MEGACARIOPOYESIS Y HEMOSTASIA

● Producción diaria 1x1011 plaquetas con posibilidad de incrementarse de 10 a 20 veces según demanda.
● Un megacariocito puede producir alrededor de 1000 a 3000 plaquetas.
● Promegacariocito inicia ya la granulogénesis en distintas áreas de su citoplasma. Es altamente sensible
a la TPO.
● La producción final de las plaquetas ocurre por endomitosis y fragmentación celular.
● La duración de las plaquetas en circulación de 7-10 días.|
Megacarioblasto → promegacariocito → Megacariocito → Pro-Plaquetas → Plaquetas

Inicialmente hay células con pocas características morfológicas,

gran capacidad de proliferación (células progenitoras). Éstas
progenitoras tienen alto grado de avance en su diferenciación
(PROMEGACARIOBLASTO).
**Mk indica que es de la línea megacariocítica.
Son indiferenciados.

Desarrollo:
1. Promegacariocito: primera célula que se va a observar
y tiene rasgos distintivos de la línea megacariocítica. Es
el primer precursor.
-Se dividen en fases y no habrán distinciones de
nombres entre ellas, y estas fases están en relación con
el número del material genético que puede tener.
-Hasta la fase de promegacariocito son células 2n
(diploides). A partir de ésta fase la célula va a comenzar
a generar duplicaciones de su material genético (sin que
se asocien con la división celular). Esto permite que la
célula comience a acumular copias de ADN dentro de su
estructura.
-Comienzan a formar una gran cantidad de gránulos
intracitoplasmáticos.
-Es la fase más sensible a la TPO, ya que tiene mayor
número de receptores para ésta.
**TPO inducible→se produce en hígado
**TPO constitutiva→se produce en riñón.
durante esta fase de promegacariocito se inicia la formación de gránulos específicos
de las plaquetas

2. Megacariocito: Hay un incremento notable del volumen

celular, los núcleos serán gigantes y compactados,
tendrán hendiduras. Se dividen en fase I, fase II, fase
III/IV. Se va observando la maduración del núcleo.
**Megacariocitos de fase III/IV darán origen a las plaquetcas que observamos en circulación, un solo MC en
estas fases puede formar entre 1000 y 3000 plaquetas.

**De promegacariocito a plaquetas hay entre 4-7 días.

El proceso de producción de plaquetas puede ocurrir en capilares pulmonares.
La producción de plaquetas ocurre por proceso de endomitosis, ya que ocurre
división de núcleo, pero NO división celular. El citoplasma con gran densidad de
gránulos se fragmenta y da lugar a las plaquetas circulantes.

Aquí comienza a ocurrir la endomitosis. Vamos aumentando en el N.

Dependiendo del número de endomitosis que haga la célula, será proporcional el
tamaño del megacariocito maduro, lo que indica que megacariocitos más grandes pueden formar más
plaquetas.
El número de mitosis del núcleo depende de la concentración de TPO.
Si el estímulo es constante a altas concentraciones de TPO se forman las células de 64N y si hay poca TPO van a
ser de hasta 8N para formar un menor número de plaquetas.

El megacariocito maduro se reacomoda a

través de microtúbulos que reorganizan de forma radial al citoplasma. Después ésta célula comienza a emitir
unos pseudópodos (proyecciones del citoplasma que se vuelven más delgados de lo normal, dando origen a los
filopodios). Los seudópodos se forman por la polimerización de los microtúbulos y dentro de ellos quedan
contenidos los gránulos formados durante a fase de maduración del megacariocito. Finalmente los filopodios se
proyectan al lumen vascular Y se comienzan a fragmentar, lo que forma las proplaquetas (filamentos más largos que
las plaquetas) que cuando están en circulación se llaman macroplaquetas.

*Megacariocito Quimiotaxis o moverse hacia nicho vascular ( formación de las plaquetas ocurre en el lumen del capilar)

Las proplaquetas dentro del sistema circulatorio se siguen contrayendo y terminan formando las plaquetas.

El proceso de maduración ocurre en los capilares sinusoidales de la médula ósea, las plaquetas no se forman
en la matriz ya que allí son muy sensibles a la exposición del colágeno presente allí, lo que podría generar una
activación temprana de las plaquetas.

-El Núcleo es eliminado y fagocitado al interior de la médula por parte de los macrófagos.

Las plaquetas que se forman en la médula ósea tienen la forma de lenteja

cuando están en reposo. dentro tienen remanentes de mitocondrias (algunas NO funcionales), granulos alfa y cuerpos
densos, remanentes de glucógeno, y el sistema de canalículos (canales que atraviesan el citoplasma).

-En la plaqueta hay un anillo alrededor que esta formado por los microtúbulos encargados de sostener y darle
forma a la plaqueta en reposo.

** La fuente de energía de las plaquetas es la glucosa.

Cuando se activan las plaquetas comienzan a parecer proyección producto de la polimerización de los
microtúbulos.
**Volumen de las plaquetas: 15 y 20 femtolitros, pero pueden haber plaquetas chiquitas y grandes ( Hay gran
heterogeneidad en tamaño de las plaquetas,).

REGULACIÓN DE LA TROMBOPOYESIS

Principal hormona reguladora de la trombopoyesis en la TPO.

 Debe haber una tasa de recambio constante de plaquetas

TROMBOPOYETINA
-2 fuentes: hígado (inducible) y riñón(constitutiva).

-Hay dos tipos de trombopoyetina: libre y ligada a las

plaquetas circulantes (por el receptor MPL).

Hay situaciones en las que se incrementa la demanda de

plaquetas y otras en las que no.
Los receptores de la TPO está en los promegacariocitos y
por eso es que son tan sensibles a ésta. Cuando se
fragmentan las plaquetas, estos receptores van a
permanecer en la superficie de ellas.
**La TPO va siempre unida a los receptores que están en
las plaquetas circulantes.

-para que se une a las plaquetas? Esta interacción NO tiene

ningún efecto funcional sobre las plaquetas

La TPO libre no está unida a plaquetas, y es la que llega mas fácil a la

médula a regular la trombopoyesis.
**Dependiendo del número de plaquetas circulantes será la
concentración de TPO libre, (compite con los receptores en medula).
Si tengo más plaquetas (trombocitosis) ↓la Trombopoyetina libre y si ↓ esto ↓la Trombopoyesis
en la médula
Si tengo menos plaquetas (trombocitopenia) ↑la Trombopoyetina libre y si ↑ esto ↑ la
trombopoyesis en la médula
- Las plaquetas regulan la concentración efectiva de trombopoyetina

**Si hay una mayor tasa de recambio de plaquetas se están

incrementando los niveles de TPO porque se estarían perdiendo
plaquetas.
Un masa grande de megacariocitos quiere decir que hay una tasa alta
de recambio de plaquetas, es decir que se están gastando y eliminando
mas rápido, por lo que se están produciendo más.
**en procesos inflamatorios relacionados con bacterias:

-macrofago fagocita bacteria → libera TNF -�→ fibroblasto secreta IL-6→ induce en
hígado producción de TPO inducible , y esto aumenta la trombopoyesis en caso
de que estemos en trombocitopenia, pero si hay trombocitosis se
disminuye la trombopoyesis (porque hay menos TPO libre).

->Infecciones agudas cursan con trombocitosis reactivas porque la

respuesta inflamatoria induce mayor producción de trombopoyetina.

