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Enfermedades Infecciosas Clínicas

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Duración de la infectividad del coronavirus 2 del

síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2): ¿cuándo es
seguro suspender el aislamiento?
Chanu Rhee,1,2,3 Sanjat Kanjilal,1,2 Meghan Baker,1,2,3 y Michael Klompas1,2,3
1 2
Departamento de Medicina de la Población, Facultad de Medicina de Harvard/Instituto de Atención de la Salud Pilgrim de Harvard, Boston, Massachusetts, EE. UU., 3 División de Enfermedades Infecciosas, Brigham and Women's Hospital,
Boston, Massachusetts, EE. UU. y Departamento de Control de Infecciones, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts, EE. UU.

Definir la duración de la infectividad del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) tiene importantes implicaciones para la salud pública y la
práctica de control de infecciones en los centros de atención médica. Al principio de la pandemia, la mayoría de los hospitales requerían 2 pruebas de RT-PCR
negativas antes de suspender el aislamiento en pacientes con Covid-19. Muchos pacientes, sin embargo, tienen pruebas de RT-PCR persistentemente positivas
durante semanas o meses después de la recuperación clínica, y varios estudios ahora indican que generalmente no reflejan virus competentes para la replicación. El
SARS-CoV-2 parece ser más contagioso alrededor del momento del inicio de los síntomas, y la infectividad disminuye rápidamente a casi cero después de
aproximadamente 10 días en pacientes con enfermedades leves a moderadas y 15 días en pacientes gravemente críticos e inmunocomprometidos. El intervalo más
largo asociado con virus competentes para la replicación hasta el momento es de 20 días desde el inicio de los síntomas. Esta revisión resume la evidencia hasta la
fecha sobre la duración de la infectividad del SARS-CoV-2 y cómo esto ha informado las recomendaciones de salud pública en evolución sobre cuándo es seguro
suspender las precauciones de aislamiento.
Palabras clave. SARS-CoV-2; COVID-19; precauciones basadas en la transmisión; aislamiento.

El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), el virus PERÍODO DE INCUBACIÓN Y CARGA VIRAL PICO

que causa el Covid-19, ha infectado a millones de personas en todo el mundo. El período medio de incubación del SARS-CoV-2 es de 4 a 5 días, con un rango
Comprender la duración de la infectividad del SARS-CoV-2 tiene implicaciones intercuartílico de 2 a 7 días [1, 2]. Aproximadamente el 98% de las personas
importantes para la salud pública y los esfuerzos de control de infecciones. infectadas que desarrollan síntomas lo hacen dentro de los 12 días [3]. Los
Liberar prematuramente a los pacientes del aislamiento corre el riesgo de niveles de ARN viral son detectables en el tracto respiratorio 2-3 días antes de
alimentar la transmisión. Sin embargo, prolongar innecesariamente el aislamiento que aparezcan los síntomas, alcanzan su punto máximo al inicio de los síntomas
es frustrante para los pacientes, consume equipo de protección personal, puede y disminuyen durante los siguientes 7-8 días en la mayoría de los pacientes
retrasar los procedimientos y otros cuidados médicos, encierra las escasas [4-8]. La capacidad de las personas asintomáticas y presintomáticas para
habitaciones privadas y de aislamiento para infecciones transmitidas por el aire, transmitir el virus antes de la aparición de los síntomas está bien documentada
separa a los pacientes del apoyo social y puede impedir el alta. Las políticas [9-13]. Por lo tanto, el SARS-CoV-2 parece tener una dinámica de transmisión
que permiten un regreso al trabajo oportuno pero seguro para los trabajadores similar a la de la influenza, que también es contagiosa antes y durante varios
de la salud infectados también son fundamentales, particularmente en los días después del inicio de los síntomas [14–16].
hospitales que enfrentan escasez de personal. Además, las pruebas repetidas
de RT-PCR para la autorización consumen suministros de prueba y los hisopos
nasofaríngeos repetidos pueden causar molestias no triviales.
DURACIÓN DE LA POSITIVIDAD DE LA PCR
En este artículo, revisamos el conocimiento actual sobre la duración de la
transmisibilidad del SARS-CoV-2 y cómo esto ha formado recomendaciones en Al principio de la pandemia, la OMS y los CDC recomendaron la autorización
evolución de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y los Centros para el basada en pruebas con al menos dos pruebas de RT-PCR negativas para
Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE. UU. pacientes con Covid-19. Esta estrategia, sin embargo, puede conducir a un
aislamiento prolongado, ya que algunos pacientes tienen ensayos de RT-PCR
positivos durante semanas, si no meses [17–22]. Los pacientes más enfermos
tienden a tener ARN detectable durante períodos más prolongados, pero la
positividad prolongada de la PCR también ocurre en individuos levemente
Recibido el 22 de julio de 2020; decisión editorial 18 de agosto de 2020; aceptado el 20 de agosto de 2020; publicado

