa y el tiempo hasta la muerte por CaP [1165]. Dado que el
análisis incluyó solo un número muy limitado de pacientes M1 que no fueron evaluados por separado, el beneficio de la ADT
temprana en este entorno sigue sin demostrarse. Todos los ensayos que probaron las terapias combinadas en el entorno
metastásico sensible a las hormonas también incluyeron pacientes asintomáticos.
Los únicos candidatos con enfermedad metastásica que posiblemente podrían ser considerados para un tratamiento diferido son
los pacientes asintomáticos con un fuerte deseo de evitar los efectos secundarios relacionados con el tratamiento. Se ha
destacado el riesgo de desarrollar síntomas, e incluso morir a causa del CaP, sin recibir el beneficio del tratamiento hormonal con
tratamiento diferido [873, 885], pero en la era anterior a la utilización de imágenes de última generación.
Los pacientes con tratamiento diferido para el CaP avanzado deben ser aptos para un seguimiento estrecho. Otro
La excepción potencial son los pacientes con enfermedad oligometastásica recurrente que tienen un fuerte deseo de posponer el inicio de
la ADT (consulte la Sección 6.4.7).
6.4.4 Terapias combinadas

Todas las siguientes terapias combinadas se han estudiado con ADT continua, no con ADT intermitente.
6.4.4.1 Bloqueo de andrógenos 'completo' con NSAA de generación anterior

El ECA más grande en 1286 pacientes M1b no encontró diferencias entre la castración quirúrgica con o sin flutamida
[1166]. Sin embargo, los resultados con otros antiandrógenos o modalidades de castración han sido diferentes y

las revisiones sistemáticas han demostrado que la BAC con un NSAA parece proporcionar una pequeña ventaja de supervivencia (< 5 %)
frente a la monoterapia (castración quirúrgica o agonistas de la LHRH) [1167, 1168] más allá de los 5 años de supervivencia [1169], pero
esta ventaja mínima en un un pequeño subgrupo de pacientes debe equilibrarse con el aumento de los efectos secundarios asociados con
el uso a largo plazo de NSAA. Además, las terapias de combinación más nuevas (consulte las Tablas 6.4.3, 6.4.4, 6.4.5) son más efectivas,
como se muestra específicamente para enzalutamida frente a NSAA en un ensayo de fase III [1170], por lo tanto, la combinación con NSAA
solo debe considerarse si las otras terapias combinadas no están disponibles.
6.4.4.2 Privación de andrógenos combinada con otros agentes

6.4.4.2.1 Terapia de privación de andrógenos combinada con quimioterapia
Se realizaron tres grandes ECA [881, 1145, 1171]. Todos los ensayos compararon la ADT sola como SOC con la ADT combinada
con docetaxel inmediato (75 mg/m2, cada 3 semanas dentro de los 3 meses posteriores al inicio de la ADT). El objetivo principal
en los tres estudios fue evaluar la SG. Los hallazgos clave se resumen en la Tabla 6.4.3.
Cuadro 6.4.3: Hallazgos clave: tratamiento hormonal combinado con quimioterapia
ESTAMPIDA[881, 1172] GETUG-AFU 15[1171] CARRADO[1145,1146]

ADT ADT + Docetaxel + P ADT ADT + Docetaxel ADT ADT + Docetaxel
norte 1,184 592 193 192 393 397
Recién 58% 59% 75% 67% 73% 73%
diagnosticado M+
Inclusión clave Pacientes programados para ADT a Enfermedad metástica Enfermedad metástica
criterios largo plazo Puntuación de Karnofsky > 70% ECOG PS 0, 1 o 2
- situaciones M1 o N+ recién
diagnosticadas
- localmente avanzado (al menos
dos de cT3 cT4, grado ISUP > 4,
PSA > 40 ng/mL)
- Enfermedad recidivante tratada
localmente con un PSA > 4 ng/mL y
un PSA-DT < 6 meses.
o PSA > 20 ng/mL, o

ganglio
o recaída metastásica
Primario sistema operativo sistema operativo sistema operativo
objetivo
Seguimiento medio 43; 78.2 (actualización M1) 50 54 (actualización)
arriba (mes)
HR (95% IC) 0,78 (0,66-0,93) 1,01 (0,75-1,36) 0,72 (0,59-0,89)

solo M1
norte 1,086 - -
HR (95% IC) 0,81 (0,69-0,95) - -
ADT = terapia de privación de andrógenos; IC = intervalo de confianza; ECOG = Grupo Oncológico Cooperativo del Este; HR = cociente de
riesgos instantáneos; ISUP = Sociedad Internacional de Patología Urológica; mes = mes; n = número de pacientes; SG = supervivencia
global; P = prednisona; PSA-DT = tiempo de duplicación del antígeno prostático específico.
En el ensayo GETUG 15, todos los pacientes tenían CaP M1, ya seade novoo después de un tratamiento primario [1171]. Se estratificaron
según el tratamiento previo y los factores de riesgo de Glass [1142]. En el ensayo CHAARTED se aplicaron los mismos criterios de inclusión y
los pacientes se estratificaron según el volumen de la enfermedad (consulte la Tabla 6.4.1) [1145].
STAMPEDE es un ensayo multietapa de varios brazos en el que el brazo de referencia (monoterapia ADT) incluyó a
1184 pacientes. Uno de los brazos experimentales fue docetaxel combinado con ADT (n = 593), otro fue docetaxel
combinado con ácido zoledrónico (n = 593). Se incluyeron pacientes con M1 o N1 o con dos de los siguientes 3
criterios: T3/4, PSA > 40 ng/mL o ISUP grado 4-5. También se incluyeron pacientes en recaída después del
tratamiento local si cumplían uno de los siguientes criterios: PSA > 4 ng/mL con un PSA-DT < 6 meses o un PSA
> 20 ng/mL, N1 o M1. No se utilizó estratificación con respecto al volumen de la enfermedad metastásica (volumen alto/bajo)
[881]. En los 3 ensayos, la toxicidad fue principalmente hematológica con alrededor del 12 % al 15 % de neutropenia de grado 3 o 4 y del 6
al 12 % de neutropenia febril de grado 3 o 4. Se demostró que el uso del receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF)
es beneficioso para reducir la neutropenia febril. La profilaxis primaria o secundaria con GCSF debe basarse en

directrices disponibles [1173, 1174].
En base a estos datos, el docetaxel inicial combinado con ADT debe considerarse como un estándar en hombres que presentan
metástasis en la primera presentación, siempre que estén lo suficientemente en forma para recibir el medicamento [1174]. El
docetaxel se utiliza a la dosis estándar de 75 mg/m2 combinado con esteroides como premedicación. La terapia continua con
corticosteroides orales no es obligatoria.
En los análisis de subgrupos de GETUG-AFU 15 y CHAARTED, el efecto beneficioso de la adición de
docetaxel a ADT es más evidente en hombres conde novoenfermedad metastásica de alto volumen [1146, 1147], mientras que
estaba en el mismo rango independientemente del volumen en elpost-hocanálisis de STAMPEDE [1172]. Los efectos fueron
menos evidentes en los hombres que habían recibido tratamiento local previo, aunque los números fueron pequeños y las tasas
de eventos más bajas. Una revisión sistemática y un metanálisis que incluyeron estos 3 ensayos demostraron que la adición de
docetaxel al SOC mejoró la supervivencia [1174]. El HR de 0,77 (IC 95 %: 0,68–0,87, p < 0,0001) se traduce en una mejora absoluta
en la supervivencia a 4 años del 9 % (IC 95 %: 5–14). Docetaxel además de SOC también mejora la supervivencia libre de fracaso,
con un HR de 0,64 (0,58–0,70, p < 0,0001) que se traduce en una reducción de las tasas absolutas de fracaso a 4 años del 16 % (IC
del 95 %: 12–19).
6.4.4.2.2 Combinación con los nuevos tratamientos hormonales (abiraterona, apalutamida, enzalutamida)
En dos grandes ECA (ESTAMPEDE, LATITUDE) se estudió la adición de acetato de abiraterona (1000 mg diarios) más prednisona (5
mg diarios) a la ADT en hombres con mHSPC [40, 812, 1175]. El objetivo principal de ambos ensayos fue una mejora en la SG.
Ambos ensayos mostraron un beneficio significativo en la SG. En LATITUDE con solo pacientes metastásicos de alto riesgo
incluidos, el HR alcanzó 0,62 (0,51–0,76) [812]. El HR en STAMPEDE fue muy similar con 0,63 (0,52-0,76) en la población total de
pacientes (metastásicos y no metastásicos) y un HR de 0,61 en el subgrupo de pacientes metastásicos [40]. Si bien en el ensayo
LATITUDE solo se incluyeron pacientes de alto riesgo, unpost-hocel análisis de STAMPEDE mostró el mismo beneficio
independientemente del riesgo o la estratificación del volumen [1176].
Todos los objetivos secundarios, como la SLP, el tiempo hasta la progresión radiográfica, el tiempo hasta el dolor o el tiempo hasta la
quimioterapia, fueron positivos y favorecieron la combinación. Los hallazgos clave se resumen en la Tabla 6.4.4. No se observaron
diferencias en las muertes relacionadas con el tratamiento con la combinación de ADT más AAP en comparación con la monoterapia con
ADT (HR: 1,37 [0,82-2,29]). Sin embargo, el doble de pacientes interrumpió el tratamiento debido a la toxicidad en los brazos de
combinación en STAMPEDE (20 %) en comparación con LATITUDE (12 %). En base a estos datos, la AAP combinada con ADT por adelantado
debe considerarse como un estándar en hombres que presentan metástasis en la primera presentación, siempre que estén lo
suficientemente aptos para recibir el fármaco (consulte la Tabla 6.4.4) [1175].
En tres grandes ECA (ENZAMET, ARCHES y TITAN) se probó la adición de antagonistas de AR a ADT en hombres con mHSPC [810,
811, 1170]. En ARCHES, el criterio principal de valoración fue la SLP radiográfica (SLPr). La SLP radiográfica mejoró
significativamente con la combinación de enzalutamida y ADT con un HR de 0,39 (0,3–0,5). Aproximadamente el 36% de los
pacientes tenían enfermedad de bajo volumen; alrededor del 25 % había recibido tratamiento local previo y el 18 % de los
pacientes había recibido docetaxel previamente. En ENZAMET, el criterio principal de valoración fue la SG. La adición de
enzalutamida a la ADT mejoró la SG con un HR de 0,67 (0,52-0,86). Aproximadamente la mitad de los pacientes tenían docetaxel
concomitante; aproximadamente el 40 % había recibido tratamiento local previo y aproximadamente la mitad de los pacientes
tenían enfermedad de bajo volumen [811]. En el ensayo TITAN, se utilizó ADT más apalutamida y la SLPr y la SG fueron criterios
de valoración coprimarios. La SLP radiográfica mejoró significativamente con la adición de apalutamida con un HR de 0,48 (0,39–
0,6); La SG a los 24 meses mejoró con la combinación con un HR de 0,67 (0,51–0,89). En este ensayo, el 16 % de los pacientes
recibió tratamiento local previo, el 37 % tenía enfermedad de bajo volumen y el 11 % recibió docetaxel previo [810].
En resumen, la adición de los nuevos antagonistas de AR mejora significativamente los resultados clínicos.
sin evidencia convincente de diferencias entre los subgrupos. La mayoría de los pacientes tratados tenían de novoenfermedad metastásica
y la evidencia es más convincente en esta situación. En los ensayos con los nuevos antagonistas de AR, una proporción de pacientes tenía
enfermedad metacrónica (consulte la Tabla 6.4.5); por lo tanto, también se debe considerar una combinación para hombres que progresan
después de una terapia local radical. Por último, actualmente no está claro si la adición de un nuevo antagonista de AR más docetaxel
agrega más beneficios para la SG. Se necesitan datos de seguimiento más largos antes de que sea posible una conclusión definitiva. Por el
momento, dado que la toxicidad aumenta claramente, los antagonistas de AR más docetaxel no deben administrarse fuera de los ensayos
clínicos.
Se ha informado que la adición de abiraterona a ADT y docetaxel tiene un beneficio en rPFS y en
OS en el ensayo PEACE-1 [1176b]. La recomendación formal se considerará después de la publicación de los datos.

Tabla 6.4.4: Resultados de los estudios STAMPEDE brazo G y LATITUDE
ESTAMPIDA[40] LATITUD[812]
ADT TMD + AA + P TDA + placebo TMD + AA + P
norte 957 960 597 602
N+ recién diagnosticado 20% 19% 0 0
M+ recién diagnosticado 50% 48% 100% 100%
Criterios clave de inclusión Pacientes programados para ADT a largo plazo Enfermedad M1 recién diagnosticada y 2 de
- situaciones M1 o N+ recién diagnosticadas los 3 factores de riesgo: grado ISUP > 4,
- localmente avanzado (al menos dos de cT3 > 3 lesiones óseas, metástasis visceral
cT4, grado ISUP > 4, PSA > 40 ng/mL) medible
- Enfermedad recidivante tratada localmente con
un PSA > 4 ng/mL y un PSA-DT < 6 meses.
o PSA > 20 ng/mL o

ganglionar
o recaída metastásica
Objetivo primario sistema operativo sistema operativo
SLP radiográfica
Seguimiento mediano (meses) 40 30.4
3 años sistema operativo 83% (IMD + AA + P) 66% (TDA + AA + P)
76% (IMD) 49% (TDA + placebo)
HR (95% IC) 0,63 (0,52 - 0,76) 0,62 (0,51-0,76)
solo M1
norte 1,002 1,199
3 años sistema operativo N/A 66% (TDA + AA + P)
49% (TDA + placebo)
HR (95% IC) 0,61 (0,49-0,75) 0,62 (0,51-0,76)
HORA FFS (biológica, radiológica, clínica o SLP radiográfica:
muerte): 0,29 (0,25-0,34) 0,49 (0,39-0,53)
AA = acetato de abiraterona; ADT = terapia de privación de andrógenos; IC = intervalo de confianza; FFS = supervivencia libre de
fallas; HR = cociente de riesgos instantáneos; ISUP = Sociedad Internacional de Patología Urológica; mes = mes; n = número de
pacientes; NA = no disponible; SG = supervivencia global; P = prednisona; SLP = supervivencia libre de progresión; PSA = antígeno
prostático específico; año = año.
Tabla 6.4.5 Resultados de los estudios ENZAMET y TITAN
ENZAMET[1170] TITÁN[810]
ADT+ mayores ADT + enzalutamida TDA + placebo ADT +
antagonista +/-docetaxel apalutamida
+/-docetaxel (SOC)
norte 562 563 527 525
M+ recién diagnosticado 72,1% 72,5% 83,7% 78,3%
Volumen bajo 47% 48% 36% 38%
Objetivo primario sistema operativo sistema operativo
SLP radiográfica
Seguimiento mediano (meses) 34 30.4
3 años sistema operativo 3 años supervivencia: 2 años supervivencia:
80% (ADT + enzalutamida) 84% (ADT + apalutamida)

72% (SOC) 74% (ADT + placebo)
HR (95 % IC) para SG 0,67 (0,52-0,86) 0,67 (0,51-0,89)
ADT = terapia de privación de andrógenos; IC = intervalo de confianza; HR = cociente de riesgos instantáneos; mes = mes; n = número de pacientes;
SG = supervivencia global; SOC = estándar de atención; SLP = supervivencia libre de progresión; año = año.

