INFLAMACIÓN:

- Respuesta inespecífica y autolimitada. Hay elementos celulares y moleculares del

sistema inmune, vascular y nervioso frente a agresión.
- Existe una extravasación de leucocitos al tejido conjuntivo que provocan dolor,
hinchazón, enrojecimiento y aumento de temperatura en la zona afectada.
- NEUTRÓFILOS:
o Principales en inflamación aguda.
o Vida media corta: los MFs y los monocitos viven más.
- Activación del endotelio: imprescindible en inflamación aguda.

INFLAMACIÓN AGUDA:

- A nivel local:
o Vasodilatación y aumento de permeabilidad vascular, por histamina (liberada
por mastocitos), IL-1, IL-8, anafilotoxinas (liberadas del complemento; IgG
e IgM activan al complemento).
o Quimiotaxis y activación leucocitaria, resolución y cicatrización.
o Aumentan los factores de la coagulación. Se vinculan por la activación de
PAR1 (mediador inflamatorio) por trombina.
o Aumentan protrombóticos de células endoteliales.
o Disminuyen los anticoagulantes.
o Inducción de citoquinas por PAMPs y DAMPs.
o Citoquinas proinflamatorias:
 IL-1: aumenta el flujo sanguíneo a nivel local, produce fiebre,
aumenta moléculas de adhesión, es procoagulante.
 TNFα: aumenta moléculas de adhesión, produce fiebre.
 IL-6: diferencia monocitos, aumenta número de plaquetas
circulantes.
 IL-4: inflamación alérgica o antiinflamatoria.
 IL-8: quimiotáctico de neutrófilos.
 INFγ: inmunidad celular (microbios intracelulares).
 IL-12.

Expresión en el endotelio de moléculas de adhesión→ Selectina E, ICAM-1 y VCAM1:

- Adhesión de leucocitos y su salida a los tejidos.

- Histamina y trombina inducen expresión en el endotelio de la vénula de PAF y la
selectina P que se une débilmente a PSGL-1 de neutrófilos.
- TNFα e IL-1 (por MFs) estimulan en el endotelio la aparición de selectina E, cuyo
ligando es el ES-L1 del neutrófilo y la expresión de la superficie en el endotelio de
ligandos de las integrinas leucocitarias.

INFLAMOSOMA:

- Complejo multiproteico: PRR (NOD like) proteínas adaptadoras ASC, caspasa 1 cliva
a la pro IL-1β y a la proIL-18 produciendo IL-1β (que es inhibida por anakinra) e IL-
18.
Enfermedades autoinflamatorias:

- Producen la activación patológica de la respuesta inmune innata sin causa aparente.

- Hay una sobreactivación de la inmunidad innata, lo que se conoce como un proceso
inflamatorio estéril.
ANTIBIÓTICOS:
Concentración inhibitoria mínima (CIM): es la concentración mínima que se
necesita del atb para DETENER el crecimiento bacteriano.
Concentración bactericida mínima (CBM): es la concentración del atb necesaria
para matar al 99 % o más del inóculo bacteriano.
Solo la concentración del atb LIBRE en sangre se extravasa a los tejidos.
Bactericida: MATA.
Bacteriostático: DETIENE CRECIMIENTO.
Atb tiempo-dependientes: su actividad depende del tiempo que haya fármaco en
el sitio de infección, por ello, si aumentamos CIM no es más efectivo.
Atb concentración-dependiente: aumenta la acción al aumentar la
concentración por encima de CIM o CBM.
Atb contra gram+:
o Β-lactámicos:
 Inhiben la síntesis de la pared bacteriana porque se unen a la enzima
PBP y se termina produciendo la lisis osmótica de la bacteria (S.
pneumoniae y S. aereus se resisten por diferentes mecanismos).
 Son:
 MONOBACTÁMICOS.
 PENICILINAS.
 CEFALOSPORINAS DE 1° A 4° GEN (1°más efectiva).
 CARBAPENEMS.
o Glicopéptidos:
 Inhiben la síntesis de péptidoglicano.
 Es la:
 VANCOMICINA.
o Macrólidos:
 Inhiben la síntesis de ARN y la síntesis proteica.
 Son:
 ERITROMICINA.
 AZITROMICINA.
o Lincosaminas:
 Inhiben la síntesis de ARN y la síntesis proteica.
 Es la:
 CLINDAMICINA.
o Streptograminas:
 Inhiben ARN y síntesis proteica.
 Son:
 QUINUSPRISTIN.
 DALFOPRISTIN.
 Juntos son BACTRERICIDAS.
o Oxazolidionas:
 Inhiben primeros pasos de la síntesis proteica.
 Es el: LINEZOLID.
Atb contra gram -:
o Β-lactámicos:
 CEFALOSPORINAS.
 CARBAPENEMS.
o Aminoglucósidos.
 GENTAMICINA.
 ESTREPTOMICINA.
o Quinolonas:
 Inhiben el superenrollamiento del ADN (porque inhiben las girasas).
 Son:
 1° generación: ÁCIDO NALIDÍXICO.
 2° generación: NORFLOXACINA.
 3° generación: CIPROFLOXACINA, LEVOFLOXACINA.
 4° generación: MOXIFLOXACINA.
Sensibilidad a S. Aereus. S. Aereus. Infección Infección
antibióticos. urinaria alta. urinaria baja.
CM – Sensible Sensible / /
clindamicina
GM – Sensible Sensible Sensible Sensible
gentamicina
Ox – oxacilina Sensible Resistente / /
SxT – Sensible Sensible Mejor opción Resistente
trimetoprim
sulfametoxazol
(único
bacteriostático)
E – eritromicina I (¿?) Sensible / /
CxM – - - Sensible Resitente
cefuroxime
CiP – - - Sensible Resistente
Ciprofloxacina
AM – ampicilina - - Sensible Resistente

