Resumen 1er parcial hemato-inmuno.

Proteínas plasmáticas:

Composición de la sangre:

 Elementos formes sanguíneos: células sanguíneas, plaqueta, etc.

 Plasma sanguíneo:
o Componentes no proteicos: agua, iones, glucosa, AA, urea, amonio, etc.
o Proteínas:
 Fibrinógeno
 Albúmina
 Globulinas (α, β, γ)
Plasma ≠ Suero: El suero tiene la misma composición del plasma a excepción de la fibrina.

Análisis de las proteínas plasmáticas:

El método más utilizado es realizar una corrida electroforética a una muestra de suero. Por lo general, se utiliza el
acetato de celulosa como medio de apoyo.

En la porción superior de la imagen se observa la corrida electroforética del suero, con las bandas correspondientes
a cada una de las proteínas del mismo.

En la porción inferior se muestra un escaneo densitométrico (o densitograma), el cual muestra las cantidades de los
distintos tipos de proteínas.

Tipos de globulinas:

 Globulinas α-1:
 TBG (proteína fijadora de tirosina): transporta T3 y T4.
 RBG (proteína fijadora de retinol): transporta vitamina A.
 Antitripsina: controla la acción de las enzimas lisosomales.
 Globulinas α-2:
 Haptoglobina
 Ceruloplasmina
 La α-2 macroglobulina
  Protrombina
 Globulinas β:
 Hemopexina
 Transferrina
 Complejo C3 del complemento: participa en la inmunidad específica.
 Globulinas γ:
 Inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgE,etc)

Importancia de las proteínas plasmáticas: Estas proteínas participan generando la presión oncótica de los
vasos sanguíneos. Como en el intersticio la cantidad de proteínas presentes es muy pequeña, y el espacio físico del
mismo es mucho mayor al volumen que ocupa el plasma, no se considera la presión oncótica generada por las
mismas.

A nivel de las arteriolas: Presión hidrostática = 37 mmHg (saliente), Presión oncótica = -25 mmHg (entrante), Presión
intersticial = -1 mmHg (entrante). La suma de estas fuerzas da como resultado una fuerza neta saliente (es decir que
impulsa el líquido hacia los tejidos) de 11 mmHg.

A nivel de las vénulas: Presión hidrostática = 17 mmHg (saliente), Presión oncótica = -25 mmHg (entrante), Presión
intersticial = -1 mmHg (entrante). La suma de estas fuerzas da como resultado una fuerza neta entrante (el agua
retorna hacia los vasos sanguíneos) de 9 mmHg.

Estas presiones nombradas anteriormente se conocen como Fuerzas de Starling. Si las concentraciones de
proteínas plasmáticas son muy bajas esta no generan las presionas oncóticas necesarias como para poder recaptar
el agua del intersticio y se producen edemas.

Proteínas plasmáticas:

Algunas particularidades generales:

Casi todas las proteínas plasmáticas se sintetizan en el hígado, a excepción de las γ-globulinas (se sintetizan en las
células plasmáticas). Casi todas las proteínas plasmáticas son glucoproteínas, a excepción de la albúmina que no
contiene residuos de azúcar. Existen ciertas proteínas plasmáticas que aumentan su cantidad durante estados
inflamatorios (“Proteínas de fase aguda”) que participan de este proceso.

Albúmina: Conforma el 60% de la proteína plasmática total. A su vez, del 100% de la albúmina, 40% se encuentra
en el plasma y el otro 60% se ubica en el espacio intercelular. Se sintetiza en el hígado como una preprohormona.
Genera el 80% de la presión oncótica de los vasos sanguíneos. No es una glucoproteína, es pequeña y tiene un punto
isoeléctrico muy ácido (por lo cual es la proteína que migra más en la electroforesis del suero). Tiene una vida
media de 20 días y su función es el transporte de Bilirrubina, AG libres, calcio, cobre, fármacos, hormonas
esteroideas y puede captar algo de hierro (forma de metealbúmina)

Haptoglobina (Hp): Es una glucoproteína y α2-globulina. Tiene una vida media de 5 días. Su función es unirse a la
hemoglobina libre en el plasma (que aparece por la lisis eritrocitaria), esto impide que la hemoglobina sea filtrada a
nivel renal y se torne tóxica. Es una forma de conservar el valioso hierro. Si se produjese un exceso de Hb, o no
hubiese Hp, la hemoglobina libre en el plasma se filtraría en los glomérulos renales y entraría a los túbulos donde
tiende a precipitarse, generando una falla renal.

Luego de unirse a la Hb libre, la Haptoglobina la transporta al hígado para reciclarla. Bajos niveles de Hp a nivel
sanguíneo pueden se indicadores de una importante lisis eritrocitaria (ya que la Hp se recicla cada vez que se une a
la Hb, su vida media se reduce a 90 minutos, pero no puede reponerse con tanta velocidad si hay una lisis
importante). Es una “proteína de fase aguda” (esta elevada en diversos procesos inflamatorios).

Hemopexina: Es una β-globulina y una glucoproteína. Su función es unirse a los grupos hemo libres (puede unir
hasta 15). Luego se traslada hasta el hígado para reciclar los grupos hemo.

Ceruloplasmina: Es una α-2 globulina y glucoproteína. Se sintetiza en el hígado y su función es unir 6 átomos de Cu
(contiene el 90% del Cu plasmático). Se une de forma muy fuerte a este metal, por lo cual se cree que participa en la
excreción del mismo. Debido a la fuerte unión de la ceruloplasmina con el Cu se cree que la función de transporte
dentro del organismo del Cu, es realizada por la albúmina. Esto se debe a que tiene menor afinidad por el Cu y lo
dona con mayor afinidad a los tejidos.

El Cu actúa como cofactor de diversas enzimas y además en estado libre posee actividad redox pudiendo generar
radicales libres.

Enfermedad de Wilson: es una enfermedad causada por un defecto en el metabolismo del Cu. La causa de esta
enfermedad es una mutación en el gen de una ATPasa de unión a Cu. Si esta ATPasa no es funcional hay una
disminución de la excreción del Cu a la bilis, debido a una disminución en la incorporación de Cu a la ceruloplasmina.
Esto provoca una acumulación de Cu primero en el hígado, y luego en otros órganos como el cerebro, los riñones,
etc., causando toxicidad.

α-1 Antitripsina: Es el componente principal de las α-1 globulinas y es una glucoproteína. Se sintetiza en los
hepatocitos y en macrófagos. Su función es ser el principal inhibidor de la Serin-proteasa del plasma humano.
Además inhibe la tripsina, la elastasa y algunas otras proteasas a través de un “mecanismo suicida” (forma complejos
con ellas).

Patologías relacionadas con su deficiencia:

 Enfisema pulmonar: Se define como una a acumulación patológica de aire en los tejidos, hay una destrucción
de la pared alveolar. Al disminuir la enzima en los pulmones, ya no hay un mecanismo que inhiba la actividad
proteolítica en ese lugar, por lo cual se degradan proteínas como la elastina que forman parte de la
estructura del pulmón.
 Hepatopatía por deficiencia de α-1 Antitripsina: aún no se conoce el mecanismo, puede producir cirrosis.
α-2 macroglobulina: Es una α-2 globulina y glucoproteína plasmática grande, se sintetiza en monocitos,
hepatocitos y astrocitos. Su función es Antiproteasa (se une a las proteasas para que sean degradas en el plasma en
diversos tipos celulares), Se une a diversas citosinas transportándolas a su destino y transporta una pequeña
cantidad de Zinc (10% del total en el plasma, el resto lo transporta la albúmina).

Hemoglobina:

La hemoglobina es una proteína que tiene 3 funciones principales, Transporte de O2 desde los pulmones a los
tejidos, Transporte de CO2 desde los tejidos a los pulmones y Actúa como un importante sistema buffer,
amortiguando el pH. Es una proteína que no se transporta libre en sangre, la gran mayoría se encuentra dentro de
los eritrocitos (estos ayudan a mantener a la Hb reducida para que sea funcional) y el resto unida a la Haptoglobina.

La hemoglobina libre puede oxidarse con facilidad y causar numerosos problemas como, Hipertensión, Anemia,
Enfermedad renal crónica, Hipertensión pulmonar, Fatiga, Trombosis, Daño a nivel cerebral, hepático, pulmonar, etc.

Para que la Hb funcione como un buen transportador de O2, debe tener una elevada afinidad por el mismo cuando la
PO2 es elevada (hay alta concentración de O2), y baja afinidad cuando la PO2 es baja.

Estructura de la Hemoglobina: La Hb es una proteína conjugada (presenta grupos prostéticos). Esta

constituida por cuatro cadenas polipeptídicas (globinas), cada una de las cuales presenta un grupo hemo (grupo
prostético) en su estructura.

Composición: Globina (α, β o γ) y Grupo Hemo (Fe y Protoporfirina)

Grupo Hemo: Es el grupo prostético y constituye el 4% de la Hb. Está constituido por un átomo de Fe y una
protoporfirina IX (9), formada por un anillo tetrapirrólico. El Fe es un metal que presenta 6 enlaces de coordinación,
4 están ocupados por 4 nitrógenos del anillo tetrapirrólico de la protoporfirina IX, 1 se une a la histidina proximal de
la globina y el otro es el sitio de unión del oxígeno.

Globina: Es la porción proteica de la proteína y constituye el 96% de la Hb. Es una molécula muy compacta, en la
cual los AA polares se ubican hacia el exterior de la molécula, y los AA apolares se ubican hacia el interior de la
molécula. Existe una excepción a esta regla, dos histidinas (proximal y distal) que son AA polares se ubican hacia el
interior de la molécula. Las globinas se caracterizan por ser ricas en Histidinas. Estas son AA que poseen un grupo R
con capacidad buffer a pH fisiológico (Debido a esto la Hb es un buen buffer). Las variaciones de AA presentes en las
distintas globinas, es la principal causa de que existan distintos tipos de hemoglobina.

Unión Hemo-Globina: El hemo se sitúa en la cavidad que forma la globina. Las principales fuerzas que lo unen a la
globina son fuerzas hidrofóbicas. Además el Fe del grupo hemo utiliza 1 de los 6 enlaces de coordinación que tiene
para unirse al grupo R (imidazol) de la histidina proximal (F8). Se dice que ocupa la quinta posición de coordinación
del Fe.La histidina distal se encuentra cerca del sexto enlace de coordinación, pero nunca se une a él, ya que este
está reservado para el O2.

Oxidación ≠ Oxigenación: El estado de oxidación de la Hb depende del estado de oxidación del Fe:

 Ferrohemoglobina: el Fe esta reducido, es funcional (puede transportar O2). Fe2+

 Metahemoglobina: el Fe esta oxidado, no es funcional (no puede transportar O2, ya que tiene una enorme
afinidad por el mismo y no lo cede en los tejidos). Fe3+
En cuanto a la oxigenación, depende de la unión del O2 al sexto enlace de coordinación al Fe:

 Desoxihemoglobina: no está unida al O2.

  Oxihemoglobina: está unida al O2.

Por otro lado, la unión del monóxido de carbono (CO) es tóxico, ya que este se une con mucho mayor afinidad al
sexto enlace de coordinación del Fe que el O2, impidiendo que este se una a la Hb. Carboxihemoglobina: es la Hb
unida al CO.

Por último, la Hb se puede unir al dióxido de carbono (CO2) para transportarlo hacia los pulmones. El CO2 se une a
los grupos amino terminales de la Hb para formar la Carbohemoglobina.

Unión Hemoglobina – Oxígeno: El oxígeno se une al sexto enlace de coordinación del Fe del grupo hemo de la
Hb. El hemo libre no circula en la sangre porque se oxidaría con facilidad perdiendo su capacidad de transportar O2.
Aquí entra en juego la función de la globina que evita su oxidación.

Transporte de gases: La Hb se encarga del transporte de O2 desde los pulmones hasta los tejidos, para que este
pueda actuar como aceptor final de electrones de la cadena respiratoria. Por otro lado, transporta el CO 2 desde los
tejidos hasta los pulmones para liberarlo al medio.

Transporte de O2: Cada molécula de Hb puede transportar hasta 4 moléculas de O2, ya que presenta 4 grupos
hemo en su estructura. El O2 se une al sexto enlace de coordinación del Fe del grupo hemo.

Curva de saturación de la mioglobina, la Hb fetal y la Hb adulta:

Parámetro P50: El P50 corresponde a la PO2 a la cual se consigue un 50% de saturación de la Hb. A menor P50, mayor
es la afinidad de la molécula por el O2.

La curva de saturación de O2 para la Hb presenta una forma sigmoidea. Esta forma de la curva es un indicador de
que la proteína presenta cooperatividad alostérica (esta es posible gracias a que la Hb presenta en su estructura 4
subunidades). La cooperatividad consiste en que los sitios de unión al O2 cooperan entre sí, es decir, cuando una
molécula de O2 se une a un grupo hemo, los demás grupos hemo desoxigenados aumentan su afinidad por el O 2.
Cuanto mayor es la cantidad de O2 unidos a la Hb (máximo 4), mayor es la afinidad de los hemo desoxigenados por el
O2. Esta cooperatividad se produce debido a que la unión del oxígeno al grupo hemo provoca un cambio de su
disposición en el espacio (pasa de tener la forma de un sombrero chino a tener una forma plana), causando un
cambio en la estructura de toda la Hb permitiendo una mayor exposición del resto de los grupos hemo hacia el
exterior de la molécula y aumentando su afinidad por el O2.