6.4.5 Selección de tratamiento y selección de pacientes
Una terapia combinada basada en ADT es el SOC para pacientes con mHSPC recién diagnosticado. No existen datos comparativos directos que comparen 6 ciclos de docetaxel y el uso continuo de AAP o
de apalutamida o de enzalutamida en mHSPC recién diagnosticado. Sin embargo, durante un período, los pacientes en STAMPEDE fueron aleatorizados para agregar abiraterona o docetaxel al SOC. Se
extrajeron los datos de los dos brazos experimentales, aunque esto no se especificó previamente en el protocolo y, por lo tanto, los datos no fueron potenciados para esta comparación. La ventaja de
supervivencia para ambos fármacos parecía similar [1177], los pacientes que recibieron AAP más SOC informaron puntuaciones de calidad de vida global más altas clínicamente significativas durante los
dos primeros años en comparación con los pacientes que recibieron docetaxel, pero no se alcanzó la significación estadística [1178]. Un metanálisis tampoco encontró un beneficio significativo en la SG
para ninguno de los fármacos [1179]. Las limitaciones de los metanálisis en red incluyen poblaciones variables de pacientes con diferentes beneficios de tratamiento y períodos de seguimiento. En la
revisión sistemática y el metanálisis de STOPCAP, se encontró que la AAP tiene la mayor probabilidad de ser el tratamiento más eficaz [1180]. Ambas modalidades tienen efectos secundarios diferentes y
específicos del agente y requieren un control estricto de los efectos secundarios durante el tratamiento. Por lo tanto, lo más probable es que la elección se deba a la preferencia del paciente, los efectos
secundarios específicos, la idoneidad para docetaxel, la disponibilidad y el costo. Se encontró que AAP tiene la mayor probabilidad de ser el tratamiento más efectivo [1180]. Ambas modalidades tienen
efectos secundarios diferentes y específicos del agente y requieren un control estricto de los efectos secundarios durante el tratamiento. Por lo tanto, lo más probable es que la elección se deba a la
preferencia del paciente, los efectos secundarios específicos, la idoneidad para docetaxel, la disponibilidad y el costo. Se encontró que AAP tiene la mayor probabilidad de ser el tratamiento más efectivo
[1180]. Ambas modalidades tienen efectos secundarios diferentes y específicos del agente y requieren un control estricto de los efectos secundarios durante el tratamiento. Por lo tanto, lo más probable
es que la elección se deba a la preferencia del paciente, los efectos secundarios específicos, la idoneidad para docetaxel, la disponibilidad y el costo.
Ha habido varios metanálisis en red de los datos publicados que concluyen que la terapia combinada es más eficaz que
la ADT sola, pero ninguna de las terapias combinadas ha demostrado claramente ser superior a otra [1181, 1182]. Como
consecuencia, a los pacientes se les debe ofrecer un tratamiento combinado a menos que existan contraindicaciones
claras o presenten una enfermedad asintomática y una expectativa de vida muy corta (basada en comorbilidades no
cancerosas).
6.4.6 Tratamiento del tumor primario en enfermedad metastásica recién diagnosticada

El primer ensayo informado que evaluó la RT de próstata en hombres con enfermedad metastásica sensible a la castración fue el
ensayo HORRAD. Cuatrocientos treinta y dos pacientes fueron asignados al azar a ADT solo o ADT más IMRT con IGRT en la
próstata. La supervivencia general no fue significativamente diferente (HR: 0,9 [0,7–1,14]), la mediana del tiempo hasta la
progresión del PSA mejoró significativamente en el brazo de RT (HR: 0,78 [0,63–0,97]) [1183]. El ensayo STAMPEDE evaluó a 2061
hombres con mCSPC que fueron asignados al azar a ADT solo versus ADT más RT en la próstata. Este ensayo confirmó que la RT
en el tumor primario no mejoró la SG en pacientes no seleccionados [1148]. Sin embargo, siguiendo los resultados de CHAARTED
y antes de analizar los datos, se recuperaron las investigaciones de detección originales y los pacientes se clasificaron como de
bajo o alto volumen. En el subgrupo de bajo volumen (n = 819) hubo un beneficio significativo en la SG con la adición de RT de
próstata y debe destacarse que este beneficio se obtuvo sin aumentar la dosis. Se deben considerar las dosis y la plantilla
utilizada en STAMPEDE (55 Gy en 20 fracciones diarias durante 4 semanas o 36 Gy en 6 fracciones semanales de 6 Gy o una dosis
biológica equivalente total de 72 Gy). Por lo tanto, se debe considerar la RT de próstata solo en pacientes con enfermedad
metastásica de bajo volumen. Cabe señalar que solo el 18 % de estos pacientes recibieron docetaxel adicional y ningún paciente
recibió AAP adicional, por lo que no se puede hacer una recomendación clara sobre las combinaciones triples. Además, no está
claro si estos datos se pueden extrapolar a la PR como tratamiento local, ya que se esperan los resultados de los ensayos en
curso.
En una revisión sistemática y un metanálisis que incluyeron los dos ECA anteriores, los autores encontraron que,
en general, no hubo pruebas de que la adición de RT de próstata a la ADT mejorara la supervivencia en pacientes no
seleccionados (HR: 0,92, IC del 95 %: 0,81–1,04, p = 0,195) [1184]. Sin embargo, hubo una clara diferencia en el efecto de la carga
metastásica sobre la supervivencia con una mejora absoluta del 7 % en la supervivencia a 3 años en hombres que tenían cuatro o
menos metástasis óseas.
6.4.7 Terapia dirigida por metástasis en pacientes M1

En pacientes que recaen después de un tratamiento local, se ha propuesto una terapia dirigida a las metástasis, con el objetivo de
retrasar el tratamiento sistémico. Hay dos ensayos aleatorizados de fase II que prueban la terapia dirigida por metástasis (MDT)
usando cirugía ± SABR vs. vigilancia [1185] o SABR vs. vigilancia en hombres con CaP oligo-recurrente [1098]. La oligorrecurrencia
se definió como< 3 lesiones en colina-PET/TC solo [1185] o imágenes convencionales con MRI/CT y/o gammagrafía ósea [1098]. El
tamaño de la muestra fue pequeño con 62 y 54 pacientes, respectivamente, y una proporción sustancial de ellos solo tenía
enfermedad ganglionar [1185]. La supervivencia libre de terapia de privación de andrógenos fue el criterio principal de valoración
en un estudio que fue más prolongado con TMM que con vigilancia [1185]. El criterio principal de valoración en el ensayo ORIOLE
fue la progresión después de 6 meses, que fue significativamente menor con SBRT que con vigilancia (19 % frente a 61 %, p =
0,005) [1098]. Actualmente no hay datos que sugieran una mejora en el sistema operativo. Dos revisiones exhaustivas destacaron
la MDT (SABR) como un enfoque terapéutico prometedor que aún debe considerarse experimental hasta que los resultados del
ECA en curso estén disponibles [1186, 1187].

6.4.8 Directrices para el tratamiento de primera línea de la enfermedad metastásica
Todas las declaraciones siguientes se basan en la enfermedad metastásica definida por gammagrafía ósea y tomografía computarizada.
Ofrecer tratamiento sistémico inmediato con terapia de privación de andrógenos (ADT) para paliar los Fuerte
síntomas y reducir el riesgo de secuelas potencialmente graves de enfermedad avanzada (compresión de
la médula espinal, fracturas patológicas, obstrucción ureteral) a pacientes sintomáticos M1.
Ofrezca antagonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) u orquiectomía antes de Fuerte
comenzar la ADT, especialmente a pacientes con complicaciones clínicas inminentes como compresión de la
médula espinal u obstrucción de la salida de la vejiga.
Ofrecer tratamiento sistémico temprano a pacientes M1 asintomáticos de su tumor. Fuerte
Ofrezca la administración a corto plazo de un antagonista del receptor de andrógenos (AR) de generación anterior a los Débil
pacientes M1 que comienzan con un agonista LHRH para reducir el riesgo del fenómeno de "exacerbación".
No ofrezca monoterapia con antagonistas de AR a pacientes con enfermedad M1. Fuerte

Discutir la terapia combinada que incluye ADT más terapia sistémica con todos los pacientes M1. Fuerte
No ofrezca monoterapia con ADT a pacientes cuya primera presentación sea enfermedad M1 si no Fuerte
tienen contraindicaciones para la terapia combinada y tienen una expectativa de vida suficiente para
beneficiarse de la terapia combinada (> 1 año) y están dispuestos a aceptar el mayor riesgo de efectos
secundarios.
Ofrecer ADT combinado con quimioterapia (docetaxel) a pacientes cuya primera presentación sea Fuerte
enfermedad M1 y que sean aptos para docetaxel.
Ofrezca ADT combinado con acetato de abiraterona más prednisona o apalutamida o enzalutamida a los Fuerte
pacientes cuya primera presentación es la enfermedad M1 y que son lo suficientemente aptos para el régimen.
Ofrecer ADT combinado con radioterapia de próstata (RT) (utilizando las dosis y la plantilla del estudio Fuerte
STAMPEDE) a pacientes cuya primera presentación es enfermedad M1 y que tienen un bajo volumen de
enfermedad según los criterios CHAARTED.
No ofrezca ADT combinado con ningún tratamiento local (RT/cirugía) a pacientes con enfermedad M1 de alto Fuerte
volumen (criterios CHAARTED) fuera de los ensayos clínicos (excepto para el control de síntomas).
No ofrezca ADT combinado con cirugía a pacientes M1 fuera de los ensayos clínicos. Fuerte
Solo ofrezca terapia dirigida a la metástasis a pacientes M1 dentro de un entorno de ensayo clínico o un estudio Fuerte
de cohorte prospectivo bien diseñado.
6.5 Tratamiento: CaP resistente a la castración (CPRC)

6.5.1 Definición de CPRC
Testosterona sérica castrada < 50 ng/dL o 1,7 nmol/L más:
una. Progresión bioquímica: tres aumentos consecutivos en el PSA con al menos una semana de diferencia que dan como resultado dos aumentos del
50 % sobre el punto más bajo y un PSA > 2 ng/mL
o
b. Progresión radiológica: La aparición de nuevas lesiones: ya sea dos o más lesiones óseas nuevas en la gammagrafía
ósea o una lesión de tejido blando usando RECIST (Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos)
[1188]. La progresión sintomática por sí sola debe ser cuestionada y sujeta a una mayor investigación. No es
suficiente para diagnosticar CRPC.
6.5.2 Manejo del CPRCm - aspectos generales

La selección del tratamiento para mCRPC es multifactorial y, en general, depende de:
• tratamiento previo para mHSPC y para no mHSPC;
• tratamiento previo para mCRPC;
• calidad de la respuesta y ritmo de progresión en el tratamiento anterior;
• resistencia cruzada conocida entre los agentes dirigidos al receptor de andrógenos (ARTA);
• medicamentos concomitantes e interacciones medicamentosas conocidas (consulte el resumen aprobado de las características del producto);
• Alteraciones genéticas conocidas e inestabilidad de microsatélites: alta (MSI-H)/reparación de desajustes: deficiencia (dMMR)
estado;
• variantes histológicas conocidas y deficiencia en la reparación del ADN (considere platino o terapia dirigida como PARPi);
• estado de aprobación local de medicamentos y situación de reembolso;
• ensayos clínicos disponibles;
• El paciente y sus comorbilidades.

6.5.2.1 Diagnóstico molecular
A todos los pacientes metastásicos se les debe ofrecer pruebas genómicas somáticas para reparación homóloga yMMRdefectos,
preferiblemente en tejido de carcinoma metastásico, pero también se pueden realizar pruebas en tumores primarios. Alternativamente,
pero aún menos común, las pruebas genéticas en el ADN tumoral circulante (ctDNA) son una opción y se han utilizado en algunos ensayos.
Una prueba, la FoundationOne®Liquid CDx, ha sido aprobado por la FDA [1189]. DefectuosoMMR la evaluación puede ser realizada por IHC
paraMMRproteínas (MSH2, MSH6, MLH1yPMS2) y/o mediante ensayos de secuenciación de próxima generación (NGS) [1190]. Prueba de
línea germinal paraBRCA1/2, cajero automáticoyMMRse recomienda para PCa de alto riesgo y particularmente para CaP metastásico si está
clínicamente indicado.
El diagnóstico molecular debe ser realizado por una institución certificada (acreditada) utilizando un estándar
Procedimiento de multiplicación NGS (profundidad mínima de cobertura de 200 X). Deben enumerarse los genes y los respectivos exones;
no solo se debe examinar el ADN en busca de mutaciones, sino también el ARN en busca de fusiones y expresión de proteínas para obtener
toda la información clínicamente relevante. Un activo fundamental es el apoyo a la decisión que ayuda a clasificar las mutaciones según su
relevancia clínica [1191, 1192].
Se ha informado evidencia de nivel 1 para el uso de inhibidores de PARP [1193-1195]. microsatélite
inestabilidad (MSI)-alta (oMMRdeficiencia) es poco común en CaP, pero para esos pacientes, pembrolizumab ha sido
aprobado por la FDA y podría ser una opción valiosa de tratamiento adicional [1196, 1197].
Las pruebas moleculares de la línea germinal se analizan en la Sección 5.1.3 - Pruebas genéticas para el CaP heredado.
Las recomendaciones para las pruebas de línea germinal se proporcionan en la Sección 5.1.4.
6.5.3 Decisiones de tratamiento y secuencia de opciones disponibles

Los agentes aprobados para el tratamiento del CPRCm en Europa son docetaxel, abiraterona/prednisolona,
enzalutamida, cabazitaxel, olaparib y radio-223. En general, no se recomienda la secuenciación de ARTA como
abiraterona y enzalutamida, especialmente si el tiempo de respuesta a la ADT y al primer ARTA fue corto (< 12 meses) y
están presentes características de alto riesgo de progresión rápida (consulte la discusión detallada en la Sección 6.5).
.8.2) [1198, 1199].
El uso de quimioterapia con docetaxel y posterior cabazitaxel en la secuencia de tratamiento
Se recomienda y debe aplicarse lo suficientemente temprano cuando el paciente todavía está en condiciones de recibir quimioterapia. Esto está
respaldado por evidencia de alto nivel [1198].
6.5.4 CPRC no metastásico

La prueba frecuente de PSA en hombres tratados con ADT ha dado como resultado una detección más temprana de la progresión
bioquímica. De estos hombres, aproximadamente un tercio desarrollará metástasis óseas dentro de dos años, detectadas por imágenes
convencionales [207].
En hombres con CRPC y sin metástasis clínicas detectables mediante gammagrafía ósea y tomografía computarizada, línea base
El nivel de PSA, la velocidad del PSA y el PSA-DT se han asociado con el tiempo hasta la primera metástasis ósea,
la supervivencia libre de metástasis óseas y la SG [207, 1200]. Estos factores pueden usarse al decidir qué
pacientes deben ser evaluados para la enfermedad metastásica. Una declaración de consenso del grupo PCa
Radiographic Assessments for Detection of Advanced Recurrence (RADAR) sugirió una gammagrafía ósea y una
tomografía computarizada cuando el PSA alcanzó los 2 ng/mL y, si fue negativo, se debe repetir cuando el PSA
alcanzó los 5 ng/ml. mL, y nuevamente después de cada duplicación del PSA basado en pruebas de PSA cada tres
meses en hombres asintomáticos [1201]. Los pacientes sintomáticos deben someterse a las investigaciones
pertinentes independientemente del nivel de PSA. Con técnicas de imagen más sensibles como PSMA PET/CT o
MRI de cuerpo entero, más pacientes son diagnosticados con CPRCm temprano [1202].
Tres grandes ECA de fase III, PROSPER [1203], SPARTAN [1204] y ARAMIS [1205], evaluaron la supervivencia libre de
metástasis como criterio principal de valoración en pacientes con CPRCnm (CPRCM0) tratados con enzalutamida
(PROSPER) frente a placebo o apalutamida ( SPARTAN) frente a placebo o darolutamida frente a placebo (ARAMIS),
respectivamente (ver Tabla 6.5.1). El estado M0 se estableció mediante tomografía computarizada y gammagrafía ósea.
Solo se incluyeron pacientes con alto riesgo de desarrollar metástasis con un PSA-DT corto < 10 meses. Las
características de los pacientes en los ensayos revelaron que alrededor de dos tercios de los participantes tenían un PSA-
DT de < 6 meses. Todos los ensayos mostraron un beneficio significativo en la supervivencia libre de metástasis. Los tres
ensayos mostraron un beneficio de supervivencia después de un seguimiento de más de 30 meses. En vista del
tratamiento a largo plazo con estos agentes dirigidos a AR en pacientes asintomáticos,

Tabla 6.5.1: Ensayos controlados aleatorizados de fase III – nmCRPC
Estudiar Intervención Comparación Criteria de selección Principales resultados
ARAMIS ADT + darolutamida TDA + placebo nmCRPC; Reducción del 59 % de progresión
2019, 2020 base a distancia o muerte
[1205, 1206] PSA > 2 ng/mL Mediana de SLM: darolutamida 40,4

PSA-DT < 10 meses frente a placebo 18,4 meses; 31% de
reducción en el riesgo de muerte HR =
0,69 (IC 95 %: 0,53–0,88) p = 0,003
PROSPERAR ADT + enzalutamida TDA + placebo nmCRPC; Reducción del 71 % de progresión

[1203, 1207] PSA> 2 ng/mL Mediana de SLM: enzalutamida 36,6
PSA-DT < 10 meses frente a placebo 14,7 meses; 27% de
reducción en el riesgo de muerte HR =
0,73 (IC 95 %: 0,61–0,89) p = 0,001
ESPARTANO ADT + apalutamida TDA + placebo nmCRPC; Reducción del 72 % de progresión

[1204, 1208] PSA > 2 ng/mL Mediana de SLM: apalutamida 40,5
PSA-DT < 10 meses frente a placebo 16,2 meses; 22%
de reducción en el riesgo de
muerte HR = 0,78 (IC 95%: 0,64-0,96)
p = 0,0161
ADT = terapia de privación de andrógenos; IC = intervalo de confianza; HR = cociente de riesgos instantáneos; SLM = supervivencia libre de
metástasis; nmCRPC = cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico; PSA-DT = tiempo de duplicación del antígeno prostático
específico.
6.5.5 CPRC metastásico

El resto de esta sección se enfoca en el manejo de hombres con mCRPC comprobado en imágenes
convencionales.
6.5.5.1 Privación de andrógenos convencional en CRPC

Eventualmente, los hombres con CaP mostrarán evidencia de progresión de la enfermedad a pesar de la castración. Dos ensayos han
demostrado solo un beneficio de supervivencia marginal para los pacientes que continúan con los análogos de LHRH durante las terapias
de segunda y tercera línea [1209, 1210]. Sin embargo, en ausencia de datos prospectivos, los modestos beneficios potenciales de continuar
con la castración superan el riesgo mínimo del tratamiento. Además, todos los tratamientos posteriores se han estudiado en hombres con
supresión de andrógenos en curso, por lo tanto, debe continuarse en estos pacientes.
6.5.6 Tratamiento de primera línea del CPRC metastásico