1) S. Aereus: resistente a penicilinas, algunos son resistentes a oxacilina,

meticilinas y todos los β-lactámicos (que tienen la pared celular como blanco
de acción).
a. Utilizar disco de oxacilina brinda información de si el S. Aereus es
meticilino resistente o sensible y eso se extrapola a todos los
betalactámicos.
b. CEFUROXIME: es una cefalosporina de 2° generación que puede usarse
para tratamientos.
c. CLINDAMICINA: es una glicosamina que inhibe la síntesis proteica;
también sirve para tratamientos, pero no actúa sobre gram negativos.
d. SxT: actúa sobre la síntesis de ácido fólico (en gram positivo y negativo).
e. Eritromicina: puede deberse a que haya algún mecanismo de resistencia
actuando a bajo nivel.
f. Gentamicina: aminoglucósido que inhibe la síntesis proteica y es más
efectivo sobre gram negativo.
2) S. Aereus meticilino resistente:
a. Infecta tejidos blandos.
b. Meticilino resistente (oxacilina), NO USAR BETALACTÁMICOS.
3) Pielonefritis y bacteriemia:
a. Antibióticos deben llegar a buena concentración en orina y sangre y además
tienen que ser bactericidas para que maten a las bacterias del torrente
sanguíneo.
b. No actúan sobre gram negativos por resistencia natural:
i. CxM: cefalosporinas de 2° generación. Β-lactámico.
ii. AM: aminopenicilina. Β-lactámico.
Principal mecanismo de resistencia→ las dosis enzimáticas (β-lactámicos):
 BLEA→ R→ aminopenicilinas y cefalosporinas de 1° generación.
 BLEE→ R→ aminopenicilinas y cefalosporinas de 1° a 3° generación, NO
carbapenems.
 Carbapenemasas: KPC y NDM-1
 Quinolonas y AM son los dos mejores antibióticos.

1- Betalactámicos son inhibidores de la síntesis de la pared bacteriana:

o Nemotecnia PE-CA-MOS.
o Penicilina: se obtuvo inicialmente de hongos. Actúa con un anillo β-
lactámico para atacar a las bacterias, pero estos desarrollan unas β-
lactamasas que rompen ese anillo (resistentes) por lo que se creó:
 La penicilina β-lactamasas resistentes que es sintética:
oxacilina y dicloxacilina.
 Aminopenicilinas: ampicilina y amoxicilina (mayor
espectro) con no tanta resistencia a β-lactamasas.
 Antipseudomonas: ureidopenicilinas (piperacilina) y
carboxipenicilinas (carbenicilina) con no tanta resistencia a
β-lactamasas.
 1° penicilina G sódica cristalina: es dolorosa y tiene una vida media
corta.
 2° penicilina G procaínica: se solucionó el dolor con un anestésico
local.
 3° penicilina G benzatínica: para prolongar la vida media.
 4° penicilina V (vía oral): fenoximetilpenicilina.
o Cefalosporinas:
 1° generación, cocos gram + (E. Coli).
 2° generación, bacilos gram – (haemophilus influenzae).
 3° generación, cocos gram + y gram -.
 4° generación, gram + y gram -.
o Carbapenems (imipenem).
o Monobactámicos (aztreonam) → no hay en Uruguay.
o Carbapenems y monobactámicos el tratamiento es para gram negativo
productores de β lactamasas y resistentes a las penicilinas.

ANTIBIÓTICOS QUE ACTÚAN SOBRE EL RIBOSOMA (Subunidades 30s y 50s):

Lo que hacen es inhibir la síntesis de proteínas y son:
 La nemotecnia es CLIMA TE AMO.
 CLORANFENICOL (50s): bacteriostático para la mayoría y bactericida para H.
Influenzae. Fármaco de reserva para la meningitis bacteriana o fiebre tifoidea.
 LINCOSAMIDAS (50s).
 LINEZOLID (50s).
 MACRÓLIDOS (50s): son la eritromicina, claritromicina, azitromicina. La
eritromicina es la alternativa para alérgicos a la penicilina. Son eficaces para la gran
mayoría de gram positivos y algunos gram negativos.
  TETRACICLINAS (30s): tienen un amplio espectro de acción.
 AMINO GLUCÓSIDOS (30s): son la gentamicina que es activa contra las bacterias
gram negativas y la estreptomicina que sirve para la tuberculosis y el cólera.
ANTIBIÓTICOS QUE ACTÚAN A NIVEL DEL NÚCLEO:
Nemotecnia QUINOLONAS:
 Quinolonas: inhiben la ADN girasa impidiendo que se replique el ADN. Actúan sobre
la topoisomerasa II, que es una enzima que interviene en la replicación del ADN
bacteriano. Ofloxacina, fluoroquinolonas de espectro reducido (ácido
nalidíxico) para algunas infecciones urinarias. Ciprofloxacina y levofloxacina
para gram + y gram -.
 Nitroimidazoles: profármacos, es activo luego que se metaboliza. Inhibe la síntesis
de ácidos nucleicos.
 Lipopéptidos: alteran la permeabilidad de la membrana.
 Glicopéptidos: vancomicina: actúa en la pared sin ser un betalactámico. Es
efectiva contra gram +.
 Trimetoprim sulfametoxazol: inhiben por diferentes rutas la síntesis del ácido
fólico.

