Patogenia de coagulopata en Leucemia Promieloctica Implicaciones en el tratamiento

CLASIFICACN OMS: 20% BLASTOS MO/SP

Leucemia Aguda Promieloctica

Definicin: Proliferacin: atpica de blastos 20% junto con presencia de
poblacin mayoritaria de prolinfocitos atpicos. Epidemiologa: 10 -15% de las LAM predomina en sexo M, edad de presentacin media: 35 aos Clasificacin: clsica, variantes ( microgranular, M3r, PLZF/RAR, Eosinofila, Basofila)

Diagnstico:
-Morfologa: Clasificacin (Woessner, S. Florensa L.) -Hipergranuar (clsica):La + frec . : blastos hipergranulares, Astillas (faggot cells) granulacin - azurofila citoplasmtica, granulacin basfila -Microgranular (variante):15-20% de peor pronstico, promielocitos con escazos grnulos pequenios, ncleo monocitoide (en hachazo). -Eosinofilica, Basofilica, M3r: ncleo de contorno regular redondo/ovoide 20% de promielocitos, PLZF/RAR: mayor resistencia a ATRA, M3 2 a tumor slido. -Citoqumica: MPA +++ Cloroacetatoestearasa - Negro Sudn + - Inmunofenotipo: CD11+, CD13 +, CD14-, CD15+, CD33+, CD117+/-, HLAHLA-DR Tdt+

-Citogentica: LAM M3 clsica/variante.Translocaciones clsica/variante.Translocaciones: t(15; 17) (q22;q11-12), PML/RAR, t(11;17)(q23;q21) -1%: PLZF-RARA, t(11;17) (q13;q21), NuMA-RARA y t(5;17) (q35;q21) NPM1-RARA. -FISH -RT-PCR: S,E, permiten detectar punto de quiebre de gen mutado, importante para determinar EMR. G-Standard

TRATAMIENTO
-TRATAMIENTO CONVENCIONAL: ATRA + Antraciclinas -ATRA + ATO: post recaida;Rescate

t15;17- gen PML-RAR ARNm prot. Quimrica (bloquea diferenciacin del

promielocito): Receptor -de Ac.Retinoico : respuesta a ATRA: LAM de mejor pronstico: mayor porcentaje de RC y de mayor duracin. Implicaciones en Tto. ATRA diferenciacin ATO (A.Triox.Arsnico) diferenciacin apoptosis.

t(15;17)(q22;q12), gen de fusin PML/RAR produce UNA proteina quimrica bloquea maduracin de cel. mieloides en estadio de promielocito proliferacin no autolimitada

FISH mostrando t(15;17). Hibridacin in Situ con IFI (FISH) promielocitos mutados: translocacin del cromosoma 15 con el 17 (ncleo en azul, gen PML en rojo, RAR en verde y flecha mostrando superposicin en translocacin 15;17.

Lo Cocco et Al., Leukemia 2010

Complicaciones iniciales ms frecuentes Pre-diagnstico y durante Induccin: hasta 65% hemorrgicas

HEMORRAGICAS SNC 15-55% Hemorragia alveolar difusa 10-23% Gastrointestinal 4%
ENDOTOXINAS BGN G+ - Ils Fungicas

Hemorragia Trombosis 1865%

Infecciosas 1237%
S.ATRA (diferenciacin acelerada) 25% Fiebre
Edema generaliz.

I. Renal
(S.Lisis Tumoral)

I.Renal Aguda
L.tumoral

Inf pulmonares Hipotensin I. Heptica I.Renal Derr.Pleural/Peric

Hunt et Al.Bjh,156,34 156,34-27 Nov,2011 2011

Era post ATRA: ATRA: 90% de las LPA remiten, del 10% restantes hasta el 41% de las muertes tempranas se deben a trast. Hemorrgicos, 13% a trombosis (subestimado:
reclutamiento de pacientes los principales estudios aleatorizados multicntricos :PETHEMA 1995-2002, (NAI)North American Intergroup)1992-95 se excluyeron pacientes con elevada comorbilidad, muerte pre Dx. confirmado por Biol.Molecular, PPS:Poor Performance Status) NEJM 1996, 334(13)83546

CAUSADA POR:

CREATININA EDAD 60 ANIOS LEUCEMIA DE NOVO SUBTIPO M3v FIBRINGENO 10 g/l (Breen et Al. JanJan-2012) PML-RARA (isoforma corta) FLT3-ITD (International Tandem Duplication Isoform) CD2 +

NO SE HA PODIDO DEMOSTRAR QUE No DE PLAQUETAS SEA FR INDEPENDIENTE PARA SANGRADO

(Yanada et Al. 2010)