En cuanto a la Mioglobina (es una molécula de almacenamiento de O2 en el músculo), su curva presenta una forma
de hipérbola. Esto se debe a que solo presenta una subunidad (1 grupo hemo) y por lo tanto no tiene
cooperatividad alostérica.

El alosterismo de la Hb se debe a que en su estructura presentan otro sitio (sitio alostérico) para unión de ligandos,
aparte del sitio de unión al O2. Estos ligandos regulan la afinidad de la Hb por el O2. Por otro lado, la oxigenación de
la Hb provoca una modificación en su espectro de absorción (ver gráfica).

Factores que modifican la curva de disociación de la Hb:

 Tipo de hemoglobina
 Temperatura (a mayor temperatura menor afinidad de la Hb por el O2).
 Reguladores alostéricos (pH, CO2, 2,3-DPG)

Regulación alostérica:

Moduladores alostericos negativos (disminuyen la afinidad de la Hb por el O 2):

Disminución del pH (aumento de la [ ] de H +): es lo que se conoce como el efecto Bohr. Este mecanismo permite
adaptar a cada tejido el aporte de O2 de acuerdo a las necesidades metabólicas (una disminución del pH es un indicio
de importante actividad metabólica y permite ceder más fácilmente el O 2 por parte de la Hb para que pueda ser
utilizado por el tejido).

Aumento de la pCO2: colabora con la disminución del pH debido a la formación del ácido carbónico (H2CO3). Este
mecanismo también permite adaptar a cada tejido el aporte de O2 de acuerdo a las necesidades metabólicas (un
aumento de la pCO2 es un indicio de importante actividad catabólica).

A nivel de los pulmones el pH se eleva y la pCO2 baja, aumentando la afinidad de la Hb por el O2, permitiendo que
capte una mayor cantidad del mismo.

Aumento del 2,3-DPG: su síntesis aumenta en estados de hipoxemia, en donde hay hiperventilación, por lo cual la
pCO2 disminuye, disminuyendo el H2CO3 y por lo tanto aumentando el pH. El aumento del pH (descenso de la
concentración de H+) estimula la síntesis de DPG. Cada molécula de DPG se une con 1Hb.

Factores que actúan como moduladores alostéricos positivos (Aumentan la afinidad de la Hb por el O 2, impidiendo
su liberación en los tejidos):

El monóxido de carbono (CO), a pesar de no ser un regulador alostérico (es un regulador competitivo ya que
compite con el O2 por el sitio de unión de la Hb), actúa como tal. Al formar la Carboxihemoglobina, esta aumenta la
afinidad de las Hb, que no están unidas al CO, por el O2.

La oxidación de la Hemoglobina (Metahemoglobina), aumenta la afinidad de la misma por el O2.

Transporte del CO2: La Hb transporta el 15% del total de CO2 en forma de Carbohemoglobina (el CO2 se une a los
grupos amino terminales de la Hb). El 85% restante se transporta principalmente como bicarbonato libre en sangre.

Tipos de Hemoglobina: Hay dos tipos de Hemoglobina de adulto:

  HbA: formada por dos cadenas α y dos cadenas β (es la más común).
 HbA2: formada por dos cadenas α y dos cadenas δ (solo 2%).
 Hemoglobina fetal (HbF): formada por dos cadenas α y dos cadenas γ. Es una Hb que tiene mayor afinidad
por el O2 que la HbA, esto es así para que el feto pueda secuestrar el O2 de la Hb materna. En el adulto solo
persiste un 0.5% de esta Hb.
 HbS: se produce por una mutación en el gen de la Hb que sustituye un AA de la cadena β de la HbA por otro
AA. Esta genera la anemia falciforme, la cual es muy frecuente en regiones de África donde persiste la
malaria ya que es un factor protector contra la misma.

Hemoglobinopatías:

 Anemia falciforme: se produce por una mutación en el gen que sintetiza la cadena β (se sustituye un ácido
glutámico por una valina).
 Talasemias: son producto de la imposibilidad de síntesis de determinadas cadenas, en general la alteración
se encuentra a nivel del gen regulador. Las talasemias α son más peligrosas que las talasemias β, debido a
que las globinas α se encuentran en casi todas las Hb.

Síntesis y degradación del Hemoglobina:

Se produce en casi todos los tejidos del organismo, pero su mayor síntesis se da en la médula ósea y en el hígado.

Síntesis y degradación de las globinas:

Las globinas se sintetizan como cualquier otra proteína. Los genes que codifican las globinas se agrupan en clusters
(grupos). Vamos a encontrar dos tipos de clusters:

 Genes α: Se ubican en el cromosoma 16, Codifican para Globina α y Globina Z

 Genes β: Se ubican en el cromosoma 11, Codifican para Globina β, Globina γ, Globina ε, Globina δ.

En cuanto a la formación del tetrámero, siempre va a comenzar por la unión de una globina de los genes α con una
globina de los genes β, formando un dímero. A continuación dos dímeros se van a unir entre sí.

Existe una expresión diferencial de los genes de las globinas a lo largo de la vida:

 La globina α se mantiene casi constante durante toda la vida.

 La globina β predomina luego del nacimiento.
 La globina γ predomina en la vida fetal.
 La globina δ se expresa en muy bajas proporciones en la vida adulta (forma la HbA2).
 Las globinas ε y Z se encuentran presentes solo en las primeras semanas del embrión.

La degradación de las globinas se produce en las células reticuloendoteliales, en donde son desnaturalizadas y
degradadas a sus AA constituyentes para ser recicladas.

Biosíntesis del Hemo:

La biosíntesis del Hemo se puede resumir en 3 etapas:

1) Sintesis de los precursores (ALA y PBG)

2) Síntesis del primer tetrapirrol (uroporfirinógeno III)
3) Modificaciones del uroporfilinógeno III y agregado del Fe++

1) a) Síntesis de ALA: Es una reacción que esta catalizada por la ALA sintasa. Es el paso limitante de la reacción,
presenta una regulación muy precisa, ya que es un proceso que requiere mucha energía. El ALA (δ-aminolevulínico)
se forma a partir de una molécula de Succinil-Coa (intermediario del ciclo de Krebs) y una Glicina (AA). Para finalizar,
el ALA es transportado hacia el citosol para que pueda ocurrir la síntesis de PBG.

b) Síntesis del PBG: Es una reacción que se produce en el citosol, catalizada por la ALA deshidratasa. Consiste en la
condensación de dos moléculas de ALA para formar un PBG (porfobilinógeno).

2) a) Síntesis de la cadena lineal del tetrapirrol: Esta catalizada por la PBG desaminasa, la cual une 4 moléculas de
PBG en forma lineal.

b) Cierre del tetrapirrol: Puede ocurrir de dos maneras:

 Sin intervención enzimática: el tetrapirrol se cierra para formar uroporfirinógeno I (es la reacción por
defecto, no se utiliza para la síntesis del hemo).
 Con intervención enzimática: se produce gracias a la actividad de la uroporfirinógeno III cosintasa, que
cierra el tetrapirrol para formar uroporfirinógeno III (es el que se utiliza para la síntesis del hemo).
3) a) Descarboxilación del uroporfirinógeno III: esta catalizada por la uroporfirinógeno descarboxilasa. Consiste en
la descarboxilación de los grupos acetilo del uroporfilinógeno III, los cuales se transforman en grupos metilo
originando el coproporfirinógeno III.

b) Conversión del coproporfirinógeno III a protoporfirinógeno IX: primero el coproporfirinógeno III debe ingresar a
la mitocondria. Luego la reacción es catalizada por la coproporfirinógeno III oxidasa.
c) Conversión de protoporfirinógeno IX a protoporfirina IX: es catalizada por la protoporfirinógeno oxidasa.

d) Agregado del Fe++: es la última reacción de la síntesis y esta catalizada por la Ferroquelatasa. En este momento se
forma el hemo.

Regulación de la biosíntesis del hemo:

 El grupo hemo actúa como inhibidor de la síntesis de la ALA sintasa y de su actividad.

 La glucosa o algunos de sus metabolitos próximos actúan como inhibidores de la biosíntesis del hemo.

Catabolismo del Hemo:

El hemo se degrada principalmente en las células reticuloendoteliales (rodean a los vasos sanguíneos), mediante un
sistema enzimático que requiere O2 y NADPH.

Lo primero que ocurre es el reciclado del Fe. La hemooxigenasa es la única enzima del organismo que produce CO
como producto de su reacción (aun así no es tóxico debido a su baja concentración). Cataliza la conversión de
protoporfirina IX a biliverdina. La biliverdina reductasa cataliza la conversión de biliverdina a bilirrubina. La
bilirrubina sale hacia la sangre, donde se una a la albúmina (ya que no es hidrosoluble) y es transportada al hígado
para ser excretada. En el hígado, se conjuga con el ácido diglucurónido para que sea más hidrosoluble. Finalmente
se excreta a través de las heces.
 Particularidades bioquímicas del eritrocito:
Funciones de los eritrocitos: Transporte de gases, Regulación del pH, Regulación del tono muscular.

Mantenimiento del volumen y la forma eritrocitaria:

Tanto el volumen como la forma son energéticamente dependientes. El volumen se mantiene a expensas de
bombas (Na+K+ ATPasa, Ca+ ATPasa) que mantienen la composición iónica en el interior del eritrocito. Para que esta
funcionen requieren de ATP (sintetizado a partir de la glucólisis anaeróbica). En cuanto a la forma (bicóncava),
depende del citoesqueleto. El citoesqueleto superficial del eritrocito está formado por espectrina (una proteína no
contráctil).Esta forma le permite disminuir el rozamiento y mantener un transporte ordenado (flujo laminar). El
eritrocito tiene un tamaño de 8 μm y los capilares solo 3 μm, por lo que tienen que deformarse. Estos presentan un
exceso de membrana que les permite deformarse sin tener que aumentar su superficie. Esta deformación requiere
romper el citoesqueleto de espectrina, lo cual consume ATP.

Reducción de la Metahemoglobina (Fe 3+ ): Existen 3 sistemas que se encargan de ello: NADH diaforasa
(Citocromo B5 reductasa): 72%, Vitamina C: 16%, Glutatión (GSH): 12%. La enzima NADH diaforasa requiere del
poder reductor del NADH generado en la glucólisis anaeróbica para poder reducir el Fe de la metahemoglibina

Síntesis del 2,3-DPG: Se realiza a través del Shunt Rapoport-Luebering, en el cual a partir de 1,3-DPG se
produce 2,3-DPG.

La mutasa cataliza la conversión de 1,3-DPG a 2,3-DPG. La fosfatasa cataliza la conversión de 2,3-DPG a 3-PG (3-
fosfoglicerato). No son enzimas diferentes, es una enzima que tiene las dos actividades.

Regulación del Shunt Rapoport-Luebering:

1) pH:

Regula 2 enzimas:

 Fosfofructoquinasa (PFK: es la más importante, tercer enzima de la glucólisis anaeróbica).

  Mutasa
 Fosfatasa

El aumento de pH produce una activación de la PFK y de la mutasa, es decir una activación de la vía. El descenso del
pH activa a la fosfatasa e inhibe la vía.

2) Estado de oxigenación de la hemoglobina:

La hemoglobina desoxigenada tiende a actuar como buffer uniéndose a los H +, esto produce un aumento del pH
que activa la vía. Esto concuerda con lo que se produce cuando la pO2 es baja. Por otro lado, cuando la Hb esta
oxigenada no se une a los protones y el pH se mantiene bajo, por lo cual no se activa la vía. Esto concuerda con lo
que se produce cuando la pO2 es alta.

Función del 2,3-DPG: El 2,3-DPG actúa como un modulador alostérico negativo, el cual disminuye la afinidad de la
Hb por el O2, permitiendo que cuando llega a los tejidos pueda ceder más O2.

Detoxificación del H 2 O 2 : La oxidación de la Hb a la MetaHb produce la transferencia de un electrón al O2,

generando el radical superóxido (O2-). La enzima superóxido dismiutasa cataliza la reacción: 2O2-+ 2H+ → H2O2 + O2

El H2O2 es transformado a H2O por acción de la glutatión peroxidasa:

2 GSH + H2O2 GS-SG + 2 H2O

Para que esta reacción pueda volver a ocurrir el GS-SG tiene que ser reducido a GSH. Esto se logra gracias al NADPH
(generado por el ciclo de las pentosas). El ciclo de las pentosas usa como sustrato la glucosa 6-P de la vía de la
glucólisis anaeróbica, para generar NADPH y diversos monosacáridos.
Ingreso de la glucosa al eritrocito: La glucosa (única fuente de energía del eritrocito) ingresa al glóbulo rojo
por difusión facilitada a través del transportador GLUT-1. El transportador GLUT-1 es insulino independiente. La
banda 3 es un transportador de Cl-/HCO3- , que interactúa con la Hb. La desoxiHb provoca la activación de la glucólisis
y la oxiHb la inhibe.