6.5.6.1 Abiraterona
La abiraterona se evaluó en 1088 pacientes con CPRCm asintomáticos o levemente sintomáticos que nunca habían recibido quimioterapia
en el ensayo de fase III COU-AA-302. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir acetato de abiraterona o placebo, ambos combinados
con prednisona [1211]. Se excluyeron los pacientes con metástasis viscerales. Los principales factores de estratificación fueron ECOG PS 0 o
1 y enfermedad asintomática o levemente sintomática. La supervivencia global y la SLPr fueron los criterios de valoración coprimarios.
Después de una mediana de seguimiento de 22,2 meses, hubo una mejora significativa de la SLPr (mediana de 16,5 frente a 8,2 meses, HR:
0,52, p < 0,001) y el ensayo no fue cegado. En el análisis final con una mediana de seguimiento de 49,2 meses, el criterio de valoración de la
SG fue significativamente positivo (34,7 frente a 30,3 meses, HR: 0,81, IC del 95 %: 0,70–0,93, p = 0,0033) [1212]. Los eventos adversos
relacionados con el exceso de mineralocorticoides y las anomalías de la función hepática fueron más frecuentes con abiraterona, pero en
su mayoría de grado 1-2. El análisis de subconjuntos de este ensayo mostró que el fármaco es igualmente eficaz en una población de edad
avanzada (> 75 años) [1213].
6.5.6.2 Enzalutamida
Un ensayo aleatorizado de fase III (PREVAIL) incluyó una población de pacientes similar y comparó enzalutamida y placebo [1214].
Los hombres con metástasis viscerales fueron elegibles, pero los números incluidos fueron pequeños. Los corticosteroides
estaban permitidos pero no eran obligatorios. PREVAIL se llevó a cabo en una población de 1717 hombres sin tratamiento previo
con CPRCm y mostró una mejora significativa en ambos criterios de valoración coprimarios, la SLPr (HR: 0,186, IC: 0,15–0,23, p <
0,0001) y la SG (HR: 0,706, IC : 0,6-0,84, p < 0,001). Se observó una disminución de > 50 % en el PSA en el 78 % de los pacientes. Los
AA clínicamente relevantes más comunes fueron fatiga e hipertensión. enzalutamida

fue igualmente eficaz y bien tolerado en hombres > 75 años [1215] así como en aquellos con o sin metástasis viscerales [1216].
Sin embargo, para los hombres con metástasis hepáticas, no parecía haber ningún beneficio perceptible [1216, 1217].
Enzalutamida también se comparó con bicalutamida 50 mg/día en un estudio doble ciego aleatorizado
estudio de fase II (TERRAIN) que muestra una mejora significativa en la SLP (15,7 meses frente a 5,8 meses, HR: 0,44, p <
0,0001) a favor de enzalutamida [1217]. Con un seguimiento prolongado y un análisis final, se confirmó el beneficio en la
SG y la SLPr [1218].
6.5.6.3 Docetaxel
Se ha demostrado una mejora estadísticamente significativa en la mediana de supervivencia de 2,0 a 2,9 meses con
quimioterapia basada en docetaxel en comparación con mitoxantrona más prednisona [1219, 1220]. La quimioterapia estándar
de primera línea es docetaxel 75 mg/m2, dosis de 3 semanas combinadas con prednisona 5 mg dos veces al día (BID), hasta 10
ciclos. La prednisona se puede omitir si hay contraindicaciones o no hay síntomas importantes. Los siguientes factores
pronósticos independientes: metástasis viscerales, dolor, anemia (Hb < 13 g/dl), progresión de la gammagrafía ósea y
estramustina previa pueden ayudar a estratificar la respuesta a docetaxel. Los pacientes pueden clasificarse en tres grupos de
riesgo: riesgo bajo (0 o 1 factor), riesgo intermedio (2 factores) y riesgo alto (3 o 4 factores), y muestran tres estimaciones
medianas de OS significativamente diferentes de 25,7, 18,7 y 12,8 meses, respectivamente [1221].
La edad por sí sola no es una contraindicación para docetaxel [1222] pero se debe prestar atención a
monitoreo y comorbilidades como se analiza en la Sección 5.4 - Estimación de la esperanza de vida y el estado de salud [1223]. En
hombres con mCRPC que se cree que no pueden tolerar la dosis y el programa estándar, docetaxel 50 mg/m22cada dos semanas
parece tolerarse bien, con menos eventos adversos de grado 3 o 4 y un tiempo prolongado hasta el fracaso del tratamiento
[1224].
6.5.6.4 Sipuleucel-T
En 2010, un ensayo de fase III de sipuleucel-T mostró un beneficio de supervivencia en 512 pacientes con CPRCm asintomáticos o
mínimamente sintomáticos [1225]. Tras una mediana de seguimiento de 34 meses, la mediana de supervivencia fue de 25,8 meses en el
grupo de sipuleucel-T frente a 21,7 meses en el grupo de placebo, con un HR de 0,78 (p = 0,03). No se observó una disminución del PSA y la
SLP fue similar en ambos brazos. La tolerancia general fue muy buena, con más eventos adversos de grado 1 o 2 relacionados con las
citoquinas en el grupo de sipuleucel-T, pero los mismos eventos adversos de grado 3 o 4 en ambos brazos. Sipuleucel-T no está disponible
en Europa.
6.5.6.5 Ipatasertib
El inhibidor de AKT ipatasertib en combinación con AAP se estudió en pacientes asintomáticos o levemente sintomáticos con y sin
pérdida de PTEN por IHC y sin tratamiento previo para mCRPC. El ensayo aleatorizado de fase III (IPAtential) mostró un beneficio
significativo para el primer criterio de valoración rPFS en la población con pérdida de PTEN (IHC) (18,5 frente a 16,5 meses; p =
0,0335, HR: 0,77, IC del 95 %: 0,61–0, 98). Los resultados del sistema operativo aún están pendientes. Los efectos secundarios del
inhibidor de AKT ipatasertib incluyen sarpullido y diarrea [818]. Los EA de grado 3 o superior ocurrieron con casi el doble de
frecuencia en el grupo de combinación y la tasa de interrupción debido a EA fue 4 veces mayor. Esta combinación aún está en
fase de investigación [1226].
Tabla 6.5.2: Ensayos controlados aleatorizados de fase III: tratamiento de primera línea del CPRCm
DOCETAXEL
SWOG 99-16 docetaxel/EMP, mitoxantrona, SG: 17,52 frente a 15,6
2004 [1227] cada 3 semanas, cada 3 semanas, meses. (p = 0,02, HR: 0,80;
60 mg/m32, EMP 12 miligramos por metro cúbico2 IC 95%: 0,67-0,97)
3 x 280 mg/día prednisona 5 mg SLP: 6,3 frente a 3,2 meses.
LICITACIÓN (p < 0,001)
IMPUESTO 327 docetaxel, cada mitoxantrona, SG: 19,2 durante 3 semanas

2004, 2008 3 semanas, 75 mg/m22 cada 3 semanas, frente a 17,8 meses. 4
[1219, 1228] prednisona 5 mg 12 miligramos por metro cúbico2, semanas y 16,3 en el grupo
LICITACIÓN Prednisona 5 mg control.
o LICITACIÓN (p = 0,004, HR: 0,79,
docetaxel, semanal, IC 95%: 0,67-0,93)
30 miligramos por metro cuadrado2
prednisona 5 mg
LICITACIÓN

ABIRATERONA
COU-AA-302 abiraterona + placebo + - Sin docetaxel previo. SO: 34,7 frente a 30,3
2013, 2014, 2015 prednisona prednisona - ECOG 0-1. meses. (HR: 0,81, p =
[1211, 1212, 1229] - PSA o progresión 0,0033). FU: 49,2 meses.
radiográfica. SLPr: 16,5 frente a 8,3
- Ausencia de síntomas o síntomas leves. meses. (p < 0,0001)
- Sin metástasis viscerales.
ENZALUTAMIDA
PREVALECER enzalutamida placebo - Sin docetaxel previo. SO: 32,4 frente a 30,2
2014 [1214] - ECOG 0-1. meses (p < 0,001). FU: 22
- PSA o progresión meses. (p < 0,001 HR: 0,71,
radiográfica. IC 95%: 0,60-0,84)
- Ausencia de síntomas o síntomas leves. SLPr: 20,0 meses.
- 10% tenían mets viscerales. frente a 5,4 mesesHR:
0,186 (IC 95%: 0,15-0,23)
p < 0,0001)
SIPULEUCEL-T
IMPACTO2010 sipuleucel-T placebo - Algunos con SG: 25,8 frente a 21,7
[1225] docetaxel previo. meses. (p = 0,03 HR: 0,78,
- ECOG 0-1. IC 95%: 0,61-0,98).
- Asintomático o FU: 34,1 meses. SLP: 3,7
mínimamente sintomático. frente a 3,6 meses.(
ninguna diferencia)
2006 [1230] sipuleucel-T placebo - ECOG 0-1. SG: 25,9 frente a 21,4 meses.
- No se reunió visceral. (p = 0,1). FU: 36 meses SLP:
- Sin corticoides. 11,7 frente a 10,0 semanas.
IPATASERTIB
IPAtential150 ipatasertib abiraterona + Sin tratamiento previo para rPFS en la población con
2021 [1226] (400 mg/día) + prednisolona + mCRPC, asintomático/ pérdida de PTEN (IHC):
abiraterona placebo levemente sintomático, con y 18,5 frente a 16,5

(1000 mg/día) + sin pérdida de PTEN por IHC meses (p = 0,0335, HR:
prednisona 0,77 IC 95%: 0,61-0,98)
(oferta de 5 mg)
BID = dos veces al día; IC = intervalo de confianza; ECOG = Grupo Oncológico Cooperativo del Este; EMP = estramustina; FU
= seguimiento; HR = cociente de riesgos instantáneos; Mets. = metástasis; mes = mes; (r) SLP = supervivencia libre de
progresión (radiográfica); SG = supervivencia global; IHC = inmunohistoquímica.
6.5.7 Tratamiento de segunda línea para mCRPC y secuencia

Todos los pacientes que reciben tratamiento para mCRPC eventualmente progresarán. Todas las opciones de tratamiento en este entorno se
presentan en la Tabla 6.5.3. Existe evidencia de alto nivel para los tratamientos de segunda línea después del tratamiento de primera línea con
docetaxel y para la terapia de tercera línea.
6.5.7.1 Cabazitaxel
Cabazitaxel es un nuevo taxano con actividad en cánceres resistentes a docetaxel. Se estudió en un gran ensayo prospectivo,
aleatorizado, de fase III (TROPIC) que comparó cabazitaxel más prednisona frente a mitoxantrona más prednisona en 755
pacientes con mCRPC, que habían progresado después o durante la quimioterapia basada en docetaxel [1231]. Los pacientes
recibieron un máximo de diez ciclos de cabazitaxel (25 mg/m2) o mitoxantrona (12 mg/m2) más prednisona (10 mg/día). La
supervivencia global fue el criterio principal de valoración, que fue significativamente mayor con cabazitaxel (mediana: 15,1 frente
a 12,7 meses, p < 0,0001). También hubo una mejora significativa en la SLP (mediana: 2,8 frente a 1,4 meses, p < 0,0001),
respuesta RECIST objetiva (14,4 % frente a 4,4 %, p < 0,005) y tasa de respuesta del PSA (39,2 % frente a 17,8 %, p < 0,0002). Los EA
grado 3-4 de la OMS asociados al tratamiento se desarrollaron significativamente más a menudo en el grupo de cabazitaxel,
particularmente toxicidad hematológica (68,2 % frente a 47,3 %, p < 0,0002) pero también toxicidad no hematológica (57,4 %
frente a 39,8 %, p < 0,0002) [ 1232]. En dos ensayos aleatorizados de fase III posteriores a la comercialización, se demostró que
cabazitaxel no es superior a docetaxel en el entorno de primera línea; en el entorno de segunda línea en términos de SG, 20 mg/
m2cabazitaxel no fue inferior a 25 mg/m2, pero menos tóxico. Por lo tanto, se debe preferir la dosis más baja [1233, 1234].
Cabazitaxel debe administrarse preferiblemente con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) profiláctico y debe ser
administrado por médicos con experiencia en el manejo de neutropenia y sepsis [1235].

6.5.7.2 Acetato de abiraterona después de docetaxel previo
Los resultados positivos del gran ensayo de fase III (COU-AA-301) se informaron después de una mediana
de seguimiento de 12,8 meses [1236] y se confirmaron mediante el análisis final [1237]. Un total de 1195
pacientes con CPRCm se aleatorizaron 2:1 a AAP o placebo más prednisona. Todos los pacientes tenían
enfermedad progresiva según los criterios del Grupo de Trabajo de Ensayos Clínicos de Cáncer de Próstata
2 (PCWG2) después de la terapia con docetaxel (con un máximo de dos regímenes quimioterapéuticos
previos). El criterio principal de valoración fue la SG, con un HR planificado de 0,8 a favor de AAP. Después
de una mediana de seguimiento de 20,2 meses, la mediana de supervivencia en el grupo AAP fue de 15,8
meses en comparación con 11,2 meses en el grupo de placebo (HR: 0,74, p < 0,0001). El beneficio se
observó en todos los subgrupos y todos los objetivos secundarios estaban a favor de AAP (PSA, respuesta
tisular radiológica, tiempo hasta PSA o progresión objetiva).
6.5.7.3 Enzalutamida después de docetaxel

El análisis provisional planificado del estudio AFFIRM se publicó en 2012 [1238]. Este ensayo asignó al azar a 1199 pacientes con
mCRPC en una proporción de 2:1 a enzalutamida o placebo. Los pacientes habían progresado tras el tratamiento con docetaxel,
según los criterios PCWG2. Los corticoides no eran obligatorios, pero podían prescribirse y los recibían alrededor del 30% de los
pacientes. El criterio principal de valoración fue la SG, con un beneficio de HR esperado de 0,76 a favor de enzalutamida. Después
de una mediana de seguimiento de 14,4 meses, la mediana de supervivencia en el grupo de enzalutamida fue de 18,4 meses en
comparación con 13,6 meses en el grupo de placebo (HR: 0,63, p < 0,001). Esto llevó a la recomendación de detener y
desenmascarar el estudio. El beneficio se observó independientemente de la edad, la intensidad del dolor inicial y el tipo de
progresión. En el análisis final con un seguimiento más prolongado, los resultados de la SG se confirmaron a pesar de las terapias
cruzadas y extensas posteriores a la progresión [1218]. La enzalutamida también fue activa en pacientes con metástasis
viscerales.
Todos los objetivos secundarios estaban a favor de enzalutamida (PSA, respuesta de tejidos blandos, calidad de vida, tiempo
a PSA o progresión objetiva). No se observaron diferencias en términos de efectos secundarios en los dos grupos, con una menor
incidencia de EA de grado 3-4 en el brazo de enzalutamida. Hubo una incidencia de convulsiones del 0,6 % en el grupo de
enzalutamida en comparación con ninguna en el grupo de placebo.
6.5.7.4 Radio-223
El único fármaco específico para los huesos que se asocia con un beneficio de supervivencia es el radio-223 emisor α. En un gran
ensayo de fase III (ALSYMPCA), 921 pacientes con CPRCm sintomático, que fracasaron o no eran aptos para recibir docetaxel, se
aleatorizaron para recibir seis inyecciones de 50 kBq/kg de radio-223 o placebo más SOC. El criterio principal de valoración fue la
SG. El radio-223 mejoró significativamente la mediana de SG en 3,6 meses (HR: 0,70, p < 0,001) y también se asoció con un tiempo
prolongado hasta el primer evento esquelético, una mejora en las puntuaciones de dolor y una mejora en la CdV [1239]. La
toxicidad asociada fue leve y, aparte de una toxicidad ligeramente más hematológica y diarrea con radio-223, no difirió
significativamente de la del grupo de placebo [1239]. El radio-223 fue eficaz y seguro tanto si los pacientes recibieron tratamiento
previo con docetaxel como si no [1240]. Por motivos de seguridad, el uso de radio-223 se restringió recientemente a después de
docetaxel y al menos un agente dirigido a AR [1241]. En particular, el uso de radio-223 en combinación con AAP mostró riesgos de
seguridad significativos relacionados con fracturas y más muertes. Esto fue más sorprendente en pacientes sin el uso
concomitante de agentes antirresortivos [1242].
6.5.8 Tratamiento tras docetaxel y una línea de tratamiento hormonal para CPRCm
Para los hombres que progresan rápidamente con la terapia dirigida AR (< 12 meses), ahora está claro que cabazitaxel es
el tratamiento respaldado por los mejores datos. El ensayo CARD, un ensayo de fase III aleatorizado de etiqueta abierta,
evaluó cabazitaxel después de docetaxel y una línea de ARTA (ya sea AAP o enzalutamida) [1198]. Incluyó pacientes que
progresaron en menos de 12 meses con abiraterona o enzalutamida previa para mCRPC. Cabazitaxel duplicó con creces
la rPFS frente a otro ARTA y redujo el riesgo de muerte en un 36 % frente a ARTA. La SLPr con cabazitaxel siguió siendo
superior independientemente de la secuencia ARTA y si se administró docetaxel antes o después del primer ARTA.
La elección de tratamiento adicional después de docetaxel y una línea de tratamiento hormonal para mCRPC
está abierto para pacientes que tienen una respuesta de > 12 meses a abiraterona o enzalutamida de primera línea para
mCRPC [1243]. El radio-223 o la quimioterapia de segunda línea (cabazitaxel) son opciones razonables. En general, se
espera que los tratamientos posteriores en pacientes no seleccionados tengan menos beneficios que con el uso anterior
[1244, 1245] y existe evidencia de resistencia cruzada entre enzalutamida y abiraterona [1246, 1247].
En este contexto, la terapia con radioligandos se ha discutido durante muchos años. En pretratados y
pacientes altamente seleccionados, basados en los resultados de las exploraciones PET con PSMA y FDG,117Lu-PSMA-617 se comparó con
cabazitaxel en un ensayo aleatorizado de fase II. El punto final primario de reducción de PSA > 50 % estuvo a favor de la terapia con
radioligandos [1248]. Datos fundamentales de la fase III para117Lu-PSMA-617 se discuten en la Sección 6.5.9.2.