HEMORRAGIA
- + Coagulacin hipercoagulabilidad - Dficit de plaquetas ( por infiltracin medular, hipoplasia por QT, consumo (coagulacin) - Infecciones (CID clsica, Endotoxinas, Interleuquinas) - de sntesis de fibringeno fibrino(geno)lisis ibrino(geno)lisis - Fibrinlisis 2 activacin de coagulacin ( a CID clsica) - Activacin de proteasas inespecificas : ej.Elastasa Leucocitaria - Anexina A2 ( generacin de Plasmina)

TROMBOSIS
MPs (Macropartculas) (Macropartculas)-fragmentos de membrana celular + Fact.Tisular + FVIIa

coagulacin
IL IL-1 / TNF TNF Inhiben anticoagulantes naturales: naturales: Trombomodulina, PC

- activacin de CAMs: ICAM1, VCAM1 (adhesin PromielocitoPromielocitoEndotelio) + inicio de trombognesis Estimulan expresin de PAI PAI-1 y TF por la matriz Extracelular sobreexpresin de TF procoagulante y inhibicin de compl. Anticoagulante TrombomodulinaTrombomodulina-PC Endotelio Procoagulante

Activacin de coagulacin y fibrinlisis

Falanga et Al. Semin Thromb. Haemost 2009

Mecanismo fisiopatolgico
Manifestaciones trombticas y hemorrgicas ocurren simultneamente Coagulacin/Fibrinlisis/+Proteasas inespecficas complicaciones hemorrgicas Marcadores de Coagulacin: Coagulacin Fragmentos de Protrombina 1 y2 (F1+2)/ complejos Trombina-Antitrombina (TAT)/fibrinopptido A (FPA) Marcadores de hiperfibrinolisis 2 (activada por coagulacinaumento de PDFs (prod. estables de degradacin de fibrina) lo confirman , u-PA,sintesis CONSTANTE de Trombina y Fibrina Protelisis: Elastasa Leucocitaria Fibrinogenolisis: Plasmingeno, 2-Antiplasmina que se corrigen con adicin de Antifibrinoliticos in vivo (Avisatti el Al. Blood,2009) Anexina II: Rec. Endotelial con alta afinidad por t-PA y Plasmingeno que cuando acta como profibrinoltica reclutando estas protenas en la pared vascular o antifibrinolitica(???) ATRA

sntesis de PAI y Anexina-II [ ] parmetros de fibrinlisis ( in vitro)

Possi et Al, Leukemia 2008

Patogenia de hipercoagulabilidad
Experimentos con modelos de tumores humanos demostraron que tumores slidos y hemopatas malignas estado de hipercoagulabilidad : Trombosis ( fibrinolisis CID) evento inicial para la transformacin maligna oncogenes + represores tumorales: Met, PTEN, KK-Ras, perdida de p53 etc. (Semin Tromb Hemost 2009 Mar;34(2):204-10.Richles et Al)

LPA (t15;17)PML PML-RAR RAR transcripcin mRNA de TF (factor tisular) mRNA de CP (Cancer Procoagulant)

ATRA/ATO
bjh bjh- (154) 2424-36, Breen et Al, Jan.2012

Fibrinogenolisis/Coagulacin/Adhesin en LPA

Complicaciones:coagulopatia en LPA

y monocitos para la produccin de sustancias protromboticas. ADP, adenosine diphosphate; GP, glycoprotein; IL, interleukin; LAP, leukocyte alkaline phosphatase; LPS, lipopolysaccharide; TNF, tumor necrosis factor; TX, thromboxane.

Mecanismos que promueven la interaccin de plaquetas, neutrfilos

R Landolfi et Al. Nature 2010

Marcadores clsicos de coagulacin y fibrinlisis 2

NO HAY CORRELACION ENTRE PARAMETROS DE LABORATORIO Y SEVERIDAD DE SANGRADO

Hunt et Al. BritishJournal of HaemathologyHaemathology-72,223,Jan72,223,Jan-2012

FIBRINOLISIS 1 Activada por TF desencadentesdesencadentes - SIRS, Sepsis,Politraumatizados, Grandes quemados TF.Trombina.Fibrina consumo de F.Coagulacin consumo de F. Antitrombticos: PCPC-S ATIII ej hipoxiahipoxia-Fallo Multiorgnico MICROTROMBOSIS (necrosis(necrosis-sangrado sangradoShock) Datos de Laboratorio ATIII, PCPC-S DmeroDmero -D Plaquetas por activacinTrombina FASE DE CONSUMO: Manif. Hemorrgicas Fibringeno Factores de Coagulacin + S.FIBRINOLTICO Lesin vascular(fibrina expuesta) +tPAtrombinafibrina Fibrin(ogeno)lisis x Consumo de 2Antiplasmina, PAI ejtrombosis

FIBRINOLISIS 2 Activada por de Trombina.Fibrina Desencadenantes??????