Metabolismo del Hierro:

El hierro es un nutriente esencial. Su deficiencia es usual y genera anemia (microcítica e hipocrómica).

Absorción del Hierro: La principal absorción de Fe se produce en el intestino delgado, concretamente en el

duodeno.

El hierro se puede absorber de dos formas:

Absorción de Fe libre: El hierro no se puede absorber en su forma oxidada Fe3+, debido a esto existen
ferrirreductasas que lo reducen a Fe2+ (en el duodeno el encargado es el citocromo b). El donante de electrones es el
ácido ascórbico (vitamina C), debido a esto la absorción de Fe es promovida por la vitamina C. Una vez reducido, el
Fe2+ ingresa al enterocito por medio del DMT 1 (transportador de cationes divalentes). Este transportador no es
específico para el Fe2+, sino que sirve para cualquier otro catión divalente.

Absorción del Hemo: El grupo hemo ingresa al enterocito mediante la HCP 1 (proteína transportadora de hemo).
Luego dentro de la célula, el grupo hemo es degradado por la hemooxigenasa y se obtiene el Fe2+.

Destinos del Fe a partir del enterocito:

Puede almacenarse dentro del propio enterocito: El Fe se almacena unido a la Ferritina. Esta proteína tiene
actividad oxidante (convierte al Fe2+ en Fe3+), por lo cual almacena al Fe en su forma oxidada. Cuando el Fe es
liberado de esta proteína, retorna a su estado reducido.

Puede ingresar a la sangre y transportarse a los diferentes tejidos: El ión ferroso (Fe2+) sale por la membrana
basolateral del enterocito a través de la Ferroportina. Asociada a la Ferroportina, existe una enzima, la Hepastina
que oxida al ión ferroso (convierte al Fe2+ a Fe3+). Esta enzima cataliza su reacción una vez que el ión ferroso salió del
enterocito. Finalmente, una vez en la circulación, el ión férrico (Fe3+) se une a la Transferrina para ser transportado
(ya que si lo hiciera libre podría promover reacciones que generen radicales libres).
Transporte y almacenamiento del Hierro: El mayor lugar de almacenamiento del hierro es en hígado
(secundariamente encontramos al músculo esquelético y a las células reticuloendoteliales). El mayor lugar de
utilización del hierro es la médula ósea (para la síntesis de hemoglobina).

Transporte: El hierro es transportado en el plasma por la Transferrina, una proteína sintetizada en el hígado que
solo transporta el ión férrico.

Almacenamiento: En cuanto al almacenamiento, se produce en distintos tipos celulares (hepatocitos, fibras

musculares, células reticuloendoteliales, etc.), los cuales presentan receptores de membrana para la Transferrina.

Existen dos tipos de receptores para la transferrina:

 Trf-1: se expresan en todas las células.

 Trf-2: se expresan en el hígado, las criptas duodenales y las células eritroides.

Cuando se produce la unión de la Transferrina al receptor, se produce una endocitosis mediada por receptor, y
pasan a conformar la membrana de un endosoma. A continuación, el ácido dentro del mismo produce la liberación
del Fe, el receptor junto con la Transferrina son reciclados y esta última es liberada a la sangre.El Fe 3+ liberado
dentro del endosomas es reducido por una ferrirreductasa endosomal a Fe2+. De este modo puede ser transportado
al citoplasma por el DMT 1 y almacenarse unido a la ferritina (en forma de Fe3+). Cuando el organismo necesite
recurrir a estas reservas de hierro, esta va a salir de los hepatocitos a través de la Ferroportina (en forma de Fe2+). A
continuación, la enzima encargada de oxidar al Fe2+ fuera del hepatocito va a ser la Ceruloplasmina (es una enzima
dependiente de Cu). Finalmente el Fe3+ se une a la Transferrina para ser transportado al lugar donde se lo requiera.

Regulación de la utilización del Hierro:

Regulación traduccional: Dentro de los genes que codifican las proteínas que participan en el metabolismo del
hierro, existen secuencias llamadas elementos de respuesta al hierro (IRE). Estos son sitios de unión para proteínas
que responden a los cambios en la concentración del hierro (IRP). Existen dos proteínas conocidas:

 IRP-1: Es una enzima del ciclo de Krebs que presenta doble actividad y un centro ferro-sulfurado. Cuando la
concentración de hierro es alta, presenta actividad aconitasa participando del ciclo de Krebs. En cambio,
cuando la concentración de hierro es baja, la enzima pierde el centro ferro-sulfurado (y su actividad
aconitasa), y se une a los IRE.
 IRP-2: Es una proteína que no tiene actividad aconitasa ni centro ferro-sulfurado. Cuando la [ ] de hierro es
alta se degrada. En cambio cuando la [ ] de hierro es baja, se une a los IRE.

Cuando las IRP se unen a los IRE provocan las siguientes modificaciones:

 Estabilizan el ARNm de la Transferrina y el del el DMT 1 (provocando un mayor ingreso de Fe a las células).
 Inhiben la traducción de la ferritina (el Fe ya no se almacena, sino que se envía a los tejidos para cumplir su
función).

Rol de la Hepcidina: La hepcidina es una hormona peptídica producida por el hígado. Actúa en enterocitos y
macrófagos, cuando los niveles de hierro son elevados o existe una inflamación. Su expresión es regulada en parte
por los niveles de saturación de la Transferrina por Fe. Esta enzima produce una disminución de la absorción de
hierro y una disminución de la liberación de hierro por parte de los macrófagos. La hepcidina se une a la Ferroportina
de los enterocitos y los macrófagos provocando su internalización, disminuyendo la liberación de Fe hacia la
circulación y reduciendo sus niveles séricos.

Principales proteínas implicadas en el metabolismo del hierro:

  Transferrina (β-globulina): Es una glucoproteína muy grande sintetizada en el hígado. Tiene una vida
media de 8 días y dos sitios de unión al hierro. Generalmente solo 1/3 se encuentra saturada por Fe y tiene
mayor afinidad por el Fe3+.
 Ferritina: Proteína formada por una capa externa polipeptídica y un núcleo de hidróxido ferro-fosfato.
Puede almacenar hasta 4500 átomos de hierro, en general solo almacena 3000. Los niveles de ferritina
plasmática (aunque son muy bajos) sirven para saber la cantidad de hierro almacenado en el organismo.

Algunas patologías:

Anemia ferropénica: Es la anemia más frecuente de todas. Se caracterizan por ser microcíticas e hipocrómicas. Esto
se debe a que hay una disminución de las globinas porque no hay grupos hemo disponibles. No hay depósitos de
ferritina, y la cantidad de Transferrina sérica esta aumentada pero su saturación es muy baja.

Causas: Flujo menstrual excesivo, Partos múltiples (por el amamantamiento), Hemorragias gastrointestinales
crónicas (generada por fármacos, tumores, etc.)

Hemocromatosis: Consiste en un aumento patológico de la acumulación de hierro, se puede producir por

mutaciones que generan un aumento de la síntesis de ferritina o que modifiquen la actividad de la Transferrina. Esta
enfermedad puede generar fallas a nivel hepático, del páncreas, del corazón y anemias.

HEMOSTASIA

La hemostasis incluye a todos los procesos que tienen como fin impedir la pérdida de sangre cuando la pared de un
vaso ha sido dañada, además de aquellos que se encargan de disolver el coagulo.

Componentes de la hemostasia y la fibrinólisis: Componente vascular (pared del vaso y endotelio),Componente

perivascular (tejido de soporte),Componente plaquetario (plaquetas), Sistema de coagulación (factores de la
coagulación) y Sistema fibrinolítico (plasmina).

Es un proceso que se compone de 4 eventos que ocurren con un orden secuencial determinado:

1. Ante un vaso dañado el efecto primario es la vasoconstricción para limitar la perdida de sangre,
disminuyendo el flujo en determinada zona.
2. Luego, las plaquetas se adhieren al colágeno del subendotelio y se activan gracias a la acción de este
agonista plaquetario. Al activarse, las plaquetas comienzan la síntesis de tromboxano A2 y liberan sus
gránulos con ADP, TxA2, serotonina, fosfolípidos y otros factores de la coagulación.
3. Estos compuestos junto a las proteínas plasmáticas que intervienen en la coagulación, forman un tapón
plaquetario. Dos vías separadas (extrínseca e intrínseca) convergen en la activación del factor X, que cataliza
la conversión de protrombina en trombina, y ésta última cataliza la conversión de fibrinógeno en fibrina. La
fibrina polimeriza y forma una maya que retiene a todos los elementos formes de la sangre para formar el
coagulo sanguíneo. No hay que confundir la trombosis con la coagulación de la sangre, ni el trombo con los
coágulos. La coagulación ocurre fuera de los vasos, mientras que la trombosis es la formación de una masa
hemática sólida (trombo) dentro de los vasos de origen patológico.
4. Por ultimo, cuando se reintegra el endotelio dañado el coagulo debe ser disuelto para normalizar el flujo
sanguíneo en ese sector. Este proceso es liderado por la plasmina y se llama fibrinólisis.

Decimos que la hemostasia tiene diferentes componentes, cada uno con una función particular. El sistema vascular
se encarga de la vasoconstricción inicial para controlar el flujo sanguíneo, el sistema de plaquetas forman un tapón
plaquetario, el sistema de la coagulación forman un coagulo estable y el sistema fibrinolítico se encarga de
disolverlo. En cada punto de estos sistema hay inhibidores y agonistas que se usan en la clínica con fines
determinados. La coagulación es un proceso multienzimático en el que la mayoría de las enzimas son proteolíticas,
dispuestas en forma de cascada, donde la activación de una produce la activación de la siguiente y así sucesivamente
hasta llegar a un efector final. La mayoría de éstas se sintetizan en el hígado como percusores enzimáticos o
cimógenos que circulan así en la sangre, activándose donde hay lesión endotelial. Hay dos posibles caminos para
lograr la coagulación.

Hemostasia primaria: Formación del tapón hemostático primario frente al daño vascular. Las plaquetas se unen
al subendotelio expuesto.

Endotelio: Tiene un papel clave en la coagulación:

 En condiciones fisiológicas (donde se encuentra sano), tiene una actividad antitrombótica (inhibe la
coagulación). Esto se debe a que tiene carga negativa (al igual que la plaqueta por lo que se repelen),
actividad ADPasa (transforma el ADP en AMP: antiagregante plaquetario) y produce Óxido Nítrico (NO) y
prostaciclina (inhibidores de la agregación plaquetaria).
 En condiciones de lesión, esto cambia y presenta actividad protrombótica (estimula la coagulación), debido
a la secreción de Endotelina (potente vasoconstrictor) y Factor activador de plaquetas (PAF)

Particularidades Bioquímicas de las Plaquetas: Las plaquetas pese a ser pedacitos de citoplasma, presentan
características funcionales y estructurales únicas que le permiten cumplir con su tarea. Son quienes garantizan el
mantenimiento de la homeostasia primaria, almacenan trombina para la homeostasis secundaria, participan en la
fibrinólisis, participan en procesos inflamatorios, influyen sobre la permeabilidad vascular y más. Se producen en la
medula ósea roja por desfragmentación de los megacariocitos donde cada uno origina unas 2-3 mil plaquetas.

Presentan una serie de invaginaciones de membranas hacia el citoplasma que forma un sistema canalicular
conectado con la superficie. A su vez, existe un sistema tubular denso similar con la función de almacenar calcio y
liberarlo en el momento de la activación plaquetaria para comenzar con la agregación. No tiene núcleo, ni ADN y
muy escasos ribosomas, por lo que tienen una síntesis proteica limitada y una vida media de unos 8 días. Presenta
gran cantidad de gránulos con glucógeno. Éstas reservas más la glucosa proveniente de la sangre son el combustible
plaquetario, el que utilizan un 50% en forma aeróbica y el otro 50% en forma anaeróbica. El consumo de oxigeno
plaquetario aumenta considerablemente luego de la activación, pero esto se debe a la actividad de la
ciclooxigenasa y no a un aumento del metabolismo. Su membrana es una bicapa lipídica típica, presenta el factor 3
plaquetario (no es el factor III de la coagulación) que cataliza la conversión de protrombina en trombina para la
coagulación. Tiene fosfolípidos de membrana que contienen al acido araquidónico, importante en la síntesis del
TxA2. Tiene múltiples enzimas como la adenilato ciclasa, mensajero importante en la agregación. Por ultimo, tiene
glicoproteínas específicas que les permite vincularse a otros elementos. La glucoproteína Ib GpIb interviene en la
adhesión al unirse al FVW y éste al colágeno del subendotelio. La glucoproteína IIb y la glucoproteína IIIa forman un
complejo GpIIb/IIIa que se adhiere al fibrinógeno y promueve la agregación.