en línea el 25 de agosto de 2020. enfermos y asintomáticos [6, 8, 23–28]. La duración de la positividad de la PCR
Correspondencia: C. Rhee, Department of Population Medicine, Harvard Medical School and Harvard Pilgrim Health Care
parece ser más prolongada en las muestras del tracto respiratorio inferior que
Institute, 401 Park Drive, Suite 401, Boston, MA 02215 (crhee@
bwh.harvard.edu). en el tracto respiratorio superior, así como en las muestras de heces [26, 29–
Clinical Infectious Diseases® 2021;72(8):1467–74 32]. Además, algunos pacientes se recuperan de Covid-19, tienen dos pruebas
© The Author(s) 2020. Publicado por Oxford University Press para la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América.
negativas y luego dan positivo nuevamente incluso en ausencia de nuevos
Reservados todos los derechos. Para obtener permisos, envíe un correo electrónico a: journals.permissions@oup.com.
DOI: 10.1093/cid/ciaa1249 síntomas [33, 34].

Duración de la infectividad del SARS-CoV-2 • cid 2021:72 (15 de abril) • 1467

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INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS DE LA PRUEBA DE PCR: CICLO
UMBRALES Y CANTIDAD DE ÁCIDOS NUCLEICOS
Si bien las pruebas de PCR se notifican como un resultado binario, el valor del
umbral de ciclo (Ct), el número de ciclos de PCR necesarios para que la
fluorescencia de la muestra supere un umbral predefinido, proporciona
información útil adicional. El valor de Ct está inversamente relacionado con la
cantidad de ácido nucleico presente en la muestra, de modo que cada aumento
en el valor de Ct de ~3,3 corresponde a una reducción de 10 veces en la
cantidad de ácido nucleico [35]. La mayoría de los ensayos de PCR de SARS
CoV-2 utilizan un límite de Ct de <40 para la positividad. Los pacientes en las
primeras etapas de la infección suelen tener valores de Ct de 20-30 o menos
[36]. Los valores de Ct tienden a aumentar posteriormente, lo que refleja
cantidades progresivamente más bajas de ARN viral a medida que la respuesta
inmunitaria elimina la infección.
Los valores de Ct deben interpretarse con precaución ya que no reflejan
una carga viral real, lo que requiere estandarización mediante curvas de
referencia. Como tales, no son directamente comparables entre ensayos [37].
Además, las diferencias en la calidad de la recolección de muestras y las
condiciones de reacción pueden introducir más variaciones [38, 39]. Esta
imprecisión en las pruebas de PCR es más evidente cuando la cantidad de
ácido nucleico viral en el sitio de muestreo se acerca al límite de detección del
ensayo y es la razón más común por la que algunos pacientes alternan entre
resultados negativos y positivos. Por último, solo los ensayos tradicionales de
PCR en tiempo real producen un valor de Ct; los ensayos que usan amplificación
isotérmica no producen un valor de Ct y los ensayos de PCR anidados no están
diseñados para una interpretación cuantitativa [40].
EVALUACIÓN DE LA DURACIÓN DE LA INFECTIVIDAD POR
CULTIVO DE CÉLULAS
Ahora está claro que la detección persistente de ARN no se traduce
necesariamente en un virus viable que pueda infectar a otros.
Los fragmentos de ARN subgenómico se asocian estrechamente con vesículas
intracelulares que los protegen de la degradación por parte de las enzimas del
huésped, lo que puede explicar por qué las pruebas de PCR son
persistentemente positivas en muchos pacientes [41]. La capacidad del SARS-
CoV-2 para replicarse en células cultivadas es un mejor sustituto de la
infectividad. En un estudio con hámsteres, por ejemplo, la transmisibilidad del
SARS-CoV-2 se correlacionó con la detección de virus infecciosos por cultivo,
pero no solo con la positividad de RT-PCR [42]. No se puede descartar la
posibilidad de transmisión humana a pesar del virus no cultivable, ya que
ningún estudio ha intentado vincular la presencia de virus cultivables
directamente con la infectividad en humanos. Sin embargo, un creciente cuerpo
de evidencia sugiere que el tiempo desde el inicio de los síntomas y los valores
de Ct son indicadores útiles de la infectividad. Cabe destacar que el cultivo viral
del SARS-CoV-2 no se utiliza en la práctica rutinaria, ya que solo puede ser
realizado por laboratorios especializados que cumplan con los estándares
mínimos de bioseguridad.
La Tabla 1 resume la evidencia de que las PCR de ARN de SARS-CoV-2
persistentemente positivas se deben a "desechos" virales residuales
