Suspensión

de aislamientos
en pacientes
Covid positivos

SOCIEDAD
ARGENTINA
DE INFECTOLOGÍA

Comisión
de IACS y SP
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DE INFECTOLOGÍA
C

Autores:

Wanda Cornistein, Daniela Santonato, Yanina Nuccetelli, Viviana M

Rodiguez, Silvia Fonio, Maria Ines Staneloni, Edith Carbone, Alejandro
Fernandez Garcez, Juan Chuluyan, Maria Paula Herrera, Angel Colque.

Recomendación

De acuerdo a la evidencia disponible, la Comisión de IACS y SP de la SADI

sugiere evitar la realización de PCR control para desaislar pacientes así
como su realización como requerimiento para la derivación de pacientes
una vez cumplidos los criterios clínicos de alta de aislamiento.

Considerar al tipo de huésped y severidad de la enfermedad para definir la

duración del aislamiento:

• Enf. leve a moderada: 10 días

• Enf severa: 15 días

• Enf. crítica e Inmunocomprometidos severos: 20 días

Los días se contabilizan a partir de la fecha de inicio de los síntomas. En caso

de pacientes asintomáticos de inicio, será desde la PCR positiva.

Considerar la realización de PCR control en pacientes inmunocomprometidos

previa consulta con el especialista y según protocolo de cada institución.

Para externar a los pacientes, no es necesario reunir las condiciones para

desaislar. Se podría completar el aislamiento en su domicilio o centro de
cuidado intermedio.

Justificación

La decisión de discontinuar las precauciones basadas en la transmisión para

pacientes con infección confirmada por SARS-CoV-2 debería aplicarse bajo
una estrategia basada en la presentación clínica y el conocimiento actual
de la fisiopatología de la infección. Actualmente se sugiere que el período

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de aislamiento dependa de la severidad de la enfermedad y el estado de

inmunodepresión (1) (Centers for Disease Control and Prevention.).

Tempranamente en la pandemia, tanto el Centro de Control de Enfermeda-

des de Estados Unidos (CDC) como la Organización Mundial de la Salud
(OMS) recomendaron finalizar el aislamiento con una estrategia basada en
la prueba de PCR. Se sugería que los pacientes debían permanecer afebri-
les sin antitérmicos, mejoría del cuadro clínico por 48 h y 2 pruebas de PCR
consecutivas negativas separadas por al menos 24 hs.

Esta estrategia, relacionada a la falta de evidencia disponible entre la elimi-

nación viral y la infectividad (2) (Widders et al. #) tuvo un gran impacto en los
sistemas de salud, pues se observó rápidamente que los pacientes con gran
frecuencia presentaban PCR positivas luego de resultados negativos, o persis-
tentemente positiva por tiempo prolongado aún en ausencia de síntomas.

La prolongación innecesaria de los aislamientos tiene múltiples consecuen-

cias desfavorables tanto para los pacientes como para los sistemas de
salud; la frustración y disconfort de los pacientes, el uso excesivo de Equipo
de Protección Personal (EPP), la ocupación y bloqueo de camas de aisla-
miento, el retraso en otros diagnósticos y tratamientos necesarios, y el retraso
del alta, entre otros. (3) (Rhee et al. #)

Diversos estudios demuestran que un porcentaje elevado de pacientes

pueden cursar con PCR persistentemente positiva pero que esto no implica
infectividad.

En un estudio en Guangdong, se siguieron 619 pacientes COVID-19 positivos

que fueron dados de alta luego de resolución de la fiebre con mejoría de
los síntomas respiratorios y 2 PCR negativas separadas por 24 hs. Fueron
testeado 7 y 14 días luego del alta : 87 (14,1%) fueron positivos (77 asintomá-
ticos y 11 con enf leve). Todos los cultivos fueron negativos.(4) (Lu et al. #)