En cuanto a su contenido citoplasmático, destacamos la presencia de gránulos de almacenamientos que se secretan

luego de la activación plaquetaria. Las sustancias que contienen éstos se sintetizan en el megacariocito, excepto la
serotonina. Son de tres tipos y cada uno tiene sus particularidades:

 Gránulos densos. Son los primeros gránulos en liberarse luego de la adhesión y almacenan sustancias no
proteicas como serotonina, calcio, ADP, ATP y pirofosfato; agonistas plaquetarios y sustancias vasoactivas. La
serotonina la captan desde el plasma por transporte activo, tiene un efecto vasoactivo y es un agonista débil
de la agregación plaquetaria. El calcio es el capo de la activación de las plaquetas a nivel extra e intracelular.
El ADP y ATP no tiene rol metabólico, sino que interviene como mensajero.
 Gránulos α. Estos gránulos contienen proteínas catiónicas, adhesivas y factores plaquetarios como el
fibrinógeno, trombomodulina (aPC) y el factor V. En las proteínas catiónicas destacamos el factor de
permeabilidad que aumenta la permeabilidad endotelial y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas
PDGF con actividad mitogénica sobre fibroblastos, células gliales y musculo liso arterial, funcionando para
reparar un vaso luego de la injuria. Entre las proteínas adhesivas encontramos al factor de Von Willebrand
 (nexo entre el colágeno y plaquetas), fibronectina, fibrinógeno y trombospondina (estabiliza los complejos
GpIIb/IIIa en la agregación).
 Lisosomas. Estos gránulos contienen hidrolasas acidas secretadas ante estímulos fuertes como el colágeno,
trombina o calcio, con acción incierta.
Pasos de la hemostasia primaria:

Adhesión: Frente a una lesión, el colágeno sub-endotelial quedara expuesto y las plaquetas se unirán a él. Existe un
mediador muy importante para esta unión, sobre todo en lugares donde el flujo sanguíneo es más elevado el Factor
de von Willebrand (vWF), el cual permite adhesión (ya que por un lado se une al colágeno y por otro a la
glucoproteína-Ib) y Transporta al factor 8 en la sangre (necesario para el correcto funcionamiento de la vía intrínseca
de la coagulación).

Activación plaquetaria y secreción granular: Las plaquetas al unirse al colágeno cambian de forma y se esparcen
sobre el endotelio para cubrir el área de lesión. La trombina es el activador más potente de las plaquetas. Esta se
une a un receptor acoplado a proteína G, que estimula la vía de la fosfolipasa C. Esta vía genera, IP-3 (inositol 3-
fosfato) lo que provoca la liberación de Ca+ hacia el citosol a partir del sistema tubular denso. El Ca+ activa a la
miosina plaquetaria para que interactue con la actina del subendotelio provocando los cambios de forma de la
plaqueta (activación) y a su vez, el Ca+ también activa la vía de la fosfolipasa A2, aumentando la liberación del ácido
araquidónico de los fosfolípidos de la membrana plaquetaria. Este se utiliza para la síntesis de tromboxano A2
(TXA2), el cual activa aún mas la vía de la fosfolipasa C. Esta vía además IP-3, tambien genera DAG (diacilglicerol), el
cual estimula a la PKC (protein kinasa C) que provoca la liberación de los gránulos plaquetarios. El contenido de los
gránulos liberados favorecen la adhesión, la activación y la agregación plaquetaria.

Agregación: En cuanto a la agregación plaquetaria, depende principalmente de Fibrinógeno (une a las plaquetas
entre si) y Glucoproteína IIb-IIIa (receptor para el fibrinógeno en la membrana plaquetaria, el cual frente a la
presencia de ADP se expone hacia el exterior de la plaqueta para permitir la agregación).

Hemostasia secundaria: Formación del tapón hemostático secundario (más estable), al desencadenarse la
cascada de la coagulación formándose una malla de fibrina.

Proteínas de la coagulación:

 Zimógenos: precursores inactivos de los factores II,VII, IX, X, XI, XII y precalicreína.
 Cofactores: aceleran la activación de las proenzimas, y el factor XIII estabilizante de la fibrina.
 Fibrinógeno: es el sustrato a partir del cual se produce el coágulo (forma la fibrina).
 Factor 13 (transglutaminasa): forma enlaces covalentes cruzados entre la fibrina que estabiliza el coágulo.

Metabolismo del ACIDO ARAQUIDÓNICO: Esta acido se encuentra en cantidades importantes asociado a
fosfolípidos de la membrana plaquetaria, puede seguir la ruta de la ciclooxigenasa para formar prostaglandinas,
prostaciclinas y tromboxanos; o la ruta de la lipooxigenasa para formar leucotrienos.

 Tromboxanos: El tromboxano es el principal destino metabólico del acido araquidónico plaquetario,

compuesto inestable con una vida media de 30 segundos que le otorga la ventaja de tener efecto solo a nivel
local. Es un potente inductor de la agregación plaquetaria y potente vasoconstrictor (mas que la AGII), lo
que nos hace valorar más su acción local. El principal tromboxano plaquetario es el TxA2, formado por la
tromboxano sintetasa, enzima asociada a la membrana plaquetaria. La ciclooxigenasa es la enzima que inicia
esta vía metabólica que consume oxigeno para formar endoperóxidos cíclicos, lo que explica el aumento en
el consumo de oxigeno ante la activación plaquetaria. La función del TxA2 es inducir la agregación
plaquetaria transportando calcio hacia el citoplasma, éste ion bivalente participa en una vía dependiente
de la calmodulina-PKC que finaliza promoviendo la degranulación. Diversos agonistas plaquetarios como el
 colágeno y la trombina actúan aumentando la concentración intracelular de TxA2, utilizándolo como
mensajero intracelular que promueve la degranulacion.
 Prostaciclina: La prostaciclina es un potente vasodilatador y antiagregante plaquetario, derivada también del
acido araquidónico pero con efectos opuestos al TxA2. Se forma en el endotelio vascular de muchas especies
y el principal producto final del metabolismo del acido araquidónico en este tejido, producida por la
prostaciclina sintetasa. Su concentración es mayor en la intima y disminuye hacia la adventicia, a diferencia
de las enzimas de la lipooxigenasa (leucotrienos) que son máximas en la adventicia y disminuyen hacia el
endotelio. Gracias a la gran masa endotelial de la circulación pulmonar, éste órgano libera constantemente
prostaciclinas. El mecanismo por el cual la PGL2 inhibe la agregación plaquetaria es aumentando los niveles
de AMPc intraplaquetario inhibiendo la AMPc-fosfodiesterasa, que oficia reduciendo los niveles
intraplaquetarios de calcio y así se evita la degranulacion. El significado fisiológico de este compuesto radica
en que el endotelio sano produce estos antiagregantes para que la coagulación se de en lugares donde hay
injuria y no así donde no debe ocurrir.

Existe una regulación inteligente de la secreción de estos compuestos, que vamos a dividir en una fisiológica y una
farmacológica.
En la regulación fisiológica es importante la concentración de acido araquidónico libre, dado que la cantidad de TxA2
que se produce está limitada por la cantidad de sustrato. La regulación de la síntesis de estos compuestos se da a
nivel de la fosfolipasa A2 y la fosfolipasa C, cuya velocidad de catálisis está regulada por agonistas plaquetarios como
la trombina, colágeno, ADP y la adrenalina actuando sobre receptores de membrana. Por el contrario, el AMPc es el
principal inhibidor fisiológico de esta enzima ya que disminuye la concentración intraplaquetaria de calcio. En cuanto
a las PGL2, su producción es estimulada por AGII, bradiquinina, vitamina C y HDL; mientras que se inhibe por la
tromboglobulina, LDL y peróxidos de ácidos grasos (aterosclerosis).
Años atrás, se descubrió el rol del ócielos acetilsalicílico (aspirina) como un inhibidor irreversible de la ciclooxigenasa,
enzima que participa en la ruta del acido araquidónico. Esta droga es mucho más potente en las plaquetas que en el
endotelio, por lo que si bien disminuye la síntesis tanto de TxA2 y de la PGL2, predomina su efecto antiagregante por
ser más potente en las plaquetas.

ADHESION PLAQUETARIA: La adhesión plaquetaria es el mecanismo por el cual las plaquetas se unen al
subendotelio vascular luego de una injuria, donde intervienen el factor de von Willebrand, estructuras
subendoteliales como el colágeno y el complejo glicoproteico GpIB de la membrana plaquetaria. Cuando el
subendotelio queda expuesto en el torrente sanguíneo, las plaquetas se unen al colágeno por medio del GpIb y el
FVW, que oficia de nexo entre estas dos estructuras. El factor de Von Willebrand es parte de la estructura del factor
VIII de la coagulación, deficiente en pacientes con hemofilia A y sintetizado por células endoteliales o
megacariocitos. Cuando se forma en el endotelio, se libera al plasma o se incorpora a la matriz subendotelial. En las
plaquetas, lo encontramos dentro de los gránulos α. Existe una enfermedad de von Willebrand donde los pacientes
tienen niveles disminuidos o carecen totalmente del FVW, manifestándose con hemorragias. Estudios demostraron
que en estos pacientes no se inhibe totalmente la adhesión plaquetaria, por lo que no es éste el único mecanismo de
adhesión. A su vez, deficiencias en el GpIb causan el síndrome de Bernard-Soulier, defecto intrínseco de las
plaquetas que les impide adherirse al subendotelio.

En el momento que las plaquetas se activan entra en juego el sistema de la calicreína-quinina, quininas vasoactivas
que vasodilatan y aumentan la permeabilidad vascular. Se encuentran en el plasma como precursores inactivos que
se conocen como precalicreína. Cuando se activan, clivan la calicreína plasmática y tisular liberando bradiquinina al
torrente sanguíneo.

AGREGACION PLAQUETARIA: La agregación plaquetaria es el proceso que procede a la adhesión, donde las
plaquetas adheridas se degranulan y aglutinan formando un tapón plaquetario hemostático en el sitio de lesión.
Ocurre en una etapa inicial reversible y una secundaria irreversible que se correlaciona con la degranulacion y
estabilización de la unión de los complejos GpIIb/IIIa por la trombospondina.

La unión de las plaquetas al colágeno induce la liberación de calcio intracelular para activar la fosfolipasa A2, se
libera el acido araquidónico de los fosfolípidos de membrana y comienza su metabolismo para formar tromboxano
A2 (TxA2). La trombina es quien induce la agregación e inicia la cascada de la coagulación, uniéndose a la superficie
de membrana, activa la fosfolipasa C para formar inositol trifosfato IP3 y diacilglicerol DAG, quienes activan a la PKC.
Uno de los efectos finales de esta vía es la degranulación para iniciar la cascada de la coagulación. La degranulación
es el paso que indica la irreversibilidad del proceso y se cataliza por agonistas plaquetarios por un mecanismo
dependiente de ATP. El calcio es otro agonista cuyo rol es similar al que tiene en el RS del musculo. Se trata de un ion
que activa proteínas contráctiles y promueve la fusión de los gránulos a la membrana plasmática del sistema
canalicular llevando a la agregación irreversible. Un actor importante en la agregación plaquetaria es el fibrinógeno,
quien actúa asociado al GpIIb/IIIa en presencia de calcio. La unión inicial plaqueta-plaqueta por medio del GpIIb/IIIa
+ fibrinógeno es reversible, pero luego de la degranulación se libera trombospondina. Esta molécula estabiliza el
complejo de unión plaqueta-plaqueta y hace de esto un proceso irreversible.

COAGULACION: La coagulación de la sangre es un complejo proceso catalizado y controlado por enzimas

plasmáticas, que tiene como producto final la formación de una red insoluble de fibrina que refuerza el tapón
plaquetario y retiene elementos figurados de la sangre para formar el coagulo. Intervienen en este proceso 13 los
factores de la coagulación. Se los encuentra circulantes en el plasma como precursores o cimógenos que se activan
ante el daño vascular en forma de cascada, dónde la forma activa de un factor actúa sobre un precursor y lo activa; y
así sucesivamente. Casi todos los factores son glucoproteínas de origen hepático y algunas (II, VII, IX y X) requieren a
la vitamina K como cofactor y calcio.

Teorías de la coagulación:

 Vía extrínseca: Es la vía más importante en condiciones fisiológicas. La vía extrínseca se activa por una lesión
a nivel tisular, la cual genera la liberación del factor tisular. El factor tisular activa al factor 7. Luego el factor
7 junto con el Ca+ activan al factor 10, formando el factor 10a.
 Vía intrínseca: Es una vía que se activa por contacto con superficies con carga negativa (ej: el vidrio). Esta vía
es poco relevante en condiciones fisiológicas. En esta vía participan los factores 8, 9, 10, 11, 12, el Ca +,
fosfolípidos, etc. Sirve principalmente en su mayor parte para amplificar el factor Xa (10a) y por ende la
formación de trombina. La activación del factor 10a requiere del factor 8a, 9a, y el Ca +.
 Vía final común: Tanto la vía extrínseca como la intrínseca confluyen en una vía final común que inicia con la
activación del factor 10 al factor 10a. Este cataliza la conversión de protrombina a trombina. La trombina
cataliza la conversión de fibrinógeno en fibrina y convierte el factor 13 a factor 13a (este último estabiliza a
la fibrina formando enlaces covalentes entre estas).