1.Una
persona en
homeóstasis

2.se somete a una cirugía, luego de ésta se han

perdido plaquetas (Trobocitopenia = por daño vascular donde se hizo el corte). Hubo trombocitopenia porqu hubo
corte de vasos y genero uso de plaquetas.

3. recuperacón de las plaquetas. Lo que aumenta la TPO libre y va a inducir la trombopoyesis generando un
aumento de las plaquetas hasta una concentración mayor que la basal (trombocitosis), porque hay mucha TPO
libre, por ~14 dias, el pico de plaquetas se da por 14 .
**la trombocitosis es evidente entre los 4 a 7 días contando desde el día de la cirugía.

4. los niveles de plaquetas vuelven a ser normales y empiezan a disminuir.Luego el mismo sistema se
contrarregula y se establece una regulación continua a través de las concentraciones de plaquetas ( muchas
plaquetas =↓ TPO libre). Lo clave en el proceso es la TPO libre.

**El macrofago fagocita la bacteria y libera TNF-alfa→ el fibroblasto secreta IL-6 e induce en el higado produccion de TPO
inducible y esto aumenta la trombopoyesis en caso de que estemos en trombositopenia, pero si hay trompositosis, se
desiminuye la trombopoyesis. → En un proceso infeccioso y hay aumento de plaquetas significa que estaría bien, es
normal. Los procesos inflamatorios tienen trombocitosis. La inflamación afecta linares de la hematopoyesis.

HEMOSTASIA
 Es un sistema que involucra procesos
Funciones:
- Mantener la integridad del sistema circulatorio, evitando la extravasación de la sangre hacia los tejidos o el
exterior del cuerpo (cuando hay injuria). → Mantener la sangre circulando dentro del vaso, y a pesar de sufrir
lesiones vasculares o traumatismos, la sangre seguirá irrigando los tejidos y, llevando nutrientes y sacando
desechos para que las células no mueran.
- Detiene el sangrado de los vasos lesionados (tenemos lesiones imperceptibles en los vasos y la hemostasia se
encarga de reparar).
- Mantiene la sangre en estado líquido.
- Restaurar la circulación obstruida posterior a un daño, pasando de circulación obstruida a transitoria.

Elementos que participan en la hemostasia:

- Plaquetas.
- Células endoteliales que recubren el sistema vascular.
- Proteínas plasmáticas de la coagulación → relacionadas a la fase de coagulación de la hemostasia.
- Proteínas de la matriz extracelular→sirven como indicadores de daño vascular.

Después de una lesión vascular en el sistema circulatorio la hemostasia va a estar muy activa. Hay 3 tipos de hemostasia:
- Hemostasia primaria: tapón hemostático primario → formación de un coágulo formado por plaquetas que
involucra la adhesión y la agregación. No hay hemostasia primaria si no hay hemostasia secundaria. Hemostasia
dominada por las plaquetas.
- Hemostasia secundaria: Tapón hemostático secundario, Estabilización del coágulo por la polimerización de la
fibrina, para contener y evitar la salida de la sangre (coagulación). → esta fase es dominada por las proteínas de
la coagulación.
- Hemostasia terciaria: Última fase en la que se repara el vaso dañado y se produce la eliminación del coágulo que
se formó en la hemostasia primaria y secundaria, este proceso es llamado fibrinólisis o degradación del coágulo
de fibrina. En esta fase no se requiere el coagulo.

FUERZAS DEL SISTEMA DE HEMOSTASIA → localizados en cada una de las fases.

- Fuerzas pro-hemostáticas: Si se activan coagulan la sangre.
- Fuerzas anti-hemostáticas: Para regular las fuerzas pro-hemostáticas, si todo el tiempo está activo no se va a
coagular, evitando y degradando la formación de coágulos. Se encargan de evitar formación de coagulo.
OJO: normalmente ambas fuerzas se encuentran en equilibrio. lo que asegura que la snagre permnezca liquida. Para
que el sistema de hemostasia funcione normalmente ambas fuerzas deben estar en equilibrio manteniendo la sangre en
su estado líquido, a no ser de que haya una lesión, lo que desbalancea el equilibrio y dominen las fuerzas pro-
hemostáticas, formando el coágulo. Si este domina por mucho tiempo se coagula la sangre y tapa los vasos.
 ***En cada fase se encuentran diferentes pro y anti hemostasicos.

GRÁNULOS DE LAS PLAQUETAS: PP no lo

podemos olvidar
-Cuerpos densos o gránulos δ: Tienen
moléculas agonistas preformadas
almacenadas y son:
● ADP
● ATP
● Serotonina
● Calcio: agonista más fuerte.

La función de éstos agonistas es

potenciar el efecto (funciones
activadoras) promoviendo la activación
plaquetaria.

-Gránulos α: son más diversos en

contenido, se clasifican en 3 grupos:
● Proteínas de adhesión
(relacionadas a la hemostasia
primaria) → relacionadas con la
adhesión de la plaqueta a la matriz.
(Fibrinógeno y fibronectina y Factor de Von Willebrand , trombospondina y vitronectina)
● Moduladores de crecimiento: estimulan la reparación en los sitios lesionados.
- factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) ya que cuando se activan las plaquetas se promueve la
formación de nuevos vasos y promueve la reparación de la región dañada a través de este
- Factor de crecimiento transformante �
- Factor plaquetario 4

● Factores de coagulación: aunque la mayor parte de estos factores se encuentran libres en el plasma.

**Así la plaqueta no tenga factores de coagulación en sus gránulos, la cascada de la coagulación ocurriría.
 Las plaquetas tienen factores de crecimiento para estimular las células del sitio de la lesión para recuperar el tejido

LEER ARTÍCULO “Platelets, Petechiae, and Preservation of the Vascular Wall”

Gránulos densos: Moléculas que se comportan como agonistas plaquetarios, una vez activadas las plaquetas liberan los
agonistas promoviendo la activación de más plaquetas en reacción en cadena.

Fase de reposo:
Es la fase en la que normalmente circulan las plaquetas.
- Uno de los agonistas más potentes para la activación de las plaquetas es el calcio.
- La activación completa que implica la proyección de la membrana hacia el exterior solamente se logra con la
activación con otros mediadores como el fosfatidil inocitol
- Una vez se producen esos cambios morfológicos, se da la liberación de factores que están almacenados en los
gránulos (actividad coordinada):
✓ Factores que regulan la hemostasia:
✓ Factores que estabilizan los vasos (factores que ayudan que el endotelio o área lesionada se estabilice y no
siga promoviendo la cascada de la coagulación).
✓ Otros factores están relacionados con disminuir la permeabilidad vascular.
✓ Otros mediados por la inflamación promoviendo la quimiotaxis de células que protejan.
- Las plaquetas inactivas normalmente están siendo estimuladas de manera basal por el estrés de fricción de la
sangre, haciendo que parte del contenido de las plaquetas sea liberado de una manera pulsátil, promueven el
VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular) el más importante es el VEGF-A de manera endógena, este
promueve la formación de uniones adherentes entre las células endoteliales.
- Cuando una persona disminuye demasiado la producción de plaquetas pierde la capacidad de producir VEGF-A o
se produce de manera muy escasa de manera endógena ocasionando que las uniones adherentes sean débiles lo
que promueve la extravasación de la sangre.

Cuando a la plaqueta se le pone calcio aumenta su superficie de contacto, lo que es importante para tener mayor área
de cobertura y darle mayor fortaleza a la adhesión. Luego de que se estimula con otro agonista intracelular producido
por ella se comienzan a generar proyecciones.