El CDC de Corea reportó 285 pacientes recuperados de Covid con PCR negati-
va y con positivización posterior del test con un promedio 45 días desde el inicio
de los síntomas . Un segundo test fue hecho en 37,5% de los pacientes por apari-
ción de síntomas nuevos . Los cultivos virales en los 108 pacientes fueron negati-
vos. Los valores de CT PCR fueron >30 en el 89.5% de los casos indicando variabi-
lidad cerca del límite de detección . Ninguno de los contactos de los 285 pts
desarrollaron Covid (5) (Korea Center Disease Control)

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En un estudio de Wuhan sobre 299 PCR SARS CoV 2 en 56 pacientes con

enfermedad leve a moderada se determinó que la duración media a la
negativización de la PCR es de 24 días con un máximo de 42 días . El porcen-
taje de positivización en cada semana fue de 100%, 89,3%, 66,1%, 32,1% 5,4%
y 0% en las semanas 1,2,3,4 ,5 y 6 respectivamente (6) (Xiao et al. #)

Otros autores encontraron similares resultados con una media de 23 días

desde el inicio de los síntomas hasta el cese de eliminación del ARN viral. La
tasa acumulada de cese de la eliminación de ARN viral fue de 2,1% en la
primera semana, 16,8% en la segunda, 53,2% en la tercera y hasta de 97,9%
en la sexta semana.(7) (Corsini #) La cinética de la carga viral y la duración
de la diseminación viral son determinantes importantes para la transmisión
de la enfermedad y por ende la duración de la infectividad.

Recientemente se publicó una revisión sistemática de 20 estudios (8) (Cevik,

#) que evaluaron la duración de la eliminación del ARN viral según la grave-
dad de la enfermedad. De estos estudios 13 informaron una mayor duración
de la excreción viral en pacientes con enfermedad grave que en aquellos
con enfermedad no grave. Todos menos un estudio que examinaron el
efecto de la edad en la diseminación del SARS-CoV-2 identificaron una aso-
ciación entre la edad avanzada (más de 60 años) y la excreción prolongada
de ARN viral.

La persistencia de PCR positiva, pareciera deberse a fragmentos virales

residuales más que virus replicativos. En este sentido, ha cobrado importan-
cia el umbral de ciclado (Ct por la sigla de la palabra en inglés, cycle thres-
hold).(9) (ITSA). El Ct es el número de ciclos de PCR requeridos para que la
fluorescencia de la muestra exceda un umbral predefinido. El valor de Ct se
relaciona inversamente con la cantidad de ácido nucleico presente en la
muestra. La mayoría de las pruebas de PCR de SARS-CoV-2 tienen un punto
de corte de Ct <40 para positividad. Los pacientes con infecciones en esta-
dios precoces suelen tener valores de Ct menores o iguales a 20-30. Poste-
riormente, los valores de Ct aumentan progresivamente como reflejo de
menores concentraciones de ARN viral conforme la respuesta inmune con-
trola la infección. Debido a la gran cantidad de factores (relacionados al
huésped, a la muestra y al test utilizado) que se sabe que afectan a los valo-
res de Ct, se recomienda precaución para utilizarlo como predictor de
infección activa y transmisibilidad.

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Por otro lado, las pruebas de PCR cualitativas en tiempo real, no están dise-
ñadas para proporcionar una medición cuantitativa o semicuantitativa de
ácido nucleico en una muestra. Esto se debe a que los valores Ct de la
prueba cualitativa no se normalizan a los controles estandarizados de con-
centración conocida. Los ensayos cualitativos tampoco están optimizados
para tener una relación lineal entre el valor Ct y la concentración del ácido
nucleico diana en la muestra, que puede impactar de manera despropor-
cionada en la confiabilidad de los valores de Ct obtenidos de muestras que
contienen cargas virales altas o bajas. Las pruebas de carga viral verdade-
ramente cuantitativas se realizan típicamente con sangre. Los tipos de
muestras respiratorias son menos modificables para las pruebas de PCR
cuantitativa debido a la variabilidad inherentes al proceso de recolección,
así como las dificultades asociadas con la prueba de muestras complejas
tipos como saliva o esputo. (9)