ANTIBIÓTICOS ACTIVOS SOBRE COCOS GRAM +:

 Son capaces de inducir la muerte bacteriana (bactericidas) o de detener el
crecimiento bacteriano (bacteriostáticos).
 Pueden ser naturales, sintéticos o semisintéticos.
 Se clasifican:
o Según el efecto: en bactericidas o bacteriostáticos.
o Según las propiedades farmacodinámicas: tiempo dependiente o
concentraciones dependientes.
o Según la estructura química: en glicopéptidos, quinolonas o
aminoglucósidos.
o Según el mecanismo de acción: (lo que atacan) en la replicación del ADN
y el ARN (quinolonas), biosíntesis de proteínas, síntesis de pared celular,
síntesis de ácidos nucleicos.
BETALACTÁMICOS:
 GRAM: la coloración se da según la diferente composición de la membrana.
 Gram positivo: membrana celular tienen todas las células; diferente es la pared
bacteriana, que permite la integridad de la membrana, evita entrada impidiendo
lisis osmótica y forma una malla unida por transpeptidasas (PBP: proteínas que
forman mallas en la pared). Poseen una gran capa de peptidoglicano.
 Gram negativo: delgada capa de peptidoglicano y membrana externa.
 Mecanismo de acción:
o Inactivación irreversible de transpeptidasas que son necesarias para el
entrecruzamiento del peptidoglicano: inhiben PBP: por lo tanto, no se
forma la malla y se produce una lisis osmótica y la posterior destrucción
de la bacteria.
  Hay 4 grupos:
o Penicilinas.
o Monobactámicos (no en Uruguay, aztreonam).
o Cefalosporinas.
o Carbapenems.
 Penicilinas:
o NATURALES (penicilina G y V): S. pyógenes, S. pneumoniae, etc. Algunos
generan resistencia.
o Semisintéticas: resistentes a betalactamasas estafilocócicas (rompen el anillo
betalactámico).
o Enterobacteriaceae (bacilo) y vibronaceae: son efectivas las aminopenicilinas
como la ampicilina y la amoxicilina. Mejora la actividad sobre listeria SP,
streptococus SP y haemophilus influenzae.
 Cefalosporinas:
o 1° generación: son cefalotina y cefradina.
o 2° generación: cefuroxime.
o 3° generación: ceftriaxona, cefotaxima y ceftazidima.
o 4° generación: cefepime y cefpodoxime
o A MAYOR GENERACIÓN, MAYOR EFECTO SOBRE GRAM NEGATIVOS.
o CEFRADINA: staphylococus: desarrollan una PBP nueva que cuando
aparece, ningún betalactámico es útil (productos de gen MecA: PBP 2’ en S.
Aereus meticilino resistente).
 Mecanismo de resistencia en cocos gram positivos:
o Streptococus pneumoniae y Staphilococus Aereus: hay alteraciones del sitio
blanco, hidrólisis enzimática y modificaciones a nivel del PBP.
o S. Pneumoniae: modificación de PBP ya existente por autotransformación con
material genético de especies afines (S. pneumoniae, H. influenzae, etc.).
o S. Aereus: aparición de una nueva PBP de baja afinidad por betalactámicos;
hace transpeptidación, pero no la reconocen los betalactámicos.
 Glicopéptidos:
o VANCOMICINA Y TEICOPLANINA: afectan la síntesis de la pared, no se
unen a PBP, se unen al sustrato (D-ala D-ala) y lo ocultan de la PBP. No
funcionan bien para bacilos gram negativos porque son muy grandes para
atravesar la membrana. Se utilizan para gram positivos (staphilococus
meticilino resistentes, S. pneumoniae resistente a betalactámicos, etc.).
o Enterococos generan resistencia a VANCOMICINA. Adquieren la capacidad
de sintetizar una malla terminal en el peptidoglicano (no D-ala D-ala), por
ejemplo, D-ala D-lactato y la molécula de glicopéptido no se puede unir. La
alanina también se puede cambiar por serina. Otro mecanismo es generar
una pared gruesa, con muchas capas de peptidoglicano y la molécula de
glucopéptido no alcanza para afectar tanto la síntesis de la pared.
MACRÓLIDOS, LINCOSAMINAS Y ESTREPTOQUININAS:
 Son antibióticos con similar mecanismo de acción, pero diferentes estructuras.
 Macrólidos:
 Anillo lactónico de gran tamaño, se une mediante enlaces glucosídicos a uno
o
o varios azúcares bacilos o neutros.
o Eritromicina: bacteriostático, inhibe la síntesis proteica con unión sensible
al dominio del ARN ribosómico 235 de la subunidad 50s, determina el bloqueo
de la translocación durante la elongación de la cadena polipeptídica.
o Azitromicina.
o Claritromicina: el espectro son cocos gram positivo como el streptococus
y el staphilococus. La mayoría de los gram negativos son resistentes a la
impermeabilidad.
 LINCOSAMINAS:
o Lincomicina: bactericida.
o Clindamicina: bactericida.
 ESTREPTOGRANINAS:
o Antibiótico que posee dos componentes, estreptoquinina A y B.
o Componente B: impide la elongación de la cadena polipeptídica.
o Componente A: se une al péptido tRNA y bloquea la unión de aminoácidos.
Aumenta la afinidad por el componente B por la subunidad 50s.
o Actúan a nivel del ribosoma bacteriano.
o Combinación de A más B es bactericida, es activa contra la mayoría de los
gram positivos y algún gram negativo y no son activos contra
enterobacterias, pseudomonas y actinobacter SPP.
o Mecanismos de resistencia:
 Alteración del sitio blanco:
 Metilación de ribosomas.
 Cambio conformacional en ribosoma que disminuya afinidad.
 Fenotipo MLS B (inducible o constitutivo).
 Eflujo activo:
 Bombas de Eflujo que determinan la salida de macrólidos de
14 y 15 C (fenotipo H).