Cuando las plaquetas se activan liberan el contenido de sus gránulos. Algunos de sus propósitos es regular el sistema de
hemostasia, otros regulan la estabilidad del vaso y otras cuando se activan generan inflamación.
** activar el sistema de inflamación es importante para evitar una infección en la herida.
Fases de activación plaquetaria:
1. Adhesión→desencadenante de la activación.Es la
unión de las plaquetas a la matriz extra.
2. Activación (expansión): Aumento de superficie
para cubrir el área lesionada
3. Secreción de los gránulos
4. Agregación: cuando tengo agregadas las
plaquetas se llama tapón hemostático primario
porque todavía es débil hasta que se forme sobre
este el coágulo de fibrina

**En trombocitopenia se induce la pérdida de las

uniones adherentes entre las células endoteliales y por
eso aumenta la frecuencia de microhemorragias.

A: Hay una lesión (discontinuidad en el endotelio) y exposición de los

componentes de la matriz; la cual está compuesta de colágeno, elastina,
fibronectina, laminina, proteoglicanos, glucosaminoglicanos; y las plaquetas
circulan libremente.

B: Las plaquetas tienen un sistema de reconocimiento (receptores) de la

MEC y se adhieren a ella. Cuando las plaquetas se adhieren se ACTIVAN (se
evidencia porque cambian de forma, liberan los gránulos). Los agonistas
también hacen que se activen las plaquetas.

C: Una vez se activan liberan sus gránulos, éstos son necesarios para la fase de la agregación plaquetaria.

D: agregación plaquetaria, segunda capa de plaquetas se une a la primera capa y para hacerlo estas plaquetas deben ser
activadas, además de necesitar de los agonistas, formando un cúmulo de plaquetas, dando lugar al tapón hemostático
primario. el acumulo de plaquetas que se forma se llama tapon hemostasico primario. genera cambio morfologicos.

NOTA: Adhesión ( es la unión plaqueta-matriz) y agregación (es la unión plaqueta-plaqueta). Son procesos diferentes.

1. Plaqueta inactiva
2. Plaqueta activa por adhesión
3. Retracción: relacionado al aumento del contacto
entre las plaquetas. Resting platelets Activated contracted
Activated spread platelet platelet

Las plaquetas en su estado inactivo expresan gran cantidad de receptores para proteger la matriz. Entre estos tenemos el
receptor para el factor von willebrand y para colágeno, receptor para fibronectina, receptor trombospondina y receptor
para laminina. El factor Von Willebrand no hace parte de la matriz.
*El receptor para fibrinogeno (GPIIa GPIIb) es quien va a facilitar la agregación plaquetaria y se va a unir al factor de Willebrand.
Cuando las plaquetas se activan por el efecto de adherirse van a liberar agonistas que ayudan a masificar la activación de
todas las plaquetas ADP y Tromboxano A2, en este proceso también se produce Trombina: Proteína que activa la
cascada de la coagulación y promueve la formación de la fibrina.
Coágulo + fibrina: Tapón hemostático secundario

*la primera ronda de plaquetas

puede reconocer la matriz (=se
activan),
* liberar agonistas que ayudan a
masificar la activación de todas las
plaquetas ADP y Tromboxano A2,

*pero la segunda capa de

plaquetas no lo hace sino que se
une a la primera capa y para
hacerlo éstas plaquetas deben ser
activadas, y para hacerlo necesita
de los agonistas.

*se va formando el tapón hemostático primario que es inestable sin fibrina, lo que puede generar trombos o émbolos.

-Algunos de los gránulos de la activación plaquetaria también promueven la cascada de la coagulación.EJ: Trombina:
Proteína que activa la cascada de la coagulación y promueve la formación de la fibrina.
Al final voy a formar un coágulo de plaquetas con una malla de fibrina y sería el tapón hemostático secundario (es el más
estable). Coágulo + fibrina: Tapón hemostático secundario

OJO: Las dos hemostasias se activan simultáneamente, se diferencian en que la activación de la hemostasia secundaria
es mucho más lenta a pesar de que se inicia una vez se genera el daño.
 Las

plaquetas en su forma inactiva, cuando se forman tienen unos receptores (imagen) que les permite reconocer los
componentes de la matriz y por ende pueda adherirse a ella:
** el receptor de fibrinogeno GPIIIa / GPIIIb facilita la agregación plaquetaria, el cual se une al factor Von Willebrand
(esta participa en la adhesion).
*La plaqueta tienen un receptor para el factor Von Willebrand, pero también tiene receptor para el colágeno. el receptor
para el FVW es un receptor de alta afinidad, cuando una plaqueta se adhiere a través de este receptor se adhiere con
mayor fortaleza

Receptor GP1b/V/IX: es el receptor del vWF.

- vWF está libre en plasma, es sintetizado por cel endoteliales.

- Es muy importante. Éste receptor es el de mayor afinidad que tiene la plaqueta por el colágeno.
- El vWF es un intermediario entre el colágeno y el receptor de vWF.
- Éste receptor reconoce al vWF que está adherido al colágeno de la matriz.
- El vWF es una proteína con alta afinidad por el colágeno.
- También tiene un dominio para la unión del fibrinógeno, lo que permite que el factor de von Willebrand pueda
agregarse.
- También tiene dominio para el factor VIII, que hace parte de la segunda fase de hemostasia, éste en la cascada
de la coagulación, circula unido al vWF. (
**Personas con déficit de GP1bV/IX, a pesar de que tienen los otros receptores normales, no coagulan normalmente
(coagulopatias), lo que indica que el vWF es esencial para la adhesión plaquetaria, especialmente en lesiones que se
producen en vasos de alta presión.
**En estos vasos se requiere una fuerte adhesión de la plaqueta al subendotelio.

Receptor para colágeno (GPIa o GPIIa) →

- reconocimiento inicial del colágeno luego se une con vWF

Receptor vitronectina (�v� 1)

Receptor para fibronectina y laminina (GPIc o GPIIa): no va a ser de adhesión, es el receptor que le permite a las
plaquetas agregarse. También se le puede unir al vWF.

Receptor para fibrinógeno (GPIIb o GPIIIa): este es un receptor para el factor de Von Willebrand y el fibrinógeno. Es un
receptor de gregación localizado en la membrana que permite que las plaquetas se agreguen, “se cojan de la mano”
**Puede ocurrir agregación por el fibrinógeno y por el vWF.

IMAGEN:
en la parte inferior de plaqueta:
la plaqueta hace adhesión por medio del receptor para vWF, para el receptor para colágeno y el receptor de vWF unido
al colágeno y el GPVI unido a una cadena gamma.
estos receptores inducen cascada de señalización dentro de las plaquetas, donde por medio de vias diferentes la señal
converge en la fosfolipasa C gamma.
La fosfolipasa C gamma produce a la generación de IP3 y Diacilglicerol → que van a liberar calcio. las plaquetas tienen
vesiculas con calcio. el calcio se sale por medio de canales calcio estimulados por IP3
***El Ca2+ activ cambios en el citoesqueleto que llevan a la secrecion de granulos y que se exprese el receptor para
fibrinogeno y que se una al factor von willebrand. esto explica porque ya se pueden agregar

*El receptor GP1bV/IX va a reconocer al vWF que está en el plasma (rojo), que se unió bal colágeno (tira verde)
=adhesión de la plaqueta

*Producto de la adhesión la plaqueta se activa de manera parcial (por señales intracelulares).