en lugar de virus competentes para la replicación. El primer estudio que se hizo
1468 • cid 2021:72 (15 de abril) • Rhee et al.
esta sugerencia fue un análisis de 9 pacientes hospitalizados con enfermedad
leve a moderada [6]. El ARN fue detectable por PCR durante semanas después
del inicio de los síntomas en algunos pacientes; sin embargo, el virus solo se
aisló mediante cultivo durante la primera semana de síntomas y no se pudo
cultivar a partir de ninguna muestra tomada > 8 días después del inicio de los
síntomas.
Del mismo modo, los CDC de EE. UU. informaron que no han podido aislar
virus competentes para la replicación en cultivos de pacientes > 9 días desde
el inicio de los síntomas [43]. Estos datos se generaron a partir de pacientes
adultos que abarcaban un rango de edades y gravedades de la enfermedad,
aunque los CDC no especificaron la cantidad de pacientes en su análisis. Los
intentos de cultivo de virus de muestras de las vías respiratorias superiores no
tuvieron éxito cuando los valores PCR Ct eran superiores a 35 (es decir, un
rango bajo pero detectable de ácido nucleico viral). Los valores de Ct de las
muestras de las vías respiratorias superiores fueron altos después de la
recuperación de la enfermedad clínica, lo que sugiere restos virales en lugar de
virus competentes para la replicación. Por último, los CDC informaron que no
han cultivado el virus infeccioso de la orina o las heces, lo que sugiere que
estas fuentes presentan un riesgo mínimo de transmisión, en particular después
de la higiene de las manos. Tenga en cuenta, sin embargo, que los
investigadores han podido cultivar virus infecciosos de las heces en al menos
un paciente [52].
Se informaron resultados similares en dos estudios del sur de Francia que
examinaron retrospectivamente el efecto de la hidroxicloroquina y la azitromicina
en los resultados clínicos y virológicos [45, 46]. En el primer análisis, se
inocularon en cultivos celulares 183 muestras PCR positivas (incluidas 174
muestras nasofaríngeas y 9 esputo) de 155 pacientes, de las cuales 129
condujeron a un aislamiento exitoso [45]. Todas las muestras con valores de
Ct de 13 a 17 se asociaron con cultivos virales positivos. La tasa de positividad
del cultivo disminuyó constantemente con el aumento de los valores de Ct, y no
se cultivó con éxito ningún virus de muestras con valores de Ct ÿ34. Las
pruebas de PCR fueron positivas hasta 20 días después del inicio de los
síntomas, pero el virus viable no pudo ser cultivado después del día 8. En el
segundo análisis, 11 pacientes en los que se intentaron cultivos diarios dieron
negativo el día 10 [46].
Investigadores canadienses proporcionaron resultados similares a partir de
un análisis de 90 muestras PCR positivas, incluidos hisopos nasofaríngeos y
aspirados endotraqueales, tomadas durante 21 días después del inicio de los
síntomas [47]. El virus no se pudo cultivar después de 8 días desde el inicio de
los síntomas o cuando los valores de Ct eran superiores a 24.
La probabilidad de cultivar con éxito el SARS-CoV-2 fue más alta entre los días
1 y 5 y alcanzó su punto máximo en el día 3. Cada aumento de unidad en el
valor de Ct se asoció con una disminución en las probabilidades de
cultivar con éxito el virus en un 32%.
En un análisis de pacientes hospitalizados con Covid-19 en Singapur, el
cultivo viral fue positivo a partir de muestras respiratorias en 14 de 73 pacientes
[44]. El cultivo viral no tuvo éxito en todas las muestras con valores de Ct > 30,
y el 90 % de las muestras tomadas después del día 14 desde el inicio de los
síntomas tenían valores de Ct > 30.
Un estudio de los Países Bajos se centró específicamente en pacientes
con enfermedades graves, incluidos los inmunocomprometidos.
Duración de la infectividad del SARS-CoV-2 • cid 2021:72 (15 de abril) • 1469
van
Kampen
et
al.
[48]
(Países
Bajos) Young
et
al.
[44]
Singapur Wolfel
et
al.
[6]
(Alemania) Tabla
1.
Resumen
de
los
estudios
que
evalúan
la
duración
de
la
infectividad
del
SARS-
CoV-2
según
el
cultivo
de
células
virales
o
las
tasas
de
infección
secundaria
Chen
et
al.
[49]
(Taiwán) Centros
para
el
Control
yla
Prevención
de
Enfermedades
de
EE.
Estudiar
(País)
Centros
Coreanos
para
el
Control
de
Enfermedades Lu
et
al.
[50]
(China) Liu
et
al.
[25]
(Taiwán) Bullard
et
al.
[47]
(Canadá) Millón
et
al.
[46]
(Francia) La
Scola
et
al.
[45]
(Francia)
yPrevención
[51]
(Corea
del
Sur)
Prevención