ANTIBIÓTICOS ACTIVOS SOBRE BACTERIAS GRAM NEGATIVAS:

 BETALACTÁMICOS:
o Mecanismo de acción:
 Tiempo dependiente diferente quinolonas concentración
dependiente.
 Inactivación irreversible de transpeptidasas necesarias para el
entrecruzamiento del peptidoglicano.
o Cefalosporinas:
 2°, 3° y 4° generación para gram negativos, a mayor generación,
mayor espectro.
o Carbapenems: para combatir las resistencias de 3° y 4° generación.
 Espectro de acción:
 staphilococus meticilino sensible (anaerobios excepto
clostridium difficile).
  Staphilococus meticilino resistentes: son resistentes a todos
los betalactámicos.
 Se reservan para infecciones de bacterias multi resistentes e
infecciones polimicrobianas complicadas. Tienen un alto costo (cada
dosis $10.000 y se dan cada 8 horas).
o Mecanismos de resistencias para betalactámicos:
 Hidrólisis enzimática: la más importante y práctica.
 Trastornos de la permeabilidad:
 Puede impedir la entrada del atb o alterar su salida.
 Mecanismo adicional de los gram negativos.
 Alteraciones del sitio blanco: excepcionales en BGN.
 Betalactamasas:
 Capaces de hidrolizar casi todos los betalactámicos (son
enzimas globulares que hidrolizan penicilinas, cefalosporinas
y carbapenems).
 Algunas se inhiben terapéuticamente.
 Hay cuatro tipos, tres tienen un sitio activo de serina, y la otra
el sitio activo es de zinc.
 Están libres y producen una alta tasa de recambio de
betalactámico.
 Una molécula eficiente rompe mil moléculas de atb.
 Clasificación según espectro de acción:
o Penicilinasas: solo activas sobre penicilinas (en Staphilocucus SSP).
o Betalactamasas de espectro ampliado (BLEA): en BGN rompen
cefalosporinas de primera generación, son inhibibles.
o Betalactamasas de espectro extendido (BLEE): cefalosporinas de 3°.
o Cefalosporinasas: enzimas cromosómicas de tipo AMP-c: rompen
cefalosporinas, penicilinas y monobactámicos. Pueden ser inducibles o
constitutivas. No son inhibibles por sulbactam.

 Resistencia a carbapenems:
o Trastornos en la permeabilidad por diferencia en la exposición de P2:
pseudomona aeruginosa.
o Mesopenem: resistencia por bombas de Eflujo.
o Hidrólisis enzimática (enzimas que tienen como sustrato a los carbapenems):
 KPC.
 Metano.
 Oxa.
 BLEE.
 AMPc.
 NDM-1 clase B.
 KPC-2 clase A.
QUINOLONAS:
 Se les agregó flúor en el C6→ fluoroquinolonas.
 1° generación: ácido nalidíxico tto para infecciones urinarias bajas.
 2° generación: norfloxacina incorporación de flúor en C6. Poseen actividad sobre
gram negativo pero la mejor actividad la tiene sobre los gram positivos.
 3° generación: ciprofloxacina, levofloxacina. Son utilizables para infecciones
sistémicas.
 4° generación: moxifloxacina. Mejora la actividad sobre anaerobios y tiene buena
actividad sobre M tuberculosis.
Mecanismo de acción:
 Longitud de ADN bacteriano: 1mm.
 Longitud de bacteria 2mm.
 El empaquetamiento del ADN depende de la producción de superenrollamientos
helicoidales negativos que los hacen las girasas (subunidades alfa y beta) y enzimas
encargadas de realizarlo (topoisomerasas).
Mecanismo de resistencia a quinolonas:
1) Moléculas blanco:
a. ADN girasa (enrollamiento).
b. Topoisomerasas (partición del ADN).
2) Impermeabilidad de la membrana externa:
a. NO ENTRA EL FÁRMACO.
3) Exposición del antibiótico desde el medio intracelular al medio extracelular por la
acción de transformadores endógenos activos.
Mecanismo transferible de resistencia a quinolonas:
 Proteínas (QNR): los genes de estas proteínas originan una reacción de la
sensibilidad a quinolonas en las cepas que las expresan.
 Aminoglucósidos: inhiben la síntesis proteica en etapas iniciales. Es un grupo
aminociclitol unido a aminoazúcares por enlaces glucosídicos. Antibióticos de amplio
espectro (Gram negativo y positivo).
 RESISTENCIA:
o Intrínseca: enzimática o no enzimática.
o Adquirida: enzimas modificadoras de antígenos.
BOMBAS DE EFLUJO:

Uno de los recientes mecanismos descritos para explicar la resistencia bacteriana a los
antimicrobianos es el denominado de eflujo o bombas de expulsión activa. Este mecanismo
es capaz de eliminar varios tipos o familias de antibióticos, por lo que también se ha
denominado bombas de expulsión activa multidroga. Este mecanismo ocurre de forma
activa, gracias a la energía de protones, derivada del potencial electroquímico a uno y otro
lado de la membrana citoplasmática, o por un sistema relacionado con el ATP.

