TEMA 5.

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Laura_Barroso

Biofarmacia y Farmacocinética

4º Grado en Farmacia

Facultad de Farmacia

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No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
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Laura Barroso Pecero

TEMA 5.- METABOLISMO

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
1. Conceptos y tipos
El metabolismo es una seria de reacciones que se producen en el organismo, en
determinados órganos, con la finalidad de generar unos compuestos que sean más fáciles de
eliminar (más polares), el órgano mayoritario del metabolismo es el hígado, órgano por
excelencia donde se metabolizan los fcos aunque también encontramos otros como el
intestino, epidermis, pulmón, cerebro etc.
Este proceso tiene una gran importancia, tras haber administrado una dosis en el
organismo las concentraciones plasmáticas de dicho fco van disminuyendo con el tiempo lo
cual condiciona el efecto terapéutico, tenemos que controlar la dosis que sigo administrado al
paciente para que la concentración del fco siga siendo la adecuada.
Otro parámetro asociado al metabolismo es el proceso del aclaramiento, volumen de
sangre que queda limpio de un fco por unidad de tiempo, condicionándonos también la BDP

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del fco y el tiempo terapéutico.

Normalmente cuando un fco se metaboliza los compuestos a los que dan lugar dicha
reacción son metabolitos inactivos que se eliminan y por ello disminuye la concentración
plasmática, en ocasiones hay fcos que no se comportan así dando lugar al metabolizarse a
metabolitos activos con actividad terapéutica, en este caso el metabolismo no es un proceso
en el cual disminuyan las concentraciones plasmáticas de fco sino que aumentan o se
mantienen, es muy importante tenerlo en cuenta a la hora de calcular la dosis ya que puede
provocar una sobredosis.
También puede ocurrir que administremos un fco y este se active por el proceso del
metabolismo, es lo que llamamos profármaco, se usan por ejemplo cuando el fco activo tiene
malas características de absorción, al llegar a su sitio de acción se activa.

Necesitamos conocer cuál es el sistema circulatorio que llega al hígado procedente de la

vía de administración, por ejemplo si administramos un fco por vía oral este llega al hígado a
través de la vena porta, aquí se biotransforma.
En el hígado las células hepáticas se disponen en forma de parénquima hepático y las
células del hígado, hepatocitos, se comunican con el sistema vascular a través del endotelio.
Encontramos el espacio de Disse que es donde se producen algunas de las reacciones químicas
y algunos de los transportes que tienen lugar en el hígado. Sobre todo en este espacio se dan
los procesos de transporte activo de la excreción hepato-biliar.

A nivel celular si nos centramos en el hepatocito encontramos muchos orgánulos entre

ellos el REL que es donde se producen todas las reacciones químicas de biotransformación.
Ej: sistema de biotransformación del Cit-P450 se encuentra dentro de este REL.

2. Tipos de reacciones de biotransformación

Encontramos dos fases de reacciones químicas fundamentalmente:
Fase I. FUNCIONALIZACIÓN funcionalizamos la molécula del PA con radicales que
provienen de la oxidación, hidrolisis etc. generando compuestos más solubles, más
polares que bien se eliminan como tal o pasan a la siguiente fase

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Fase II. FASE DE CONJUGACIÓN, lo conjugamos con compuestos como el ácido

glucurónico, glutation obteniendo compuestos polares más solubles que el original y
que por tanto se van a excretar más fácilmente por la orina

El cit-P450 es un complejo formado por muchas isoenzimas, es una hemoproteína que

presenta tantas enzimas porque genéricamente ha dado lugar a estas modificaciones y
variaciones en la composición y conformación de los sustratos.
Este complejo está sometido a mucha variabilidad interindividual, genéticamente los
individuos tenemos diferencias entre unas isoformas y otras de este sistema de metabolización

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dando lugar a respuestas diferentes en la acción de los fcos, esta es una de las muchas causas
por las que las respuesta de los medicamentos es diferente entre los distintos pacientes.

Ej: clopidogrel, fco que es antiagregante plaquetario administrado como un profco por
lo que es inactivo fcológicamente, se administra así porque sus propiedades f-q favorecen la
absorción de esta manera. Una vez es administrado en el intestino sufre el primer proceso de
metabolización que da lugar a un cambio estructural de la molécula aun no dando la actividad
fcológica, necesita llegar al hígado para convertirse en una molécula activa y la vía de
activación es la del cit-P450. Al llegar al hígado sufre otra reacción activándose, se distribuye y
llega a su lugar de acción a nivel plaquetario para disminuir la agregación plaquetaria.