*Por activarse comienza a liberar el contenido de sus gránulos
*Libera agonistas → autoactivación porque la adhesión es un estímulo suficiente para activarla pero parcialmente, para
que una plaqueta se active y adquiera toda la capacidad funcional se requieren de los agonistas,.
*y también comienza a expresar nuevos receptores en la membrana como el receptor GPIIb/IIIa (receptor de
fibrinógeno) que es de agregación, esto indica que las plaquetas no activadas no pueden agregarse fácilmente porque no
expresan el receptor en la membrana. Ahora ya teniendo la capacidad de activarse.
**En el centro del receptor de agregación está el fibrinógeno y también puede estar el vWF.

Se requieren diferentes tipos de receptores de colágeno porque la matriz extracelular varía en diferentes tejidos.
El receptor GP1bV/IX (reconocer al FT de VW) es el de mayor adhesión al colágeno.

En la imagen derecha:
1. Plaquetas inactivas porque no hay exposición de proteínas de matriz
2. Hay una lesión (exposición de la matriz), por lo que los factores circulantes se adhieren a la matriz, por medio de
las plaquetas, estas tienen los receptores de vWF (intermediario entre el colágeno y el receptor de la plaqueta) y
receptor para colágeno inicia la fase de adhesión plaquetaria.
3. Se induce la activación, generada por señales intraplaquetarias, lo que conlleva a que la plaqueta cambie su
morfología dando lugar a una serie de proyecciones, se expresan receptores en la membrana, reacomodándose
el citoesqueleto de la plaqueta y secreción de los gránulos
 4. Hay una agregación plaquetaria. ¿Por qué se pueden agregar? Porque se expresó la GPIIb/IIIa (receptor de
fibrinógeno), se une al receptor de vWF que estaba debajo de la membrana plaquetaria lo que favorece la
agregación plaquetaria.

** este receptor estaba antes oculto en plaquetas inactivas. La activacion genera que se expresen, lo que va a favorecer
posteriormente la agregación plaquetaria.

Uno de los agonistas más potentes es el Calcio → en ausencia de calcio la activación plaquetaria es muy deficiente

en el proceso de secreción hay cambios morfologicos. generalmente está asociado con la liberación de componentes que
almacenaban esos gránulos. La activación de las plaquetas promueven la inflamación

Receptores inducen cascada de señalización , convergen en la activación de PLC-γ (fosfolipasa) → Ip3 y DAG → se
libera Ca++ desde vesículas enriquecidas en Ca.--> el Ca activa cambios en citoesqueleto que llevan a secreción de los
granulos y expresión de receptores para fibrinógeno GPIIb/IIIa** (de agregación plaquetaria).

**(que también se une a factor Von Willerbran)

-Luego llega el fibrinógeno (producida en Hígado) que es una proteína que está en plasma circulando todo el tiempo y
una plaqueta que está en el proceso de activarse va a reconocer al fibrinógeno y comienzan a generar la agregación,
-estas señales también me activan la liberación de los gránulos densos que liberan ADP
-también se expresan receptores PAR1 Y PAR4 (trombina)
-Tromboxano A2 producido a partir de la adhesión (plaqueta-matriz) para que se una al receptor TP y aumente la
liberación de calcio y además es vasoconstrictor local (-plaquetas)

En la parte superior de la imagen se muestran los receptores para Agonistas: receptores acoplados a proteina G. el ADP
es acumulado en gránulos denso. otros agonistas son activados y sintetizados una vez la plaqueta es activada por la
adhesión
***El receptor para ADP (agonista plaquetaria moderado) se une P2Y1 y P2Y12.

- Trombina se une a PAR1 y PAR4 (la trombina es una proteasa, corta al receptor y lo activa)
- Receptor para tromboxano A2 (TXA2) es TP-alfa y TP-beta.

¿qué ocurre después de que activan el receptor? activan a la fosfolipasa C Beta→ liberar más calcio. la plaqueta expresa
mayores cantidad de receptores. los agonistas van a tener función en activación total de la plaqueta y son los que activan
a plaquetas que se agregan, porque aquellas que se agregan no tiene contacto con el colágeno.

*ADP, trombina y tromboxano A2(TXA2) son agonistas.

-El más potente para activar es la trombina que viene de la cascada de la coagulación. AGONISTA + POTENTE.

Una vez se adhieren las plaquetas y se activan, se forman el tromboxano A2 ( producido a partir de la adhesión
(plaqueta-matriz) además es vasoconstrictor local) y la trombina, a diferencia del ADP que ya está preformado y
almacenado en los gránulos δ.

Receptores para los agonistas:

- P2Y1 - P2Y12→ receptores para ADP
- PAR1 - PAR4→receptores para trombina. (trombina: no se une a receptor, es una proteasa, lo corta para
activarlo)
- TPα - TPα→ receptor para tromboxano A2.

Estos receptores (que están en las plaquetas) tienen en común que son acoplados a proteína G, su vía de señalización
termina en la activación de la PLC-β (mismo proceso)..

Normalmente en el sistema vascular el endotelio está produciendo :

-PGI2
-NO
Éstas moléculas son inhibidoras de la activación plaquetaria en el sistema circulatorio.
Adicionalmente el endotelio expresa una molécula de membrana →CD39: es una ADPasa que degrada el ADP lo que
genera que no haya una activación por medio del ADP.
**Un endotelio saludable normalmente está inhibiendo la activación plaquetaria, con la edad se dejan de producir éstas
moléculas lo que explica el riesgo de activación espontánea de plaquetas.
 1. Un endotelio sano y funcional libera
inhibidores NO, PGI2 y una ADPasa CD39
que inactivan las plaquetas circulantes-Cada
vez que envejecemos estas sustancias se
secretan menos. jinhiben la activacion de las
plaquetas.
2. Lesión: Se expone la matriz y las plaquetas
se adhieren a ella. El endotelio deja de
producir los inhibidores anti-hemostasicos
(no se producen los factores anti-
hemostasicos)
3. Proceso de activación y secreción de
agonistas reclutan a plaquetas para la
agregación
4. Mayor agregación plaquetaria por fibras de
fibrina. La malla que se forma es de fibrin. y
la malla estabiliza la agregación plaquetaria

*La formación del coágulo de fibrina debe ser muy rápida.

Tiempo después comienza a ocurrir la reparación del subendotelio y cuando ya se ha hecho el coágulo se elimina
(fibrinólisis).
(IMAGEN)Integración de conceptos:

Parte superior:Células endoteliales producen:

-óxido nítrico que estimula las plaquetas→ estimula guanilato ciclasa y produce AMPc que inhibe las señales activadoras
-Prostaglandina I2 (anti-hemostasico primario se une a receptor en plaqueta induciendo la activación de proteína G →
Activa Adenilato cicaclasa y aumenta el AMPc que inhibe la señal de activación
-Prostaglandina E2es un activador e inhibidor → Depende del receptor al que se una
-CD39 cuando una plaqueta libera ADP, el endotelio inhibe al agonista con CD39 que lo degrada AMP. inhibe el ADP
secretado por la plaqueta que normalmente se une a sus receptores para activar la cascada de señalización para la
activación. es anti-hemostasico

Parte inferior: Adhesión estimula las vías de las PLC gamma que activan la producción de Tromboxano A2 por lo que
se requiere acido araquidónico (AA) y Deshidrogenasa 1 (CDX1). Este agonista activa receptores para tromboxano
que hacen un feedback + para aumentar la activación plaquetaria. TXA2 es producido y activa receptores para
tromboxano.
- PAR4 y PAR1 → receptores para trombina. trombina las activa.
la plaqueta también media la union con leucocitos porque expresan P-selectina, solo se expresa cuando haya
ctivacion plaquetaria

La célula endotelial produce NO y PGI 2 que son señales inhibitorias de activación.