Los transportadores que permiten este mecanismo están regulados, unas veces por el ADN
del cromosoma bacteriano, otros por el ADN plamídico, y otras por ambos. Además, la
coexistencia de alteraciones en las porinas de entrada con un sistema eficaz de expulsión
activa eleva marcadamente el grado de resistencia a los antibióticos.
Cuatro son los principales sistemas de bomba: MFS (Mayor Facilitator Superfamily), RND
(Resistance Nodulation-cell Division), Smr (Staphylococcal multidrug resistance) y ABC (ATP
Binding Cassette). El más conocido de estos mecanismos es el RND, que determina el
operón mexA-MexB-OprM de Pseudomonas aeruginosa. En él aparecen las tres proteínas:
MexB actúa como transportador de eflujo en la membrana citoplasmática, MexA es una
lipoproteína que actúa como unión de las otras dos y OprM tiene una estructura de porina,
que anclada en la membrana externa actúa como canal de expulsión... Las cepas con este
operón son resistentes a beta-lactámicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenems e
inhibidores de beta-lactamasas), fluorquinolonas, cloranfenicol y tetraciclinas. En
Staphylococcus aureus se ha identificado el transportador norA del sistema MFS y en
Escherichia coli el operón AcrA-AcrB es sumamente interesante, pues utiliza la porina TolC,
que es un mecanismo compartido con otros sistemas exportadores celulares, lo que
demuestra la capacidad bacteriana de ahorrar sistemas de expulsión. Los mecanismos de
expulsión en las tetraciclinas son específicos de estos antimicrobianos, gracias a una
proteína de la membrana citoplasmática denominada tet, de la que se conocen diversas
variantes (A-G), tanto en bacterias grampositivas como en gramnegativas. En los macrólidos
hay varios mecanismos proteicos implicados, conocidos desde 1989, y de gran importancia
en Staphylococcus spp., Streptococcus pneumoniae y Streptococcus agalactiae. En diversas
especies de la levadura Candida también se ha descrito el mecanismo de expulsión activa
frente a diversos azoles, como el fluconazol.
VACUNAS:
 Usan la capacidad de especificidad y memoria (reconocen y recuerdan al patógeno)
de la inmunidad ADAPTATIVA.
 Son de uso profiláctico (prevención):
o Simula infección natural (no la enfermedad).
o Predesarrolla una respuesta contra toxinas:
 Por ejemplo, el tétanos (clostridium tetanis): la enfermedad no la
causa la bacteria, sino una dosis muy baja de la toxina.
o Preinduce respuestas adecuadas frente a la infección.
o NO ES APLICABLE LA VACUNACIÓN SI LA RESPUESTA INMUNE ES
DÉBIL.
 ¿CÓMO FUNCIONAN?:
o HUMORALES: anticuerpos y citoquinas.
o CELULARES: LT citotóxicos (CD8+, NKT, NK -ADCC-), MFs y neutrófilos.
 TIPOS:

o MICROORGANISMOS VIVOS ATENUADOS (se usan patógenos de otras

especies (animales) que son parecidos: tuberculosis, varicela, fiebre amarilla,
influenza, viruela. BCG→ micobacteria bovis.

o VLPs: ingeniería genética HPV.

o MICROORGANISMOS MUERTOS: menos inmunogénicos, pero más

reactogénicos. Tos convulsa: bordetella pertussis muerta.

o ANTÍGENOS PURIFICADOS (proteínas o polisacáridos del patógeno):

 En virus: el ag de superficie (ej: Hepatitis B: HBsAg).

  En bacterias:

 Polisacáridos capsulares: neumo 13 valente (ag vacunal

importante) y meningo haemophilus B.

 Exotoxinas modificadas: toxoide tetánico (bloquea la acción

de las toxinas), difteria, pertussis.

o PATÓGENO INACTIVADO:

 Hepatitis A, influenza, polio, rabia.

ETAPAS DE LAS VACUNAS:

1) INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO:

a. Principio activo (los componentes que utiliza).

b. Evaluación de eficacia en un modelo preclínico con animales de

expermientación.

2) DESARROLLO DE UN PROCESO PRODUCTIVO (escalado- GMP):

a. No sirve una vacuna que no se pueda producir de forma masiva.

b. De forma masiva puede ser con recombinación genética.

3) ENSALLOS CLÍNICOS PRE-HABILITACIÓN (muy regulados):

a. FASE 1: se estudia la DOSIS MÁXIMA TOLERABLE por inmunización con

dosis crecientes.

b. FASE 2: se repite la fase 1 pero con más personas e inyectando la dosis

máxima tolerable que ya es conocida.

c. FASE 3:

i. Habilitación de la vacuna.

ii. Rango de acción: se observa la eficacia en decenas de miles de

personas y se mide la efectividad en poco tiempo.