[43]
(EE.
UU.)
285
pacientes
que
se
recuperaron
de
Covid-19,
dieron
negativo
yluego
se
hicieron
la
prueba 87
pacientes
hospitalizados
con
Covid-19,
dados
de
alta
tras
recuperación
y 690
muestras
de
vías
respiratorias
altas
ybajas
tomadas
de
129
pacientes
hospitalizados 90
muestras
de
aspirado
nasofaríngeo
o
endotraqueal
con
PCR
positivo
tomadas 9
pacientes
a
jóvenes
de
mediana
edad
con
enfermedad
leve
100
pacientes
con
Covid-19
(en
su
mayoría
enfermedad
leve) 1paciente
PCR
positivo
con
enfermedad
febril
leve 11
pacientes
hospitalizados
PCR
positivos
en
los
que
se
intentó
cultivos
diarios 183
muestras
PCR
positivas
(174
nasofaríngeas,
9de
esputo)
155
pacientes 100
pacientes
hospitalizados
(20
que
requieren
oxígeno
suplementario
y12
que
requieren Según
los
CDC,
los
datos
generados
de
adultos
en
una
variedad
de
grupos
edad
ycon Población
con
enfermedad
grave
o
crítica,
incluidos
30
pacientes
inmunodeprimidos hasta
el
día
21
después
del
inicio
de
los
síntomas
(número
desconocido
de
pacientes
ygravedad
de
la
enfermedad) gravedad
variable
de
la
enfermedad
(número
no
especificado
de
pacientes)
positivo
nuevamente
por
PCR
(en
promedio
45
días
después
del
inicio
de
los
síntomas
iniciales) 2
hisopos
de
PCR
negativos
consecutivos,
yluego
dieron
positivo
nuevamente
dentro
de
2
semanas últimos
10
días (gravedad
desconocida
de
la
enfermedad) Ventilacion
mecanica
•0%
de
transmisión
a
790
contactos
durante
el
período
de
recuperación •Valores
de
Ct
para
pruebas
re-
positivas
>30
en
el
89,5%
de
los
casos •Cultivo
de
células
virales
negativo
en
108
casos •Entre
2761
contactos
cercanos,
la
tasa
de
ataque
secundario
fue
del
0,7%
entre
•El
cultivo
de
células
virales
yla
secuenciación
completa
del
genoma
no
tuvieron
éxito
en
todos
los
casos •La
detección
de
ARN
viral
por
PCR
superó
la
detección
por
cultivo •La
probabilidad
de
contraer
virus
infecciosos
se
redujo
a
<5
%después
de
15
días
desde •Duración
media
de
la
excreción
infecciosa
por
cultivo
viral
=
8
días
después •PCR
positivo
hasta
el
día
63
después
del
inicio
de
los
síntomas,
pero
el
virus
no
puede
ser •Cada
aumento
de
1unidad
en
el
valor
de
Ct
se
correlacionó
con
una
disminución
del
32
%en
las
probabilidades
de
cul •La
probabilidad
de
cultivar
el
virus
es
más
alta
entre
los
días
uno
ycinco
alcanzó
su
punto
máximo •El
virus
no
se
puede
cultivar
después
del
día
8
desde
el
inicio
de
los
síntomas,
o
cuando
Ct •El
virus
no
se
puede
cultivar
después
del
día
10 •No
se
cultivó
ningún
virus
con
éxito
cuando
los
valores
de
Ct
fueron
ÿ34 •Las
pruebas
de
PCR
dieron
positivo
hasta
20
días
después
del
inicio
de
los
síntomas,
pero
el
virus
no
pudo
•Las
muestras
con
valores
de
CT
13
a
17
dieron
como
resultado
un
cultivo
positivo •El
90
%
de
todas
las
muestras
tomadas
después
del
día
14
desde
el
inicio
de
los
síntomas
tenían
Ct •Entre
los
pacientes
que
continúan
teniendo
ARN
detectable
en
las
vías
respiratorias
superiores
•Cultivo
viral
fallido
en
todas
las
muestras
PCR
positivas
con
valores
de
Ct
>30 •Los
intentos
de
cultivo
del
virus
de
muestras
de
las
vías
respiratorias
superiores
en
gran
parte
sin
éxito •El
virus
no
se
puede
cultivar
más
de
9
días
después
del
inicio
de
los
síntomas •El
virus
no
se
puede
cultivar
de
las
heces,
incluso
con
una
carga
viral
alta •El
virus
no
se
puede
cultivar
después
del
día
8
a
partir
de
muestras
respiratorias
a
pesar
de •Carga
viral
máxima
antes
del
día
5
después
del
inicio
de
los
síntomas
Hallazgos
primarios
1818
personas
que
tuvieron
contacto
dentro
de
los
5
días
del
inicio
de
los
síntomas
y0%
entre
852
personas
que
tuvieron
contacto
ÿ6
días
después
del
inicio
de
los
síntomas inicio
de
los
síntomas inicio
de
síntomas
(RIC
5-11
días,
máximo
20
días) cultivado
después
de
18
días virus
de
turing los
valores
fueron
>24 valores
>30 muestras
después
de
una
enfermedad
clínica,
las
concentraciones
generalmente
están
en
el
rango
en
el
que
no
se
ha
aislado
de
manera
confiable
el
virus
competente
para
la
replicación exitoso
cuando
los
valores
de
Ct
>33–
35 subiendo
la
carga
viral
el
día
3 ser
cultivado
después
del
día
8
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pacientes [48]. De los 129 pacientes del estudio, el 69 % estaban en unidades de dieron positivo, de los cuales 77 estaban asintomáticos y 10 presentaban tos leve. El
cuidados intensivos, el 31 % estaban en unidades de cuidados no críticos (la mayoría cultivo de células virales no tuvo éxito en todos los casos; además, los genomas

