XI TALLER DE ESPECIALISTAS EN HEMOSTASIA

Trombofilia y Síndrome antifosfolípido

Dr Claudio Rosa
Bioquímico especialista en Hematología
Laboratorio del Hospital Universitario Austral

Nov 2022
Trombofilia y Síndrome antifosfolípido
Perspectiva clínica y target médico

Agenda en 50 min
• Mecanismos de los inhibidores fisiológicos de la hemostasia

• Trombofilia hereditaria

• Trombofilia adquirida: Síndrome antifosfolípido

• Target médico
Trombofilia

• Un desorden trombofílico es una condición

hereditaria o adquirida que incrementa el riesgo de
trombosis arterial o venosa
TROMBOFILIA
Introducción
Sistema de coagulación

• VIDEO
Introducción
Activación y propagación de la coagulación
Mecanismos de control de coagulación

• Flujo sanguíneo

• La necesidad de superficie de membrana cargada negativamente

• Sistemas de inhibidores específicos

Inhibidores naturales principales

• Antitrombina

• Sistema de la Proteína C: Proteína C y Proteína S

• Inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI)

• Inhibidor de proteasas dependiente de PZ (ZPI)

Mecanismos inhibitorios fisiológicos

SISTEMA DE INHIBICIÓN DE LAS PROTEASAS DE LA COAGULACIÓN (SERPINAS)

- Antitrombina (AT)
- Inhibidor de proteasas dependiente de PZ (ZPI)
- Otros
SISTEMA DE INHIBICIÓN DE LOS COFACTORES DEL SISTEMA DE COAGULACIÓN
- Proteína C (PC)
- Proteína S (PS)
INHIBIDOR DE LA VÍA EXTRÍNSECA
- Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI)
Mecanismos inhibitorios fisiológicos

SISTEMA DE INHIBICIÓN DE LAS PROTEASAS DE LA COAGULACIÓN (Serpinas)

- Antitrombina (AT)
- Inhibidor de proteasas dependiente de PZ (ZPI)
- Otros
SISTEMA DE INHIBICIÓN DE LOS COFACTORES DEL SISTEMA DE COAGULACIÓN
- Proteína C (PC)
- Proteína S (PS)
INHIBIDOR DE LA VÍA EXTRÍNSECA
- Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI)
Sitios de acción de los inhibidores
Antitrombina
• Glicoproteína polimorfa de una sola cadena y síntesis hepática

• Se libera de las plaquetas durante la activación

• Concentración plasmática 2,25 µM

• Vida media 2,5 días

• Inhibe Trombina, FXa, FIXa y FXIa

• Su déficit está asociado al incremento del riesgo trombótico

Heparinas - Mecanismo de acción
Sitios de acción de los inhibidores
Mecanismos inhibitorios fisiológicos
SISTEMA DE INHIBICIÓN DE LAS PROTEASAS DE LA COAGULACIÓN (SERPINAS)
- Antitrombina (AT)
- Inhibidor de proteasas dependiente de PZ (ZPI)
- Otros
SISTEMA DE INHIBICIÓN DE LOS COFACTORES DEL SISTEMA DE COAGULACIÓN
- Proteína C (PC)
- Proteína S (PS)
INHIBIDOR DE LA VÍA EXTRÍNSECA
- Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI)
Sitios de acción de los inhibidores
Sistema de la Proteína C
Proteína C
• Glicoproteína de dos cadenas de 62 KD

• Síntesis hepática, vit K dependiente

• Concentración plasmática: 2 - 6 mg/L. Vida media corta, de 4 - 6 hs

• Zimógeno que se convierte en serino proteasa activada por el complejo Trombina-Trombomodulina en

presencia de calcio

• Inhibe los cofactores Va y VIIIa: es necesario la PS, fosfolípidos, calcio y el factor V

• Es inhibida por el inhibidor de la PC (PCI) y la α1-antitripsina

• Su déficit está asociado a un incremento del riesgo trombótico

Proteína S
• Es un proteína vit K dependiente, de una sola cadena

• No tiene actividad enzimática

• Se sintetiza en hígado. Concentración plasmática: 25 mg/L. Vida media: 60 hs

• Es el cofactor de la Proteína C activada

• El 60% de la PS circula unida al C4BP no tiene actividad de cofactor de la PC

• El 40% de la PS que está libre tiene actividad de cofactor de la PC

• Su déficit está asociado a un incremento del riesgo trombótico

Sistema de la Proteína C

• Trombomodulina (TM): Proteína transmembrana en CE. Forma complejo T–TM que activa a la PC