4) EVALUACIÓN CLÍNICA POST-HABILITACIÓN:

a. FASE 4:

i. FARMACOVIGILANCIA: evalúa la efectividad de largo aliento,

reacciones adversas raras y eficacia en poblaciones diferentes a las
que fueron realizadas las de fase 3.

Vacunología reversa: a partir del conocimiento del genoma de un patógeno se puede

avanzar en la definición precisa de los antígenos relevantes.
Información cruzada: es lo que funciona del patógeno y del hospedador “vacunología de
sistemas”.

Polio Salk: virus muertos inyectados.

Polio Sabin: virus atenuados vía oral (V/O). Solo esta vacuna produce IgA en mucosas.

VACUNAS A VECTORES VIVOS:

 Basadas en organismos vivos atenuados.

 Se dan por la ruta natural de entrada: estimulan respuesta eficiente.

 Amplio rango de respuesta inmune (PAMPs/ rutas de entrada/ ciclos de vida, etc.).

 Pueden expresar simultáneamente antígenos de diferentes patógenos; estas

vacunas son conocidas como vacunas multivalentes.

VLPs (virus like particles):

 Son más seguras.

 Estructuras multiproteicas que mimetizan (simulan) organización y conformación

molecular de un virus, careciendo de genoma viral.

 Más seguras, más fáciles y más baratas de producir, ya que es una partícula no viva
que mantiene las características inmunogénicas.

 Hay una definición precisa de ag relevantes.

 Son, por ejemplo:

o GARDASIL (6/11/16/18).

o CERVARIX (16/18). L1, proteína de cápside se autoensambla y es reconocida

sin tener el genoma viral.

 Hay respuestas T involucradas en protección y otras en patología.

ADYUVANTES:

 Productos agregados que potencian la inmunogenicidad.

 Adyuvante más conocido: sales de aluminio (hidróxido de aluminio).

 Generan respuesta inmune más efectiva:

o Mejora la presentación de antígenos e induce mecanismos efectores.

o Mejora aplicabilidad.
INMUNOTERAPIA CONTRA EL CÁNCER:

 ESPECÍFICAS:

 Activas:

 Desarrollo de respuesta inmune eficaz con vacunas terapéuticas, pero

no se deben dar a pacientes inmunocomprometidos.

 Vacunas a células tumorales.

 Vacunas a antígenos tumorales.

 Vacunas a células dendríticas:

 PROVENGE:

o Cargadas con ag PAP.

o Fusionadas a células tumorales GM-CSF.

o Expresan coestimuladores.

o DC alogénicas (mejores).

o DC autólogas.

 Pasivas:

 mAb (ac monoclonales) como Rituximab o Ipilimumab. Hacen

transferencia adoptiva de células T.

 Son las más exitosas.

 NO ESPECÍFICAS:

 Terapias adyuvantes: alta toxicidad.

 Citoquinas: IL-2 e INFα. Refuerzan sistema inmunológico.

 Agonistas de TLRs (TLR 3, 7, 8 y 9). Refuerzan sist. Inmune.

 Microorganismos (BCG).

 Hay vacunas a células tumorales como por ejemplo GVAX que es una
inmunoterapia, son células tumorales irradiadas, modificadas genéticamente para
secretar una citoquina inmunomoduladora, GM-CSF.

 Vacunas conjugadas: conjugación del polisacárido a una proteína Carrier permite

la presentación de antígeno de respuesta B y T y desarrollo de memoria
inmunológica.
ANTICUERPOS MONOCLONALES:

¿cómo surge la idea de obtener ac monoclonales?

“Imaginemos una gran mezcla de sustancias químicas entre las cuales nos interesa sólo una
de ellas. Una sustancia entre millones y millones. Esta sustancia es el Antígeno, es la aguja
en el pajar. Si logramos obtener un Anticuerpo que solo reconozca a ese Antígeno, dicho
Anticuerpo puede funcionar como un imán capaz de ignorar la existencia del pajar y
reconocer exclusivamente la aguja” César Milstein, Conferencia “Los Anticuerpos
Monoclonales” Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Buenos Aires, 1999.

Problemas por resolver:

Policlonalidad  Monoclonalidad.

Mortalidad  Inmortalidad.

Hibridomas: la clave para producir anticuerpos monoclonales.

Fusión celular:

Fusionar una célula “inmortal” con el linfocito B aislado productor de un anticuerpo que
reconoce un único epítope.

La fusión de las membranas permite la obtención de una célula con dos núcleos. Cuando se
produce la mitosis algunas de las células hijas van a heredar los cromosomas de ambos
padres, estos son los hibridomas.

Estrategia: Células de mieloma. Una célula B puede

convertirse en tumoral, cuando esto ocurre la proliferación en
cultivo puede mantenerse casi indefinidamente Kohler y
Milstein aprovechan esta característica para inmortalizar a la
célula productora de Ac fusionándola con células de un
mieloma. Se combina el potencial de crecimiento ilimitado
con la producción de anticuerpos específicos. Esta técnica se
conoce con el nombre de hibridización de células somáticas
que da lugar a un hibridoma.