Los inhibidores de poli (ADP-ribosa) polimerasa han mostrado altas tasas de respuesta en hombres con deficiencia de reparación
de recombinación homóloga somática (HRR) en estudios iniciales. Los hombres tratados previamente con docetaxel y al menos
un ARTA y cuyos tumores demostraron deleciones homocigóticas o mutaciones deletéreas en los genes de reparación del ADN
mostraron una tasa de respuesta del 88 % a olaparib [1249] y en otro ensayo confirmatorio una respuesta compuesta confirmada
del 54,3 % (IC del 95 % : 39,0–69,1) en la cohorte de 400 mg y en 18 de 46 (39,1 %; 25,1–54,6) pacientes evaluables en la cohorte de
300 mg [1250].
6.5.8.1 Inhibidores de PARP para mCRPC

Hasta el momento, dos inhibidores de PARP, olaparib y rucaparib, están autorizados por la FDA (la EMA solo aprobó olaparib) y
varios otros inhibidores de PARP están bajo investigación (p. ej., talazoparib, niraparib).
Un ensayo aleatorizado de fase III (PROfound) comparó el inhibidor de PARP olaparib con un ARTA alternativo en mCRPC con
alteraciones en > 1 de cualquier gen calificado con un papel en HRR y progresión en un ARTA. La mayoría de los pacientes
recibieron un tratamiento previo intensivo con 1 o 2 quimioterapias y hasta 2 ARTA [1194, 1195]. SLP radiográfica por revisión
central independiente ciega en elBRCA1/2oCajero automáticola población mutada (Cohorte A) fue el primer criterio de valoración
y favoreció significativamente a olaparib (HR: 0,49, IC del 95 %: 0,38–0,63). Los resultados finales para OS demostraron una
mejora significativa entre los hombres conBRCA1/2oCajero automáticomutaciones (Cohorte A) (p = 0,0175; HR: 0,69, IC 95%: 0,50–
0,97). Esto no fue significativo en hombres con cualquier (otra) alteración de HRR (cohorte B) (HR: 0,96, IC del 95 %: 0,63–1,49).
Cabe señalar que el 66 % (n = 86/131) de los pacientes en el grupo de enzalutamida/abiraterona elegido por el médico que
progresaron pasaron a olaparib. Al observar específicamente a los pacientes de la Cohorte B, olaparib no mejoró la SLPr según
una revisión central independiente ciega (HR: 0,88, IC del 95 %: 0,58–1,36) o la SG (HR: 0,73, IC del 95 %: 0,45–1,23), sin embargo,
el investigador evaluó la SLPr demostró un beneficio para olaparib (HR: 0,60, IC del 95 %: > 0,39–0,93) [1195, 1251].
Los AA más frecuentes fueron anemia (46,1 % frente a 15,4 %), náuseas (41,4 % frente a 19,2 %), disminución
apetito (30,1 % frente a 17,7 %) y fatiga (26,2 % frente a 20,8 %) para olaparib frente a enzalutamida/abiraterona. Entre los
pacientes que recibieron olaparib, el 16,4 % interrumpió el tratamiento debido a un EA, en comparación con el 8,5 % de los
pacientes que recibieron enzalutamida/abiraterona. Curiosamente, el 4,3 % de los pacientes que recibieron olaparib tuvieron una
embolia pulmonar, en comparación con el 0,8 % de los que recibieron enzalutamida/abiraterona, ninguno de los cuales fue
mortal. No hubo informes de síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda. Este es el primer ensayo que muestra un
beneficio para las pruebas genéticas y la medicina de precisión en mCRPC.
La aprobación de olaparib por parte de la FDA es para pacientes con mCRPC mutado en el gen HRR somático o en la línea
germinal nocivo o sospechosa de serlo, que han progresado después de un tratamiento previo con enzalutamida o
abiraterona. La EMA aprobó olaparib para pacientes conBRCA1yBRCA2alteraciones [1252]. La dosis recomendada de
olaparib es de 600 mg al día (300 mg por vía oral dos veces al día), con o sin alimentos.
Rucaparib ha sido aprobado para pacientes con enfermedades nocivasBRCAmutaciones (de línea germinal y/o
somáticas) que han sido tratados con ARTA y una quimioterapia basada en taxanos [1253]. La aprobación no se basó en
los datos de SG sino en los resultados del ensayo TRITON2 de un solo grupo (NCT02952534). La ORR confirmada por
revisión radiológica independiente en 62 pacientes conBRCAmutaciones fue del 43,5 % (IC del 95 %: 31–57) [1254].
6.5.8.2 Tratamiento de secuenciación

6.5.8.2.1 ARTA -> ARTA (pacientes sin tratamiento previo con quimioterapia)
El uso de ARTA secuenciales en mCRPC mostró un beneficio limitado en series retrospectivas, así como en un ensayo
prospectivo [1255-1262]. En particular, en pacientes que tuvieron una respuesta corta al primer ARTA para mCRPC (< 12
meses), esta secuencia debe evitarse debido a la resistencia cruzada conocida y la disponibilidad de quimioterapia e
inhibidores de PARP (si está presente una mutación relevante).
En pacientes muy seleccionados tratados durante más de 24 semanas con AAP, la secuencia con
enzalutamida mostró cierta actividad con una mediana de SLPr de 8,1 meses (IC del 95 %: 6,1–8,3) y una tasa de respuesta del
PSA no confirmada del 27 % [1263]. En caso de que el paciente no sea apto para la quimioterapia y un inhibidor de PARP, se debe
considerar la mejor atención de apoyo en caso de que no haya otra opción de tratamiento adecuada disponible (ensayo clínico o
inmunoterapia si MSI es alto). Una secuencia ARTA-ARTA nunca debe ser la opción preferida, pero podría considerarse en tales
pacientes si el PS todavía permite un tratamiento activo y los posibles efectos secundarios parecen manejables.
Primeros datos cruzados prospectivos sobre una secuencia ARTA-ARTA [1255] y una revisión sistemática
y el metanálisis sugiere que para los criterios de valoración de la SLP y la SLP del PSA, pero no para la SG, la opción preferida es
abiraterona seguida de enzalutamida [1264].

6.5.8.2.2 ARTA -> Inhibidor de PARP/olaparib
Esta secuencia en pacientes con mCRPC mutado en el gen HRR somático o en la línea germinal nociva o sospechosa de
ser nociva está respaldada por datos del ensayo aleatorizado de fase III PROfound [1195]. Un subgrupo de pacientes en
este ensayo fue pretratado con uno o dos ARTA y sin quimioterapia (35%). Las secuencias ARTA - docetaxel - inhibidor de
PARP versus ARTA - inhibidor de PARP - docetaxel aún están bajo investigación.
6.5.8.2.3 Docetaxel para mHSPC -> reexposición de docetaxel

Existe evidencia limitada para el uso de docetaxel como segunda o tercera línea después del tratamiento con docetaxel para
mHSPC. Docetaxel parece ser menos activo que ARTA en la progresión a mCRPC después de docetaxel para mHSPC [1265].
6.5.8.2.4 ARTA -> docetaxel o docetaxel -> ARTA seguido de inhibidor de PARP
Tanto olaparib como rucaparib son activos en pacientes con CPRCm seleccionados por biomarcadores después de ARTA y docetaxel en
cualquier secuencia [1195, 1253].
6.5.8.2.5 ARTA antes o después de docetaxel

Existe evidencia de nivel 1 para ambas secuencias (ver Tabla 6.5.3).
6.5.8.2.6 ARTA -> docetaxel -> cabazitaxel o docetaxel -> ARTA -> cabazitaxel
Ambas secuencias de tratamiento de tercera línea están respaldadas por evidencia de nivel 1. Cabe destacar que existe evidencia de alto
nivel que favorece a cabazitaxel frente a un segundo ARTA después de docetaxel y un ARTA. CARD es el primer ensayo prospectivo
aleatorizado de fase III que aborda esta cuestión (consulte la tabla 6.5.3) [1198].
Tabla 6.5.3: Ensayos aleatorizados controlados de fase II/III - segunda/tercera línea en CPRCm
ABIRATERONA
COU-AA-301 abiraterona + placebo + Docetaxel previo. Sistema operativo: 15,8 frente a
2012 [1237] prednisona HR prednisona ECOG 0-2. 11,2 meses. (p < 0,0001, HR: 0,74, IC
PSA o radiográfico 95%: 0,64-0,86; p < 0,0001). FU: 20,2
progresión. meses.
rPFS: sin cambios
COU-AA-301 Sistema operativo: 14,8 frente a
2011 [1236] 10,9 meses. (p < 0,001 HR: 0,65; IC
95%: 0,54-0,77).
FU: 12,8 meses.

SLPr: 5,6 frente a 3,6 meses.
Radio-223
ALSYMPCA radio-223 placebo anterior o no Sistema operativo: 14,9 frente a 11,3
2013 [1239] docetaxel anterior. meses. (p = 0,002, HR: 0,61; IC 95%:
ECOG 0-2. Dos o 0,46-0,81).
más sintomáticos Todos los puntos finales secundarios muestran
metástasis óseas. No un beneficio sobre el mejor SOC.
metástasis viscerales.
CABAZITAXEL
TRÓPICO cabazitaxel + mitoxantrona + Docetaxel previo. OS: 318/378 frente a 346/377
2013 [1266] prednisona prednisona ECOG 0-2. eventos (OR: 2,11; IC 95%: 1,33-3,33).
FU: 25,5 meses SG > 2 años. 27 %
frente a 16 % de SLP: -
TRÓPICO Sistema operativo: 15,1 frente a
2010 [1231] 12,7 meses. (p < 0,0001, HR: 0,70;
IC 95%: 0,59-0,83). FU: 12,8 meses. SLP:

2,8 frente a 1,4 meses.
(p < 0,0001, HR: 0,74,
IC 95%: 0,64-0,86)

TARJETA cabazitaxel ARTA: Docetaxel previo. Med OS 13.6 frente a 11.0
2019 [1198] (25 mg/m2Q3S) abiraterona + Progresión < 12 meses. en meses. (p = 0,008, HR: 0,64, IC
+ prednisona prednisona la alternativa previa 95%: 0,46-0,89).
+ G-CSF O ARTA (ya sea antes rPFS 8,0 frente a 3,7
enzalutamida o después de docetaxel) meses. (p < 0,001, HR:
0,54, IC 95%: 0,40-0,73).
FU: 9,2 meses.
ENZALUTAMIDA
AFIRMAR enzalutamida placebo Docetaxel previo. SO: 18,4 frente a 13,6 meses
2012 [1238] ECOG 0-2. (p < 0,001, HR: 0,63; IC 95%:
0,53-0,75).
FU: 14,4 meses.
SLPr: 8,3 frente a 2,9 meses. (HR:
0,40; IC 95%: 0,35-0,47, p < 0,0001).
inhibidor de PARP
Profundo olaparib abiraterona + ARTA anterior, SLPr: 7,39 frente a 3,55 meses. (p <
2020 [1194, prednisolona o alteraciones en HRR 0,0001, HR: 0,34; IC 95 %: 0,25–0,47),
1195, 1251] enzalutamida; genes mutados conf. ORR 33,3 % frente a 2,3 % (OR
Transversal 20,86, IC 95 %: 4,18–379,18).
permitido en
progresión SO: 19,1 meses frente a 14,7 meses.
(en pts conBRCA1/2,Cajero automático
alteraciones)
(p = 0,0175; HR 0,69, IC
95%: 0,5-0,97).
terapia con radioligandos
VISIÓN 177Lu-PSMA-617 177Lu-PSMA-617 Anterior al menos SLP basada en imágenes:

2021 [1267] + SOC o SOC 1 ARTA y uno o dos 8,7 frente a 3,4 meses
solo regímenes de taxanos; (p < 0,001; HR 0,40; IC

Obligatorio: PSMA- 99,2%: 0,29-0,57)
galio-68 positivo Sistema operativo: 15,3 frente a
(68Ga) - etiquetado 11,3 meses. (p < 0,001; HR 0,62; IC
Escaneo PSMA-PET 95%: 0,5-0,74)
Terapia 177Lu-PSMA-617 177Lu-PSMA-617 publicación mCRPC Reducción de PSA de > 50%:

2021 [1248] (8,5 GBq 1:1 docetaxel, adecuado 66% frente a 37% por ITT;
ivq 6 semanas, aleatorización para cabaziaxel diferencia 29%
decreciente cabazitaxel (IC 95%: 16-42; p < 0,0001; y 66%
0,5 GBq/ciclo; (20mg/m2 vs. 44% por tratamiento recibido;
hasta 6 ciclos) ivq 3 semanas, diferencia 23% [9-37]; p =
hasta 10 ciclos) 0,0016).
* Solo se incluyeron los estudios que informaron resultados de supervivencia como criterios de valoración primarios.
ARTA = agentes dirigidos al receptor de andrógenos; IC = intervalo de confianza; ECOG = Grupo Oncológico Cooperativo del Este; FU =
seguimiento; GBq = gigabecquerelio; HR = cociente de riesgos instantáneos; Lu = lutecio; mes = meses OS = supervivencia global; OR =
razón de probabilidades; ORR = tasa de respuesta objetiva; PSA = antígeno prostático específico; PSMA = antígeno prostático específico de
membrana; (r) SLP = supervivencia libre de progresión (radiográfica); SOC = estándar de atención; año = año; HRR= reparación por
recombinación homóloga.
6.5.9 Tratamiento de segunda línea para mCRPC y secuenciación de la terapia

6.5.9.1 Antecedentes
Durante la década de los 90, se desarrollaron varios radiofármacos, incluidos el fósforo-32, el estroncio-89, el itrio-90, el
samario-153 y el renio-186, para el tratamiento del dolor óseo secundario a la metástasis del CaP [1268]. Eran efectivos
como paliativos; aliviar el dolor y mejorar la calidad de vida, especialmente en el contexto de metástasis óseas difusas.
Sin embargo, nunca obtuvieron una adopción generalizada. El primer radioisótopo que demostró un beneficio en la
supervivencia fue el radio-223 (consulte la Sección 6.5.7.4).
6.5.9.2 Terapia basada en PSMA

El uso cada vez mayor de PSMA PET como trazador de diagnóstico y la comprensión de que esto permitía la identificación de una
mayor cantidad de depósitos metastásicos condujo a intentos de tratar el cáncer reemplazando el isótopo de imagen.

con un isótopo terapéutico que se acumula donde se manifiesta el tumor (teranóstica) [1269]. Por lo tanto, después de la
identificación del objetivo generalmente con diagnóstico68El PSMA marcado con galio, los radiofármacos terapéuticos
marcados con isótopos emisores de β (lutecio-177 o itrio-90) o α (actinio-225) podrían usarse para tratar el CaP
metastásico.
El radiofármaco terapéutico PSMA respaldado con los datos más sólidos es177Lu-PSMA-617. El primer paciente fue tratado en
2014 y los primeros estudios clínicos que evaluaron la seguridad y la eficacia de la terapia con Lu-PSMA han demostrado
resultados prometedores, a pesar de que una proporción significativa de hombres ya había progresado con múltiples terapias
[1270]. Los primeros datos se basaron en la experiencia de un solo centro [1271]. Los datos de ensayos prospectivos de fase II no
controlados informaron altas tasas de respuesta con efectos tóxicos bajos [1272, 1273]. Las señales positivas también provienen
de un ensayo aleatorizado [1248].
En TheraP, un ensayo aleatorizado de fase II, los pacientes para quienes cabazitaxel se consideró el siguiente tratamiento
estándar apropiado después de docetaxel y que fueron altamente seleccionados por68Ga-PSMA-11 y18PET-CT con FDG, se
aleatorizaron para recibir177Lu-PSMA-617 (6,0–8,5 GBq por vía intravenosa cada 6 semanas hasta 6 ciclos) o cabazitaxel (20 mg/m2
hasta diez ciclos). El criterio principal de valoración fue una reducción de al menos un 50 % en el PSA. Se cumplió el primer criterio
de valoración (66 % frente a 37 % para177Lu–PSMA-617 vs. cabazitaxel, respectivamente, por ITT; diferencia 29% (IC 95%: 16-42; p
< 0,0001; y 66% vs 44% por tratamiento recibido; diferencia 23% [9-37]; p = 0,0016). Los criterios de valoración secundarios
incluyeron ORR, rPFS y PSA FSF, así como QoL [1248].
Finalmente, un ensayo abierto de fase III (VISION) comparó177Terapia con radioligando Lu-PSMA-617 con SOC permitido por
protocolo en pacientes con CPRCm, con metástasis que expresan PSMA en PET/TC, tratados previamente con al menos un ARTA y
uno (alrededor del 53%) o dos taxanos. La SLP y la SG basadas en imágenes fueron los criterios de valoración primarios
alternativos. Los pacientes elegibles debían presentar al menos una lesión metastásica positiva para PSMA que excediera la
captación del parénquima hepático en un68PET-TC Ga-PSMA-11 y sin lesiones PSMA negativas en cualquier NL con eje corto de al
menos 2,5 cm, en cualquier lesión metastásica de órgano sólido con eje corto de al menos 1,0 cm, o en cualquier lesión ósea
metastásica con un componente de tejido blando de al menos 1,0 cm en el eje corto.
Más de 800 pacientes fueron aleatorizados.177Lu-PSMA-617 más SOC prolongó significativamente ambos
PFS y OS basados en imágenes en comparación con SOC solo (consulte la Tabla 6.5.3). Los AA de grado 3 o superior fueron más altos con
177Lu-PSMA-617 que sin (52,7 % frente a 38,0 %), pero la calidad de vida no se vio afectada negativamente.177Lu-PSMA-617 ha demostrado
ser una valiosa opción de tratamiento adicional en esta población de CPRCm [1267].
6.5.10 Inmunoterapia para mCRPC

El inhibidor del punto de control inmunitario pembrolizumab fue aprobado por la FDA para todosMMR–cánceres deficientes o en aquellos
con estado de microsatélites inestable (MSI-alto) [1196]. Esto también se aplica al CaP pero es un hallazgo muy raro en esta entidad tumoral
[1197]. En todos los demás pacientes con CaP, la monoterapia con pembrolizumab aún es experimental. Muestra una actividad antitumoral
limitada con un perfil de seguridad aceptable, de nuevo en un pequeño subgrupo de pacientes. Un ensayo de fase II inscribió a 258
pacientes tratados con pembrolizumab [1274]. La tasa de respuesta objetiva fue de alrededor del 4%, pero esas respuestas fueron
duraderas. La inmunoterapia combinada está bajo investigación.
El inhibidor de CTLA-4 ipilimumab se evaluó en pacientes con CPRCm pretratados con docetaxel después de RT para metástasis
óseas en un ECA de fase III controlado con placebo. Aunque la SG del criterio principal de valoración del ensayo no mejoró
significativamente, un análisis a largo plazo previamente planificado mostró que las tasas de SG a los 3, 4 y 5 años fueron
aproximadamente dos o tres veces más altas en el brazo de ipilimumab (2 años [25,2 % vs. 16,6 %], 3 años [15,3 % frente a 7,9 %],
4 años [10,1 % frente a 3,3 %] y 5 años [7,9 % frente a 2,7 %]). Estos datos respaldan la hipótesis de que un subconjunto de
pacientes con mCRPC podría obtener un beneficio a largo plazo de la inhibición de CTLA-4. Se necesitan más datos prospectivos
para respaldar el uso rutinario de ipilimumab [1275]. No ha sido aprobado para su uso en el manejo de PCa.
6.5.11 Quimioterapia con platino