• EPCR: Proteína de membrana que une el dominio Gla de PC y estimula la activación de la PC

• C4BP: Forma parte del sistema complemento, 7 cadenas α y 1 cadena ß se unen a la PS

• Factor V
Activación de la PC
Degradación del Factor Va
La Proteína S reduce la distancia y acerca el sitio 306 del
Factor Va para el clivaje por la APC
Degradación del Factor VIIIa

La Proteína S aumenta la afinidad

de la APC por fosfolípidos y
acelera la inactivación del Factor
VIIIa por clivaje en el sitio 562
Resistencia a la PC activada (APCR) y
mutaciones en el Factor V
Factor V Leiden (FVL / FV Q506)
- Mutación en el exón 10 del gen de FV (1691 G A)
- Arg506 Gln, se pierde un sitio de clivaje para APC
- Deficiente inhibición por APC
- Prevalencia en Argentina: 2,9%
- Ausente en Asia, África y Australia
- En población normal caucásica: 4-7%
En familias trombofílicas: 40% (asociaciones con P20210 y defic. de PC y PS)
Heterocigota Riesgo x 7
Homocigota: Riesgo x 80 (prevalencia 1/5000)

APCR no FVL (1/10 pac con TEV):

FV Cambridge (Arg306Thr, G1091C), FV Hong Kong (Arg306Gly, A1090G), Haplotipo HR2 (His1299Arg,
A4070G), FV null + FVL: pseudohomocigota
Factor V Leiden
Mecanismos inhibitorios fisiológicos

SISTEMA DE INHIBICIÓN DE LAS PROTEASAS DE LA COAGULACIÓN (SERPINAS)

- Antitrombina (AT)
- Inhibidor de proteasas dependiente de PZ (ZPI)
- Otros
SISTEMA DE INHIBICIÓN DE LOS COFACTORES DEL SISTEMA DE COAGULACIÓN
- Proteína C (PC)
- Proteína S (PS)
INHIBIDOR DE LA VÍA EXTRÍNSECA
- Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI)
Sitios de acción de los inhibidores
Laboratorio
Intervalos de referencia

 ANTITROMBINA (método cromogénico): 80 – 120 %

 PROTEINA C (método cromogénico): 70 – 120 %
 PROTEINA S libre (método inmunológico): 70 – 120 % hombres / 60 – 120 % mujeres
Variaciones de los inhibidores
• Los niveles de AT y Cofactor II de Heparina están
reducidos en neonatos, pero alcanzan los niveles
de adultos después de los tres a seis meses de
edad

• Los niveles de α2-macroglobulina son

significativamente más altos al nacer y
permanecen aumentados dos veces con
respecto a los adultos hasta los seis meses de
vida, disminuyendo gradualmente hacia la
adolescencia

• Los niveles de los inhibidores fisiológicos

dependientes de la vit K, Proteína C y Proteína S
están reducidos notablemente en los recién
nacidos y ambos aumentan durante la infancia,
aunque no llegan al nivel de los adultos hasta la
adolescencia
Laboratorio
Intervalos de referencia en neonatología y pediatría

• La hemostasia es un proceso dinámico que comienza en la etapa fetal

• “Hemostasia del desarrollo”
Cambios fisiológicos en las actividades de proteínas hemostáticas en neonatos y niños sanos comparadas con adultos
Variaciones de los inhibidores
• Variaciones fisiopatológicas:
- Ancianos: PS aumentada
- Embarazo, anovulatorios o reemplazo hormonal: PS disminuye
- Sexo: PS en mujeres es menor que en hombres
• Trombosis aguda o CID: AT/ PC/ PS disminuídos por consumo
• Tratamiento prolongado con heparina: AT disminuye
• Anticoagulantes anti vit K: PC/ PS/ PZ disminuyen
• Síndrome nefrótico: AT disminuye
• Hepatopatía: AT/ PC/ PS/ PZ disminuyen
• Mieloproliferativo: AT/ PC/ PS/ PZ disminuyen
• Tratamiento con L-asparaginasa: AT disminuye
Causas adquiridas de deficiencias de inhibidores