Al analizar los reportes que incluyen cultivos virales, la mayoría incluyó

pacientes con infecciones leves a moderadas. En sólo un paciente, en un
reporte de Taiwán se obtuvo virus replicativo a los 20 días desde el inicio de
los síntomas. En todos los estudios restantes, no se obtuvo cultivo positivo más
allá de los 10 días desde el inicio de los síntomas, aún en pacientes con PCR
persistentemente positiva. Se observó que aquellos con Ct de 13-17 se rela-
cionaron con cultivos positivos, en tanto que no hubo resultados positivos en
pacientes con Ct >24 o 34 (de acuerdo a la prueba utilizada). Es interesante
saber también que la transmisibilidad tiene relación con el periodo evolutivo
de la enfermedad. Se puede detectar RNA viral desde 2 a 3 días antes del
inicio de los síntomas, alcanzando su pico al inicio de los mismos, y declinan-
do en los siguientes 7 a 8 días.(10) (Center Disease Control)

Estos hallazgos fueron corroborados en nuestro país por Blanco S y colabora-

dores (11) (Blanco #). En su estudio realizaron cultivos virales a partir de hiso-
pados nasofaríngeos en distintos escenarios clínicos y hallaron que no hubo
cultivo viral positivo luego del día 10 desde la fecha de inicio de los síntomas
en individuos con enfermedad leve a moderada.

Una revisión y metanálisis sobre la dinámica de la carga viral del

SARS-CoV-2, SARS-CoV y MERS en muestras seriadas del tracto respiratorio
superior mostraron cargas virales máximas inferidas de los valores del Ct
dentro de la primera semana del inicio de los síntomas, siendo más altas

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poco antes o en el momento de la aparición de los síntomas o en el día 3-5

de la enfermedad seguido de una disminución constante. Aunque la elimi-
nación del ARN del SARS-CoV-2 en muestras respiratorias y de heces puede
prolongarse, la duración del virus viable es relativamente breve no pudien-
do identificar virus viables más allá del 9 día.(8) (Cevik, #) (12) (Walsh #)

En otro estudio, con similares resultados no se obtuvieron cultivos en mues-

tras recuperadas de pacientes con más de 8 días de síntomas y con ct de la
PCR > 24. (13) (Bullard #)

En forma semejante, un estudio epidemiológico conducido en Taiwán halló

una tasa de ataque secundaria de 0,7% entre los contactos estrechos de
casos índice expuestos en los primeros 5 días desde la fecha de inicio de los
síntomas. La tasa de ataque secundaria fue del 0% pasado este periodo.
(14) (Cheng #) (15) (Mermel#)

Un estudio realizado en los Países Bajos (16) (van Kampen #) (17) (ECDC#) se
centró específicamente en pacientes con enfermedad severa, incluyendo
pacientes inmunocomprometidos. De 129 pacientes en el estudio, 69%
correspondían a unidades de cuidados intensivos, 31% a unidades de
cuidados no críticos y 23% eran inmunocomprometidos. El 91% de los
pacientes en cuidados críticos requirieron Asistencia Respiratoria mecánica
(ARM) y el 9% restante de los pacientes en estas unidades requirieron oxige-
noterapia. De los pacientes incluidos en el estudio pero no internados en
cuidados críticos el 87,5% requirió oxigenoterapia. Los investigadores toma-
ron 690 muestras del tracto respiratorio superior e inferior en distintos momen-
tos y las inocularon en cultivos celulares, obteniendo 23 cultivos positivos
(17,8%). La mediana de excreción viral infectiva (determinada por cultivo)
fue de 8 días desde el inicio de los síntomas (rango IQ 5-11). El intervalo
máximo desde el inicio de los síntomas asociado a cultivo positivo fue de 20
días (n=1); aunque no se reportaron las características clínicas ni el curso de
la enfermedad en este paciente. La carga viral mediana fue significativa-
mente mayor en pacientes con cultivo positivo que negativo, y la probabili-
dad de detectar virus replicativo fue <5% tras 15 días desde el inicio de los
síntomas. Resulta interesante mencionar que no pudo detectarse virus
viable de las muestras del tracto respiratorio una vez que los pacientes
tenían un título de anticuerpos neutralizantes en suero de al menos 1:80.
Algunos inmunoensayos comerciales, que son más sencillos y factibles de