Cisplatino o carboplatino como monoterapia o combinaciones han mostrado una actividad limitada en pacientes no
seleccionados en la era predocetaxel [1276]. Más recientemente, la combinación de cabazitaxel y carboplatino se evaluó
en pacientes con CPRCm pretratados en un ensayo aleatorizado de fase I/II. La combinación mejoró la mediana de SLP
de 4,5 meses (IC 95 %: 3,5–5,7) a 7,3 meses (IC 95 %: 5,5–8,2; HR: 0,69, IC 95 %: 0,50–0,95, p = 0,018) y la combinación fue
bien tolerado [1277]. A nivel histopatológico y molecular, existe evidencia preliminar de que el platino agrega eficacia en
pacientes con firmas moleculares variantes agresivas del CaP, que incluyenTP53, RB1, yPTEN[1278].
Los pacientes con CPRCm y alteraciones en los genes DDR son más sensibles a la quimioterapia con platino que los pacientes no
seleccionados [1279], también después de la progresión con inhibidores de PARP. Curiosamente, en series retrospectivas
contemporáneas, pacientes no seleccionados, así como pacientes sin alteraciones del gen DDR, también mostraron una

Disminución del 50 % del PSA en hasta el 36 % de los pacientes [1280]. En vista de la excelente tolerabilidad de, por ejemplo, la monoterapia
con carboplatino, el platino podría ofrecerse a pacientes con CPRCm muy avanzado que albergan aberraciones del gen DDR después de
haber progresado con las opciones de tratamiento estándar. Los ensayos controlados prospectivos están en curso.
6.5.12 Seguimiento del tratamiento

Los exámenes iniciales deben incluir un historial médico, un examen clínico y análisis de sangre iniciales (PSA, nivel de
testosterona total, hemograma completo, función renal, pruebas de función hepática iniciales, fosfatasa alcalina), gammagrafía
ósea y tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis. 1281, 1282]. El uso de exploraciones PET/CT con colina o PSMA
para el CPRC progresivo no está claro y probablemente no sea tan beneficioso como para los pacientes con BCR o enfermedad
sin tratamiento previo con hormonas. Se han descrito brotes, aumento de PSMA y resultados discordantes en comparación con la
respuesta o progresión de PSA en ARTA [1283]. El antígeno prostático específico por sí solo no es lo suficientemente fiable [1284]
para controlar la actividad de la enfermedad en el CPRC avanzado, ya que pueden desarrollarse metástasis viscerales en los
hombres sin que aumente el PSA [1285]. En cambio, el PCWG2 recomienda una combinación de gammagrafía ósea y tomografías
computarizadas, Mediciones de PSA y beneficio clínico en la evaluación de hombres con CRPC [1220]. La mayoría de los expertos
en la Conferencia de Consenso sobre el Cáncer de Próstata Avanzado (APCCC, por sus siglas en inglés) de 2015 sugirió una
revisión periódica y la repetición del perfil sanguíneo cada dos o tres meses con gammagrafía ósea y tomografías
computarizadas al menos cada seis meses, incluso en ausencia de una indicación clínica [1281] . Esto refleja que todos los
agentes con un beneficio comprobado en la SG tienen toxicidad potencial y un costo considerable, y los pacientes sin un beneficio
objetivo deben modificar su tratamiento. Los participantes del APCCC destacaron que tales tratamientos no deben suspenderse
solo por la progresión del PSA. En su lugar, deben cumplirse al menos dos de los tres criterios (progresión del PSA, progresión
radiográfica y deterioro clínico) para suspender el tratamiento. Para fines de prueba, el PCWG3 actualizado puso más énfasis en
la importancia de documentar la progresión de las lesiones existentes e introdujo el concepto de que ya no se 'beneficia
clínicamente' para subrayar la distinción entre la primera evidencia de progresión y la necesidad clínica de terminar o cambiar el
tratamiento [1286]. Estas recomendaciones también parecen válidas para la práctica clínica fuera de los ensayos.
6.5.13 Cuándo cambiar de tratamiento

El momento del cambio de tratamiento en el CPRCm sigue siendo un tema de debate en el CPRCm, aunque es claramente recomendable
comenzar o cambiar el tratamiento inmediatamente en hombres con enfermedad metastásica progresiva sintomática. Preferiblemente,
cualquier cambio de tratamiento debe preceder al desarrollo dede novosíntomas o empeoramiento de los síntomas existentes. Aunque el
número de tratamientos efectivos está aumentando, las comparaciones directas aún son raras, al igual que los datos prospectivos que
evalúan la secuenciación de los agentes disponibles. Por lo tanto, no está claro cómo seleccionar el tratamiento de 'segunda línea' más
adecuado, en particular en pacientes sin alteraciones de la HRR u otros biomarcadores. Sin embargo, un ejemplo positivo es el ensayo
CARD que estableció claramente que cabazitaxel es el mejor tratamiento de tercera línea en pacientes pretratados con docetaxel después
de un ARTA en comparación con el uso de un segundo ARTA [1198].
El ECOG PS se ha utilizado para estratificar a los pacientes. En general, los hombres con un PS de 0-1 tienden a
toleran los tratamientos y aquellos con un PS de > 2 tienen menos probabilidades de beneficiarse. Sin embargo, es importante que las
decisiones de tratamiento sean individualizadas, en particular cuando los síntomas relacionados con la progresión de la enfermedad están
afectando a la EP. En tales casos, puede ser apropiado un ensayo de agentes activos que prolonguen la vida para establecer si un
tratamiento dado mejorará el PS. La secuenciación del tratamiento se analiza en un documento de resumen publicado después de la
Conferencia APCCC de 2019 [1287].
6.5.14 Manejo sintomático en CPRC metastásico

El CaP resistente a la castración suele ser una enfermedad debilitante que a menudo afecta a los hombres de edad avanzada. Se
requiere un enfoque multidisciplinario con aportes de urólogos, oncólogos médicos, oncólogos radioterápicos, enfermeras,
psicólogos y trabajadores sociales [1287, 1288]. Deben abordarse cuestiones críticas de paliación cuando se considere un
tratamiento sistémico adicional, incluido el manejo del dolor, el estreñimiento, la anorexia, las náuseas, la fatiga y la depresión.
6.5.14.1 Complicaciones frecuentes debidas a metástasis óseas

La mayoría de los pacientes con CRPC tienen metástasis óseas dolorosas. La RT de haz externo es muy eficaz, incluso como
fracción única [1289, 1290]. Se podría considerar una infusión única de un bisfosfonato de tercera generación cuando no se
disponga de RT [1291]. Las complicaciones comunes debidas a metástasis óseas incluyen colapso o deformidad vertebral,
fracturas patológicas y compresión de la médula espinal. La cementación puede ser un tratamiento eficaz para las fracturas
vertebrales dolorosas, sea cual sea su origen, mejorando claramente tanto el dolor como la CdV [1292]. Es importante ofrecer
cirugía paliativa estándar, que puede ser eficaz para controlar las metástasis osteoblásticas [1293, 1294]. La compresión
inminente de la médula espinal es una emergencia. Debe reconocerse temprano y se debe educar a los pacientes para que
reconozcan las señales de advertencia. Una vez sospechado, se deben administrar dosis altas de corticosteroides y realizar una
resonancia magnética lo antes posible. Se debe planificar una consulta sistemática con un neurocirujano o un cirujano ortopédico
para discutir una posible descompresión, seguida de EBRT [1295]. De lo contrario, la EBRT con o sin terapia sistémica es el
tratamiento de elección.

6.5.14.2 Prevención de eventos relacionados con el esqueleto
6.5.14.2.1 Bisfosfonatos
El ácido zoledrónico se ha evaluado en mCRPC para reducir los eventos relacionados con el esqueleto (SRE). Este estudio
se llevó a cabo cuando no había disponibles tratamientos anticancerígenos activos, excepto docetaxel. Seiscientos
cuarenta y tres pacientes con CPRC con metástasis óseas fueron aleatorizados para recibir ácido zoledrónico, 4 u 8 mg
cada tres semanas durante 15 meses consecutivos, o placebo [1296]. La dosis de 8 mg fue mal tolerada y se redujo a 4
mg pero no mostró un beneficio significativo. Sin embargo, a los 15 y 24 meses de seguimiento, los pacientes tratados
con 4 mg de ácido zoledrónico tuvieron menos SRE en comparación con el grupo placebo (44 vs. 33 %, p = 0,021) y, en
particular, menos fracturas patológicas (13,1 vs. 22,1 %). , p = 0,015). Además, el tiempo hasta el primer SRE fue mayor en
el grupo de ácido zoledrónico. No se ha observado ningún beneficio de supervivencia en ningún ensayo prospectivo con
bisfosfonatos.
6.5.14.2.2 Inhibidores del ligando RANK

Denosumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano dirigido contra RANKL (ligando activador del receptor del factor
nuclear κ-B), un mediador clave de la formación, función y supervivencia de los osteoclastos. En el CPRC M0, el denosumab se ha
asociado con una mayor supervivencia libre de metástasis óseas en comparación con el placebo (beneficio medio: 4,2 meses, HR:
0,85, p = 0,028) [1289]. Este beneficio no se tradujo en una diferencia de supervivencia (43,9 frente a 44,8 meses,
respectivamente) y ni la FDA ni la EMA han aprobado denosumab para esta indicación [1297].
La eficacia y seguridad de denosumab (n = 950) en comparación con ácido zoledrónico (n = 951) en
pacientes con mCRPC se evaluó en un ensayo de fase III. Denosumab fue superior al ácido zoledrónico para retrasar o prevenir
los SRE, como lo demuestra el tiempo hasta el primer SRE en el estudio (fractura patológica, radiación o cirugía ósea o
compresión de la médula espinal) de 20,7 vs. 17,1 meses, respectivamente (HR: 0,82, p = 0,008). Tanto el N-telopéptido urinario
como la fosfatasa alcalina específica del hueso se suprimieron significativamente en el grupo de denosumab en comparación con
el grupo de ácido zoledrónico (p < 0,0001 para ambos). Sin embargo, estos hallazgos no se asociaron con ningún beneficio de
supervivencia y en unpost-hocreevaluación de los criterios de valoración, denosumab mostró resultados idénticos al comparar
SRE y eventos esqueléticos sintomáticos [1298].
Siempre debe tenerse en cuenta la toxicidad potencial (p. ej., osteonecrosis de la mandíbula, hipocalcemia) de estos fármacos (5-8,2 % en CPRC M0 y CPRCm, respectivamente)
[1298-1300]. Los pacientes deben someterse a un examen dental antes de comenzar la terapia, ya que el riesgo de necrosis mandibular aumenta debido a varios factores de riesgo,
incluidos antecedentes de traumatismo, cirugía dental o infección dental [1301]. Además, el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula aumentó numéricamente con la duración del
uso en un ensayo fundamental [1302] (un año frente a dos años con denosumab), pero esto no fue estadísticamente significativo en comparación con el ácido zoledrónico [1297].
Según la EMA, la hipocalcemia es un problema en pacientes tratados con denosumab y ácido zoledrónico. La hipocalcemia debe corregirse con una ingesta adecuada de calcio y
vitamina D antes de iniciar el tratamiento [1303]. La hipocalcemia debe identificarse y prevenirse durante el tratamiento con agentes protectores óseos (el riesgo de hipocalcemia
grave es del 8 % y el 5 % para denosumab y ácido zoledrónico, respectivamente) [1300]. El calcio sérico debe medirse en los pacientes que inician el tratamiento y controlarse
durante el tratamiento, especialmente durante las primeras semanas y en pacientes con factores de riesgo de hipocalcemia o con otros medicamentos que afecten al calcio sérico.
Se recomienda calcio (> 500 mg) y vitamina D (> 400 UI equivalentes) diarios en todos los pacientes, excepto en caso de hipercalcemia [1300, 1304, 1305]. especialmente durante las
primeras semanas y en pacientes con factores de riesgo de hipocalcemia o con otra medicación que afecte al calcio sérico. Se recomienda calcio (> 500 mg) y vitamina D (> 400 UI
equivalentes) diarios en todos los pacientes, excepto en caso de hipercalcemia [1300, 1304, 1305]. especialmente durante las primeras semanas y en pacientes con factores de riesgo
de hipocalcemia o con otra medicación que afecte al calcio sérico. Se recomienda calcio (> 500 mg) y vitamina D (> 400 UI equivalentes) diarios en todos los pacientes, excepto en
caso de hipercalcemia [1300, 1304, 1305].
6.5.15 Resumen de la evidencia y pautas para los tratamientos que prolongan la vida de la enfermedad resistente a la
castración
El tratamiento de primera línea para mCRPC estará influenciado por los tratamientos que se usaron cuando se descubrió por 4
primera vez el cáncer metastásico.
No se puede hacer una recomendación clara sobre el fármaco más eficaz para el tratamiento de primera línea del CRPC (es 3
decir, terapia hormonal, quimioterapia o radio-223) ya que no existen factores predictivos validados.
Asegúrese de que se confirme que los niveles de testosterona son < 50 ng/dL antes de diagnosticar PCa Fuerte
resistente a la castración (CPRC).
Asesorar, manejar y tratar pacientes con CRPC metastásico (mCRPC) en un equipo Fuerte
multidisciplinario.
Trate a los pacientes con mCRPC con agentes para prolongar la vida. Fuerte
Ofrezca a los pacientes con CPRCm pruebas moleculares somáticas y/o de línea germinal, así como pruebas para detectar Fuerte
deficiencias en la reparación de desajustes o inestabilidad de microsatélites.

6.5.16 Directrices para los tratamientos sistemáticos de la enfermedad resistente a la castración
Basar la elección del tratamiento en el estado funcional (EP), los síntomas, las comorbilidades, la Fuerte
ubicación y extensión de la enfermedad, el perfil genómico, la preferencia del paciente y en el
tratamiento previo para el CaP metastásico sensible a hormonas (CPHSm) (orden alfabético: abiraterona,
cabazitaxel, docetaxel, enzalutamida, olaparib, radio-223, sipuleucel-T).
Ofrezca a los pacientes con mCRPC que son candidatos para la terapia citotóxica y que nunca han recibido Fuerte
quimioterapia docetaxel con 75 mg/m22cada 3 semanas.
Ofrezca a los pacientes con CPRCm y progresión después de la quimioterapia con docetaxel más opciones de Fuerte
tratamiento para prolongar la vida, que incluyen abiraterona, cabazitaxel, enzalutamida, radio-223 y olaparib en
caso de alteraciones de la reparación por recombinación homóloga (HRR) del ADN.
Base las decisiones de tratamiento adicionales de mCRPC en PS, tratamientos previos, síntomas, Fuerte
comorbilidades, perfil genómico, extensión de la enfermedad y preferencia del paciente.
Ofrecer abiraterona o enzalutamida a pacientes previamente tratados con una o dos líneas de Fuerte
quimioterapia.
Evite la secuenciación de agentes dirigidos al receptor de andrógenos. Débil
Ofrecer quimioterapia a pacientes previamente tratados con abiraterona o enzalutamida. Fuerte
Ofrecer cabazitaxel a pacientes previamente tratados con docetaxel. Fuerte
Ofrezca cabazitaxel a pacientes tratados previamente con docetaxel y que progresan dentro de los 12 Fuerte
meses de tratamiento con abiraterona o enzalutamida.
Nuevos agentes
Ofrezca inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) a pacientes con CPRCm pretratados con mutaciones Fuerte
relevantes en el gen de reparación del ADN.
Oferta177Lu-PSMA-617 a pacientes con CPRCm pretratados con una o más lesiones metastásicas, con Fuerte
expresión alta de PSMA (superior a la captación en el hígado) en la exploración PET/CT de diagnóstico con
PSMA radiomarcado.
6.5.17 Directrices para la atención de apoyo de la enfermedad resistente a la castración
Estas recomendaciones se suman a la terapia sistémica adecuada.
Ofrezca agentes protectores óseos a pacientes con mCRPC y metástasis esqueléticas para prevenir Fuerte
complicaciones óseas.
Controle el calcio sérico y ofrezca suplementos de calcio y vitamina D cuando prescriba Fuerte
denosumab o bisfosfonatos.
Trate las metástasis óseas dolorosas desde el principio con medidas paliativas, como radioterapia de Fuerte
intensidad modulada/radioterapia de arco volumétrico más radioterapia guiada por imagen y uso
adecuado de analgésicos.
En pacientes con compresión de la médula espinal, comience inmediatamente con corticosteroides en dosis Fuerte
altas y evalúe la posibilidad de cirugía espinal seguida de irradiación. Ofrezca radioterapia sola si la cirugía no
es adecuada.
6.5.18 Guía para la enfermedad resistente a la castración no metastásica
Recomendación Calificación de fuerza
Ofrezca apalutamida, darolutamida o enzalutamida a pacientes con CPRC M0 y alto riesgo de desarrollar Fuerte
metástasis (PSA-DT < 10 meses) para prolongar el tiempo hasta la metástasis y la supervivencia general.