Modelo celular o moderno: Este modelo no

es tan rígido, no considera a la vía intrínseca
y a la extrínseca como vías independientes.
Según el modelo celular de la hemostasia, la
coagulación fisiológica depende del contacto
del factor tisular subendotelial en el lugar de
la lesión con el factor VIIa y del ensamblaje
de las reacciones de coagulación a nivel de
superficie de la plaqueta, lo que favorece la
formación de trombina a nivel local y la
generación de un coágulo estable de fibrina.
Este modelo contempla una vía única y la
focalización del proceso en las superficies celulares. Contempla 3 etapas: Fase de iniciación, Fase de amplificación y
Fase de propagación.

SISTEMAS ANTICOAGULANTES: La coagulación está regulada cuidadosamente por más de un mecanismo, con el
fin de mantener la hemostasis y limitar este proceso a las zonas de injuria. Los mecanismos anticoagulantes
naturales comprenden los inhibidores de las proteasas séricas (antitrombina-heparina) y los inhibidores de los
cofactores (proteína C – trombomodulina); mientras que existe un tercero exógeno ampliamente usado en la clínica
que inhibe la acción de la vitamina K (Warfarina).

 Proteína C + trombomodulina: La proteína C (PC) es una serin-proteasa que actúa inactivando al factor V y al
VIII, reduciendo enormemente la velocidad de la reacción de la trombina. El endotelio contiene una proteína
de membrana denominada trombomodulina, que une trombina y le permite escindirá la PC. Así, aparece la
forma activa de la PC denominada aPC, que actuando junto al a proteína S, inactiva los factores V y VIII
impidiendo la correcta coagulación. La importancia de esta vía se ve en estados protrombóticos como en la
enfermedad de Leiden. Se trata de una mutación del factor V que lo hace resistente a la acción de la aPC y
no se produce esta regulación, favoreciéndose la aparición de trombos en el sistema vascular.
 Antitrombina III + Heparina: Este es el principal sistema anticoagulante en situaciones fisiológicas, se trata
de una proteína (antitrombina) sintetizada por el hígado y endotelio, que inhibe a la trombina y otros
factores (IX, X, XI, XII y calicreína). Es un sustrato de la trombina que requiere a la heparina como cofactor, la
trombina la cliva y se inactiva, sin generar fibrina.
 Warfarina: Se trata de una sustancia exógena que se descubrió en una población de cabras, quienes comían
una fruta y morían por hemorragias incontroladas. La Vitamina K es un cofactor necesario para varias
reacciones de carboxilación en la coagulación. En presencia de Warfarina, sus reacciones aparecen inhibidas
y no se da la coagulación, utilizándose este medicamento como uno de los anticoagulantes más comunes en
la clínica.

IMPLICANCIAS CLINICAS DE LA HEMOSTASIA.

Hemofilia: La hemofilia es un trastorno de la coagulación que puede ser por deficiencia total o parcial del factor VIII
(hemofilia A) o del factor IX (hemofilia B). La hemofilia A resulta de una mutación ligada al cromosoma X, donde la
mayoría de los enfermos son hombres y se han encontrados unas 150 mutaciones distintas. Recordemos que el
factor VIII el cofactor necesario en la vía intrínseca para activar la conversión del factor X, por lo que pacientes con
este trastorno tienen hemorragias que se tratan con la aplicación exógena del factor. La hemofilia B es un trastorno
similar pero con tratamiento diferente, porque el factor deficiente es el IX.

Desordenes del fibrinógeno: Varios factores de riesgo cardiovascular son asociados con niveles plasmáticos elevados
de fibrinógeno, como en pacientes diabéticos, hipertensos o en hipercolesterolemias. A su vez, hay deficiencias
hereditarias de fibrinógeno de varios tipos, pudiendo ser: afibrinogenemia (deficiencia total de fibrinógeno),
hipofibrinogenemia (deficiencia parcial) y disfibrogenemia (presencia de un fibrinógeno afuncional). Se caracterizan
por hemorragias internas y equimosis.

Enfermedad de von Willebrand: Esta enfermedad sucede por una deficiencia hereditaria del vWF que resulta en una
adhesión plaquetaria deficiente que causa sangrados al igual que los otros trastornos de la coagulación.

Escorbuto: El escorbuto es una enfermedad causada por deficiencia de vitamina C que apareció en marineros que
pasaban varios meses sin consumir esta vitamina. Se manifiesta con sangrados que afectan principalmente las
mucosas y pueden llevar a la muerte por una hipovolemia. La vitamina C interviene en la síntesis del colágeno y éste
es uno de los agonistas plaquetarios más fuertes. Ante la deficiencia de esta vitamina, hay una síntesis deficiente de
colágeno, mayor fragilidad capilar y menor activación de las plaquetas por este agonista, lo que explica los
sangrados.
Fibrinólisis: La fibrinólisis (degradación del coagulo de fibrina) es producida por la plasmina. Es una serin proteasa
que circula en la sangre como su precursor inactivo (plasminógeno). La plasmina libre en sangre es captada por la α 2-
antiplasmina. El plasminógeno es activado por el activador de plasminógeno tisular (tPA) cuando este último se une
a la fibrina. El tPA es degradado a nivel hepático.

HEMATOPOYESIS.

La hematopoyesis es el
mecanismo fisiológico
responsable de la formación
continua de los distintos
elementos formes sanguíneos
durante la vida del humano.
Comienza en el saco vitelino
cuando nos estamos
desarrollando, pasa al hígado,
bazo y después permanece en la
medula ósea. Las células madres
del saco vitelino tienen
capacidad restringida de
diferenciación hacia la serie
eritroide, la hematopoyesis hepática (desde la sexta semana hasta el nacimiento) origina la serie eritropoyética,
granulocítica y megacariocítica. En el momento del nacimiento, casi toda la actividad hematopoyética hepática y
esplénica disminuye y predomina en la medula ósea. En el adulto, se la encuentra en la epífisis de los huesos largos,
esternón, costillas, cráneo, vertebras y pelvis; sustituyéndose por tejido graso (medula ósea amarilla) al pasar el
tiempo. En situación de necesidad de hematopoyesis se produce una expansión medular hacia el bazo e hígado
mediante la migración de células madres desde la medula ósea. Es muy importante la presencia de un
microambiente medular que no ha podido recrearse en el laboratorio debido a su complejidad, compuesto por
sustancias químicas, hormonas, células endoteliales, linfocitos T, macrófagos, células reticulares, etc. Existen senos
vasculares que comunican los capilares corticales con la vena central. Las células formadas emergen del hueso por
aperturas de las células endoteliales.

Las células eritropoyeticas más inmaduras se denominan progenitores y las más diferenciadas se denominan
precursores hematopoyéticos, de las cuales algunas se diferencian al tipo final en la sangre periférica. La célula mas
indiferenciada pluripotentes es la célula madre linfomieloide que se agrupa en unidades formadoras de colonias
llamadas CFU-LM o CFU-GEMM por su capacidad de producir granulocitos, eritrocitos, megacariocitos y macrófagos.
A partir de esta célula madre se originan dos tipos celulares: la serie linfoide CFU-L y la serie mieloide CFU-M.
Actualmente se ha observado que las células madre linfomieloide son capaces de diferenciarse a tejidos no
hematopoyéticos como hueso, piel, cartílago, hígado, pulmón, corazón, neuronas; con importancia clínica a la hora
de regenerar un tejido a partir de estas células. No se diferencian al Microscopio Óptico, pero si por métodos
inmunohistoquímicos.

Existen diversos factores de crecimiento hematopoyéticos que estimulan la proliferación, maduración y función
celular de los distintos precursores. Entre ellos, tenemos la eritropoyetina, trombopoyetina, factores estimulantes de
colonias y las interleucinas producidas sobre leucocitos. La eritropoyetina es una hormona de origen renal
sintetizada en situación de hipoxia que favorece la proliferación de eritroblastos. La trombopoyetina es el principal
regulador de la mecarariocitopoyesis, es análoga a la EPO y se sintetiza en hígado-riñón. Por el otro lado, la mayoría
de las células formadas en el proceso de hematopoyesis desaparecen por apoptosis para mantener la homeostasis
de la población celular en cuestión.

MIELOPOYESIS: La mayoría de las células linfomieloides se diferencian a la serie mieloide que origina: Eritrocitos
(eritropoyesis), Granulocitos (granulopoyesis), Monocitos (monocitopoyesis) y Plaquetas (megacariocitopoyesis).

Eritropoyesis: En condiciones
normales, el 30% de los precursores
hematopoyético son eritrocitos.
Para una correcta eritropoyesis se
requiere Hb, vitamina B6, C, B12,
folato, cobre, cobalto y un grupo
hemo completo como ferroso (2+).
El hierro es un sustrato limitante de
la ferroquelatasa (enzima que
agrega hierro al hemo, por lo que una ferropenia trae producción disminuida de eritrocitos. La secuencia madurativa
inicia con proeritroblastos, eritroblastos basófilos, policromático y ortocromático (núcleo negro bien condensado).
Los cambios morfológicos que se suceden pasan por disminución de tamaño y condensación progresiva de la
cromatina, los nucléolos desaparecen y el núcleo se expulsa al final de la etapa de eritroblasto ortocromático para
ser fagocitado por un complejo de la MOR.
Así, aparece el reticulocito, que comienza la síntesis de hemoglobina en unos cuatros días y pasa a la sangre,
terminando de madurar a las 24 horas. Normalmente hay una cantidad determinada de reticulocitos en la sangre
periférica que aumentan en situaciones donde existe una producción acelerada o de estrés.
La célula final es el eritrocito, célula anucleada con la función de transportar gases desde/hacia los tejidos y actúa
como buffer plasmático. Tienen una vida media de 120 días, sufren un envejecimiento fisiológico por la deformación
constante de su membrana y el desgaste del sistema de la espectrina para mantener la forma.
Este proceso es regulado por la eritropoyetina sintetizada desde el riñón desde la macula densa, donde hay factores
inducibles por hipoxia HIF (hipoxia inducible factor), que responden aumentando la síntesis de la hormona. La oferta
de oxigeno a este sensor depende de la concentración de Hb, afinidad por el oxigeno, PO2 arterial y flujo sanguíneo
tisular. La concentración de eritrocitos depende de la relación entre el hematocrito y el volumen plasmático,
pudiendo haber aumentos del volumen plasmático que dejan una anemia como consecuencia.

Granulopoyesis: Las células de la

granulopoyesis constituyen el 60-65% de los
componentes citológicos medulares.
Presentan cambios morfológicos que se
resumen en la reducción del tamaño del
núcleo con respecto al citoplasma y la
aparición de gránulos citoplasmáticos
específicos. La secuencia celular se inicia con
mieloblasto, promielocito y mielocito, ultima célula con capacidad mitótica. Los granulocitos maduros se dividen en
sus tres tipos dependiendo de la coloración de sus gránulos citoplasmáticos.
La granulación primaria o azurófila se caracteriza por alto contenido de hidrolasas acidas dentro de lisosomas
primario. En estadios posteriores del mielocito aparece la granulación secundaria o específica, gránulos más
pequeños y densos que los anteriores, que se movilizan hacia la superficie celular en respuesta a un estímulo.
Los granulocitos segmentados son los elementos más maduros de la granulopoyesis y como dijimos, se diferencian
en neutrófilos, eosinófilos y basófilos.
El mastocito o célula cebada es una célula que tiene un origen común con los basófilos, donde el microambiente
medular determina la diferenciación a uno o a otro tipo celular. Ambos intervienen secretando moléculas pro
inflamatoria como histamina y citosinas. Al mastocito de lo encuentra en la piel, tracto digestivo, respiratorio,
ganglios linfáticos y medula ósea.

Monocitopoyesis: Los monocitos pertenecen

al sistema mononuclear fagocítico que deriva
el monoblasto, promonocito y en su paso
hacia la periferia se transforma en monocito.
Cuando se instala en el tejido se transforma a
histiocito o macrófago. Los macrófagos son
histiocitos que contienen en su interior resto
del material fagocitado, se los encuentra en medula ósea, linfonodos, bazo, etc. Los histiocitos tienen diferentes
formas según el tejido en el que se encuentran como células de Kupffer en el hígado, macrófagos alveolares en el
pulmón, cavidades serosas, osteoclastos de la medula ósea y microglía en el SNC. Son ricos en hidrolasas acidas y
estearasas que los adaptan para su capacidad digestiva.
Las células dendríticas también tienen un origen mieloide común a los monocitos-macrófagos. Son inductoras de la
respuesta inmune de los linfocitos T, ya que éstos no reconocen antígenos en su forma nativa, las células dendríticas
los endocitan, digieren y exponen en su membrana para ser reconocidas por los linfocitos T.