Usos: La generación de anticuerpos monoclonales (AcMo)

capaces de una alta especificidad hacia un antígeno
seleccionado proporcionó la posibilidad de: 1)
Reconocimiento altamente específico y de gran sensibilidad,
permitiendo el nacimiento del inmunoensayo. 2) Dirigir estos
anticuerpos hacia una célula maligna pensando en su
identificación y/o muerte específica: diagnóstico y/o terapia
antitumoral. 3) Pensar en dirigir los AcMo para bloquear
receptores que inhiban o activen una señalización en la célula
blanco: terapia en general.
Anticuerpos monoclonales contra el cáncer son Ac dirigidos contra ag tumorales
en la superficie de células malignas, sirven para:

 Diagnóstico: conjugados a radioisótopos y/o fluoroforos para identificar a la célula

de interés, mejorados para aumentar su vida media en sangre o aumentar la
sensibilidad de la detección tumoral.

 Terapia: conjugados a toxinas para activar una respuesta cititóxica, mejorados para
aumentar la penetración tumoral o unir al Ag con más avidez.
Primer Ac monoclonal de origen terapéutico:

Anti-CD3: Producido mediante la técnica del hibridoma fue aprobado por la FDA en 1986
para el tratamiento del rechazo del trasplante de riñón.

Sin embargo, su uso clínico fue limitado a causa de una corta vida media en sangre, un
ineficiente reclutamiento de funciones efectoras, además de problemas inmunológicos.

Problemas por resolver:

Origen murino:

 (HAMA response "human antimouse monoclonal antibody").

 Poca respuesta efectora (ADCC antibodydependent cell cytotoxity).

Tipos de Ac y farmacocinética:

Diabody y minibody pueden brindar imágenes de alto contraste en menor tiempo.

¿cómo funcionan?

(a) AcMo une su Ag y su porción Fc es reconocida por el receptor Fc de una célula NK.
Cross-linking del receptor libera perforinas y granzimas destinadas a lisar la célula
tumoral.

(b) Partes de la célula lisada son tomadas por células presentadoras de ag.

(c) Se activan linfocitos B (producción de más Acs) y T citotóxicas.

Efecto tumoricida del AcMo antiCD-20 (ofatumumab anti-CD20 humanizado):

CD20 es una molécula específica del linfocito B (35/37- kDa) que forma parte de la
membrana celular. Tanto el Ac humanizado como el quimérico inducen una respuesta en
más del 50 % de los pacientes tratados. Una parte sustancial del efecto tumoral es mediado
por mecanismos de la vía del complemento y/o ADCC. Este efecto parece estar relacionado
al bloqueo de señales normales de transducción en la célula B que llevan a la apoptosis
luego de la unión del Ac con su ag.
Barreras del sistema inmune:

 Mecánicas: uniones estrechas en el epitelio, movimiento de cilias, mucus (atrapa),

lágrimas.

 Químicas: péptidos antimicrobianos, especies radicalarias altamente oxidables,

control del pH.

 Microbiológicas: microbiota.

 Todas las anteriores se encuentran en piel, mucosas, intestino, pulmones, ojos y

nariz.

 En ocasiones, los microorganismos superan las barreras primarias y entran al

organismo; la mayoría de ellos son destruidos en pocas horas por la inmunidad
innata (que son las defensas inmediatas) que luego inducen las defensas de la
inmunidad adaptativa. Si se activa el sistema inmune y hay una inmunodeficiencia,
hay una mayor susceptibilidad por parte del organismo.

Bacterias extracelulares producen enfermedades:

 Producen endo y exotoxinas que inducen la muerte celular de manera directa o

indirecta. Por ejemplo, la toxina diftérica inhibe la síntesis proteica bloqueando la
acción del factor de elongación 2, o las toxinas clostridiales que producen una
extensa necrosis.

 Inducen inflamación por daño tisular provocad por la propia respuesta inmune
del hospedero, un ejemplo son los estreptococos o los estafilococos.

NEUMOCOCO (S. Pneumoniae):

 Son gram positivos y alfa hemolíticos.

 Producen la neumonía adquirida en comunidad.

 Poseen cápsula con polisacáridos que es el principal factor de virulencia,

hay más de 90 serotipos diferentes y su prevalencia depende de cada región, por
ejemplo, acá en Uruguay los más comunes son el tipo 1, el 5 y el 14. Al ser la cápsula
el principal factor de virulencia, las vacunas generan una respuesta de anticuerpos
contra la cápsula.

 Coloniza de manera asintomática la nasofaringe, y el principal reservorio son

los menores de 5 años.

 Diseminación:

o Primaria: oído medio, senos faciales, pulmones (neumonía no bacteriémica).

o Bacteriemia.

o Secundaria: neumonía bacteriémica, meningitis, artritis, osteomielitis.