→PGE2: su receptor es el EP3. Tiene dos tipos de receptores en las plaquetas:

*uno de baja afinidad que cuando aumentan los niveles de PGE 2 manda la señal disminuye los niveles de AMPc lo que
induce la activación plaquetaria. (PROHEMOSTASICO)
*Pero cuando los niveles de PGE2 son bajas, se activa el receptor de alta afinidad, que aumenta los niveles de AMPc
generando señales de inhibición plaquetaria. (antihemostatico)
NOTA: el tipo de receptor activado depende de su [ ]

→PGI2: se une a su receptor, aumentando actividad de AC, aumentando niveles de AMPc lo que genera señal de
inhibición ( antihemostatico) de la activación plaquetaria.
→NO: En la plaqueta activa vía de la guanilato ciclasa, aumentando los niveles de GMPc lo que genera una inhibición
( antihemostatico) en la transducción de señales para activar las plaquetas.

→ADP: liberado por los cuerpos densos de la plaqueta. El ADP actúa de manera autocrina potenciando las señales de
activación de la plaqueta cuando se une a los receptores P2Y1 - P2Y12. Pero cuando hay CD39 (es decir que el endotelio
está bien) va a degradar el ADP produciendo AMP.

→Serotonina: Al liberarse de los cuerpos densos, actúa de manera autocrina sobre su receptor 5HT 2A y lo que hará es
aumentar las señales de transducción.

→FT VW: se reconoce por el receptor PG1bV/IX en las plaquetas, e induce su activación, lo que genera liberación del
contenido de los cuerpos densos que serán agonistas que estimularán las plaquetas activadas y las que se agregaron, con
el fin de que se aumente la señal.

→Colágeno: se reconoce por el receptor GPIa o GPIIa. Al unirse el colágeno se generan señales de transducción que
activan la plaqueta.

→Trombina: reconocida por el receptor PAR1 y PAR4.

**PDE: (fosfodiesterasas). Las plaquetas regulan los inhibidores degradándolos a través del sistema de fosfodiesterasa. El
GMPc podría acumularse de manera continua en las plaquetas, pero las plaquetas conforme lo producen lo van
degradando a través de las fosfodiesterasas internas. Lo que implica que las plaquetas no todo el tiempo están inhibidas
sino que en determinado momento pueden también liberarse de la inhibición.

Para que el receptor de fibrinógeno se exprese debe activarse una vía por medio de la PI3K (fosfatidilinositol 3 quinasa)
que será una de las señales más potentes para que se produzca el receptor de agregación.

Los gránulos α tienen la P-selectina que permite que donde se activen las plaquetas, migren monocitos (por eso
normalmente en los coágulos se observan leucocitos), ya que leucocitos tienen receptores para la P-selectina.

El calcio es el segundo mensajero más importante de las plaquetas, por eso hay que regularlo, por esto casi todas las vías
coinciden en regular sus niveles.
**si hay alto Ca++ se genera la activación
plaquetaria.

IMAGEN: arriba esta el factor VW, está

representada la MEC, se ve la membrana de
la plaqueta y sus receptores de adhesión.

RECEPTORES DE ADHESION: (de izq a der)

Receptor de adhesion para el FT-VW:

-está en su cara citoplasmática formando un
complejo con multiples proteinas,

-una de esas proteinas esta relacionada con

el la actina, es decir con el citoesqueleto de
la plaqueta.
por eso la adhesión lleva a que la plaqueta
cambie su estructura, por la re-
estructuracion de los filamentos de actina.
tenemos entonces Pi3K (fosfatidil-inositol 3 quinasa y otras quinasas que van a participar en otras señales)

Receptor de colágeno:
-como es un receptor de adhesión, coincide en la activación de la PLCγ.

-El dominio intracelular del receptor está acoplado con diferentes proteínas que conducen a la activación de la PLCγ que
a partir del PIP2 produce IP3 y DAG que activa la PKC.
-El DAG es un potente activador de los canales de Ca++, se libera calcio intracelular desde las vesiculas, que activa la
PLA2 (fosfolipasa A2) que conduce a la formacion de ácido araquidónico que toma la COX1 para producir Tromboxano
A2.
-El TxA2 será reconocido por el receptor TP que estimulará la señal para la activación de la plaqueta ( feedback positivo) .

entonces la liberacion de Ca++ induce la sintesis y secrecion de moleculas, cambios en la estructura del citoesqueleto
entre otros.

Receptor α2β1 y αIIbβ3:

-se une al colageno
-El dominio intracelular del receptor está acoplado con diferentes proteínas que conducen a la activación de la PLCγ
Terminan activando la misma vía de el colágeno, para aumentar rápidamente niveles de Ca++.
(PLCγ → IP3 y DAG...)

**Todos Los receptores anteriores eran de adhesion

Receptor de Fibrinógeno (agregación):

también lleva a estimular la liberación de calcio, se expresó por el mismo Ca++ que lleva a que se active la vía de
expresión de receptores de membrana.
 -Receptores acoplados a proteina
G

Receptor PAR-1:
-para la trombina.
-La trombina al ser una proteasa,
uno de sus blancos es éste
receptor y los va a cortar en una
secuencia específica.

-Cuando se activa:
b2
(a la der de la imagen) al ser un
receptor acoplado a proteína G, su
sub-unidad alfa activa la PLCβ, que
a partir del PIP2 produce IP3 y
DAG, DAG activa la PKC.

-aqui el IP3 tambien induce la

liberacion de calcio intracelular
desde las vesiculas (parte inferior
izq de la imagen).
-la PKC que fue activada por el
DAG, esta implicada en el cambio
de la forma de la plaqueta. PKC
cambia la forma

las integrinas permiten la agregación

*
-se activan proteinas que van a producir GTP que induce la activacion de la integrina.
-la integrina permiten la agregacion a través de la expresion de receptores para fibrinogeno.

-Se da un movimiento de lipidos de membrana para poder sintetizar Acido araquidonico(AA) por la enzima PLA2
(fosfolipasa 2) activada por el Ca++.
- se activa la COX 1 que a partir del Acido araquidonico (AA) forma Tromboxano A2 (TxA2)
-(TxA2) va a activar su receptor y eso ayuda a amplificar mucho la señal de activacion

*Este receptor es muy abundante, por eso el agonista más potente para activar plaquetas es la trombina.

Receptor P2Y1: Receptor para ADP, Hace lo mismo que la trombina.

Receptor P2Y12: Receptor para ADP, Inhibe la AC, disminuyendo el AMPc.

Receptor TP: para el tromboxano A2, va a bloquear la producción de AMPc lo que favorece la activación de la plaqueta.
Epinefrina o Serotonina:
-agonista debil
-acoplado a proteina G,
-cuando se activa la sub-unidad alfa de la proteina G Inhibe la AC (que pasa ADP a AMPc), bajan los
niveles de AMPc.

Acciones del AMPc (agonista o activador plaquetario).

- inhibir la secreción de los gránulos
- inhibe la activación de integrinas (las de agregación)
- inhibe el cambio de forma
**por lo que si se tiene el AMPc presente no se va a lograr la activación.