de los cuales requería oxígeno suplementario), el 23 % estaban inmunodeprimidos. Los completos no pudieron secuenciarse en ningún caso, lo que sugiere una degradación

investigadores analizaron 690 muestras de las vías respiratorias superiores e inferiores del genoma.

en varios momentos para detectar virus viables utilizando cultivos celulares; 23 de los De manera similar, los CDC coreanos informaron sobre el rastreo epidemiológico y

129 pacientes (17,8%) tenían virus competentes para la replicación. El intervalo medio de contactos de 285 pacientes que se recuperaron de Covid 19, dieron negativo y luego

de excreción infecciosa por cultivo fue de 8 días después del inicio de los síntomas dieron positivo nuevamente por PCR [51].

(rango intercuartílico 5-11). El intervalo máximo desde el inicio de los síntomas asociados En promedio, la prueba repositiva ocurrió 45 días después del inicio de los síntomas

con el virus viable fue de 20 días (ocurriendo en un paciente); desafortunadamente, las (rango de 8 a 82 días). Se volvió a realizar la prueba en el 37,5% de los pacientes

características clínicas y la trayectoria de la enfermedad de este paciente no fueron debido a nuevos síntomas como tos o dolor de garganta. Se realizaron pruebas de

reportadas. La mediana de la carga viral fue significativamente mayor en las muestras cultivo de células virales en 108 casos positivos y todos fueron negativos. Los valores

con cultivo positivo que en las muestras con cultivo negativo, y la probabilidad de de PCR Ct fueron >30 en el 89,5 % de los casos, lo que sugiere que el fenómeno de

detectar virus competentes para la replicación fue <5 % después de 15 días desde el negativo a positivo representa una variabilidad de muestreo cercana al límite de

inicio de los síntomas. detección del ensayo.

Ninguno de los 790 contactos de los 285 casos repositivos (incluidos 351 familiares)

Aunque la duración de la infectividad es generalmente más prolongada en la desarrolló Covid-19.

enfermedad grave, es posible que se produzcan valores atípicos. Un informe de caso

de Taiwán, por ejemplo, observó diseminación infecciosa por cultivo de células virales GRADO Y DURACIÓN DE LA INMUNIDAD SIGUIENTE
en el esputo 18 días después del inicio de los síntomas en un paciente con una INFECCIÓN

enfermedad febril leve [53]. Además, la terapia antiviral efectiva se asocia con un tiempo Una pregunta importante es en qué medida las personas que se han recuperado de
más corto hasta la carga viral negativa del SARS-CoV-2, aunque aún no se ha Covid-19 son vulnerables al SARS-CoV-2

establecido su impacto en la transmisibilidad [54]. reinfección y cuánto puede durar la inmunidad. Los estudios en animales demuestran

que la infección proporciona al menos inmunidad a corto plazo. Un grupo de

investigadores infectó experimentalmente a 9 macacos rhesus con SARS-CoV-2,

DATOS EPIDEMIOLÓGICOS SOBRE TRANSMISIBILIDAD después de lo cual todos desarrollaron anticuerpos neutralizantes [55]. Cuando se volvió

a exponer a los monos con la misma dosis viral 35 días después, todos demostraron
Los datos sobre la duración de la recuperación viral en cultivo celular después del inicio
respuestas inmunitarias anamnésicas, con niveles más bajos de ARN viral nasal y
de los síntomas se reflejan en los datos sobre las tasas de transmisión. En un estudio
disminuciones más rápidas del ARN viral en comparación con la exposición inicial y con
prospectivo realizado en Taiwán, se identificaron 100 casos confirmados de Covid 19 y
los monos de control. Un estudio separado realizado en China con 7 monos macacos
sus contactos y se midió la tasa de ataque clínico secundario para diferentes intervalos
rhesus demostró hallazgos similares [56]. Los monos se infectaron y sufrieron un curso
de tiempo.
de enfermedad de leve a moderado. cuatro de los
desde el inicio de los síntomas [49]. Hubo 2761 contactos cercanos de los 100 casos; la

tasa de ataque secundario fue del 0,7 % entre las 1818 personas que tuvieron contacto