Megacariocitopoyesis: Este proceso tiene una secuencia de promegacarioblasto, promegacariocito y megacariocito,

quien desprende porciones de su citoplasma que origina las plaquetas de la sangre periférica. El megacarioblasto
sufre una serie de aproximadamente 32 divisiones mitóticas (endomitosis) sin citocinesis, por lo que aumenta
considerable de tamaño y presenta numerosos núcleos. Cada megacariocito origina unas seis proplaquetas, que se
fragmentan y generan unas 1200 plaquetas desde un progenitor común.
Las plaquetas o trombocitos son porciones de citoplasma de megacariocitos adulto que se encargan de mantener la
hemostasia. Son los elementos formes más pequeños de la sangre, anucleados y con tres tipos de gránulos con
distinto contenido.

LINFOPOYESIS: El sistema linfoide está formado por los órganos linfoides primarios donde maduran las células en
ausencia de antígeno (timo y medula ósea) y los órganos linfoides secundarios donde actúan éstas (linfonodos,
bazo, MALTs). Los linfocitos B maduran en la medula ósea y se encargan de la respuesta humoral. Los linfocitos T se
encargan de la respuesta celular y deben su nombre a que maduran en el timo. El linfocito es una célula actualmente
muy estudiada por su plasticidad inmunogenética. Proceden de una célula linfoide ubicada en la medula ósea, que a
su vez deriva de la célula madre pluripotencial linfomieloide.
Los linfocitos T migran desde la medula ósea al timo, donde la célula madre linfomieloide también pueden originar
células dendríticas, mieloides y células NK. Durante la diferenciación, aparece una secuencia de cambios como los
receptores T en la superficie. La secuencia de maduración va de pretimocito, timocito intermedio, maduro. Según su
función, distinguimos linfocitos T citotóxicos con co-receptor CD8 (LTC) o linfocitos T cooperadores (helpers) con co-
receptor CD4.
Los linfocitos B adquieren su competencia inmunológica en la medula ósea en ausencia de antígeno. Los maduros
pasan a la sangre y constituyen la minoría de la población linfocitaria, disminuyendo con la edad. Se activan por el
antígeno en el ganglio, maduran y pueden evolucionar a células memoria o plasmocitos secretores de anticuerpos.
 Grupos sanguíneos:

Conceptos importantes:

 Genotipo: es toda la información génica que presenta un organismo.

 Fenotipo: es toda característica que se manifiesta en un individuo, no necesariamente es visible a simple
vista.
 Gen: unidad de información de los caracteres heredables.
 Locus: ubicación del gen en el cromosoma.
 Alelos: son las distintas variantes que puede presentar un gen. En una población, un gen puede presentar 2
o mas alelos.
 Dominancia interalélica: Un alelo es dominante sobre el otro cuando AA=Aa (el fenotipo homocigoto del
alelo dominante es igual al fenotipo heterocigoto), y el genotipo aa (homocigoto recesivo) tiene su propio
fenotipo.
 Dominancia completa: hay solo dos fenotipos
 Dominancia incompleta: hay un fenotipo por cada genotipo (es decir hay 3 fenotipos, el genotipo
heterocigoto tiene su propio fenotipo).
 Codominancia: Se produce cuando ambos alelos se expresan igual en el individuo heterocigoto
 Alelos múltiples: un sistema génico es polimórfico cuando presenta 2 o más alelos en una población.
 Antígeno: es toda molécula, que al no ser reconocida como propia, es capaz de generar una reacción
inmune.
Sistemas de grupos sanguíneos

Los sistemas de grupos sanguíneos son muy polimórficos. Cada sistema representa un único gen o un cluster de 2 o 3
genes ligados entre sí.

Mecanismos moleculares del polimorfismo en los grupos sanguíneos:

 Polimorfismos de nucleótidos simples (SNP): consiste en la sustitución de un aminoácido en la proteína que

se codifica.
 Deleción del gen: se borra todo el gen.
 Deleción de un nucleótido: genera un cambio en el marco de lectura.
 Recombinación intergénica entre genes ligados: a pesar de que lo genes ligados están muy cercas entre sí,
siempre existe una mínima probabilidad de recombinación.
 Mutación sin sentido.

Sistema ABO: Es el sistema más importante desde el punto de vista de las transfusiones. Los grupos sanguíneos van
a presentar anticuerpos contra los antígenos que no presentan y que reconocen como extraños.

Presenta 4 fenotipos distintos:

 Grupo A: presenta anticuerpos anti-B (Genotipo AA, Ai)

 Grupo B: presenta anticuerpos anti-A (Genotipo BB, Bi)
 Grupo AB: no presenta anticuerpos (Genotipo AB)
 Grupo O: presenta anticuerpos anti-A y anti-B (Genotipo ii)
El gen del sistema ABO se ubica en el cromosoma 9, y presenta 3 alelos (IA, IB, e i). Los alelos A y B presentan
codominancia, mientras que el alelo i es recesivo respecto a los otros dos.

Los determinantes A y B son carbohidratos:

  El alelo A codifica la transferasa A que transfiere al antígeno H (con un residuo de fucosa) un N-
acetilgalactosamina.
 El alelo B codifica la transferasa B que transfiere al antígeno H (con un residuo de fucosa) una galactosa.
 El alelo O no produce una enzima activa.
Los alelos A y B requieren del antígeno H para poder expresar sus glúcidos. El antígeno H es sintetizado por una
fucosiltransferasa (la cual presenta sus genes FUT 1 y FUT 2 en el cromosoma 19).

Fenotipo Bombay: es un fenotipo en el cual no se sintetiza el antígeno H, y por ende tampoco el A y el B. Este
fenotipo genera anticuerpos anti-H, por lo cual es muy difícil encontrar un donante compatible.

Sistema Rh: Presenta 49 antígenos definidos.

El antígeno más importante es el antígeno-D, los individuos son clasificados como:

 Rh positivos: presentan el antígeno D en la superficie del eritrocito.

 Rh negativos: no presentan el antígeno D en la superficie del eritrocito.
Otros antígenos importantes son los C/c y E/e.

Los antígenos del sistema Rh están codificados en 2 genes: RHD y RHCE. Los productos de estos genes son proteínas.
Las proteínas Rh están asociadas a la membrana del eritrocito con una glucoproteína (RhAG: glucoproteína asociada
a Rh). La ausencia de RhAG impide la expresión de cualquier antígeno Rh, generando el fenotipo nulo que es muy
raro (ya que hay 49 antígenos distintos).

Sistema MNS:

 Dos antígenos humanos nuevos, M y N

 No se encuentran anticuerpos naturales.
 La herencia de estos antígenos se debe a un gen en el cromosoma 4 con un par de alelos codominantes LM y
LN.
 Pueden existir 3 grupos sanguíneos distintos determinados por este locus:
 LMLM Grupo M
 LNLN Grupo N
 LMLN Grupo MN
 Dos antígenos, S y s
 Tres grupos sanguíneos: S, Ss y s.
 Los fenotipos Ss no se distribuyen al azar entre los fenotipos MN, se postuló que el locus MN y Ss estaban
estrechamente ligados.
Sistema Kell: 25 antígenos. El antígeno K (o KEL1), importante en medicina transfusional, anticuerpo anti-K puede
producir reacciones hemolíticas severas o fatales en las transfusiones.

Sistema Duffy: Dos alelos que codifican los antígenos Fya y Fyb. La glicoproteína Duffy es el receptor del parásito
de la malaria para penetrar a los eritrocitos. En consecuencia, el fenotipo Fy a-b- confiere resistencia a la malaria
producida por este parásito. Alta frecuencia de este alelo en África.

Fenotipos nulos: Casi todos los grupos sanguíneos presentan fenotipos nulos en los que pierden todos los
antígenos. Estos son muy raros y se producen por homocigosidad de mutaciones inactivadoras en un gen esencial
para la expresión del antígeno.

Importancia médica:

Transfusiones y trasplante de órganos:

Tabla de compatibilidad entre grupos sanguíneos ABO:

  El Fenotipo O se considera el “dador universal”.
 El fenotipo AB se considera el “aceptor universal”.
Los dos grupos sanguíneos más importante a tener en cuenta son el ABO y el Rh.

Nunca se debe transfundir a un paciente Rh – con sangre Rh +.

Conflicto Rh (o enfermedad hemolítica del recién nacido): Se da en parejas, en las que el padre es Rh+ y la madre es
Rh-, por lo cual el feto puede ser Rh+, y entonces la madre desarrollara una respuesta inmune contra el feto. En un
primer embarazo no existe riesgo, ya que la sangre del feto y de la madre no se juntan hasta el momento del parto.

Sin embargo, para un segundo embarazo, como la madre ya tuvo contacto con la sangre fetal, ya genero los
anticuerpos anti-Rh, generando un respuesta inmune que se conoce como la enfermedad hemolítica del recién
nacido.

Complejo de mayor histocompatibilidad:

Son un grupo de genes que determinan la gran diversidad de la respuesta inmune, proveen protección contra
patógenos. El MHC es la región de mayor densidad génica de todo el genoma humano y codifica las proteínas más
polimórficas conocidas. Está compuesto por un cluster de genes localizados en el cromosoma 6, existen 3 clases:

Clase 1: Se expresan en todas las células y codifican proteínas integrales de membrana. Presentan una cadena
pesada variable (sintetizada por un gen del MHC) y otro polipéptido no variable. Reconocen péptidos antigénicos de
origen: viral, infeccioso, y tumorales.
Clase 2: Se expresan en: Linfocitos B, Macrófagos, Linfocitos T activados, Células dendríticas, etc. Codifican proteínas
integrales de membrana, estas son un heterodímero (α y β), ambas subunidades son codificadas por el
MHC.Péptidos antigénicos: en general provienen de gérmenes extracelulares que fueron fagocitados por la célula.
Clase 3: No son genes HLA. Codifican proteína polimórficas y receptores de membrana involucrados en la función
inmune (ej: sistema de complemento, citoquinas, etc).
Las clases 1 y 2 corresponden a genes de antígenos leucocitarios humanos (sistema HLA).

Sistema HLA: Los genes HLA clase 1 y 2 son los más polimórficos del genoma. Algunos mecanismos para este
polimorfismo: Deleciones, Inserciones, Conversión alélica y/o Recombinación.

Los genes del sistema HLA están ligados (presentan una escasa recombinación ya que se encuentran a muy pocas
bases nitrogenadas de distancia en el cromosoma 6) y son codominantes. Se dice que los genes del sistema HLA son
transmitidos como un haplotipo (combinación de alelos presente en un área definida del genoma). Codifican
proteínas que se expresan en las distintas membranas celulares, estas median la presentación de los antígenos a los
linfocitos T (principalmente a los CD4+: colaboradores, y a los CD8+: citotóxicos). Todas las proteínas de las células
son censadas constantemente. Si se reconoce algún péptido extraño (ajeno al organismo), la célula es marcada y
fagocitada.

Importancia biomédica: Son genes asociados a enfermedades (inmunes, cardiovasculares, neurodegenerativas,

etc.)

 Trasplante de órganos: El donador más favorable para un trasplante de órgano es un hermano ABO
compatible y HLA idéntico. Es necesario que el sistema HLA sea idéntico porque los antígenos del injerto
pueden desencadenar una respuesta inmune en el organismo.
 Enfermedad injerto vs huésped: se produce al realizarse un trasplante de médula ósea, en la cual los
linfocitos de la MO rechazan los tejidos del receptor. Esta enfermedad se usa como tratamiento para
intentar erradicar algunos tumores.
 El sistema HLA se utiliza en la identificación de individuos.

Introducción al sistema inmune

Se encarga de la prevención y control de las infecciones, funciona encontrando patógenos, destruyéndolos y

naturalizando toxinas (ejemplo tétanos). Los patógenos son destruidos mediante mecanismos de defensas para
microbios y mecanismos universalmente tóxicos. El sistema inmune discrimina entre lo propio y lo no propio.

Un toxoide (toxina inactivada) comparte la naturaleza antigénica con la toxina pero pierde su actividad biológica,
siendo un antígeno que permite generar anticuerpos.

La memoria inmune va a generar que la respuesta secundaria, sea más rápida, produzca más anticuerpos y de mayor
afinidad, en comparación a la respuesta primaria. La respuesta inmune se evalua según la cantidad de anticuerpos
generados, mientras que en la respuesta primaria predominan las IgM, en la secundaria predominan los IgG, los
cuales tienen mayor afinidad.

Respuesta inmune: frente a los antígenos.

 1era barrera: piel, mucosas, enzimas, flora microbiana, proteínas de complemento (inmunidad innata)
 2da barrera: células dendríticas, granulocitos, macrófagos, células NK (inmunidad innata)
 3era barrera: linfocitos T-B, citoquinas, anticuerpos. (inmunidad especifica)
La inmunidad innata funciona en horas, mientras que la adquirida demora días en actuar. La funcionalidad de la
inmunidad adquirida va ser determinada dependiendo de como funcione la inmunidad innata, la respuesta
adaptativa luego influye para que la innata sea más específica, terminando actuando juntas.

Tipos de inmunidad adaptativa: la producción de anticuerpos se da por linfocitos y plasmocitos. El resto de las
células inmunitarias poseen receptores para antígenos provenientes de los linfocitos y plasmocitos, los cuales
mejoran la respuesta del resto de las células.