6.6 Resumen de las guías para el tratamiento del cáncer de próstata
Tabla 6.6.1: Grupos de riesgo de la EAU para recurrencia bioquímica de próstata localizada y localmente avanzada
cáncer
Definición
Riesgo bajo Riesgo intermedio Alto riesgo
PSA < 10 ng/mL PSA 10-20 ng/mL PSA > 20 ng/mL cualquier anuncio de servicio público
y GS < 7 (ISUP grado 1) y o GS 7 (ISUP grado 2/3) o GS > 7 (ISUP grado 4/5) cualquier GS (cualquier grado
cT1-2a o cT2b o cT2c ISUP) cT3-4 o cN+
localizado Avanzado localmente
GS = puntuación de Gleason; ISUP = Sociedad Internacional de Patología Urológica; PSA = antígeno prostático específico.
6.6.1 Recomendaciones de las guías generales para el tratamiento del cáncer de próstata
Informar a los pacientes que, según los datos actuales sólidos con hasta 12 años de seguimiento, ninguna modalidad de Fuerte
tratamiento activo ha mostrado superioridad sobre otras opciones de tratamiento activo o tratamiento activo diferido en
términos de supervivencia general y específica del CaP para la supervivencia clínicamente localizada baja/ enfermedad de
riesgo intermedio.
Ofrecer una política de espera vigilante a pacientes asintomáticos con enfermedad clínicamente Fuerte
localizada y con una esperanza de vida < 10 años (basada en comorbilidades y edad).
Informar a los pacientes que todos los tratamientos locales activos tienen efectos secundarios. Fuerte
Tratamiento quirúrgico
Informar a los pacientes que ningún abordaje quirúrgico (prostatectomía radical abierta, laparoscópica o Débil
robótica) ha mostrado claramente superioridad en términos de resultados funcionales u oncológicos.
Cuando se considere necesaria una disección de ganglios linfáticos (LND), realice una plantilla LND Fuerte
extendida para una estadificación óptima.
No realice una cirugía de conservación de nervios cuando exista riesgo de extensión extracapsular Débil
ipsolateral (según el estadio cT, el grado ISUP, la resonancia magnética o con esta información combinada
en un nomograma).
No ofrezca terapia neoadyuvante de privación de andrógenos antes de la cirugía. Fuerte
Ofrecer radioterapia de intensidad modulada (IMRT) o radioterapia de arco volumétrico (VMAT) Fuerte
más radioterapia guiada por imágenes (IGRT) para el tratamiento definitivo del CaP mediante
radioterapia de haz externo.
Ofrezca hipofraccionamiento moderado (HFX) con IMRT/VMAT más IGRT en la próstata a pacientes Fuerte
con enfermedad localizada.
Asegúrese de que el HFX moderado se adhiera a los protocolos de radioterapia de los ensayos con resultados y Fuerte
toxicidad equivalentes, es decir, 60 Gy/20 fracciones en 4 semanas o 70 Gy/28 fracciones en 6 semanas.
Ofrecer monoterapia de braquiterapia de tasa de dosis baja (LDR) a pacientes con buena función urinaria y Fuerte
enfermedad de riesgo bajo o intermedio con ISUP grado 2 y < 33 % de los núcleos de biopsia involucrados.
Ofrezca refuerzo de braquiterapia LDR o de alta tasa de dosis (HDR) combinado con IMRT/VMAT más Débil
IGRT a pacientes con enfermedad de riesgo intermedio con buena función urinaria con ISUP G3 y/o PSA
10–20 ng/mL.
Ofrezca refuerzo de braquiterapia LDR o HDR combinado con IMRT/VMAT más IGRT a pacientes con Débil
buena función urinaria y enfermedad de alto riesgo o localmente avanzada.
Opciones terapéuticas activas fuera de la cirugía o la radioterapia
Ofrezca crioterapia de glándulas completas y ultrasonido enfocado de alta intensidad dentro de un entorno de ensayo Fuerte
clínico o un estudio de cohorte prospectivo bien diseñado.
Ofrecer terapia focal dentro de un entorno de ensayo clínico o un estudio de cohorte prospectivo bien diseñado. Fuerte

6.6.2 Recomendaciones de guías para las diversas etapas de la enfermedad
Enfermedad de bajo riesgo
Activo Selección de pacientes

vigilancia (AS) Ofrecer SA a pacientes con una esperanza de vida > 10 años y enfermedad de bajo Fuerte
riesgo.
Los pacientes con histología intraductal y cribiforme en la biopsia deben Fuerte
excluirse de AS.
Realice una resonancia magnética antes de una biopsia de confirmación si no se realizó Fuerte
una resonancia magnética antes de la biopsia inicial.
Realice tanto una biopsia dirigida (de cualquier lesión PI-RADS > 3) como una biopsia Fuerte
sistemática si se realiza una biopsia de confirmación.
Si no se dispone de resonancia magnética, se deben realizar biopsias de próstata Débil
confirmatorias según el protocolo.
Si un paciente se ha sometido a una resonancia magnética inicial seguida de biopsias Débil

sistemáticas y dirigidas, no hay necesidad de biopsias de confirmación.
estrategia de seguimiento
Se deben repetir las biopsias al menos una vez cada 3 años durante Débil
10 años.
En caso de progresión del PSA o cambio en los resultados del DRE o de la RM, Fuerte
no progrese al tratamiento activo sin repetir la biopsia.
tratamiento activo Ofrecer cirugía o radioterapia (RT) como alternativas a la EA a pacientes Débil
aptos para dichos tratamientos y que acepten un compromiso entre
toxicidad y prevención de la progresión de la enfermedad.
Ganglio linfático pélvico No realice un PLND. Fuerte
disección (PLND)
radioterapéutico Ofrecer braquiterapia de tasa de dosis baja (LDR) a pacientes con CaP de bajo Fuerte
tratamiento riesgo y buena función urinaria.
Usar radioterapia de intensidad modulada (IMRT)/terapia de arco volumétrico Fuerte
modulado (VMAT) más radioterapia guiada por imágenes (IGRT) con una dosis
total de 74–80 Gy o hipofraccionamiento moderado (60 Gy/20 fx en 4 semanas o
70 Gy /28 fx en 6 semanas), sin terapia de privación de andrógenos (ADT).
Otros terapéuticos No ofrecer ADT en monoterapia a hombres asintomáticos que no puedan recibir Fuerte
opciones ningún tratamiento local.
Solo ofrezca un tratamiento completo de la glándula (como crioterapia, ultrasonido enfocado Fuerte
de alta intensidad [HIFU], etc.) o un tratamiento focal dentro de un entorno de ensayo clínico o
un estudio de cohorte prospectivo bien diseñado.
Enfermedad de riesgo intermedio
Vigilancia activa Ofrezca AS a pacientes altamente seleccionados con enfermedad del grupo 2 de grado Débil
ISUP (es decir, < 10 % patrón 4, PSA < 10 ng/mL, < cT2a, baja extensión de la
enfermedad en imágenes y baja extensión de la biopsia [definida como < 3 núcleos
positivos y afectación del cáncer < 50 % de afectación central [IC]/por núcleo]), u otro
elemento único de enfermedad de riesgo intermedio con baja extensión de la
enfermedad en las imágenes y baja extensión de la biopsia, aceptando el posible
aumento del riesgo de progresión metastásica.
Los pacientes con enfermedad del grupo 3 de grado ISUP deben excluirse de los protocolos Fuerte
de AS.
Reclasifique a los pacientes con enfermedad del grupo 2 de grado ISUP de volumen bajo Débil
incluidos en los protocolos AS, si las biopsias sistemáticas repetidas no basadas en IRM
realizadas durante el seguimiento revelan > 3 núcleos positivos o un IC máximo > 50 %/
núcleo de enfermedad ISUP 2.
Radical Ofrecer PR a pacientes con enfermedad de riesgo intermedio y Fuerte

prostatectomía expectativa de vida > 10 años.
(RP) Ofrecer cirugía de conservación de nervios a pacientes con bajo riesgo de enfermedad Fuerte
extracapsular.

pélvico extendido Realice una ePLND en enfermedad de riesgo intermedio según el riesgo previsto de Fuerte
ganglio linfático invasión de los ganglios linfáticos (nomograma validado, consulte la Sección
disección (ePLND) 6.1.2.3.2).
radioterapéutico Ofrezca braquiterapia LDR a pacientes con buena función urinaria y Fuerte
tratamiento enfermedad de riesgo intermedio favorable.
Para IMRT/VMAT más radioterapia guiada por imágenes (IGRT), use una dosis Fuerte
total de 76–78 Gy o hipofraccionamiento moderado (60 Gy/20 fx en 4
semanas o 70 Gy/28 fx en 6 semanas), en combinación con ADT a término (4-6
meses).
Ofrecer refuerzo de braquiterapia LDR combinado con IMRT/VMAT más IGRT a Débil
pacientes con buena función urinaria y enfermedad de riesgo intermedio
desfavorable, en combinación con terapia de privación de andrógenos (ADT) a
corto plazo (4 a 6 meses).
Ofrecer refuerzo de braquiterapia HDR combinado con IMRT/VMAT más IGRT a Débil
pacientes con buena función urinaria y enfermedad de riesgo intermedio
desfavorable, en combinación con ADT a corto plazo (4 a 6 meses).
En pacientes que no deseen someterse a ADT, use una dosis total de IMRT/ Débil
VMAT más IGRT (76-78 Gy) o hipofraccionamiento moderado (60 Gy/20 fx en 4
semanas o 70 Gy/28 fx en 6 semanas) o una combinación con Impulso de
braquiterapia LDR o HDR.
Otros terapéuticos Solo ofrezca terapia de ablación de glándulas completas (como crioterapia, HIFU, etc.) o Fuerte
opciones terapia de ablación focal para enfermedades de riesgo intermedio dentro de un entorno de
ensayo clínico o un estudio de cohorte prospectivo bien diseñado.
No ofrecer monoterapia con ADT a hombres asintomáticos de riesgo intermedio que no Débil
puedan recibir ningún tratamiento local.
Enfermedad localizada de alto riesgo
Radical Ofrecer PR a pacientes seleccionados con CaP localizado de alto riesgo, como parte Fuerte
prostatectomía de una posible terapia multimodal.
pélvico extendido Realizar una ePLND en CaP de alto riesgo. Fuerte
ganglio linfático No realice una sección congelada de nodos durante la RP para decidir si Fuerte
disección continuar o abandonar el procedimiento.
radioterapéutico En pacientes con enfermedad localizada de alto riesgo, usar IMRT)/VMAT más Fuerte
tratos IGRT con 76–78 Gy en combinación con ADT a largo plazo (2 a 3 años).
En pacientes con enfermedad localizada de alto riesgo y buena función urinaria, Débil
use IMRT/VMAT más IGRT con refuerzo de braquiterapia (ya sea HDR o LDR), en
combinación con ADT a largo plazo (2 a 3 años).
Terapéutico No ofrezca terapia de glándula completa ni terapia focal a pacientes con enfermedad Fuerte
opciones fuera localizada de alto riesgo.
cirugía o Solo ofrezca monoterapia con ADT a aquellos pacientes que no deseen o no Fuerte
radioterapia puedan recibir ningún tipo de tratamiento local si tienen un tiempo de
duplicación del PSA < 12 meses y un PSA > 50 ng/mL o un tumor poco
diferenciado.
Enfermedad localmente avanzada
Radical Ofrezca PR a pacientes seleccionados con CaP localmente avanzado como parte de una Fuerte
prostatectomía terapia multimodal.
pélvico extendido Realice un ePLND antes de RP en PCa localmente avanzado. Fuerte

ganglio linfático
disección
radioterapéutico Ofrezca a los pacientes con enfermedad localmente avanzada IMRT/VMAT más IGRT en Fuerte
tratos combinación con ADT a largo plazo.
Ofrezca a los pacientes con enfermedad localmente avanzada y buena función Débil
urinaria IMRT/VMAT más IGRT con refuerzo de braquiterapia (HDR o LDR), en
combinación con ADT a largo plazo.
Ofrecer ADT a largo plazo durante al menos dos años. Débil
Prescribir 2 años de abiraterona cuando se ofrece IMRT/VMAT más IGRT a la Fuerte
próstata más la pelvis (para cN1) en combinación con ADT a largo plazo, para
pacientes M0 con cN1 o > 2 factores de alto riesgo (cT3–4, Gleason
> 8 o PSA > 40 ng/mL).

Terapéutico No ofrezca tratamiento de glándula completa o tratamiento focal a pacientes con CaP Fuerte
opciones fuera localmente avanzado.
cirugía o Solo ofrezca monoterapia con ADT a aquellos pacientes que no deseen o no Fuerte
radioterapia puedan recibir ningún tipo de tratamiento local si tienen un tiempo de
duplicación del PSA < 12 meses y un PSA > 50 ng/mL, un tumor poco
diferenciado o problemas relacionados con enfermedades locales. síntomas.
Ofrezca a los pacientes con enfermedad cN1 un tratamiento local (ya sea PR o IMRT/ Débil
VMAT más IGRT) más ADT a largo plazo.
Tratamiento adyuvante tras prostatectomía radical
pN0 y pN1 No prescribir ADT adyuvante en pacientes pN0. Fuerte
enfermedad Solo ofrezca IMRT/VMAT más IGRT adyuvante a pacientes de alto riesgo Fuerte
(pN0) con patología adversa (grupo de grado ISUP 4-5 y pT3 con o sin
márgenes positivos).
Discutir tres opciones de manejo con pacientes con enfermedad pN1 después Débil
de una ePLND, según las características del compromiso ganglionar: 1.
Ofrecer ADT adyuvante;
2. Ofrecer ADT adyuvante con IMRT/VMAT adicional más IGRT;
3. Ofrecer observación (manejo expectante) a un paciente después de
eLND y < 2 ganglios y un PSA < 0,1 ng/mL.
Tratamientos no curativos o paliativos en un entorno de primera línea
enfermedad localizada
Espera vigilante Ofrecer WW a pacientes asintomáticos no elegibles para tratamiento Fuerte

curativo local y aquellos con una expectativa de vida corta.
Enfermedad localmente avanzada
Espera vigilante Ofrecer una política de tratamiento diferido usando monoterapia ADT a Débil
pacientes M0 asintomáticos con un PSA-DT > 12 meses, un PSA < 50 ng/mL y
tumor bien diferenciado que no desean o no pueden recibir ningún tipo de
tratamiento local.
PSA persistente tras prostatectomía radical
Ofrecer una tomografía por emisión de positrones con antígeno de membrana Débil
específico de la próstata (PET PSMA) a los hombres con un PSA persistente
> 0,2 ng/ml si los resultados influirán en las decisiones de tratamiento

posteriores.
Trate a los hombres sin evidencia de enfermedad metastásica con RT de rescate y Débil
terapia hormonal adicional.

6.6.3 Directrices para la enfermedad metastásica, tratamientos de segunda línea y paliativos
Enfermedad metastásica en un entorno de primera línea
pacientes M1 Ofrecer tratamiento sistémico inmediato con ADT para paliar los síntomas y Fuerte
reducir el riesgo de secuelas potencialmente graves de enfermedad avanzada
(compresión de la médula espinal, fracturas patológicas, obstrucción ureteral)
a pacientes sintomáticos M1.
Ofrezca antagonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) u Fuerte
orquiectomía antes de comenzar la ADT, especialmente a pacientes con complicaciones
clínicas inminentes como compresión de la médula espinal u obstrucción de la salida de
la vejiga.
Ofrecer tratamiento sistémico temprano a pacientes M1 asintomáticos de su Fuerte
tumor.
Ofrezca la administración a corto plazo de un antagonista del receptor de andrógenos Débil
(AR) de generación anterior a los pacientes M1 que comienzan con un agonista LHRH
para reducir el riesgo del fenómeno de "exacerbación".
No ofrezca monoterapia con antagonistas de AR a pacientes con enfermedad M1. Fuerte

Discutir la terapia combinada que incluye ADT más terapia sistémica con Fuerte
todos los pacientes M1.
No ofrezca monoterapia con ADT a pacientes cuya primera presentación sea Fuerte
enfermedad M1 si no tienen contraindicaciones para la terapia combinada y
tienen una expectativa de vida suficiente para beneficiarse de la terapia
combinada (> 1 año) y están dispuestos a aceptar el mayor riesgo de efectos
secundarios.
Ofrecer ADT combinado con quimioterapia (docetaxel) a pacientes cuya primera Fuerte
presentación sea enfermedad M1 y que sean aptos para docetaxel.
Ofrezca ADT combinado con acetato de abiraterona más prednisona o apalutamida Fuerte
o enzalutamida a los pacientes cuya primera presentación es la enfermedad M1 y
que son lo suficientemente aptos para el régimen.
Ofrecer ADT combinado con radioterapia de próstata (RT) (utilizando las dosis y Fuerte
la plantilla del estudio STAMPEDE) a pacientes cuya primera presentación es
enfermedad M1 y que tienen un bajo volumen de enfermedad según los
criterios CHAARTED.
No ofrezca ADT combinado con ningún tratamiento local (RT/cirugía) a pacientes con Fuerte
enfermedad M1 de alto volumen (criterios CHAARTED) fuera de los ensayos clínicos
(excepto para el control de los síntomas).
No ofrezca ADT combinado con cirugía a pacientes M1 fuera de los ensayos Fuerte
clínicos.
Solo ofrezca terapia dirigida a la metástasis a pacientes M1 dentro de un entorno de Fuerte
ensayo clínico o un estudio de cohorte prospectivo bien diseñado.
Recidiva bioquímica tras tratamiento con intención curativa
Bioquímico Ofrezca monitoreo, incluido el PSA, a pacientes con BCR de bajo riesgo de la EAU. Débil
Recurrencia (BCR) Ofrecer rescate temprano IMRT/VMAT más IGRT a hombres con dos Fuerte
despues de radicales aumentos consecutivos de PSA.
prostatectomía Una exploración PET/CT negativa no debe retrasar la radioterapia de rescate Fuerte
(RP) (SRT), si está indicada.
No espere un umbral de PSA antes de comenzar el tratamiento. Una vez que se Fuerte
ha tomado la decisión de SRT, se debe administrar SRT (al menos 64 Gy) lo antes
posible.
Ofrezca terapia hormonal además de SRT a hombres con BCR. Débil
BCR después Ofrezca monitoreo, incluido el PSA, a pacientes con BCR de bajo riesgo de la EAU. Débil
RT Solo ofrezca PR de rescate, braquiterapia, HIFU o ablación crioquirúrgica a pacientes Fuerte
altamente seleccionados con recurrencia local comprobada por biopsia dentro de un
entorno de ensayo clínico o estudio de cohorte prospectivo bien diseñado realizado en
centros experimentados.
rescate sistémico No ofrecer ADT a pacientes M0 con un PSA-DT > 12 meses. Fuerte
tratamiento