con los pacientes del caso dentro de los 5 días posteriores al inicio de los síntomas y
siete macacos fueron reexpuestos 28 días después; ninguno mostró signos clínicos de
del 0 % entre las 852 personas con contacto > 5 días después del inicio de los síntomas.
enfermedad, diseminación viral o cambios histopatológicos en la necropsia.
Al igual que con otros estudios, las tasas de ataque fueron más altas entre los contactos

del hogar y la familia (~5 %) y sustancialmente más bajas entre los contactos de atención
En humanos, varios casos de reinfección por SARS-CoV-2
médica (0,9 %).
ahora se han confirmado utilizando la secuenciación del genoma completo.
Cabe destacar, sin embargo, que solo 6 de los casos índice confirmados tenían
Aunque se desconoce la verdadera incidencia de reinfección poco después de una
enfermedad grave; los 786 contactos cercanos de estos pacientes gravemente enfermos
infección inicial, es probable que sea rara. Como se describió anteriormente, la mayoría
tenían aproximadamente 4 veces más probabilidades de contraer la infección en
de los informes obsoletos de pruebas de PCR positivas recurrentes probablemente
comparación con los 1097 contactos cercanos de 56 pacientes con enfermedad leve.
reflejen ARN residual con valores altos de Ct. Pequeñas series de casos en humanos

también sugieren que se desarrollan anticuerpos neutralizantes en la mayoría de los

SIGNIFICADO DE LOS PACIENTES QUE SE REALIZAN LA PRUEBA PCR pacientes después de la recuperación de Covid-19, y que los títulos se correlacionan
POSITIVO DESPUÉS DE LA PRUEBA NEGATIVA
con la gravedad de la enfermedad y la cantidad de células T específicas del virus [5, 6,

Investigadores de la provincia de Guangdong, China, analizaron 619 pacientes 57–60] . Sin embargo, en un estudio de 74 pacientes con infección sintomática y

hospitalizados con Covid-19 que fueron dados de alta después de la resolución de la asintomática, la mayoría demostró una disminución en los niveles de IgG y anticuerpos

fiebre, la mejora de los síntomas respiratorios y 2 muestras de PCR negativas neutralizantes dentro de los 2 a 3 meses posteriores a la infección; El 40 % de los

consecutivas con >24 h de diferencia tanto en muestras del tracto respiratorio como del individuos asintomáticos se volvieron seronegativos en la fase de convalecencia

tracto gastrointestinal [50] . Todos los casos dados de alta se aislaron en hoteles temprana, en comparación con el 12,9 % de los pacientes sintomáticos [61]. Otro estudio

designados, se mantuvieron en observación y se volvieron a analizar los días 7 y 14 demostró una vida media de IgG de 73 días en pacientes con enfermedad leve.

después de la recuperación. 87 pacientes (14,1%)

1470 • cid 2021:72 (15 de abril) • Rhee et al.