 Linfocitos T: maduran en el timo, en un proceso altamente selectivo en el que sobreviven solo el 5%. Para
reconocer a un antígeno y producir citoquinas deben ser activados por una célula presentadora de antígenos
(APC), especializada para CD4 o CD8. Las células presentadoras de antígenos (APC) son dendríticas,
macrófagos y linfocitos B. Los APC, van a internalizar al antígeno, degradarlo en péptidos y presentarlos a los
linfocitos T, para que estos reconozcan a los antígenos.
o Cooperadores (CD4+): cooperan en la respuesta para matar, no matan. Se unen a APC, poseedores
de la molecula MCH II.
o Citotóxicos (CD8+): matan, generalmente a células infectadas y tumorosas. Salen del timo como
precitotoxicos, con capacidad de reconocimiento pero no de matar. Se unen a la molecula MHC I,
presente en todas las células, por eso a diferencia de los CD4 pueden matar a todas las células
infectadas.
o Δα
 Linfocitos B: se activan al reconocer a un antígeno, produciendo anticuerpos y luego diferenciándose en
plasmocitos, especializados en la producción de un tipo de anticuerpo.

Fases de la respuesta de linfocitos B:

Fases de la respuesta de linfocitos T:

Especificidad de antígenos: El antígeno (1º señal) determina cuáles clones de linfocitos podrán responder a los
estímulos de proliferación y diferenciación. Al ingresar un antígeno, reconoce un receptor complementario. Las
citoquininas solo van a influir frente a linfocitos que reconocen al antígeno especifico, ya que la unión del linfocito
con el antígeno va a desencadenar una cascada, que genera receptores para las citoquininas.

Diagrama de la respuesta inmune:

Significado funcional de la polarización TH1/TH2: los macrófagos activan linfocitos TH1, esta va a generar interferón
γ (IFNγ) el cual aumenta la actividad de los macrófagos, aumentando la capacidad de destrucción del material
fagocitado.

El linfocito T precitotoxico para activarse va a necesitar al linfocito CD4 (TH1), que va a liberar IL2 y IFNγ, para
activarse en citotóxico. Los linfocitos T citotóxico mata perforando al patógeno con perforina y luego inyectando
granzima, la cual degrada los ácidos nucleicos. Los precitotoxicos no tienen ni perforina ni granzima, por lo que solo
tienen capacidad de reconocer. Estas enzimas se generan por medio de las TH1, le dan al linfocito IL2 y IFNγ.

Los CD4 TH0, tambien pueden diferenciarse en TH17(produce IL17) que estimula los neutrófilos, fundamental para
destuir patógenos extracelulares. Además TH0 puede diferenciarse en Itreg, con capacidad supresora. Por lo que los
CD4 pueden tener capacidad cooperativa o supresora.

Cuando un linfocito reconoce a un antígeno no es sinónimo de activación.

La detención en la respuesta inmune se da mediante receptores, Ej: CTLA 4, este aparece luego que el linfocito se
activó y le pone fin a la respuesta, ya que se une con mayor afinidad a B7 compitiendo con CD28. Existen
bloqueadores de la co estimulación, como Abatacept y Belatacept, los cuales se unen al CD80/CD86 generando
inmunosupresión. Estos son fundamentales para la aceptación de trasplantes. También existen bloqueadores de
inhibidor, como ipilimumab el cual se une a CTLA4, impidiendo la desactivación de la respuesta inmune.

Inmunidad innata

La inmunidad innata funciona antes que la adaptativa, ambos cooperan para reconocer el patógeno, eliminarlo
(funciones efectoras, ejemplo: fagocitar), regular la respuesta (tolerancia) y generar memoria (inmunidad
adaptativa). La inmunidad innata no posee memoria, para eso está la adaptativa. Ambas son esenciales pero sin la
innata no funciona la adaptativa.

Componentes de la inmunidad innata: el 95% de los patógenos invaden por la piel y mucosas, por lo que estos
impiden y retardan las invasiones.

Barreras fisiológicas:

-Temperatura: inhibición del crecimiento de

patógenos
-pH: acidez del estómago mata MO
-Barrera microbiológica: microbiota normal y
producción de sustancias inhibidoras.
-Componentes anti-microbianos: defensinas,
catelicidinas, lisozima. Matan baterías y hongos.
-Citoquinas: comunican con otros componentes de
la inmunidad.
-Quimioquina: migración leucocitaria, favorecen la
migración célula en el sito de infección.

Células:
 Fagocíticas: reconocimiento, ingestión y destrucción.
o Neutrófilos: forma parte de los granulocitos.
 o Macrófagos: alta capacidad fagocítica, se encentran en los tejidos y provienen de los
monocitos (circulan en sangre). tiene gran capacidad de proliferación y poseen grandes
organelos. Al fagocitar a los patógenos, los ingresan en vesículas (fagosomas) que se van a
fusionar con el lisosoma, formando el fagolisosoma donde es degradado el patógeno. La
degradación per se, se da por enzimas proteolíticas (lisozima, defensinas y agentes oxidantes
(especies reactivas del oxígeno y nitrógeno, generadas por el complejo NADPH oxidasa y el
óxido nítrico sintasa inducible)).
 Células citotoxicas (natural killer): linfocitos de la inmunidad innata, matan células de nuestro
organismo (por apoptosis), siendo fundamentales frente a patógenos intracelulares y tumores.
Poseen gránulos y generan IFNγ, la cual activa a los macrófagos los cuales generan IL12 que potencia
a los NK. Los NK van a reconocer a las células infectadas, a través de los receptores MHC I
(receptores inhibidores). Si los NK se unen a los receptores MHC I, los NK se inhiben y no destruyen
la célula. En caso de que la célula este infectada va a expresar moléculas del patógeno o de estrés
celular en la membrana, reconocidas por los receptores activadores de los NK, haciendo que
ataquen la célula. Los NK destruyen las células mediante perforina y granzima.
 Granulocitos (eosinofilos y basofilas): minoritarios en sangre, también neutrófilos.
o Eosinofilos: gránulos teñidos con colorantes ácidos, participan en la defensa contra
paracitos y secretan la proteína básica que destruye las paredes de tegumentos.
o Basófilos: se tiñen con colorantes básicos. Presentan gránulos de histamina y participan en
alegrías.
 Células dendríticas: son clave para inducción de la inmunidad adaptativa. Las células dendríticas
inmaduras se encuentran en todos los tejidos y poseen capacidad de reconocimiento e
incorporación del antígeno, mientras que las dendríticas maduras se encuentran en los ganglios
linfáticos secundarios y presentan antígenos a los linfocitos T. las células dendríticas plasmocitoides
producen IFN I (α y β) el cual tiene capacidad antiviral y activa a las NK, también produce quimosinas
que reculan a los linfocitos.

Sistema de complemento: proteínas (Proenzimas - zimógenos) que una vez activadas destruyen patógenos. Se
encuentran distribuidas en grandes cantidades en todos los tejidos, se activan al hidrolizarse, siendo un mecanismo
muy eficiente y rápido.

Vías de activación de complemento: clivan C3, permitiendo la lisis de los patógenos. También participan en procesos
inflamatorios y de opsonizción.

 Vía alternativa: C3 tiene capacidad de autoproteólisis espontanea, generando C3b el cual posee un grupo
reactivo (tioéster) capaz de unirse a los patógenos. Nuestras células poseen los factores H y I, los cuales
impiden que se les una el C3b. Cuando C3b se une al patógeno, se le agrega el factor b, este nuevo complejo
C3bBb se activa enzimáticamente para clivar más C3 en C3b y así generar una cascada proteolítica. A su vez
al complejo C3bBb se le agrega la properdina que lo estabiliza y le permite tener mayor actividad por más
tiempo (aumenta 5 veces la vida media) aumentando su producción de C3b. Parte del nuevo C3b va a clivar
a C5 en C5a y C5b, este último genera el complejo de ataque de membrana (C5b C6, C7, C8y C9) un tubo o
poro que ingresa al patógeno generando lisis.
 Vía de las lectinas: reconocen a la manosa en la superficie de los MO. El componente MBL (lectina de unión
a las manosas), se une a las manosas del patógeno y activa a las enzimas MASP, las cuales clivan a C4,
generando C4a y C4b, este último se junta a C2 y por medio de las MASP’s, genera el complejo C4b2b y C2a.
el complejo C4b2b va a clivar a C3 y generar la convertasa de C5, lo cual genera el mismo mecanismo que en
la vía alternativa.
 Vía clásica: inmunidad adaptativa.

El sistema de complemento se puede activar por cualquiera de las vías, en caso de no existir manosa se activa la vía
alternativa y si la posee se activan tanto la alternativa como la vía de las lectinas.
El sistema de complemento además de participar en la lisis, participa en la opsonizción (fagocitosis más eficiente).
C3b, C4b y iC3b, son opsoninas (recubren a lo MO), los fagocitos expresan receptores que la reconocen y aumentan
su capacidad fagocítica. Este sistema también es fundamental para la potenciación de la migración de leucocitos, es
decir para la respuesta inflamatoria. C3a, C4a y C5a inducen la liberación de histamina, además son vasoactivas y
quimiotacticas. C3a y C5a C3a y C5a inducen la adherencia de monocitos y neutrófilos a las células endoteliales
vasculares, aumentando la extravasación.

Inmunidad Innata 2: Reconocimiento de patógenos

 PAMP (patrones asociados a patógenos): molécula del patógeno. Estructuras en patógenos no presentes en
nuestras células, como ARNdc, CpG ADN, flagelina, lipoproteínas y peptidoglicanos en membrana. Estos son
esenciales para la superveniencia del patógeno y son estructuras muy conservadas.
 PRR: conjunto de receptores de la inmunidad innata que reconoce a los patrones PAMP’s.

El reconocimiento de los patógenos depende de la decodificación de señales para activar mecanismos efectores que
eliminen los patógenos.

El sistema inmune innato también es capaz de reconocer DAMP’s (daño celular): estas son moléculas liberadas por
las células dañadas (Ácido úrico, ADN de mamíferos (fuera de la célula), ATP)

Receptores del sistema inmune innato (PRR): Existen receptores membranarios, citoplasmáticos (intracelulares) o
secretados por las células de la inmunidad innata. Los PRR están presentes en las células de la inmunidad innata
(monocitos, macrófagos, neutrófilos, células dendríticas, NK, etc.), tiene especificidad limitada (solo una molécula
determinada) es decir son receptores idénticos en todas las células de la misma estirpe, por lo que tienen una
distribución no clonal.

El reconocimiento de PAMP’s puede facilitar la captación de patógenos por la célula (en algunos casos internalizar
por fagocitosis al patógeno), desencadenar cascadas de señalización intracelular y activar funciones antimicrobianas,
a través de la inducción de moléculas que favorecen: el reclutamiento de células al sitio de infección o daño, los
mecanismos efectores de la inmunidad innata y la activación de la inmunidad adaptativa.

Tipos de receptores:

Receptores TLR’s (tipo toll): membranarios (plasmática o endosomal) y siempre de parejas, las cuales pueden ser
homodimeros o heterodimeros. Complejos transmembrana.

 Dominio extracelular: unión a patógenos, presentan muchos LRR (repetidos ricos en leucina)
 Domino activador: citosolico, activa las vías de señalización.

Los TLR de las vesículas endosomales reconocen solo los ácidos nucleicos de patógenos, estos son los TLR 3,7,8 y 9.
Los TLR membranosos reconocen estructuras extracelulares en las membranas de los patógenos ((LPS, proteína
presente en patógenos reconocida por TLR4), (Zymosan reconocido por TLR2) y (flagelos reconocidos por TLR5)),
pero no ácidos nucleicos.

Cuando los TLR reconocen los ligando, reclutan a proteínas adaptadoras que son las encargadas de iniciar la cascada
de señalización. Estas proteínas interactúan con quinasas (fosforilan) las cuales activan a factores de transcripción,
que se van a unir a secuencias promotoras, induciendo la transcripción de genes. Dichos genes producen proteínas
como, citoquinas, quimioquinas, moléculas de co-estimulacion (activan a la inmunidad adaptativa), IFN I(antiviral) y
moléculas de adhesión (generan extravasación de las células de inmunidad) las cuales reclutan a los leucocitos
innatos.

Los TLR poseen 2 tipos de vías de señalización:

 1. Marcada en rojo, los TLR van a reclutar a la proteína MyD88, la cual activa quinasas, terminando la vía con la
activación del factor de transcripción NFκB, fundamental para la activación del sistema inmune innato. Este
factor se encuentra en el citosol unido a la IκB, la cual lo inhibe. Al llegar la cascada, se separan y el NFκB se
libera para entrar al núcleo. MyD88 también puede activar al factor de transcripción AP1, el cual tiene la
misma función que el NFκB pero no induce ni la misma molécula ni en la misma cantidad. La IRF7 es otro
factor de transcripción, que produce a IFN I (α y β), con capacidad antiviral. La MyD88 también puede
activar a IRF5.
2. Marcada en celeste, los TLR 3 0 4 van a reclutar a la proteína TRIF. TLR 4 tiene la capacidad de utilizar ambas
vías. Los caminos activados por TRIF terminan en NFκB o en IRF3, el cual genera IFN I.