Consumo de F. de Coagulacin FV (?) ATIII y PS no trombosis arterial y venosa (medianos y grandes vasos) Datos de Laboratorio ATIII y PC conservadas FV D-Dimeros Plaquetas Fibringeno 2 AT, ANEXINA A2/tPA/PLMG tPAsntesis de plasmina: uPA, uPAR (Rec. De uPA endotelial) , PAI Elastasas: degradan Fibringeno

MARCADORES DE FIBRINOGENOLISIS EN LPA DURANTE LA PRIMERA SEMANA DE Tto CON ATRA ATRAQT

Evidencia: despus del 2 da se duplican los niveles de fibringeno mientras que los de TAT y DD-Dmero disminuyen a la mitad y a un tercio respectivamente. Leukemia,2009 Gocci et Al

MANEJO DE COAGULOPATA EN LEUCEMIA PROMIELOCTICA

Falanga et Al. Semin Thromb. Haemost 2009

ALGORITMO PARA EL TRATAMIENTO DE LPA

EFECTOS DE ATRA SOBRE EL ENDOTELIO

Schematics of the principal effects of ATRA on the vascular endothelium. (1) ATRA induces the expression of endothelial cells (EC) TM, the membrane receptor that binds and inactivates thrombin; the TM/thrombin complex activates the protein C/protein S system, a potent anticoagulant mechanism; (2) ATRA prevents the expression of TF, the tissue procoagulant exposed by EC upon appropriate stimuli; (3) ATRA induces the EC production of t-PA and, to minor extent, of PAI-1, favoring the fibrinolytic response of the endothelium; (4) finally, ATRA counteracts the prothrombotic effects of cytokines, ie, IL1 and TNF-, on EC. Lo-Cocco et Al. 2008

ATRA
ATRA
oPromueve diferenciacin de promielocito o Accin anticoagulante y antifibrinoltica(predominante) : o Inhibe in vivo la transcripcin de IL1 y TNF: procoagulante o inhibe sntesis de Anexina A2 (+fibrinlisis) o Trombomodulina

o PREDOMINA su accin PROCOAGULANTE Y ANTIFIBRINOLTICA DISMINUYE COMPLICACIONES HEMORRGICAS o .es Protrombtico en determinadas circunstancias???? (Dompret et Al, 1997, Falanga et A l998)

????
Desfasaje en TiempoFIBRINOGENO Y DMEROS D se suelen corregir en la 1 semana de tto mientras algunos pacientes persisten con F1+2, T-AT, FPA elevados hasta 30 das ILs y TNF persisten a pesar de tto con ATRA actividad de citoquinas puede contribuir a Sndrome ATRA (I-CAM, V-CAM-) Luesink et Al 2009

ANTIFIBRINOLTICOS Y HEPARINA
Se sugiri que los antifibrinoliticos actuales: Ac.Tranexamico y Ac. - Aminocaproico podran disminuir episodios hemorrgicos en pacientes con LPA. El grupo GIEMSA, hasta ahora el estudio prospectivo con mayor n (Rodihiero et Al , 1990) no encontro diferencias entre el grupo control, el que recibi antifibrinoliticos (22%) o Heparina sdica (34%). (Endpoints Endpoints: : muerte precoz, remisin completa de sangrado, aPTT, trombosis) Solo encontraron un discreto aumento en incidencia de episodios tromboticos en el grupo que recibi antifibrinoliticos.

Se vio que las dosis eran notablemente elevadas y la duracin del tratamiento no estaba bien establecida (Talmann et Al, Blood, 1997) PETHEMA (Sanz et Al, 2004, Serna et Al 2008) no encontraron diferencias en trminos de supervivencia pero tampoco se reportaron eventos tromboticos. Conclusin: NO HAY EVIDENCIA ACTUAL NI A FAVOR NI EN CONTRA DE SU USO EN LPA quedando la decisin a criterio del medico tratante

PERSPECTIVAS
-Hay una variabilidad objetivable entre pacientes con LPA y sangrado (fibrinolisis por expresin de protenas potenciadoras implicadas?) -Anexina A2, TF, uPAR etc. en cel. Leucmicas, podran actuar como marcadores pronsticos o guiar el tratamiento antifibrinolitico? -Breen et Al (bmj, 2012) proponen que tanto Anexina A2 como de expresin de TF haran al paciente mas propensa a presentar eventos tromboticos, por lo que seria una alternativa razonable el uso de tto con Heparina o Antifibrinoliticos. -Un test completo como tromboelastografia (ex vivo)podra beneficiar el tto individualizado de pacientes?

Bibliografa