Tratamientos para prolongar la vida de la enfermedad resistente a la castración
Asegúrese de que se confirme que los niveles de testosterona son < 50 ng/dL, antes de Fuerte
diagnosticar PCa resistente a la castración (CPRC).
Asesorar, manejar y tratar pacientes con CRPC metastásico (mCRPC) en un Fuerte
equipo multidisciplinario.
Trate a los pacientes con mCRPC con agentes para prolongar la vida. Fuerte
Ofrezca a los pacientes con CPRCm pruebas moleculares somáticas y/o de línea germinal, así Fuerte
como pruebas para detectar deficiencias en la reparación de desajustes o inestabilidad de
microsatélites.
Tratamientos sistémicos de la enfermedad resistente a la castración
Basar la elección del tratamiento en el estado funcional (EP), síntomas, Fuerte

comorbilidades, ubicación y extensión de la enfermedad, perfil
genómico, preferencia del paciente y en el tratamiento previo para el CaP
metastásico sensible a hormonas (CPHSm) (orden alfabético: abiraterona,
cabazitaxel, docetaxel, enzalutamida, olaparib, radio-223, sipuleucel-T).
Ofrezca a los pacientes con mCRPC que son candidatos para la terapia citotóxica y que Fuerte
nunca han recibido quimioterapia docetaxel con 75 mg/m22cada 3 semanas.
Ofrezca a los pacientes con CPRCm y progresión después de la quimioterapia con Fuerte
docetaxel más opciones de tratamiento para prolongar la vida, que incluyen
abiraterona, cabazitaxel, enzalutamida, radio-223 y olaparib en caso de alteraciones de
la reparación por recombinación homóloga (HRR) del ADN.
Base las decisiones de tratamiento adicionales de mCRPC en PS, tratamientos Fuerte
previos, síntomas, comorbilidades, perfil genómico, extensión de la enfermedad
y preferencia del paciente.
Ofrecer abiraterona o enzalutamida a pacientes previamente tratados con una Fuerte
o dos líneas de quimioterapia.
Evite la secuenciación de agentes dirigidos al receptor de andrógenos. Débil
Ofrecer quimioterapia a pacientes previamente tratados con abiraterona o Fuerte
enzalutamida.
Ofrecer cabazitaxel a pacientes previamente tratados con docetaxel. Fuerte
Ofrezca cabazitaxel a pacientes tratados previamente con docetaxel y que Fuerte
progresan dentro de los 12 meses de tratamiento con abiraterona o
enzalutamida.
Nuevos agentes
Ofrezca inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) a pacientes con CPRCm Fuerte
pretratados con mutaciones relevantes en el gen de reparación del ADN.
Oferta177Lu-PSMA-617 a pacientes con CPRCm pretratados con una o más Fuerte

lesiones metastásicas, con expresión alta de PSMA (superior a la captación
en el hígado) en la exploración PET/CT de diagnóstico con PSMA
radiomarcado.
Atención de apoyo de la enfermedad resistente a la castración
Ofrezca agentes protectores óseos a pacientes con mCRPC y metástasis Fuerte

esqueléticas para prevenir complicaciones óseas.
Controle el calcio sérico y ofrezca suplementos de Fuerte
calcio y vitamina D cuando prescriba denosumab o
bisfosfonatos.
Trate las metástasis óseas dolorosas desde el principio con medidas paliativas Fuerte
como IMRT/VMAT más IGRT y el uso adecuado de analgésicos.
En pacientes con compresión de la médula espinal, comience inmediatamente con Fuerte
corticosteroides en dosis altas y evalúe la posibilidad de cirugía espinal seguida de
irradiación. Ofrezca radioterapia sola si la cirugía no es adecuada.
Enfermedad resistente a la castración no metastásica
Ofrezca apalutamida, darolutamida o enzalutamida a pacientes con CPRC M0 y Fuerte

alto riesgo de desarrollar metástasis (PSA-DT < 10 meses) para prolongar el
tiempo hasta la metástasis y la supervivencia general.

7. SEGUIMIENTO
La justificación para el seguimiento de los pacientes es evaluar los resultados oncológicos inmediatos y a largo plazo, garantizar
el cumplimiento del tratamiento y permitir el inicio de una terapia adicional, cuando corresponda. Además, el seguimiento
permite monitorear los efectos secundarios o las complicaciones de la terapia, los resultados funcionales y la oportunidad de
brindar apoyo psicológico a los sobrevivientes de PCa, todo lo cual se trata en el Capítulo 8.
7.1 Seguimiento: Después del tratamiento local
7.1.1 Definición
El tratamiento local se define como PR o RT, ya sea por IMRT más IGRT o braquiterapia LDR o HDR, o cualquier combinación de
estos, incluida la terapia neoadyuvante y adyuvante. Los tratamientos alternativos no establecidos, como HIFU, criocirugía y
opciones de terapia focal, no tienen un punto de corte de PSA bien definido y validado para definir BCR, pero siguen los principios
generales que se presentan en esta sección. En general, un PSA en aumento confirmado se considera un signo de recurrencia de
la enfermedad.
7.1.2 ¿Por qué seguimiento?
La primera visita clínica posterior al tratamiento se centra en detectar complicaciones relacionadas con el tratamiento y ayudar a los
pacientes a afrontar su nueva situación, además de proporcionar información sobre el análisis patológico. Los hombres con CaP tienen un
mayor riesgo de depresión y se requiere atención para el estado de salud mental [1306, 1307]. Las características del tumor o del paciente
pueden incitar a cambiar el programa de seguimiento. El seguimiento de los hombres diagnosticados con CaP puede permitir el
tratamiento temprano de la enfermedad y los problemas relacionados con el tratamiento. Se debe considerar el uso de tratamiento de
rescate a la luz de la esperanza de vida esperada, especialmente cuando es inferior a 10 años en pacientes asintomáticos.
7.1.3 ¿Cómo hacer un seguimiento?
Los procedimientos indicados en las visitas de seguimiento varían según la situación clínica. Una historia específica de la enfermedad es
obligatoria en cada visita de seguimiento e incluye aspectos psicológicos, signos de progresión de la enfermedad y complicaciones
relacionadas con el tratamiento. La evaluación de las complicaciones relacionadas con el tratamiento en el período posterior al tratamiento
se destaca en las Secciones 6.1.2.4, 6.1.2.4.3, 6.3.9.2, 6.3.10.2.2, 6.3.11.2 y 8.2. Los exámenes utilizados para el seguimiento relacionado con
el cáncer después de la cirugía curativa o la RT se analizan a continuación.
7.1.3.1 Monitorización del antígeno prostático específico

La medición del PSA es la piedra angular del seguimiento después del tratamiento local. Si bien los umbrales de PSA dependen
del tratamiento local utilizado, la recurrencia de PSA casi siempre precede a la recurrencia clínica [1003, 1308]. La pregunta clave
es establecer cuándo un aumento de PSA es clínicamente significativo, ya que no todos los aumentos de PSA tienen el mismo
valor clínico (consulte la Sección 6.3) [1005]. No hay estudios prospectivos disponibles sobre el momento óptimo para la prueba
de PSA.
7.1.3.1.1 Seguimiento de vigilancia activa

Los pacientes incluidos en un programa de SA deben ser monitoreados de acuerdo con las recomendaciones presentadas en la
Sección 6.2.2.
7.1.3.1.2 Monitoreo del antígeno prostático específico después de la prostatectomía radical

Después de la PR, se espera que el nivel de PSA sea indetectable. La recurrencia bioquímica es cualquier aumento del PSA después de la
prostatectomía, como se define en el Capítulo 6. Se espera que el nivel de antígeno prostático específico sea indetectable 2 meses después
de una PR exitosa [1309]. El antígeno prostático específico generalmente se determina cada 6 meses hasta los 3 años y luego anualmente,
pero la evidencia de un intervalo específico es baja [516] y se basa principalmente en la observación de que es más probable que las
recurrencias tempranas se asocien con una progresión más rápida [1005, 1310, 1311]. Puede producirse un aumento del PSA después de
intervalos más prolongados, hasta 20 años después del tratamiento, y depende del grupo de riesgo inicial [932]. Un PSA anual después de 3
años se considera adecuado considerando el hecho de que un intervalo más largo hasta BCR se correlaciona con una puntuación de riesgo
EAU-BCR más baja, pero se debe esperar alrededor del 50 % de recurrencia más allá de los 3 años. Como se menciona en la Sección 6.3.2,
no se puede dar un umbral definitivo para la recaída después de la PR. El PSA persistentemente medible en pacientes tratados con PR se
analiza en la Sección 6.2.6.
Los ensayos de PSA ultrasensibles siguen siendo controvertidos para el seguimiento de rutina después de la PR. Los hombres con un nadir de PSA <
0,01 ng/mL tienen una probabilidad alta (96 %) de permanecer sin recaídas en 2 años [1312]. Además, los niveles de PSA post-RP
> 0,01 ng/mL en combinación con características clínicas como el grado ISUP y el estado del margen quirúrgico pueden predecir la
progresión del PSA y pueden ser útiles para establecer intervalos de seguimiento [1311]. Sin embargo, se informó que hasta el 86 % de los
hombres tenían valores de PSA por debajo de 0,2 ng/mL a los 5 años después de un nadir inicial de PSA por debajo de 0,1 ng/mL dentro de
los 6 meses posteriores a la cirugía [1313]. Por último, el PSA y el PSA-DT asociado [1314] calculado antes de 0,2 ng/mL pueden ayudar a
identificar candidatos adecuados para una intervención temprana [1315]. Monitoreo del antígeno prostático específico después del rescate

La RT en la fosa prostática se realiza a intervalos similares y un aumento temprano y rápido del PSA predice una progresión más
rápida [1310] y se correlaciona con una supervivencia libre de metástasis y específica del CaP [1316].
7.1.3.1.3 Monitoreo del antígeno prostático específico después de la radioterapia

Después de RT, el PSA cae más lentamente en comparación con después de RP. Un nadir < 0,5 ng/mL se asocia con un resultado
favorable después de la RT, aunque el valor de corte óptimo sigue siendo controvertido [1317]. El intervalo antes de alcanzar el
nadir puede ser de hasta 3 años o más. En la Conferencia de Consenso RTOG-ASTRO de 2006, se propuso la definición de Phoenix
de fracaso de la radiación para establecer una mejor correlación entre la definición y el resultado clínico (principalmente
metástasis), es decir, un aumento de 2 ng/mL por encima del nadir de PSA posterior al tratamiento [1004] . Esta definición
también se aplica a los pacientes que recibieron TH [1004].
7.1.3.1.4 Examen rectal digital

La recurrencia local después del tratamiento curativo es posible sin un aumento concomitante en el nivel de PSA, aunque raramente [1318].
Sin embargo, esto solo se ha demostrado en pacientes con tumores indiferenciados desfavorables. La medición del antígeno prostático
específico y el DRE constituyen la combinación más útil para el examen de primera línea en el seguimiento después de la RT, pero se
cuestionó el papel del DRE ya que no detectó ninguna recurrencia local en ausencia de un aumento del PSA en una serie de 899 pacientes.
1319]. En una serie de 1.118 pacientes sometidos a prostatectomía, no se encontró recurrencia local comprobada histológicamente
mediante el DRE solo y la medición del PSA puede ser la única prueba necesaria después de la PR [1320, 1321].
7.1.3.1.5 Ecografía transrectal, gammagrafía ósea, TC, RM y PET/TC

Las técnicas de imagen no tienen cabida en el seguimiento rutinario del CaP localizado mientras el PSA no aumente. Las imágenes solo se
justifican en pacientes en los que los hallazgos afectarán las decisiones de tratamiento, ya sea en caso de BCR o en pacientes con síntomas
(consulte la Sección 6.3.4 para obtener una discusión más detallada).
7.1.4 ¿Cuánto tiempo de seguimiento?
La mayoría de los pacientes en los que fracasa el tratamiento del CaP lo hacen en los 7 años siguientes al tratamiento local [534]. Se debe realizar un
seguimiento más estricto de los pacientes durante el período inicial posterior al tratamiento, cuando el riesgo de fracaso es mayor. Se recomienda
medir el PSA, la historia específica de la enfermedad y el examen rectal digital (si se considera) cada 6 meses hasta los 3 años y luego anualmente. Si el
seguimiento debe detenerse si el PSA permanece indetectable (después de PR) o estable (después de RT) sigue siendo una pregunta sin respuesta.
Evaluación de riesgos para predecir la supervivencia libre de metástasis y específica del CaP después de la recurrencia después de la primaria
el tratamiento puede guiar las decisiones individuales sobre la necesidad de un seguimiento más prolongado [937, 1005, 1322]. Incluso en hombres
con un PSA-DT de menos de 10 meses después de la PR que optaron por diferir el tratamiento, se observó una mediana de supervivencia libre de
metástasis de 192 meses y una SG de 204 meses desde la PR, lo que indica los intervalos relativamente largos sin enfermedad observados en los
hombres con un aumento del PSA después del tratamiento local [1323].
La recurrencia sintomática sin un aumento de PSA es extremadamente rara, sin embargo, los síntomas típicos de
la enfermedad recurrente puede variar y está mal definida por los datos publicados. En caso de que se presenten los siguientes síntomas,
se debe realizar una prueba de PSA para excluir una posible recurrencia del cáncer, en particular en hombres que no se someten a un
seguimiento regular de sus niveles de PSA: dolor esquelético, hematuria, molestias miccionales progresivas, edema progresivo en la parte
inferior del cuerpo, molestias intestinales progresivas o quejas de fatiga, sarcopenia o pérdida de peso inexplicable [1324].
7.1.5 Resumen de evidencia y guías de seguimiento tras tratamiento con intención curativa
Un aumento del PSA debe diferenciarse de una recaída clínicamente significativa. 3
El umbral de PSA que mejor predice más metástasis tras PR es > 0,4 ng/mL y > NADIR + 2
tras IMRT/VMAT más IGRT (± ADT).
Los nódulos palpables combinados con aumento del PSA sérico sugieren al menos recurrencia local. 2a
Haga un seguimiento rutinario de los pacientes asintomáticos obteniendo al menos un historial específico de la Fuerte
enfermedad y una medición del PSA.
En caso de recurrencia, solo realice imágenes si el resultado afectará la planificación del tratamiento. Fuerte

7.2 Seguimiento: Durante el tratamiento hormonal de primera línea (período sensible a los andrógenos)
7.2.1 Introducción
La terapia de privación de andrógenos se usa en varias situaciones: combinada con RT para enfermedad localizada o localmente avanzada,
como monoterapia para una recaída después de un tratamiento local o en presencia de enfermedad metastásica, a menudo en
combinación con otros tratamientos. Todas estas situaciones se basan en los beneficios de la supresión de testosterona ya sea por
fármacos (agonistas o antagonistas de LHRH) o por orquidectomía. Inevitablemente, la enfermedad se volverá resistente a la castración,
aunque se mantendrá la ADT.
Esta sección aborda los principios generales del seguimiento de los pacientes que solo reciben ADT. como tratamiento
de CRPC y el seguimiento están estrechamente relacionados, la Sección 6.5.7 incluye más información sobre otros tratamientos farmacológicos.
Además, el seguimiento específico necesario para cada fármaco está fuera del alcance de este texto, al igual que el seguimiento después de la
quimioterapia.
Para detectar quejas relacionadas con la enfermedad y el tratamiento, es obligatorio un seguimiento clínico regular y
no puede ser reemplazada por pruebas de imagen o de laboratorio por sí solas. Las investigaciones complementarias deben restringirse a
aquellas que son clínicamente útiles para evitar exámenes y costos innecesarios.
7.2.2 Finalidad del seguimiento

Los objetivos principales del seguimiento de los pacientes que reciben ADT son asegurar el cumplimiento del tratamiento,
monitorear la respuesta al tratamiento, detectar los efectos secundarios de manera temprana y guiar el tratamiento en el
momento del CPRC. Después del inicio de la ADT, se recomienda que los pacientes sean evaluados cada 3 a 6 meses. Esto debe
ser individualizado y se debe recomendar a cada paciente que contacte a su médico en caso de síntomas molestos.
7.2.3 Seguimiento general de hombres en ADT

Los pacientes bajo ADT requieren un seguimiento regular, incluido el control de la testosterona sérica, la creatinina, la función hepática y los
parámetros metabólicos en intervalos de 3 a 6 meses. Los hombres que reciben ADT pueden experimentar toxicidad independientemente de la etapa
de su enfermedad.
7.2.3.1 Monitoreo de testosterona

El monitoreo de testosterona debe considerarse una práctica clínica estándar en hombres en ADT. Muchos hombres que reciben
castración médica alcanzarán un nivel de testosterona de castración (< 20 ng/dL), y la mayoría un nivel de testosterona < 50 ng/
dL. Sin embargo, aproximadamente entre el 13 y el 38 % de los pacientes no logran alcanzar estos niveles y hasta el 24 % de los
hombres pueden experimentar aumentos repentinos temporales de testosterona (testosterona > 50 ng/dl) durante el
tratamiento a largo plazo [1309] conocido como "aguda sobre-crónica". efecto' o 'respuesta revolucionaria' [1325]. Se encontró
que las tasas de ruptura para el umbral < 20 ng/dL eran más frecuentes (41,3 %) y se sugirió una asociación con peores
resultados clínicos [1325].
El momento de las mediciones no está claramente definido. Una evaluación del nivel de testosterona de 3 a 6 meses
se ha sugerido para garantizar que se logre la castración (especialmente durante la castración médica) y se mantenga. En caso de
que no se alcance un nivel de castración de testosterona, se debe considerar el cambio a otro agonista o antagonista oa una
orquiectomía. En pacientes con PSA en aumento confirmado y/o progresión clínica, se debe evaluar la testosterona sérica en
todos los casos para confirmar un estado resistente a la castración. Idealmente, los niveles de castración de testosterona
subóptimos deben confirmarse con espectrometría de masas o un inmunoensayo [1326, 1327]. Después del cese de la ADT
(tratamiento intermitente o uso temporal de ADT como con EBRT), la recuperación de testosterona depende de la edad del
paciente y de la duración de la ADT [1328, 1329].
7.2.3.2 Monitorización de la función hepática

Las pruebas de función hepática detectarán la toxicidad del tratamiento (especialmente aplicable para NSAA), pero rara vez indicarán progresión de la
enfermedad. Los hombres que reciben ADT combinado deben controlar sus niveles de transaminasas al menos una vez al año, pero en particular en
los primeros 6 meses de inicio del tratamiento, ya que los trastornos de la función hepática se observaron relativamente temprano en la mayoría de los
pacientes en ensayos más grandes [1330]. En vista de la toxicidad hepática potencial, se necesita un control más frecuente con algunos medicamentos
(como el acetato de abiraterona) [1331]. La fosfatasa alcalina puede aumentar como consecuencia de las metástasis óseas y la osteoporosis inducida
por andrógenos, por lo que puede ser útil determinar las isoenzimas específicas del hueso, ya que ninguna está directamente influenciada por la ADT
[1332].
7.2.3.3 Creatinina sérica y parámetros hematológicos

El control de la tasa de filtración glomerular estimada es una buena práctica clínica, ya que un aumento puede estar relacionado
con la obstrucción ureteral o la retención de la vejiga. Una disminución de la hemoglobina es un efecto secundario conocido de la
ADT. Una disminución significativa después de 3 meses de ADT se asocia de forma independiente con tasas de SG y sin
progresión más cortas y podría explicar una fatiga significativa, aunque se deben considerar otras causas [1333]. La anemia suele
ser multifactorial y deben excluirse otras posibles etiologías. Una disminución temprana de la hemoglobina 3 meses después del
inicio de la ADT predijo una mejor supervivencia, mientras que una disminución más allá de los 6 meses se asoció con un mal
resultado en la población SPCG-5 [1334]. La radioterapia en ubicaciones de metástasis óseas más extensas puede provocar
mielosupresión y toxicidad hematológica [1335, 1336].