Lo que hacen los activadores es bajar los niveles de AMPc para que la activación pueda ocurrir de
manera rápida.

DENSIDAD DE RECEPTORES:
una plaqueta tiene
-mayor # de receptores para trombonia (~2000),
-para epinefrina (~300),

*entonces parte de la potencia de estos agonistas depende del # de receptores.

*la fortaleza o la especificidad de los tipos de agonista radica en el tipo de proteina G a la que se une su receptor que
puede ser
-inhibitoria de la AC (G-alfa-i)
-Activadora de la PLC (G-alfa-q) entre otras…

Receptores tipo Efrinas: son otro tipo de receptor relacionado con la estabilización de la agregación, y la retracción del
coágulo.
Tengo las plaquetas agregadas y después de un tiempo el volumen que ellas cubren comienza a contraerse, esto se debe
a que las plaquetas tienen proteínas contráctiles como la miosina que se activa gracias a las señales inducidas por las
efrinas.
Cuando se activan las cabezas de miosina, lo que ocurre es que le citoesqueleto comienza a acortarse. A esto se le llama
retracción del coágulo, cuya función biológica sería facilitar que el coágulo no tape el vaso, esto ocurre tiempo después
de que se ha formado un coágulo fuerte entre las dos plaquetas.

Hay un artículo que se trata de estos receptores de adhesion y agregacion, que pueden falla y cada uno de ellos le da el
nombre a una enfermedad.
sindrome de Scoot: las plaquetas tiene la propiedad cuando estan activadas de hacer el proceso de eversion de la
membrana (sacan la fosfatidilserina) , en este sindrome pierden esa capacidad, por lo que la hemostasia NO funciona.

CASCADA DE LA COAGULACIÓN
(Hemostasia 2ria: determinada por la cascada de la coagulación)
-El propósito de la hemostasia secundaria es producir fibrina.

La cascada de la coagulación necesita de las plaquetas (las plaquetas no

necesitan de la cascada) para su correcta activación ya que algunos pasos
de la cascada ocurren sobre la membrana plaquetaria activada.

La cascada de coagulación son una serie de pasos guiados por proteínas

(identificadas por números romanos, orden de descubrimiento NO de
activación), los factores de la cascada de coagulación que circulan en el
plasma de forma inactiva, cuando se activan se les pone una a.
El orden que tienen los factores en los números romanos no tiene una
secuencia, eso significa que yo del I no paso al II y del II no paso al III,
entonces uno podría pensar que está en desorden, la realidad es que el
nombre lo dieron según el orden de descubrimiento de cada uno.

Entonces, dijimos que el endotelio saludable produce unas moléculas anti-plaquetarias que lo que hacen es inhibir a las
plaquetas (mecanismos como el óxido nítrico (NO), el CD39 y la prostaglandina E2), vamos a ver, que el endotelio
saludable también produce moléculas anticoagulantes
(significa que el endotelio NORMALMENTE inhibe la
cascada de la coagulación), produce una serie de proteínas
como:
-Heparan sulfato (producido por el endotelio, es una
heparina del alto peso molecular).
-Trombomodulina (TM): regula la trombina.
-Receptor para la proteína C.
-Factor inhibitorio del factor tisular (III).
También el endotelio produce moléculas que son
profibrinoliticas que son proteínas que tratan de activar el
sistema de degradación del coágulo.
**Un anticoagulante actúa sobre la cascada de la
coagulación y un antiagregante actúa sobre la vía de
activación de las plaquetas.

*Si el endotelio, llega a funcionar mal, entonces perdemos

las propiedades anticoagulantes, antiplaquetarias, y
profibrinolíticas, por eso muchas enfermedades, su origen
no es en sí el sistema de hemostasia sino un mal funcionamiento del endotelio.

Fase profibrinolítica: es la fase de degradación del coágulo, participa el endotelio produciendo las proteínas t-PA y u-PA.
Gráfica: Todo comienza con una lesión vascular, en el lado izquierdo se une el vWF al colágeno y esto me permite la
adhesión plaquetaria esto junto a los agonistas (Epi, ADP, TXA2) lleva a que haya la agregación plaquetaria, y al tapón
hemostático primario.
 Pero la lesión simultáneamente activa la cascada de coagulación
(lado derecho), y lleva a la producción de fibrina que estabiliza el
tapón hemostásico primario para formar el tapón hemostasico
secundario.
Entonces si vemos el lado izquierdo estamos viendo la
hemostasia primaria y si vemos el lado derecho, muestra la
cascada de la coagulación.

Para entender la cascada de la coagulación, debemos entender la

composición del plasma, la sangre se divide en dos componentes:
formes y no formes (plasma). En hemostasia secundaria nos
interesa el plasma porque ahí viajan todos los factores de la
coagulación.

I→ Fibrinógeno
II→Protrombina
III→Factor tisular
IV→IV
V→Proacelerina
VI→
VII→Proconvertina
VIII→Factor antihemofílico (su
deficiencia puede generar hemofilia)
IX→Factor Christmas
X→Factor Stuart
XI→PTA
XII→Factor Hageman
XIII→FSF (factor estabilizador de
fibrina).
*una gran cantidad de factores de
coagulación tiene un origen hepático,
otros son sintetizados en células
endoteliales.
Hay unos que son muy importantes
porque tienen la característica de que para que sean funcionales tienen que ser modificados en el hígado por un
mecanismo dependiente de vitamina K (y estos factores se llaman Vitamina K dependientes). Estos son II, VII, IX, X.
Entonces si hay una deficiencia de vitamina K ocurre que estos factores no serían funcionales (circularian pero no se
podrían activar) y esto generaría problemas de coagulación.

Luego viene una electroforesis*, y hacer énfasis en algo: Cuando hablamos de la fase líquida de la sangre se le puede
decir plasma o suero pero no son lo mismo:
Suero: en el suero no hay fibrinógeno, a causa de que se convirtió en fibrina, y para esto haya pasado tuvo que haberse
activado la cascada de coagulación. Tiene todas excepto las proteínas de la cascada de la coagulación, porque durante el
procesamiento del suero se activan las cascadas y se consumen en la matriz líquida todos los factores de la coagulación
El plasma: contiene todas las proteínas de la sangre.

Para tomar una muestra de sangre y que no se forme suero sino que solo quede plasma hay que poner anticoagulantes
para que no se coagule. Siempre se obtiene plasma a través de anticoagulantes.
Entonces cual es el propósito de la cascada de coagulación? formar fibrina.
Entonces las vías de la coagulación se puede dividir en tres: intrínsecas, extrínsecas, y común.
Cuando se dice intrínseca y extrínseca se puede decir que la vía se activa de dos formas. Y cuando se habla de común es
que independiente de que sea intrínseca y extrínseca convergen en una vía.
 -vía extrínseca: biológicamente es la más
importante, porque deficiencias en ésta vía no
son compatibles con la vida.
-vía intrínseca
-vía común.