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realizar que los anticuerpos neutralizantes han mostrado una buena concor-
dancia. En este estudio los autores al reflexionar sobre los hallazgos mencio-
nan que la detección de ARN viral con cultivos negativos podría indicar que
la replicación activa continúa en pacientes con COVID-19 sintomáticos
gravemente enfermos después de la seroconversión y después de que ha
cesado la diseminación del virus infeccioso. Y que posiblemente, se produ-
cen viriones pero son neutralizados directamente por anticuerpos en el
tracto respiratorio. Sin embargo existen estudios que han demostrado que es
posible la excreción viral con SARS-COV-2 viable en presencia de serocon-
versión en pacientes con un cuadro clínico severo. (18) (Folgueras #) Ac-
tualmente, no hay pruebas suficientes de diseminación viral prolongada en
los casos de COVID-19 con variantes preocupantes (COV) del SARS-CoV-2
para justificar criterios de aislamiento más estrictos. (19) (ECDC#)

En los pacientes inmunocomprometidos graves existen controversias sobre la

recomendación de duración de aislamientos. Se considera como severamente
inmunocomprometidos a los pacientes con bajo tratamiento con quimiotera-
pia, estar dentro de un año después de recibir un trasplante de médula o un
órgano sólido, infección por VIH no tratada con recuento de linfocitos T CD4
<200, trastorno de inmunodeficiencia primaria combinada y recibir prednisona>
20 mg / día durante más de 14 días. El Centro de Prevención y Control de Enfer-
medades de los Estados Unidos (CDC) recomienda en esta población el aisla-
miento por al menos 20 días desde del inicio de síntomas, con resolución de
fiebre en las últimas 24 horas y mejoría de los síntomas, consultar con un especia-
lista y evaluar la implementación de una estrategia basada en PCR control para
discontinuar el aislamiento. En los pacientes inmunocomprometidos graves
ambulatorios y asintomáticos durante toda su infección, el CDC recomienda
discontinuar el aislamiento al día 10 y hasta 20 desde la fecha de su primer diag-
nóstico viral positivo. Recomiendan además en esta situación la consulta con
especialistas en enfermedades infecciosas y expertos en control de infecciones.
La mayoría de los estudios que evaluaron la viabilidad del virus en pacientes
inmunocomprometidos incluyeron pocos pacientes por lo cual es difícil sacar
conclusiones. Una serie de diez casos encontro virus viable más de 10 días
después del inicio de la infección y, en la mayoría de los casos, también después
de más de 20 días (mediana: 46,5 días; rango entre 17 - 119 días), en especial en
pacientes oncohematológicos o con trasplante de médula (20) (Tomarasso #)

En otro estudio que incluyó 87 pacientes con neumonía severa por SARS

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COV 2 , hubo 18 pacientes inmunosuprimidos incluidos y el periodo más

prolongado de viabilidad desde el inicio de síntomas fue 32 días. (18) (Fol-
gueras#)

En un estudio realizado en 16 pacientes con trasplante renal se observó una

duración de la diseminación viable del SARS-CoV-2 mayor a 3 semanas
desde el inicio de los síntomas en cuatro casos (25%). Ninguno de estos
cuatro pacientes tenían COVID-19 grave, pero se observaron cargas virales
elevadas en sus hisopados nasofaríngeos al ingreso (Ct 24, 21, 16 y 17). Si
bien la presencia de un virus viable generalmente muestra una relación
inversa con Ct, no siempre es así, en este estudio se encontraron 3 pacientes
con una excreción del virus viable aun con cargas virales bajas (Ct ≥ 35). En
este estudio los autores recomiendan mantener el aislamiento en pacientes
con trasplante renal y COVID 19 hasta la resolución clínica de los síntomas y
una prueba de RT-PCR negativa para SARS-CoV-2 o después de al menos 30
días desde aparición de síntomas cuando no se dispone de la prueba de
RT-PCR (21). (Benotmane #) Los autores concluyen que los pacientes inmu-
nocomprometidos deberían ser evaluados por un especialista en Infectolo-
gía junto con el equipo tratante evaluando el nivel de inmunosupresión,
mantenerse el aislamiento por un periodo mínimo de 20 días y podría ser
máximo de 42 días de acuerdo a la gravedad del cuadro clìnico, y al menos
una PCR negativa. En caso de no poder realizar una PCR control mantener
el aislamiento al menos 30 días.