Hämostaseologie Vol. 39 No. 1/2019

 A modo de resumen de inhibidores naturales

• Los mecanismos para el control de la coagulación limitan la propagación más allá

del daño vascular

• Hay tres mecanismos principales de inhibidores naturales

• El déficit congénito o adquirido de estos inhibidores predispone a la trombosis

Trombofilias hereditarias

• Deficiencias en PC, PS y AT

• Mutaciones genéticas: Factor V Leiden y Protrombina G20210A

• Elevados niveles de Factor VIII

• Tipo de grupo sanguíneo ABO (Tipo No-O y AB)

Trombofilias hereditarias clásicas y polimorfismos genéticos con significado clínico desconocido

Hämostaseologie Vol. 39 No. 1/2019

European Society for Vascular Surgery (ESVS) 2021 Clinical Practice Guidelines on the Management of Venous
Thrombosis, Eur J Vasc Endovasc Surg 2020, https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2020.09.023
Riesgo trombótico asociado

Sociedad Argentina de Hematología • Guías de Diagnóstico y Tratamiento • 2019

Deficiencia de AT hereditaria
• Reportada por Egeberg en 1965
• Transmisión autosómica dominante
• El homocigota es incompatible con la vida
• Se han descripto 250 mutaciones
• Presentan niveles de actividad entre 40-60%
• Es el factor trombofílico de mayor riesgo
• Trombosis venosas precoces y severas: el 70% de los deficitarios entre 10-35 años
• Deficiencia tipo I: reducción de AT antigénica y funcional
• Deficiencia tipo II: niveles antigénicos normales. Moléculas anormales:
- RS: Afecta sitio activo
- HBS: Afecta sitio de unión a heparina
- PE: Pleiotrópico o múltiples efectos
Deficiencia de PC hereditaria
• Reportada por Griffin en 1981
• Transmisión autosómica dominante
• El homocigota presenta trombosis severa neonatal (púrpura fulminans)
• Se han reportado 130 mutaciones
• Presentan niveles de actividad entre 25-65 %
• Alrededor de 75% de los individuos sufren al menos un evento trombótico a edad temprana
(edad promedio: 27 años)
• Deficiencia tipo I: niveles disminuídos de PC antigénica y funcional
• Deficiencia tipo II: niveles disminuídos de PC funcional
Deficiencia de PS hereditaria
• Descripta por Comp y Esmon en 1984
• Transmisión autosómica dominante
• El homocigota es extremadamente raro
• Se han reportado 131 mutaciones
• Dos tercios de los pacientes presentan trombosis antes de los 35 años

Clasificación PS total Ag PS libre Ag PS actividad

Tipo I Disminuído Disminuído Disminuído

Tipo II Normal Normal Disminuído

Tipo III Normal Disminuído Disminuído

Tipo I y III serían variantes fenotípicas el mismo defecto genético (Simmons 1998)
¿A quien estudiar?
Sujetos sintomáticos
• 1. Primer episodio de tromboembolismo venoso (TEV) espontáneo en individuo menor de 50 años
• 2. Primer episodio de TEV asociado a factores de riesgo transitorio de magnitud desproporcionado al factor
desencadenante en menor de 50 años [Grado 1].
• 3. TEV asociado a terapia hormonal o a embarazo y/o puerperio [Grado 1].
• 4. TEV recurrente espontáneo o provocado por factores de riesgo transitorios bajo tromboprofilaxis adecuada
[Grado 2A].
• 5. TEV a cualquier edad con fuerte historia de TEV en familiares de primer grado (2 o más afectados antes
de los 50 años sin causa) [Grado 2A].
• 6. Pacientes menores de 50 años con trombosis venosa superficial recurrente sin causa desencadenante
[Grado 2B].
• 7. Trombosis espontánea en vena central y/o ramas de la retina en pacientes sin factores de riesgo
cardiovascular ni locales, en menores de 45 años [Grado 2A].
• 8. Trombosis venosa esplácnica (síndrome de Budd Chiari, trombosis portal y mesentérica) en ausencia de
factores locales precipitantes [Grado 2A].
• 9. Trombosis de senos venosos cerebrales sin factores loco-regionales (infecciosos, traumáticos, tumorales)
[Grado 2A].
• 10. Pacientes con trombosis venosa espontánea de miembros superiores y/o cuello, menores de 50 años,
no asociada a uso de catéter o a mecanismo compresivo [Grado 2A].