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3. Efecto de primer paso. Concepto y tipos. Significación clínica
El efecto de primer paso supone una pérdida de fco antes de llegar a circulación
sistémica dando lugar a una BDP menor e incompleta, estas pérdidas presistémicas pueden
tener lugar tanto en el hígado, intestino, pulmones etc.
Si un alto porcentaje de fco se metaboliza antes de llegar a la circulación sistémica la
BDP es muy baja, fcos sujetos a un efecto de primer paso muy elevado tenemos que
incrementar la dosis para ejercer el efecto deseado.
Ejemplo:
Felodipino sufre una pérdida presistémica doble por un lado intestinal y por otro
hepático.
Digoxina, si se administra por vía oral, tiene un porcentaje que se metaboliza por las
bacterias colónicas y otro porcentaje por el hígado, siendo muy típica la interacción con los
antibióticos orales los cuales se encargan de destruir la flora colónica no habiendo flora para
metabolizar la digoxina lo que lleva a un aumento de su absorción habiendo un incremento de
la concentración plasmática de digoxina

Significación clínica
Solucionamos las pérdidas con un aumento de la dosis Ej: pentazocina por vía iv se
administran 30mg y por vía oral se usan 100mg porque esta tiene efecto de primer paso
hepático.
Otra opción para solucionar este problema que no sea el aumento de la dosis ya que son
fcos con un margen terapéutico estrecho es buscar otra vía que evite el paso por el órgano que
sufre efecto de primer paso
Ejemplo: parches de fentanilo este tiene efecto de primer paso hepático al administrarlo
por vía oral, cambiamos de vía usando la transdérmica que no tiene que pasar por el hígado
antes de acceder a la vía sistémica, la vía sublingual también evita el paso por el hígado

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Otro parámetro que influye son los metabolitos activos los cuales pueden potenciar los
efectos de la acción fcológica pudiendo llegar a ser mortales
Variabilidad interindividual en el proceso de la BDP que se genera al producirse el efecto
de primer paso. Si el hígado está dañado el paciente no es capaz de metabolizar la dosis igual
que un paciente sano

4. Factores que afectan al metabolismo

- Genéticos: el proceso del metabolismo está regido por sistemas enzimáticos, estas

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enzimas son las encargadas de generar las reacciones de biotransformación, siendo
estas enzimas proteínas codificadas por determinados genes los cuales pueden
expresarse dando lugar a diferentes mutaciones produciendo el polimorfismo
genético. Como consecuencia al final la proteína expresada responde de distinta
manera en función de la forma genética que tenga el individuo dando lugar a
diferencias interindividuales en la respuesta a un fco entre distintos pacientes. Se ha
demostrado que la frecuencia de la población en cuanto a este comportamiento
genético del metabolismo de los fcos se encuentran en una media, sin embargo hay
un porcentaje de la población con un comportamiento de metabolismo ultrarrápido,
otro grupo de la población (10-15%) intermedios metabolizando un poco más lento
que la población en general y otro 10% que son metabolizadores lentos. (ESTO ES

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PARA UN DETERMINADO GRUPO DE FCOS QUE SE METABOLIZAN A TRAVES DE UNA
ISOENZIMA CONCRETA DEL CIT-P450, no quiere decir que sea para todos los fcos)
Ej: Debrisoguina, si estamos obteniendo en un grupo de pacientes distintas
respuestas a este antihipertensivos podemos concluir que tienen distintos
fenotipos. El polimorfismo de las enzimas metabolizadoras en unos pacientes
provocan respuestas exageras del efecto antihiperT a dosis normales (metabolizador
lento)
Codeína: profco que necesita activación metabólica para producir el efecto,
individuos rápidos activan más rápidamente el profco detectándose el efecto
terapéutico antes que los metabolizadores lentos.
Encontramos tablas en las que se recogen grupos de fcos sujetos a un
comportamiento exacto del polimorfismo

- Fisiológicos
 Edad: al nacer ya están establecidos los sistemas genéticos
 Sexo

- Patológicos

- Ambientales o externos
 Inducción metabólica
 Inhibición metabólica

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5. Interacciones medicamentosas a nivel del metabolismo

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Inducción metabólica: implica la inducción del metabolismo de un fco, si se induce su
metabolismo la dosis es eliminada más rápidamente y por tanto las concentraciones
plasmáticas disminuyen. Sin embargo, en el caso de un profco lleva a un aumento de las
concentraciones plasmáticas, proceso contrario, ya que es cuando se metaboliza cuando se
activa.
Ejemplo de administración simultánea de dos fcos (Toxazolamina: miorelajante y
Fenobarbital), el fenobarbital ejerce un efecto inductor sobre le miorelajante. Por lo que la
relajación esperada en el paciente se va a ver alterada no siendo menor de la esperada.

Inhibición metabólica

Encontramos fcos que inhiben el metabolismo de otros fcos o fcos que inducen el
metabolismo de otros fcos.

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