VÍA EXTRÍNSECA:
Vital para la vida (si falla NO hay inicio de la
cascada, NO existen personas con mutaciones
en esta via)

Comienza con una lesión tisular que

comprometió al sistema vascular, el endotelio
(también están en los fibroblastos, miocitos lisos
vasculares) activado por procesos
proinflamatorios comenzó a expresar Factor
Tisular (III), pero normalmente no lo está
expresando.
La cascada de la coagulación ocurre porque hay
células, no solo son importantes las proteínas
que circulan en plasma sino que el inicio
determina que requiero células. Hay un factor
tisular que es inducible y otro que es
constitutivo. En el endotelio y en los macrófagos
este Factor Tisular se puede expresar, pero bajo condición de inflamación. Por eso la inflamación se expresa como un
estado procoagulatorio. Puesto que si se me activa, es probable que se active la vía extrínseca.
El daño conlleva a que el factor tisular se exprese en las membranas de éstas células, y se une el factor VII (que está en
plasma) lo atrapa y lo estabiliza, y forman un Complejo (Factor tisular + Factor VII) y se forma sobre la membrana de
células endoteliales. Ese complejo permite que el factor VII se AUTOACTIVE (cortándose él mismo una parte), pasando
de estado VII a VIIa (una proteasa)

El cuadro amarillo indica que está ocurriendo sobre la membrana de la célula que tiene el Ftisular.

VÍA COMÚN:
El factor VIIa, en presencia de Ca++ (cofactor) va a activar al factor X (que está en plasma) del cual es la proteasa y lo
activa (Xa).

El factor Xa se va a unir con el Factor Va en presencia de Ca++ en una superficie con una membrana (como de la
plaqueta, en la cual tiene que haber ocurrido la eversión = fosfatidil serina hacia medio extracelular). **Las plaquetas
son las que tienen la membrana evertida.

Protrombinasa: es un complejo proteico (factor Xa, Va y calcio), este complejo toma a la protrombina (factor II) y lo
convierte en trombina (factor IIa) que es otra proteasa con muchos blancos.

Unos de los blancos de la trombina es el fibrinógeno (factor I), pero necesita como cofactor al Ca++ para pasarlo a
fibrina (factor Ia). La fibrina se polimeriza.

También toma al factor XIII y lo convierte en XIIIa, que permite el entrecruzamiento entre la fibrina dándole más
estabilidad a la malla.
VÍA INTRÍNSECA:
Factores que la inducen: proteínas mal plegadas (cuando nos quemamos), plaquetas (superficies negativas), superficie
anionica .
Comienza con el factor XII (o Hageman) que es importante para entender la cascada de la coagulación que ocurre sin la
presencia del factor tisular. Ésta vía se activa por las superficies negativas. Activa el factor XI (prekalicreina → calicreína,
NO hace parte de la vía pero se asocia a la liberación de histamina y bradiquininas (para regulación del tono vascular))
Forma factor XIa, y éste a su vez corta al factor IX convirtiéndolo en factor IXa. El factor IXa forma un complejo con el
factor VIIIa que en la membrana va a cortar al factor X.

Entonces el propósito de esto es amplificar la cascada. Funciona como un amplificador, no como un iniciador principal. Y
por eso que que hay personas que pueden fallar en la vía intrínseca y coagulan bien.

Al activarse por superficies negativas es la razón por la que se coloca sangre en un vidrio y se coagula (ahí no hay factor
tisular) puesto que estos factores son sensibles a estas superficies.

El acelerador de la vía de la coagulación es la trombina, (potente activador de las plaquetas) ya que:

- toma al V→Va
- toma al VIII→VIIIa
por lo que cuando hay trombina se forman muchos más complejos, por esto hay una curva en la que se ve que
la producción de trombina es lenta pero después se dispara porque hay un feedback positivo todo el tiempo.

De los factores de la coagulación, el más abundante es el fibrinógeno y le sigue la protrombina, los otros
circulan en concentraciones muy pequeñas, por lo que seremos muy sensibles a la deficiencia de cualquiera de
los otros porque son muy pocos.

El factor tisular en plasma es mínimo y no va a desencadenar la cascada de la coagulación ya que está

neutralizado (bloqueado) por el FTPI que es producido por el endotelio.

Vía intrínseca:
Se activa por una superficie aniónica.
Cuando hay una lesión en el sistema vascular inicialmente
se produce una vasoconstricción en el área lesionada
porque ésta vía me va a formar y a activar bradicinina.
La bradicinina induce vasoconstricción en el músculo liso
que rodea a la vasculatura. (estas moleculas se encargan
regular el tono vascular)
Otros activadores de la vía intrínseca son proteínas mal
plegadas (lo que se explica en los quemados) cuando hay
una pérdida masiva de la estructura de proteínas que
activa la cascada por esta vía. También los polifosfatos de
las plaquetas que se producen cuando se activa la plaqueta
la membrana se evierte y expone polifosfatos lo que promueve la activación del factor XII.
Cuando se produce el factor XIIa, éste puede activar la vía del complemento.
 **Cuando se activa la vía intrínseca, hay una
activación parcial de las vías del
complemento.

El factor XIIa también es importante para la

angiogénesis en caso de que se requiera para
esto pasa unos segundos reestablecer la
después de la lesión. circulación.

El factor XIIa
favorece la
formación de la
calicreína (a partir de la precalicreína) que
también activa el complemento y se
relaciona con la permeabilidad vascular, la contracción en el sitio de la lesión y la promoción de la inflamación.

El que desencadenó ésta vía fue el factor tisular que se unió al VIIa, pero cuando tengo trombina ésta
comienza a hacer feedback positivo en diferentes partes de la cascada de coagulación, lo que explica su
aumento. La trombina:
-activa las plaquetas
-produce más factor XIa.

Si sigo activando y activando la vía pierdo el control sobre la cascada de la coagulación, me consumo toda la
trombina, todo el fibrinógeno y se puede tapar el vaso, pero como la idea no es hacer esto sino tapar la lesión
y recuperar el tejido, con el tiempo la trombina comienza a ser inhibida, lo que explica que no terminemos
consumiendo todos los factores de la coagulación con una lesión.
Todo comienza en la vía extrínseca quien estimula a la intrínseca. Casi todo converge en formar trombina, este es un
potente activador de las plaquetas (potente activador en retroalimentación positiva en la cascada de coagulación- activa
plaquetas, forma fibrina- gran parte de la amplificación depende de la trombina ). Al principio tenemos muy poca
trombina pero de un momento a otro se dispara por la retroalimentación positiva del sistema (estallido de trombina), el
problema de la producción excesiva de trombina puede causar la formación de trombos que pueden ocluir el vaso o
extenderse a otros vasos (la producción es bueno que se aplique pero en muy corto tiempo), por lo tanto, la trombina
que está libre debe inactivarse y eso lo logra gracias a:

- Factor inhibidor del factor tisular (lo produce el endotelio que está cerca a la lesión) (FTPI)→se le pega al VIIa,
al complejo Xa-Va impidiendo que sigan siendo activos.