7.2.3.4 Seguimiento de complicaciones metabólicas
Las complicaciones más graves de la supresión de andrógenos son el síndrome metabólico, la morbilidad cardiovascular, los
problemas de salud mental y la reabsorción ósea (consulte la Sección 8.2.4.5).
Todos los pacientes deben someterse a pruebas de detección de diabetes controlando la glucosa en ayunas y la
HbA1c (al inicio y de forma rutinaria) además de controlar los niveles de lípidos en sangre. Los hombres con
intolerancia a la glucosa y/o diabetes deben ser derivados a una consulta endocrina. Previo al inicio de la ADT, se
debe considerar una consulta de cardiología en hombres con antecedentes de enfermedad cardiovascular y en
hombres mayores de 65 años. Los hombres que reciben ADT tienen un mayor riesgo de problemas
cardiovasculares e hipertensión y se requieren controles periódicos [1337]. La ablación de andrógenos más
profunda resultó en una mayor toxicidad cardiovascular [1338] y la capacidad cardiorrespiratoria disminuyó
incluso después de 6 meses de ADT [1339]. Aunque se ha sugerido que los antagonistas de la LHRH proporcionan
un perfil de toxicidad cardiovascular más favorable en comparación con los agonistas de la LHRH,
7.2.3.5 Supervisión de problemas óseos

La terapia de privación de andrógenos aumenta el riesgo de osteoporosis. La administración de ADT durante más de un año, en
comparación con menos de un año, mostró un mayor riesgo de osteoporosis (HR: 1,77 y 1,38, respectivamente) [1341]. Varios
puntajes (p. ej., Fracture Risk Assessment Tool [FRAX score], Osteoporosis Self-Assessment Tool [OST], Osteoporosis Risk
Assessment Instrument [ORAI], Osteoporosis Index of Risk [OSIRIS], Osteoporosis Risk Estimation [SCORE]) pueden ayudar a
identificar a los hombres en riesgo de complicaciones osteoporóticas, pero se requiere la validación de estas puntuaciones en el
entorno ADT (consulte la Sección 8.3.2.2) [1342-1344].
El monitoreo óseo de rutina para la osteoporosis debe realizarse mediante rayos X de doble emisión.
exploración de absorciometría (DEXA) [1345-1347]. La presencia de osteoporosis debe impulsar el uso de agentes protectores óseos. Los
criterios para el inicio de agentes protectores óseos se mencionan en la Sección 8.3.2.2. Si no se administran agentes protectores de los
huesos, se debe realizar una exploración DEXA con regularidad, al menos cada 2 años [1348].
Una revisión que resume la incidencia de fracturas óseas mostró que casi se duplica el riesgo de
fracturas al usar ADT dependiendo de la edad de los pacientes y la duración y el tipo de ADT con la incidencia más alta en hombres mayores
y hombres con nuevos medicamentos ARTA adicionales en todo el espectro de la enfermedad [1349]. En caso de una fractura
osteoporótica, es obligatorio un agente protector del hueso. Los niveles de vitamina D y calcio deben controlarse regularmente cuando los
pacientes reciben ADT y los pacientes deben recibir suplementos si es necesario. (ver Sección 8.3.2.2).
7.2.3.6 Seguimiento del estilo de vida, la cognición y la fatiga

El estilo de vida (p. ej., dieta, ejercicio, tabaquismo, etc.) afecta la CdV y, potencialmente, el resultado [1332, 1333]. Durante el seguimiento,
se debe asesorar a los hombres sobre los efectos beneficiosos del ejercicio para evitar la toxicidad relacionada con la ADT [1350]. La terapia
de privación de andrógenos puede afectar la salud mental y cognitiva y los hombres que reciben ADT tienen tres veces más probabilidades
de reportar depresión [1351]. Por lo tanto, la atención a la salud mental debe ser parte integral del esquema de seguimiento. Los hombres
que reciben ADT pueden experimentar quejas de fatiga posiblemente relacionadas con la inflamación sistémica [1352]. El rendimiento
cognitivo y la fatiga pueden surgir dentro de los 6 meses posteriores al inicio de la ADT, pero pueden aumentar con el tiempo [1353]. Estos
aspectos afectan tanto a los pacientes como a sus parejas y se debe considerar el asesoramiento de pareja [1354].
7.2.4 Métodos de seguimiento en hombres en ADT sin metástasis

7.2.4.1 Monitorización del antígeno prostático específico
El antígeno prostático específico es un marcador clave para seguir el curso del CaP no metastásico sensible a los andrógenos. Se
deben considerar estudios de imagen cuando el PSA aumenta > 2 ng/mL o en caso de síntomas que sugieran metástasis.
7.2.4.2 Imágenes
En general, los pacientes asintomáticos con un nivel de PSA estable no requieren estudios de imagen adicionales, aunque se debe tener cuidado en
pacientes con variantes agresivas cuando los niveles de PSA pueden no reflejar la progresión del tumor [1355]. El dolor óseo nuevo requiere al menos
imágenes específicas y, potencialmente, una gammagrafía ósea. Cuando la progresión del PSA sugiere un estado de CRPC y se considera la
modificación del tratamiento, se recomienda la obtención de imágenes mediante una exploración ósea y una tomografía computarizada para la
reestadificación. La detección de metástasis depende en gran medida de las imágenes (consulte la Sección 6.3.4).
7.2.5 Métodos de seguimiento en hombres bajo ADT para CaP hormonosensible metastásico
En pacientes metastásicos es de suma importancia asesorar sobre signos tempranos de compresión de la médula espinal,
complicaciones del tracto urinario (obstrucción ureteral, obstrucción de la salida de la vejiga) o lesiones óseas que tienen un
mayor riesgo de fractura. Los intervalos de seguimiento en pacientes M1 deben guiarse por las quejas de los pacientes y pueden
variar. Dado que la mayoría de los hombres recibirán otra terapia contra el cáncer combinada con ADT, como ARTA,
quimioterapia o RT local, la frecuencia de seguimiento también debe depender de la modalidad de tratamiento.

7.2.5.1 Monitoreo de PSA
En los hombres que reciben ADT solo, una disminución del PSA a < 4 ng/mL sugiere una respuesta probablemente
prolongada y se pueden programar visitas de seguimiento cada 3 a 6 meses siempre que el paciente esté asintomático o
esté mejorando clínicamente. Esto se aplicaba a los hombres en monoterapia con ADT, así como después de ADT más
docetaxel [1151]. Según los síntomas y la evaluación del riesgo, pueden estar indicadas visitas más frecuentes. La
respuesta al tratamiento se puede evaluar en función de un cambio en el nivel sérico de PSA [1150, 1151] y una
tomografía computarizada y de huesos, aunque no hay consenso sobre la frecuencia con la que se deben realizar [1287].
Un aumento en el nivel de PSA generalmente precede al inicio de los síntomas clínicos por varios meses. Un aumento del
PSA debe impulsar la evaluación del nivel de testosterona, que es obligatorio para definir el estado de CRPC, así como la
nueva estadificación mediante imágenes. Sin embargo,
7.2.5.2 La imagen como marcador de respuesta en CaP metastásico

La respuesta al tratamiento en metástasis de tejidos blandos se puede evaluar mediante métodos de imagen morfológica
utilizando los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST). Sin embargo, estos criterios no se pueden utilizar
en huesos donde la evaluación de la respuesta es difícil [1357, 1358].
Cuando se usa gammagrafía ósea para seguir metástasis óseas, se requiere una estimación cuantitativa de la captación del trazador en
La gammagrafía ósea se puede obtener a través de métodos automatizados como el Bone Scan Index [1359]. No obstante, la gammagrafía
ósea está limitada por el llamado fenómeno de "flare" que se define por el desarrollo de nuevas imágenes inducidas por el tratamiento en
una primera exploración de seguimiento que, después de una observación más prolongada, en realidad representan una respuesta
favorable. El brote se observa dentro de las 8 a 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento y puede conducir a un diagnóstico falso
positivo de progresión de la enfermedad. La tomografía computarizada no se puede utilizar para controlar las lesiones óseas escleróticas
porque la esclerosis ósea puede ocurrir con un tratamiento eficaz y refleja la curación del hueso. La resonancia magnética puede evaluar
directamente la médula ósea y demostrar la progresión según criterios morfológicos o cambios en el coeficiente de difusión aparente. Se
encuentra disponible una estandarización para la generación de informes [1360]. La capacidad de PET/CT para evaluar la respuesta se ha
evaluado en algunos estudios. Hasta que se disponga de más datos, la RM y la PET/TC no deben utilizarse fuera de los ensayos para la
monitorización del tratamiento en pacientes metastásicos [1361].
Los hombres con CaP metastásico en ADT también deben ser objeto de un seguimiento con imágenes periódicas en
ausencia de un aumento del PSA, ya que el veinticinco por ciento de los hombres con o sin docetaxel en el ensayo CHAARTED
desarrollaron una progresión clínica sin un aumento del PSA [1356]. Uno de cada ocho hombres con un PSA < 2 ng/mL mostró
progresión clínica[1356]. La adición de docetaxel a la ADT en la población del ensayo CHAARTED no redujo la incidencia de
progresión clínica a valores bajos de PSA y esta tasa fue similar para la enfermedad de bajo y alto volumen según los criterios de
CHAARTED [1356]. Sin embargo, el momento óptimo y la modalidad de imagen que se utilizará siguen sin estar claros, al igual
que el valor clínico real de cualquier hallazgo.
7.2.6 Pautas para el seguimiento durante el tratamiento hormonal
La estrategia de seguimiento debe individualizarse según el estadio de la enfermedad, los síntomas previos, los Fuerte
factores pronósticos y el tratamiento administrado.
En pacientes con enfermedad en estadio M0, programe un seguimiento al menos cada 6 meses. Como Fuerte
requisito mínimo, incluya un historial específico de la enfermedad, la determinación del antígeno prostático
específico (PSA) sérico, así como la función hepática y renal en el proceso de diagnóstico.
En pacientes M1, programe un seguimiento al menos cada 3 a 6 meses. Fuerte
En pacientes en terapia de privación de andrógenos (ADT) a largo plazo, mida la densidad mineral ósea inicial Fuerte
para evaluar el riesgo de fractura.
Durante el seguimiento de los pacientes que reciben ADT, verifique los niveles de PSA y testosterona y controle a los Fuerte
pacientes para detectar síntomas asociados con el síndrome metabólico como efecto secundario de ADT.
Como requisito mínimo, incluya un historial específico de la enfermedad, hemoglobina, Fuerte

creatinina sérica, fosfatasa alcalina, perfiles de lípidos y mediciones del nivel de HbA1c.
Aconseje a los pacientes (especialmente con estado M1b) sobre los signos clínicos que sugieren compresión de Fuerte
la médula espinal.
Cuando se sospecha progresión de la enfermedad, es necesario reestadificar y adaptar/individualizar el Fuerte
seguimiento posterior.
En pacientes con sospecha de progresión, evaluar el nivel de testosterona. Por definición, el CaP Fuerte
resistente a la castración requiere un nivel de testosterona < 50 ng/dL (< 1,7 nmol/L).

EAU EANM ESTRO ESUR ISUP - SIOG Guidelines On Prostate Cancer 2022 - 2022 04 25 063938 - Yfos (069 229) (001 067) .En - Es

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Tabla 6.1.11: Diferencia entre braquiterapia LDR y HDR

Diferencias en las técnicas de braquiterapia prostática

Alta tasa de dosis (HDR) • Implantación temporal

• Sin problemas de protección radiológica para el paciente o los cuidadores

6.1.3.5 Efectos secundarios agudos de la radioterapia de haz externo y la braquiterapia

6.1.4 terapia hormonal

6.1.4.1.1.1 Tratamiento reductor de testosterona (castración)

6.1.4.1.1.1.2 Orquiectomía bilateral

CÁNCER DE PRÓSTATA - ACTUALIZACIÓN LIMITADA MARZO 2022 69

6.1.4.1.1.1.5 Antagonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante

los agonistas [793, 794].

6.1.4.1.1.1.6.1 Antiandrógenos esteroideos

70 CÁNCER DE PRÓSTATA - ACTUALIZACIÓN LIMITADA MARZO 2022

6.1.4.1.1.1.6.2 Antiandrógenos no esteroideos

6.1.4.1.1.2 Nuevos agentes dirigidos a la ruta de los andrógenos (ARTA)

6.1.4.1.1.2.1 Acetato de abiraterona

6.1.4.1.1.2.2 Apalutamida, darolutamida, enzalutamida (orden alfabético)

6.1.4.1.1.3 Nuevos compuestos

6.1.4.1.1.3.2 Inhibidores del punto de control inmunitario

CÁNCER DE PRÓSTATA - ACTUALIZACIÓN LIMITADA MARZO 2022 71

6.1.4.1.1.3.3 Inhibidores de la proteína quinasa B (AKT)

6.1.4.1.1.3.4 Terapia radiofarmacéutica

6.1.5 Terapias de investigación

6.1.5.3 Ultrasonido enfocado de alta intensidad

72 CÁNCER DE PRÓSTATA - ACTUALIZACIÓN LIMITADA MARZO 2022

6.1.5.4 Terapia focal

CÁNCER DE PRÓSTATA - ACTUALIZACIÓN LIMITADA MARZO 2022 73

Recomendaciones Calificación de fuerza

6.2 Tratamiento por estadios de la enfermedad

6.2.1 Tratamiento de la enfermedad de bajo riesgo

6.2.1.1 Vigilancia activa

6.2.1.1.1 Vigilancia activa - criterios de inclusión

74 CÁNCER DE PRÓSTATA - ACTUALIZACIÓN LIMITADA MARZO 2022

6.2.1.1.2 Pruebas de biomarcadores pronósticos basados en tejidos

6.2.1.1.3 Imagen de resonancia magnética para selección para vigilancia activa

El Estudio de Imagen de Resonancia Magnética de Vigilancia Activa (ASIST) aleatorizó a hombres en AS

6.2.1.1.4 Seguimiento durante la vigilancia activa

CÁNCER DE PRÓSTATA - ACTUALIZACIÓN LIMITADA MARZO 2022 75

6.2.1.1.5 Vigilancia activa - cambio de tratamiento

6.2.1.2 Alternativas a la vigilancia activa

6.2.1.2.1 Monoterapia ADT

76 CÁNCER DE PRÓSTATA - ACTUALIZACIÓN LIMITADA MARZO 2022

6.2.1.3 Resumen de la evidencia y directrices para el tratamiento de la enfermedad de bajo riesgo

Recomendaciones Calificación de fuerza

Vigilancia activa (AS)

No realice un PLND. Fuerte

6.2.2 Tratamiento de la enfermedad de riesgo intermedio

6.2.2.1 Vigilancia Activa

CÁNCER DE PRÓSTATA - ACTUALIZACIÓN LIMITADA MARZO 2022 77

deberían ser informados de una mayor tasa de progresión.

6.2.2.2 Prostatectomía radical

78 CÁNCER DE PRÓSTATA - ACTUALIZACIÓN LIMITADA MARZO 2022

6.2.2.3.2 Braquiterapia para CaP de riesgo intermedio

6.2.2.4.2 Monoterapia de terapia de privación de andrógenos

6.2.2.5 Directrices para el tratamiento de la enfermedad de riesgo intermedio

Recomendaciones Calificación de fuerza

Vigilancia activa (AS)

Prostatectomía radical (PR)

CÁNCER DE PRÓSTATA - ACTUALIZACIÓN LIMITADA MARZO 2022 79

6.2.3 Tratamiento de la enfermedad localizada de alto riesgo

6.2.3.1 Prostatectomía radical

6.2.3.1.1 ISUP grado 4–5