Cabe mencionar que algunos pacientes recuperados pueden tener PCR

positiva persistente con alto CT, así como PCR positiva alternando con nega-
tiva. En ambas situaciones la carga viral es baja y no se ha demostrado con-
tagiosidad en dichas situaciones.

Anexo 1

Definición de gravedad de la enfermedad

https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/overview/mana-
gement-of-covid-19/

• Enfermedad leve: signos y síntomas de COVID, sin disnea, taquipnea

ni infiltrados pulmonares

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• Moderada: neumonía con saturación de O2 >= 94% (FIO2 21%)

• Severa: FR >30, PO2/FIO2<300, Sat O2 < 94%(FIO2 21%) o infiltrados

pulmonares >50%

• Crítica: insuficiencia respiratoria, shock séptico y/o fallo multiorgánico

• Inmunocompromiso severo: pacientes con cáncer en tratamiento

quimioterápico; trasplante de células hematopoyéticas o de órgano
sólido de menos de un año; infección por VIH no tratada con <200
CD4; inmunodeficiencia primaria combinada; tomar medicamentos
inmunosupresores (ej: medicamentos para suprimir el rechazo de
órganos trasplantados o para tratar afecciones reumáticas como
micofenolato y rituximab, recibir uso de prednisona >20 mg/día por
más de 14 días)

Bibliografía

1. Centers for Disease Control and Prevention. Discontinuation of transmission

based precautions and disposition of patients with COVID-19 in healthcare
settings (interim guidance). Disponible en: https://www.cdc.gov/coronavi-
rus/2019-ncov/hcp/disposition-hospitalized-patients.html. Última actualización
2 junio de 2021.
2. Widders, A., Broom, A., Broom, J., SARS-CoV-2: the viral shedding vs infectivity
dilemma. Infection, Disease & Health (2020) 25, 210e215 https://doi.or-
g/10.1016/j.idh.2020.05.002
3. Rhee C MD, MPH, Kanjilal S, Baker M MD, ScD, Klompas M MD, MPH. Duration of
SARS-CoV-2 Infectivity: When is it Safe to Discontinue Isolation? Clin Infect Dis.
2020 Aug 25:ciaa1249 DOI: 10.1093 / cid / ciaa1249
4. Lu J; Peng J; Xiong Q el al. Clinical inmunological and virological Characteriza-
tion of Covid-19 patients: that re-positive for SARS CoV2 by RT-PCR. EBioMedici-
ne 59 (2020) 102960 https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.102960
5. Korean CDC: Findings from investigation and analysis of re-positives cases (May
19 th) 2020 https://www.cdc.go.kr/board/board.es?mid=a30402000000&bi-
d=0030
6. Ai Tang Xiao, Yi Xin Tong, Sheng Zhang. Profile of RT-PCR for SARS CoV 2 a prelimi-
nary study from 56 Covid 19 Ai Tang Xiao). Clin Infect Dis. 19 de noviembre de
2020; 71 (16): 2249-2251. DOI: 10.1093 / cid / ciaa460
7. Corsini Campiolia C, Cano Cevallosa E, Assia M, et al. Journal of Clinical Virolo-
gy. predictors and timing of cessation of viral RNA shedding in patients with
COVID-19. J Clin Virol. 2020 Sep; 130: 104577. Published online 2020 Aug 5.
https://doi.org/10.1016/j.jcv.2020.104577
8. Cevik M, Tate M, Lloyd O, Maraolo AE, Schafers J, Ho A. SARS-CoV-2, SARS-CoV,
and MERS-CoV viral load dynamics, duration of viral shedding, and infectious-