Sociedad Argentina de Hematología • Guías de Diagnóstico y Tratamiento • 2019

A quien estudiar
Sujetos sintomáticos
14. Antecedente de necrosis cutánea asociada al uso de fármacos antagonistas de la
vitamina K [Grado 2A].
15. En pacientes pediátricos:
• Neonatos con purpura fulminans [Grado 2A]
• Neonatos con trombosis venosas espontáneas extensas [Grado 2A]
• Niños y adolescentes con trombosis espontánea [Grado 2A]
• Niños y adolescentes con trombosis recurrente [Grado 2A]
• Niños y adolescentes con trombosis asociadas a factores de riesgo transitorios
• NO relacionadas a la presencia de catéter venoso central; en estos casos se sugiere
considerar el
estudio previa discusión con los padres y el niño acerca del impacto de los resultados en el
manejo
individual y de la familia. [Grado 2A]

Sociedad Argentina de Hematología • Guías de Diagnóstico y Tratamiento • 2019

Trombofilia en embarazo
• Pacientes con 2 o más abortos consecutivos tempranos (antes de las 10 semanas) de
embarazo embrionado, sin causas genéticas [Grado 2B].
• Pacientes con un aborto de más de 10 semanas de feto sin malformaciones y sin causa
gineco-obstétrica que lo explique, o insuficiencia vascular placentaria, caracterizada por:
• I. Uno o más nacimientos prematuros de neonatos morfológicamente normales antes de la
semana 34, debidos a:
a) eclampsia o pre-eclampsia severa;
b) hallazgos reconocidos de insuficiencia placentaria (anormalidad del test de no estrés o del
Doppler obstétrico sugerentes de hipoxemia, oligohidramnios, peso menor al percentil 10 para
edad gestacional);
• II. desprendimiento prematuro de placenta normoinserta (abruptio placentario) [Grado 1].
• No hay evidencias hasta la fecha con respecto a la utilidad del estudio de trombofilia en
pacientes que presentan fallas de implantación [Grado 1].

Sociedad Argentina de Hematología • Guías de Diagnóstico y Tratamiento • 2019

 A quién estudiar
Sujetos asintomáticos

• 1. Adultos, familiares en primer grado de un sujeto con trombofilia conocida e historia de TEV
(especialmente
eventos espontáneos) [Grado 2A].
• 2. Mujeres asintomáticas que intentan embarazo o requieren terapia hormonal (estrogénica), con
familiares en primer grado con trombofilia conocida sintomática [Grado 2A].
• 3. Pacientes pediátricos asintomáticos con historia familiar de trombosis a edades tempranas:
Debe ser
considerado el estudio en forma individual. Generalmente aplicable a pacientes adolescentes en
situaciones
de alto riesgo de trombosis (p. ej.: adolescentes en edad fértil que consideren el uso de tratamiento
hormonal) [Grado 2A].

Sociedad Argentina de Hematología • Guías de Diagnóstico y Tratamiento • 2019

Resúmen a quién estudiar

Trombosis sitios inusuales

Magnitud desproporcionada
Sintomáticos Patología
Edad temprana
obstétrica
Antec. familiar positivo

Pacientes con antec. familiar

Asintomáticos Sólo para modificar conductas

Sociedad Argentina de Hematología • Guías de Diagnóstico y Tratamiento • 2019

¿Cuándo estudiar?
No
 En agudo
 Bajo anticoagulación: heparina, DOACs, VKA
 Post parto dentro de los 90 días
 Terapia hormonal antes de los 30 días de la suspensión

Sí
 3 meses del evento trombótico
 Perfil SAF positivo requiere prueba de confirmación a 12 semanas
 Población pediátrica requiere conocer valores medios para la edad y
estudiar a los padres en caso de trombofilias hereditarias

Sociedad Argentina de Hematología • Guías de Diagnóstico y Tratamiento • 2019

¿Para que estudiar?
Identificar sujetos con más riesgo de padecer un primer evento
trombótico

Identificar a algunos sujetos con mayor riesgo de recurrencia luego de

suspendido el tratamiento anticoagulante inicial

Identificar sujetos que ameriten el uso de profilaxis del TEV qué, de

otro modo, no hubieran calificado para recibirla

Sociedad Argentina de Hematología • Guías de Diagnóstico y Tratamiento • 2019

La identificación de trombofilia no permite:
1. Predecir cuándo se producirá el primer evento en un portador asintomático

2. Identificar con certeza sujetos con riesgo de recurrencia luego de un

primer evento espontáneo o secundario

3. Identificar sujetos con diferente riesgo de mortalidad.

No amerita
Modificar el tratamiento anticoagulante inicial
Modificar la profilaxis habitual para TEV en aquel paciente que, de todos
modos, la hubiera merecido.