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[62]. Sin embargo, no está claro si la disminución de los niveles medibles de
anticuerpos se correlaciona con la pérdida de la inmunidad funcional y en qué
medida.
RESUMEN E IMPLICACIONES PARA EL PÚBLICO
RECOMENDACIONES DE SALUD
En resumen, sobre la base de una base de evidencia en rápida expansión,
actualmente extraemos las siguientes conclusiones con respecto al momento y
la duración de la transmisibilidad del SARS-CoV-2 (Figura 1):
1. El SARS-CoV-2 es más contagioso justo antes e inmediatamente
inmediatamente después del inicio de los síntomas.
2. La contagiosidad disminuye rápidamente a casi cero después de
aproximadamente 10 días desde el inicio de los síntomas en pacientes leves
a moderados y 15 días en pacientes críticamente enfermos e
inmunocomprometidos. La mayor duración de la viabilidad viral que se ha
informado hasta ahora es de 20 días desde el inicio de los síntomas.
3. Las PCR de ARN de SARS-CoV-2 persistentemente positivas en pacientes
recuperados son comunes, pero generalmente se asocian con valores altos
de Ct, lo que refleja cargas virales bajas. Estos no indican virus competente
en replicación y no están asociados con la contagiosidad.
4. Los ensayos de PCR que alternan entre resultados positivos y negativos en
pacientes que se han recuperado de Covid-19 probablemente reflejen la
variabilidad del muestreo y los bajos niveles de restos virales en el límite de
detección. Es poco probable que estos pacientes sean contagiosos.
5. La infección confiere al menos inmunidad a corto plazo en la mayoría de los
casos; sin embargo, la duración de la inmunidad no está clara y ahora se
han confirmado varios casos de reinfección.
Estos datos han informado las recomendaciones de salud pública nacionales e
internacionales en evolución (Tabla 2). La OMS, por ejemplo, recomendó
inicialmente 2 resultados negativos de PCR en muestras secuenciales tomadas
con >24 h de diferencia en pacientes clínicamente recuperados antes
Figura 1. Resumen de la cronología de la infectividad del SARS-CoV-2.
suspender el aislamiento. El 27 de mayo, la OMS pasó a recomendar el
aislamiento durante 10 días después del inicio de los síntomas, más al menos
3 días adicionales sin síntomas [63]. En pacientes asintomáticos, la OMS
recomienda suspender el aislamiento 10 días después de la prueba PCR
positiva. La OMS todavía permite a los proveedores la opción de usar pruebas
negativas en serie para dar de alta a los pacientes, pero reconoce que algunos
pacientes tienen una detección prolongada de ARN viral por PCR que no se
correlaciona con la infectividad.
En julio y agosto, los CDC modificaron su guía a un enfoque más matizado
basado en la gravedad de la enfermedad y la inmunocompetencia [64].
Específicamente, mientras que los CDC todavía recomiendan 10 días de
aislamiento desde el inicio de los síntomas (incluyendo >24 h desde la resolución
de la fiebre y la mejoría de los síntomas) para pacientes leves moderadamente
enfermos sin condiciones severamente inmunocomprometidas, ahora
recomiendan al menos 10 días y hasta 20 días para pacientes con enfermedad
grave-crítica o condiciones severamente inmunocomprometidas. Para pacientes
asintomáticos, se recomiendan 10 días desde la primera prueba PCR positiva
(y hasta 20 días para pacientes severamente inmunocomprometidos). Además,
los CDC recomiendan evitar la autorización basada en pruebas dada la evidencia
de que las personas con pruebas de PCR persistentemente positivas no son
contagiosas. La autorización basada en pruebas debe reservarse para casos
excepcionales en los que sea necesario interrumpir
aislamiento temprano, o potencialmente para informar una decisión de prolongar
el aislamiento para pacientes gravemente inmunocomprometidos.
PAPEL DE LAS PRUEBAS PCR DESPUÉS DE LA RECUPERACIÓN CLÍNICA
Los CDC ahora recomiendan que los pacientes que se han recuperado de
Covid-19 y permanecen asintomáticos no deben volver a hacerse la prueba
dentro de los 3 meses posteriores al inicio de los síntomas, incluso si tuvieron
contacto cercano con otra persona infectada [43]. Esto se basa en las
observaciones de que las personas infectadas con betacoronavirus humanos
endémicos relacionados se vuelven susceptibles a la reinfección después de
aproximadamente 90 días y, por lo tanto, es muy probable que una prueba de
PCR SARS-CoV-2 positiva dentro de los 90 días de una infección inicial
Duración de la infectividad del SARS-CoV-2 • cid 2021:72 (15 de abril) • 1471
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Tabla 2. Orientación de la OMS y los CDC para interrumpir el aislamiento en pacientes con infección confirmada por covid-19 y enfoque para pruebas de PCR
positivas persistentes o recurrentes

Categoría OMS Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades

Infección inicial sintomática • 10 días después del inicio de los síntomas, más • Enfermedad leve-moderada, no gravemente inmunocomprometida: 10 días desde el inicio de los

• Al menos 3 días adicionales sin síntomas (fiebre o síntomas síntomas + 24 h desde la última fiebre + mejoría de los síntomas

respiratorios) • Enfermedad grave-crítica O inmunocompromiso grave: al menos 10 días y hasta 20 días desde el inicio
de los síntomas + 24 h desde la última fiebre + mejoría de los síntomas

Infección inicial asintomática • 10 días después de la prueba positiva • No gravemente inmunodeprimido: 10 días desde la primera prueba positiva

• Inmunodeprimidos graves: Al menos 20 días y hasta 20 días desde la primera

prueba positiva
Recuperado de Covid-19 pero • Sin recomendación específica • Asintomático: no se recomienda volver a realizar la prueba dentro de los 3 meses posteriores a la
persistente o recurrente fecha de aparición de los síntomas, incluso si el paciente tiene contacto cercano con una persona
PCR positivo infectada.

• Sintomático: si se desarrollan nuevos síntomas dentro de los 3 meses posteriores al inicio de los síntomas y
no se puede identificar una etiología alternativa, considere volver a realizar la prueba. Se puede considerar
el aislamiento en consulta con expertos en enfermedades infecciosas o control de infecciones,
especialmente si los síntomas se desarrollaron dentro de los 14 días posteriores al contacto cercano con
una persona infectada.

Nota: la OMS también permite una estrategia basada en pruebas para suspender el aislamiento en función de la recuperación clínica y 2 pruebas de PCR negativas secuenciales con >24 h de diferencia. Los CDC ya no recomiendan
una estrategia basada en pruebas, excepto para interrumpir el aislamiento antes de lo indicado en la estrategia basada en el tiempo, o posiblemente en personas con inmunodepresión grave (en consulta con expertos en enfermedades
infecciosas).