Receptores CLR: receptores de lectina tipo C, muy heterogéneos, reconocen glúcidos. Formados por dominios CRD,
pueden endocitarse o generar cascadas de señalización. Se encuentran en la membrana.

Ejemplos de CLR: CLR de manosa y fructosa: reconoce micobaterias, CLR de β glucanos: reconoce hongos, CLR de
manosa.

Muchos CLR utilizan a SyK (quinasa) como proteína adaptadora, la cual va a activar factores de transcripción. Cabe
destacar que los CLR tienen la capacidad de dialogar (crosstalk) con los TLR, influyendo en su señalización y
modulando sus cascadas de señalización.

Receptores NLR: intracelulares y solubles, por lo que detectan invasiones en el citoplasma. Reconocen PAMP’s
(flagelos, toxinas, ADN), DAMP’S (ATP, ácido úrico), sustancia cristalinas y radiación ultravioleta (responsables de la
inflamación frente a radiación UV). Poseen diferentes dominios como el de unión al ligando (LRR), de
oligomerización (NACHT) y de señalización (efector), el cual inicia la activación de la cascada.

Cuando se un patógeno se une al dominio de ligando, se activa el domino de oligomerización lo que permite unirse a
otros NLR generando una “Dona” el inflamasoma. El inflamasoma activa al dominio de señalización el cual recluta a
la enzima caspasa 1 (proteasa) la cual va a clivar a proIL1-β y a proIL18, generando las citoquinas IL1-β Y Il-18. El IL1-β
es un pirógeno (aumenta la temperatura), actuando para generar fiebre.

Receptores RIG: intracelulares al igual que los NLR, reconocen ARN doble cadena, presentes en virus. Poseen
dominios de reconocimiento al ligando (unión), de señalización (CARD) y helicasas con actividad ATPasa. Frente al
reconocimiento del ARNdc, recluta a la proteína MAVS (posee una mitocondria unida), la cual genera la cascada de
activación para NFκB, IRF3 e IRF5.

Inmunidad Innata 2: Reconocimiento de patógenos

 PAMP (patrones asociados a patógenos): molécula del patógeno. Estructuras en patógenos no presentes en
nuestras células, como ARNdc, CpG ADN, flagelina, lipoproteínas y peptidoglicanos en membrana. Estos son
esenciales para la superveniencia del patógeno y son estructuras muy conservadas.
 PRR: conjunto de receptores de la inmunidad innata que reconoce a los patrones PAMP’s.

El reconocimiento de los patógenos depende de la decodificación de señales para activar mecanismos efectores que
eliminen los patógenos.

El sistema inmune innato también es capaz de reconocer DAMP’s (daño celular): estas son moléculas liberadas por
las células dañadas (Ácido úrico, ADN de mamíferos (fuera de la célula), ATP)

Receptores del sistema inmune innato (PRR): Existen receptores membranarios, citoplasmáticos (intracelulares) o
secretados por las células de la inmunidad innata. Los PRR están presentes en las células de la inmunidad innata
(monocitos, macrófagos, neutrófilos, células dendríticas, NK, etc.), tiene especificidad limitada (solo una molécula
determinada) es decir son receptores idénticos en todas las células de la misma estirpe, por lo que tienen una
distribución no clonal.
El reconocimiento de PAMP’s puede facilitar la captación de patógenos por la célula (en algunos casos internalizar
por fagocitosis al patógeno), desencadenar cascadas de señalización intracelular y activar funciones antimicrobianas,
a través de la inducción de moléculas que favorecen: el reclutamiento de células al sitio de infección o daño, los
mecanismos efectores de la inmunidad innata y la activación de la inmunidad adaptativa.

Tipos de receptores:

Receptores TLR’s (tipo toll): membranarios (plasmática o endosomal) y siempre de parejas, las cuales pueden ser
homodimeros o heterodimeros. Complejos transmembrana.

 Dominio extracelular: unión a patógenos, presentan muchos LRR (repetidos ricos en leucina)
 Domino activador: citosolico, activa las vías de señalización.

Los TLR de las vesículas endosomales reconocen solo los ácidos nucleicos de patógenos, estos son los TLR 3,7,8 y 9.
Los TLR membranosos reconocen estructuras extracelulares en las membranas de los patógenos ((LPS, proteína
presente en patógenos reconocida por TLR4), (Zymosan reconocido por TLR2) y (flagelos reconocidos por TLR5)),
pero no ácidos nucleicos.

Cuando los TLR reconocen los ligando, reclutan a proteínas adaptadoras que son las encargadas de iniciar la cascada
de señalización. Estas proteínas interactúan con quinasas (fosforilan) las cuales activan a factores de transcripción,
que se van a unir a secuencias promotoras, induciendo la transcripción de genes. Dichos genes producen proteínas
como, citoquinas, quimioquinas, moléculas de co-estimulacion (activan a la inmunidad adaptativa), IFN I(antiviral) y
moléculas de adhesión (generan extravasación de las células de inmunidad) las cuales reclutan a los leucocitos
innatos.

Los TLR poseen 2 tipos de vías de señalización:

3. Marcada en rojo, los TLR van a reclutar a la proteína MyD88, la cual activa quinasas, terminando la vía con la
activación del factor de transcripción NFκB, fundamental para la activación del sistema inmune innato. Este
factor se encuentra en el citosol unido a la IκB, la cual lo inhibe. Al llegar la cascada, se separan y el NFκB se
libera para entrar al núcleo. MyD88 también puede activar al factor de transcripción AP1, el cual tiene la
misma función que el NFκB pero no induce ni la misma molécula ni en la misma cantidad. La IRF7 es otro
factor de transcripción, que produce a IFN I (α y β), con capacidad antiviral. La MyD88 también puede
activar a IRF5.
4. Marcada en celeste, los TLR 3 0 4 van a reclutar a la proteína TRIF. TLR 4 tiene la capacidad de utilizar ambas
vías. Los caminos activados por TRIF terminan en NFκB o en IRF3, el cual genera IFN I.

Receptores CLR: receptores de lectina tipo C, muy heterogéneos, reconocen glúcidos. Formados por dominios CRD,
pueden endocitarse o generar cascadas de señalización. Se encuentran en la membrana.

Ejemplos de CLR: CLR de manosa y fructosa: reconoce micobaterias, CLR de β glucanos: reconoce hongos, CLR de
manosa.

Muchos CLR utilizan a SyK (quinasa) como proteína adaptadora, la cual va a activar factores de transcripción. Cabe
destacar que los CLR tienen la capacidad de dialogar (crosstalk) con los TLR, influyendo en su señalización y
modulando sus cascadas de señalización.

Receptores NLR: intracelulares y solubles, por lo que detectan invasiones en el citoplasma. Reconocen PAMP’s
(flagelos, toxinas, ADN), DAMP’S (ATP, ácido úrico), sustancia cristalinas y radiación ultravioleta (responsables de la
inflamación frente a radiación UV). Poseen diferentes dominios como el de unión al ligando (LRR), de
oligomerización (NACHT) y de señalización (efector), el cual inicia la activación de la cascada.

Cuando se un patógeno se une al dominio de ligando, se activa el domino de oligomerización lo que permite unirse a
otros NLR generando una “Dona” el inflamasoma. El inflamasoma activa al dominio de señalización el cual recluta a
la enzima caspasa 1 (proteasa) la cual va a clivar a proIL1-β y a proIL18, generando las citoquinas IL1-β Y Il-18. El IL1-β
es un pirógeno (aumenta la temperatura), actuando para generar fiebre.

Receptores RIG: intracelulares al igual que los NLR, reconocen ARN doble cadena, presentes en virus. Poseen
dominios de reconocimiento al ligando (unión), de señalización (CARD) y helicasas con actividad ATPasa. Frente al
reconocimiento del ARNdc, recluta a la proteína MAVS (posee una mitocondria unida), la cual genera la cascada de
activación para NFκB, IRF3 e IRF5.

Antígenos y estructura de los Anticuerpos

Antígeno: molécula capas de ser reconocida específicamente por el sistema inmune, por medio de receptores B
(BCR), receptores T (TCR) y anticuerpos. No todos los antígenos generan respuestas inmunes, pero cuando lo hacen
se denominan inmunogeno.

Tipos de antígenos:

 Antígenos solubles: toxinas bacterianas, proteínas y lípidos solubles, ácidos nucleicos, etc.
 Antígenos particulados: moléculas de la superficie de una célula patogénica.

Conceptos claves:

 Antigenicidad: Capacidad de una molécula para combinarse específicamente con anticuerpos y receptores B
oT
 Inmunogenicidad: Capacidad de una molécula para generar respuestas inmunes humorales o mediada por
células. Factores que influencia a la inmunogenicidad: agente extraño (no-propio), peso molecular,
composición química y heterogeneidad, suceptibilidad al procesamiento y presentación del antígeno,
Genotipo (influencia MHC), Dosis y vía de administración, Adyuvantes.
 Haptenos: Pequeñas moléculas antigénicas, no proteicas, y no inmunogénicas

En el sistema inmune adaptativo hay 4 moleculas implicadas en el reconocimiento del antígeno:

 BCR: presentes en los linfocitos B maduros

 Plasmocito: secreta anticuerpos, siendo una célula de memoria
 TCR (célula T)
 Complejo mayor de histocompatibilidad (CMH-MHC): en la célula presentadora de antígeno y el péptido
antigénico. Junto a la célula T forman el complejo ternario.

Epitope: porción del antígeno reconocida por BCR o TCR. Un epitope conformacional es aquel en que la proteína
nativa es reconocida generalmente por BCR. Un epitope secuencial es el de los antígenos procesados (lee de manera
lineal), reconocido por BCR y TCR.

Receptor de linfocito B (BCR): Se diferencia por su dominio transmembrana. Posee moléculas co adaptadoras, Igα e
Igβ. Puede reconocer epitopes de tipo conformacional, en el que el anticuerpo solo reconoce el epitope en la
proteína, dependiendo de la forma de la misma. También puede reconocer epitopes secuenciales, lineales en los que
reconoce la secuencia lineal de AA.

Receptor de linfocito T (TCR): Esta conformado por cadenas α y β. Presenta moléculas co adaptadoras CD3γ. Al
reconocer epitopes secuenciales, secuencias de AA internas luego que son procesadas por MHC, genera una cascada
de acción.

Interacción antígeno-anticuerpo: se unen por fuerzas no covalentes, por lo que es un proceso reversible.

 Afinidad: fuerza de unión ente un único epitope y un único paratope (inmunoglobulina)

  Avidez: fuerza de unión entre un antígeno completo un anticuerpo completo, por lo que la avidez es mayor
que la afinidad.

Las IgM pueden agarrar al antígeno por muchos epitopes, por lo que tienen mayor avidez, aumentando su afinidad.

Estructura de anticuerpos: la estructura básica de una Inmunoglobulina (Ig) (monómero) está compuesta por 4
cadenas peptídicas. 2 cadenas pesadas (H), idénticas y específicas de cada isotipo, y 2 cadenas livianas (L): idénticas
(κ o λ). Tanto la cadena H como la L contienen regiones constantes y variables (sitio de unión al antígeno).

Las Ig muestran estructuras de dominios globulares, lo que permite cortar y generar sub moléculas (anticuerpos
recombinantes) manteniendo su función.

Región variable: compuesto por VH y VL formando el sitio de unión al antígeno llamado paratope. La variabilidad se
da en regiones determinantes, denominadas CDR (CDR1, CDR2, CDR3). Esto demuestra que las Ig reconocen solo
algunos AA del epitope. El resto de la proteína conformada por los FR, son las regiones que unen pero que generan
la estructura de la proteína permitiendo a los CDR variar y estando muy conservados para no generar pérdidas en la
Ig.

Región constante: tienen diferentes funciones según su clase (IgG, IgM, IgA, IgE e IgD). Cada isotipo de Ig va a tener
su propia función, para la neutralización de toxinas (IgG y en menor medida IgA), para opsonización y fagocitosis (IgG
y en menor medida IgA), para fagocitosis de microbios opzonizados con fragmentos complementarios (IgM e IgG3).
Poseen la función efectora.

Funciones de las inmunoglobulinas:

 IgM: está conformado como un pentágono, lo que le confiere mayor afinidad para pegarse a antígenos.
 IgG: principal en la respuesta secundaria (memoria). Cruzan la placenta. Generan citotoxicidad celular,
dependiente de anticuerpos mediado por NK, es decir generan la unión entre células infectadas y el NK o
células mieloides.
 IgE: funcionan en respuesta a paracitos y son importantes en la hipersensibilidad. Se unen a Mastocitos,
ayudan a la degranulación (histamina) y también recluta a eosinofilos y monocitos.
 IgD: actúan en linfocitos B
 IgA: se pueden presentar como dímeros.

La citadina deaminasa es requerida para la inducción somática y el cambio de clase.