Sociedad Argentina de Hematología • Guías de Diagnóstico y Tratamiento • 2019

Recomendaciones (BCSH,ISTH,ECAT,CLSI)

• Estudiar al paciente en el momento adecuado: NO en evento agudo y bajo

anticoagulación
• Utilizar ensayos funcionales para AT y PC, el ensayo cromogénico para PC tiene menor
variabilidad
• Ensayos inmunoreactivos para PS libre son preferibles a la determinación de actividad
• Los laboratorios deben establecer sus propios valores de referencia
• Es necesario la utilización de controles de calidad interno y participación en un programa
externo de calidad
• Confirmación de los resultados en una muestra independiente
• Análisis post analítico por personal especializado
Trombofilias adquiridas
Síndrome antifosfolípido (SAF)

• Trombofilia adquirida asociada con trombosis arterial o venosa

• El diagnóstico basado en los criterios de clasificación de Sapporo:

- Evento tromboembólico vascular o complicación relacionada al embarazo
+
- Presencia de anticuerpos antifosfolípidos: anticoagulante lúpico, anti-beta-2
glicoproteína I y/o anticardiolipinas
Síndrome antifosfolípido (SAF)
• Complicaciones por el estado hipercoagulable
• Formación de trombos intracardíacos
• Vegetaciones valvulares no infecciosas: endocarditis trombótica no
bacteriana o endocarditis de Libman-Sacks
• Livedo reticularis
Síndrome antifosfolípido
• Enfermedad autoinmune

• Anticuerpos antifosfolípidos (aFL)

• Trombosis

• Morbilidad en el embarazo
SAF diagnóstico
Trombosis arterial y/o venosa
Patología obstétrica
Anemia Hemolítica (inmune o microangiopática)
+
Detección de AC AFL
Confirmados
Manifestaciones clínicas mayores
Hematológicas:
Trombocitopenia leve a moderada
Severa asociada a microangiopatía
Renales:
MAT
Lesiones vaso oclusivas crónicas
Cardíacas:
Vegetaciones o engrosamiento valvular
Dermatológicas:
Livedo reticularis
Vasculopatía livedoidea
Neurológicas: disfunción cognitiva
Cambios corticales de sustancia blanca
El laboratorio en el SAF
Anticuerpos antifosfolípidos (aFL)

• Anticoagulante lúpico (AL)

• aCL

• aß2-GPI
El laboratorio en el SAF
Anticuerpos antifosfolípidos (aFL)
El laboratorio en el SAF
Anticuerpos antifosfolípidos (aFL): son trombogénicos
El laboratorio en el SAF
Anticuerpos antifosfolípidos (aFL)

Ensayo Fundamento

AL • Pruebas coagulométricas en fase líquida

aCL • Ensayos en fase sólida (ELISA)

aß2-GPI • Ensayos en fase sólida (ELISA)

El laboratorio en el SAF
Anticuerpos antifosfolípidos (aFL)
Ensayo Detectan
AL • Anticuerpos funcionales
• “Todos” los aFL (antic aß2-GPI, antic protrombina, otros)
aCL • Anticuerpos aCL (ß2-GPI dependientes)

aß2-GPI • Anticuerpos ß2-GPI

Falta de estandarización de estos ensayos:

• Falsos (+)/ Falsos (-)
• Alta Variabilidad inter-laboratorios
El laboratorio en el SAF
Guías para armonizar y estandarizar la metodología
• ISTH: Subcommitee of Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibody of the Scientific
and Standarization Subcommitee

• CLSI: Clinical and Laboratory Standarization Institute. Laboratory Testing for the Lupus
Anticoagulant