Definiciones de los CDC (criterios de gravedad de la enfermedad adaptados de las Pautas de tratamiento de NIH COVID-19 [https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/overview/management-of-covid-19/]):

• Enfermedad leve: personas que tienen cualquiera de los diversos signos y síntomas de COVID-19 (p. ej., fiebre, tos, dolor de garganta, malestar general, dolor de cabeza, dolor muscular) sin dificultad para respirar,
disnea o imágenes de tórax anormales.

• Enfermedad moderada: Individuos que tienen evidencia de enfermedad de las vías respiratorias inferiores por evaluación clínica o imagenología, y una saturación de oxígeno (SpO2) ÿ94% en el aire ambiental al nivel del mar.

• Enfermedad grave: Individuos que tienen una frecuencia respiratoria > 30 respiraciones por minuto, SpO2 <94 % en aire ambiente a nivel del mar (o, para pacientes con hipoxemia crónica, una disminución desde el valor inicial
de >3%), relación de presión arterial parcial de oxígeno a fracción de oxígeno inspirado (PaO2/FiO2) <300 mmHg, o infiltrados pulmonares >50%

• Enfermedad Crítica: Individuos que tienen insuficiencia respiratoria, shock séptico y/o disfunción multiorgánica.
• Inmunodeficiencia grave: quimioterapia para el cáncer, infección por VIH no tratada con recuento de linfocitos T CD4 <200, trastorno de inmunodeficiencia primaria combinada y recepción de
prednisona > 20 mg/día durante más de 14 días.

representa restos virales persistentes en lugar de reinfección. Para los nuevos
síntomas potencialmente compatibles con COVID-19 que se desarrollan dentro
de los 3 meses y no son claramente atribuibles a otro diagnóstico (como la
influenza), los CDC afirman que se puede justificar el aislamiento mientras se
evalúa la posible reinfección por SARS CoV-2, en consulta con un experto en
enfermedades infecciosas o control de infecciones.
El enfoque óptimo para aislar a los pacientes asintomáticos que vuelven a
dar positivo después de 90 días de la infección original (por ejemplo, como parte
de una investigación de rastreo de contactos o durante la detección de rutina al
ingresar a un centro de atención médica) sigue siendo incierto. Este fenómeno,
en nuestra experiencia, no es infrecuente, y la mayoría de estos pacientes tienen
valores altos de PCR Ct que sugieren restos virales residuales.
Creemos que la decisión de aislar debe tomarse caso por caso en consulta con
el departamento de control de infecciones/enfermedades infecciosas.
expertos y/o autoridades locales de salud pública, teniendo en cuenta el historial
médico del paciente, el tiempo desde la prueba inicial positiva, el valor PCR Ct y
el estado inmunológico. Dada la incertidumbre con respecto a la duración de la
inmunidad y los informes de reinfección confirmada por SARS-CoV-2 en algunos
pacientes, creemos que es prudente en este momento evaluar a todos los
pacientes recuperados que desarrollan nuevos síntomas > 3 meses después de
la infección inicial y aislarlos. ellos si la prueba PCR es positiva.
y los CDC han modificado sus recomendaciones en respuesta a los datos que
indican que la infectividad se reduce prácticamente a cero después de unos 10
días desde el inicio de los síntomas en pacientes con enfermedades leves a
moderadas y después de unos 15 días en pacientes en estado crítico e
inmunocomprometidos, con un intervalo máximo informado por lo tanto lejos de
20 días. Se necesitan datos adicionales que confirmen estos hallazgos en
cohortes más grandes y más diversas para brindar mayor tranquilidad en cuanto
a la seguridad de interrumpir el aislamiento para pacientes críticamente enfermos,
profundamente inmunocomprometidos y de alto riesgo, y para definir el enfoque
óptimo para volver a realizar la prueba y aislar. lación en pacientes que se han
recuperado de Covid-19.
notas
Rol del financiador. Los Centros para el Control y la Prevención de
Enfermedades y la Agencia para la Investigación y la Calidad de la Atención Médica
no participaron en el diseño y la realización del estudio; recopilación, gestión,
análisis e interpretación de los datos; preparación, revisión o aprobación del
manuscrito; y decisión de enviar el manuscrito para su publicación.
Soporte financiero. Este trabajo fue financiado por los Centros para el Control
y la Prevención de Enfermedades (6U54CK000484-04-02) y la Agencia para la
Investigación y la Calidad de la Atención Médica (K08HS025008 a CR).
Posibles conflictos de intereses. M. K. y C. R. informan honorarios personales
de UpToDate, fuera del trabajo enviado. Todos los demás autores no tienen
conflictos potenciales que revelar. Todos los autores han enviado el Formulario
ICMJE para la divulgación de posibles conflictos de intereses. Se han revelado los
conflictos que los editores consideran relevantes para el contenido del manuscrito.

CONCLUSIONES
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