8
SOCIEDAD ARGENTINA
DE INFECTOLOGÍA
C

ness: a systematic review and meta-analysis. Lancet Microbe. 2021

Jan;2(1):e13-e22.: https://doi.org/10.1016/S2666-5247(20)30172-5
9. IDSA and AMP Joint statement on the use of SARS-CoV-2 PCR cycle threshold
(Ct) values for clinical decision-making. Updated March 12, 2021 IDSA and AMP
joint statement on the use of SARS-CoV-2 PCR cycle threshold (Ct) values for
clinical decision-making Updated March
10. Centers for Disease Control and Prevention. Duration of Isolation and Precau-
tions for Adults with COVID-19. Última actualización 18 de febrero de 2021.
Disponible en: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/disposi-
tion-in-home-patients.html
11. Sebastian Blanco et al. The extent of infectious SARS-CoV-2 shedding in an
Argentinean cohort. Journal of Public Health | pp. 1–5 | DOI: 10.1093 / pubmed
/ fdab145
12. Walsh KA, Jordan K, Clyne B, el at. Detection, Viral Load and Infectivity over the
Course of an Infection, Journal of Infection (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.-
jinf.2020.06
13. Bullard J, Dust K, Funk D, et al. Predicting infectious. SARS-CoV-2 from diagnostic
samples. Clin Infect Dis 2020; 71:2663–6. DOI: 10.1093 / cid / ciaa638
14. Cheng HY, Jian SW, Liu DP, et al. Contact Tracing Assessment of COVID-19 Trans-
mission Dynamics in Taiwan and Risk at Different Exposure Periods Before and
After Symptom Onset. JAMA Intern Med. 2020; 180 (9): 1156-1163.
doi:10.1001/jamainternmed.2020.2020
15. Mermel LA. Disposition of patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19)
whose respiratory specimens remain positive for severe acute respiratory coro-
navirus virus 2 (SARS-CoV-2) by polymerase chain reaction assay (PCR). Infection
Control & Hospital Epidemiology (2020), 41, 1326–1327. doi:10.1017/ice.2020.286
16. van Kampen JJ, van de Vijver DA, Fraaij PL, et al. Shedding of infectious virus in
hospitalized patients with coronavirus disease-2019 (COVID-19): duration and
key determinants. medRxiv 2020.
17. ECDC Guidance for discharge and ending of isolation of people with COVID-19
– ECDC. 16 October 2020. Ultimo acceso 8 de junio de 2021 https://www.ec-
dc.europa.eu/en/publications-data/covid-19-gui-
dance-discharge-and-ending-isolation
18. Folgueira MD et al., Prolonged SARS-CoV-2 cell culture replication in respiratory
samples from patients with severe COVID-19, Clinical Microbiology and Infec-
tion, https://doi.org/10.1016/j.cmi.2021.02.014
19. ECDC - Infection prevention and control and preparedness in infection control
for COVID-19 in hospital settings, sixth update. Actualización 9 de febrero 2021.
Ultimo acceso 8 de junio 2021 https://www.ecdc.europa.eu/en/publica-
tions-data/infection-pre-
vention-and-control-and-preparedness-covid-19-healthcare-settings
20. Tomarasso L, Sepulcrib C, Mikulska M, at el. Duration of isolation and precautions
in immunocompromised patients with COVID-19. Journal of Hospital Infection
111 (2021) https://doi.org/10.1016/j.jhin.2021.02.014
21. Benotmane I, Risch S, Doderer-Lang C, Caillard S, Fafi-Kremer S. Long-term shed-
ding of viable SARS-CoV-2 in kidney transplant recipients with COVID-19. https://-
doi.org/10.1111/ajt.16636
Estimating infectiousness throughout SARS-CoV-2 infection course, Terry C. Jones
et al; Science 25 May 2021:eabi5273, DOI: 10.1126/science.abi5273.