Guías para detección de AL

• Condiciones pre-analíticas
• Elección de ensayos
• Cálculo de los valores de corte
• Interpretación de los resultados
El laboratorio en el SAF
Guías para detección de AL

• Condiciones pre-analíticas
- Doble centrifugación: plaquetas < 10,000/ul
- Evitar reiterados ciclos de congelación/descongelación

• Elección de ensayos
- Dos ensayos de coagulación dependientes de FL con diferente principio
El laboratorio en el SAF
Anticoagulante lúpico (AL)
1) Los AL son AUTOANTICUERPOS que prolongan los tiempos de las pruebas de
rutina del laboratorio COMPITIENDO con los factores de coagulación por los FL
aniónicos disponibles (fenómeno IN VITRO!)

2) NO CORRIGEN las pruebas con agregado de plasma normal

3) CORRIGEN los tiempos de coagulación con altas concentraciones de FL

El laboratorio en el SAF
Anticoagulante lúpico (AL)

AL
El laboratorio en el SAF
Principio de ensayos para AL

1) Silica Clotting Time: SCT

2) Russell: dRVVT
El laboratorio en el SAF
Principio de ensayos para AL

Screening: Correcciones con plasma normal Confirmatorios:

SCT-S / dRVVT-S (PN) SCT-C / dRVVT-C

Presencia de aFL Presencia de un inhibidor Demostrar la dependencia de FL

del AL

Baja concentración de FL Mezcla 1:1 con PN Alta concentración de FL

Persistencia de AL Sapporo (1999) Sidney (2006)

AL Screening, Mezclas y Screening, Mezclas y

Confirmatorios Confirmatorios

Repetir a las 6 semanas Repetir a las 12 semanas

Hämostaseologie Vol. 39 No. 1/2019
A quien pedirle ac antifosfolípidos
• Pacientes con clínica sugestiva de SAF
• Trombosis recurrente
• Sitios inusuales
• Evento trombótico desproporcionado con respecto al factor
desencadenante
• Pacientes con trombosis sin desencadenante < 50 años
• Evento trombótico mayor
Qué anticuerpos pedir
Estudios Resultados
aCL IgG/IgM: ELISA/quimioluminiscencia > 40 GPLU [IgG] or MPLU [IgM]

aβ2GP1 IgG/IgM: ELISA/ Presente en título medio o alto

quimioluminiscencia

Anticoagulante lúpico Sin anticoagulación

Valle de heparina de bajo peso o HNF
AVK RIN en rango (2-3)
Pruebas especiales No son parte del criterio
IgA aCL/β2GP1
Antifosfatidil serina /anticuerpos anti protrombina
Dominio 1 y 5 β2GP1
Como definimos la positividad
Demostrar estudio es positivo en dos ocasiones con una separación de
12 semanas
Pedir los 3 test > correlaciona con riesgo trombótico
Títulos medios y altos: clínicamente significativos para trombosis
Títulos bajos: relevancia en morbilidad obstétrica
Anticuerpos antifosfolípidos en stroke isquémico

Stroke. 2021;52:1874–1884. DOI: 10.1161/STROKEAHA.120.032360

Síndrome antifosfolípido (SAF)
El estudio de los anticuerpos antifosfolípidos puede no ser confiable:
- En un contexto de infección (por ejemplo: COVID-19)
- Cuadro inflamatorio agudo
- Evento trombótico agudo
Estas condiciones pueden generar anticuerpos antifosfolípidos transitorios que pueden
no ser clínicamente significativos
Deben repetirse a las 12 semanas para confirmar la persistencia y confirmar el diagnóstico
NOTA
Es importante evaluar las posibles interferencias por la presencia de anticoagulantes
Cuando testear
• Anticoagulante lúpico
• Falsos positivos: PCR elevada
• Falsos negativos: VIII elevado
• Falsos positivos o negativos: anticoagulación

• aFL post infección: transitorios y no asociados a trombosis

• TEV agudo: no testear excepto en pacientes donde tengamos
preocupación clínica por SAF (TEV+ manifestaciones de SAF obstétrica
o no criterio)
¿Cómo afecta el evento trombótico agudo y los anticoagulantes al estudio de trombofilia?

Hämostaseologie Vol. 39 No. 1/2019

Target médico
Hematólogos
Reumatólogos
Neurólogos
Obstetras
Clínicos
Oftalmólogos
crosa@cas.austral.edu.ar