- La proteína anticoagulina (proteína que se escape de la lesión- la agarra )

- La proteína C activa (circula inactiva ). Tiene un receptor en las células endoteliales y para que este se active
debe ser cortado por la trombina. La trombina que es producida en la cascada de coagulación se va a unir a un
receptor: trombomodulina, esta unión va a permitir que la trombina entre en contacto con la proteína C y la
pueda cortar para activarla y después de estar activa unirse a la proteína S (complejo proteína C-S) = bloquea a
los complejos de membrana Xa-Va, IXa-VIIIa que se expresan en superficies aniónicas (si estos no son
bloqueados , la cascada se amplifica y hay graves problemas de formación de trombos pero si se logra
bloquearlos la vía comienza a decaer). Entonces, se relaciona con la inhibición de la trombina pero por
inhibición de los complejos de membrana, esto se activan sobre superficies aniónicas (lo que genera que el
coágulo no se extienda más porque cuando inhibo la trombina , inhibo la activación de plaquetas, la formación
de fibrina y la retroalimentación positiva). La trombina es el núcleo que hay que controlar porque este es el que
controla todos los aspectos de la cascada- lo interesante es que la misma trombina es quien activa a las proteínas
C y S. Al inicio se hace un fuerte feedback positivo pero al final cuando se activan estas proteínas hacen feedback
negativo.
=la inhibición de Trombina: se inhibe activación de plaquetas, la formación de fibrina y la retroalimentación positiva

FASES DE LA CASCADA DE COAGULACIÓN:

Fase de iniciación : puede ser por la vía intrínseca o extrínseca (no hay una vía exclusiva) todas dos convergen en el
factor X quien lleva a activar el complejo protrombinasa (IIA:trombina) y se comienza a producir trombina activa y entre
mas trombina yo tenga se amplifica más la señal (por el feedback- explica porque la cascada de la coagulación es tan
rápida ). Si tengo mucha trombina se propaga la formación de fibrina (convirtiendo el fibrinógeno en fibrina- fase de
Propagación) y finalmente las plaquetas forman el tapón hemostático secundario- se consolida el trombo por al unirse la
fibrina a las paquetas.
La evaluación de la cascada de coagulación se hace por medio de: pruebas de coagulación como : PT (evalúa la vía
extrínseca) ,PTT (evalúa la vía intrínseca y la vía común), Tiempo de trombina (la formación de trombina-vía común )--lo
que hacen es medir tiempos. Si el tiempo se demora mas de lo usual, esto puede significar que hay deficiencia de
factores de coagulación o vitamina K, como también puede ser por alto suministro de heparina que es un anticoagulante
( es necesario saber qué medicamento está tomando- si es un anticoagulante)o por la presencia de anticuerpo / toxinas
que pueden inhibir los factores de la coagulación, problemas hepáticos, entre otros.
La heparina es una anticoagulante que potencia a la antitrombina ( Cuando se elevan las concentraciones de trombina, la
antitrombina la bloquea uniéndose físicamente a ella- bloquea al complejo Xa-Va, IXa-VIIIa y al factor tisular (III). )-
facilitar la unión de la antitrombina con la trombina como también facilita la unión de la antitrombina con otros factores
de la coagulación inhibiendo los factores Xa, IX,XI,XII.
Plaqueta en reposo→plaqueta se activa→libera agonistas→ocurren cambios.
La célula de arriba porta el FT→FT forma el complejo con el VIIa→activan al X→Xa activa la protrombinasa→forma
trombina→pasa el fibrinógeno a fibrina→se forma la malla de fibrina.
Al final se necesita bloquear a la fibrina y esto es gracias a la antitrombina y a las proteínas C y S

Si el endotelio está sano va a secretar NO,PG12, t-PA, PAI-1

Si hay una lesión (se debe hacer un proceso de coagulación)se liberan otros factores como colágeno,fibrionectina, entre
otros -- estos generan la activación del endotelio : hemostasia primaria= adhesión , activación (secreta los agonistas),
agregación (reclutó plaquetas para formar el tapón hemostático primario) después se dan las cascadas que me van a
incrementar el calcio intracelular, todo esto para que se active el factor de agregación.-- termina la hemostasia primaria
Hemostasia secundaria= cascada de coagulación donde se tiene los factores de coagulación que van a estar en el plasma
(zimógenos) . La cascada empieza ya se por vía intrinseca () o extrinseca, en esta última por daño en el endotelio se
expresa factor tisular (fibroblasto o endotelio activado por inflamación) que activa el factor 7 y se activa el factor 9 y este
activa el factor 11 y de ahí se envía el factor 10 que inicia la vía común y se puede formar el complejo en la membrana de
la plaqueta, el factor 10 activado se une con el factor 5 activan el factor 13, y el factor 2 activado más fibrinógeno van a
formar la fimbrina y el factor 13 va a estabilizar esta fibrina, el factor 8 activado con el factor de von hiber que van
unidos, la antitrombina 3 inhibe a todos.
FIBRINOLISIS, degradación del coágulo de fibrina
➢ El sistema fibrinolítico es el encargado de disolver
coágulos sanguíneos.
➢ Este sistema está constituido por zimógenos y
plasmina que degrada la fibrina a formas solubles.
➢ Existen dos activadores principales del plasminógeno:
t-PA (activador del plasminógeno tisular) y el u-PA
(activador del plasminógeno tipo uroquinasa).
➢ normalmente el sistema está siendo inhibido, La
inhibición del sistema de fibrinólisis puede ocurrir a
nivel de los activadores de plasminógeno PAI-1
( Inhibidor del activador de plasmina 1 ) y PAI-2 o a nivel de la
plasmina por la α2-antiplasmina, circulan juntas.
➢ el plasminógeno es la proteína clave de la degradación
de la fibrina, cuando termina en -ogeno es porque está
inactiva, cuando termina en -ina es porque está activa,
este debe ser activado a plasmina que es quien
degrada a la fibrina, se encuentra entre las fuerzas que promueven su activación (factor 12a, proteasa,
el tPA y el uPA) y aquellas que promueven su no activacion (TAFI, PAI 1 y 2) y si esta activado tambien
esta la opcion de inhibición, por lo que si quiero activar la plasmina debo silenciar o inhibir o alejar a
los inhibidores de los activadores, pero no hay inhibidor para PAI, por lo que t-PA se separa (escapa) de
PAI, la teoría establece que t-PA y PAI circulan emparejados (cuando no tengo ningún coágulo en
formación que degrada),
pero cuando hay fibrina ésta
desplaza el equilibrio y atrae
al t-PA por lo que este se
separa del PAI, esto le da un
a ventana de tiempo para
que se encuentre con el
plasminógeno y lo activa, la
plasmina degrada la fibrina,
pero es un peligro, porque si
la plasmina se sale del
coágulo degradara todo
coágulo en formación, por lo
que no debe andar activa en
sangre, Cuando ya no
necesito la plasmina se
inhibe por una proteína
plasmática que es la α2-
antiplasmina, por lo que
cuando la plasmina sale del
coágulo está la bloquea,
dándole un margen de
tiempo muy pequeño para
degradar el coágulo en el sitio de la lesión, pero no inhibe la plasmina circunscrita a un coágulo.

PAI-1 y PAI-2 inhiben a la t-PA y u-PA o inhiben a la plasmina de forma directa.

Cuando se produce la plasmina, también puede ser inhibida.
La mayor cantidad de infartos se producen entre las 5 y 6 am, a causa de que entre estas horas aumentan los
niveles de PAI-1. Un aumento de PAI-1 me genera inició sobre t-PA lo que inhibe la formación de plasmina y se
generan coágulos.

la cascada del complemento se relaciona con la cascada de la coagulación, por eso la inflamación en
procoagulante porque estimula la producción de factor tisular en células que no lo expresan.

el fibrinógeno está formado por tres cadenas, tres proteínas

polipeptídicas (alfa, beta y gamma), estas se unen formando dos
nodos o dominios a los extremos, D y E (centro), así circula en sangre,
la trombina lo que hace es cortar una parte del fibrinógeno que se
llama fibrinopéptido A, este corte permite que cada monómero
pueda pegarse, la trombina sigue cortando el agregado de
fibrinógeno y se forma el fibriknopéptido B y se ensambla y se forma
la fibrina (unión de cientos de moléculas), el factor 13 lo que hace es entrecruzar los monómeros para darle
más rigidez a la estructura, los fibrinopéptidos tienen capacidades vasoactivas.