FACTORES DE VIRULENCIA DE S. PNEUMONIAE:
 POLISACÁRIDO CAPSULAR:
 Previene su eliminación mecánica por el mucus.
 Inhibe la opsonización por el C3b del complemento.
 Posee carga negativa y por esto no interactúa con receptores (FCγ del
fagocito) en fagocitos).
 Reduce autolisis.
 Si no presenta cápsula es AVIRULENTO.
 NEUMOLISINA:
 Activa al complemento para producir inflamación.
 PLY reconocida por TLR4. Si es fagocitada, TLR9 reconoce su ADN.
 Exotoxina que al ser liberada por autolisis forma poros a concentraciones
elevadas.
 Interactúa con NLRP3, que activa al NFkB que cliva a la preIL-1β formando
IL-1β que luego produce INFLAMACIÓN.
 Inhibe el batido ciliar.
 Activa a LTCD4+.
 Impide el estallido respiratorio de fagocitos.
 Induce citoquinas y quimioquinas proinflamatorias.
 Activa inflamación.
 PARED CELULAR:
 Posee una bicapa lipídica con ácido teicoico o ácido lipoteicoico
(reconocido por TLR2).
 Tiene aumentada la fosforilcolina que sirve para la adhesión y la invasión:
 Sirve de ancla para las proteínas de unión a colina que son:
 Autolisina.
 PsPA: que se une a E-cadherina para invadir o a la
apolactoferrina formando una unión antibactericida.
 PsPC: media la adherencia, se une a receptores poliméricos
de las inmunoglobulinas (PIgR).
 Posee proteasa de IgA.
 La activación de TLRs y NOD finaliza en la translocación del factor de transcripción
NFkB al núcleo, lo que conduce a la producción de citoquinas proinflamatorias
como TNFalfa, IL-6 o KC y además el reclutamiento celular.
 Si la concentración de bacterias aumenta, aumenta la respuesta proinflamatoria
produciendo DAÑO.

COMPLEMENTO:
- Es importante contra bacterias extracelulares.
- La cápsula lo inhibe porque la misma inhibe la opsonización por el C3b, inhibiendo
la activación por la vía clásica, ya que impide la unión de CRP y enmascara los
antígenos de superficie, inhibiendo así, la fagocitosis por receptores FCγ y receptores
del complemento.
- Neumococo: modula la expresión de la cápsula.
PspA: inhibe la unión del C3b del complemento a la superficie bacteriana, inhibiendo así, la
activación de la vía alterna del complemento.
PspC: se une al factor H (regulación negativa de la vía alterna), inhibiendo la captación e
internalización de la bacteria por los fagocitos que portan los receptores del complemento.

Neumococo:
- Los anticuerpos se forman luego de la activación del sistema inmune adaptativo.
- Se elimina por opsonofagocitosis que la hacen los neutrófilos. La bacteria que
tiene unidas las moléculas de C3b y anticuerpos específicos contra el antígeno o
contra la cápsula es reconocida por neutrófilos (por RFcγ, receptor del complemento
CR1 o CR3), y la bacteria es fagocitada y destruida por ROS y gránulos de neutrófilos.
- Hay poca inmunidad cruzada entre los diferentes serotipos (por polisacárido
capsular), por esto, la vacuna antineumocócica es SEROTIPO ESPECÍFICA.
NETs:
- El neumococo la inhibe por endonucleasas que rompen las proyecciones de las NETs.
- Son proyecciones de cromatina que unen proteínas contenidas en los gránulos de
los neutrófilos.
 - Su fin es atrapar bacterias que son blancos de acción de diferentes gránulos de
neutrófilos con proteínas antimicrobianas para poder eliminar la bacteria.

MECANISMOS INNATOS CONTRA NEUMOCOCO:

- Vacunas:
o polisacarídica: 23 valente. Es la más barata y es eficaz en los adultos, dura
aproximadamente 5 años. No se puede dar en ancianos, niños menores de
dos años, ni pacientes inmunocomprometidos.
o Conjugadas (polisacáridos y proteínas):
 7 valente.
 10 valente.
 13 valente.
 Son más caras, y están indicadas para niños menores a dos años,
ancianos y pacientes inmunocomprometidos.
- Factores solubles:
o Proteína C reactiva:
 Activa complemento por vía clásica.
 Inhibe adhesión bacteriana al epitelio.
 Potencia fagocitosis.
o Complemento:
 Opsonofagocitosis.
- Componentes celulares:
o Neutrófilos.
o Macrófagos.
o Hacen fagocitosis, secretan citoquinas y colaboran en el desarrollo de la
respuesta adaptativa.
- La enfermedad más común causada por el neumococo es la neumonía, algunas
producen inflamación exacerbada que es de más gravedad.
- EFECTORES:
o Anticuerpos en secreciones:
 IgA secretoria e IgM, neutralizan bacterias evitando la adhesión al
epitelio y se inhiben por metal proteasas del neumococo.
o Anticuerpos en suero:
 IgG, es un anticuerpo serotipo específico que opsoniza a las bacterias
para su fagocitosis.
o Componentes celulares:
 Células Th17 que inducen el reclutamiento y activación de los
polimorfonucleares (PMN).
EVASIÓN DE S. PNEUMONIAE:
- Los factores de virulencia cumplen el rol principal para la colonización.
- Cápsula: previene la acción del mucus, facilita el acceso a las superficies epiteliales
e inhibe la fagocitosis.
- Fosforilcolina (ChoP):
o Se une al receptor de PAF en la superficie epitelial de la nasofaringe.
o Sirve para el anclaje de proteínas de unión a colina como PspC.
- PspC: (CbpA) se une al componente secretorio del PIgR durante la primera etapa
de la translocación a través del epitelio.
- Neuraminidasa (NanA), β-galactosidasa (BgA), βN-acetil hexosaminidasa A
(StrH):
o Actúan secuencialmente: clivan azúcares terminales de glicoconjugados
humanos que podrían exponer receptores de adherencia para la bacteria.
- Colonización de la nasofaringe:
o Alvéolos: neumonía. A la lisis mediada por complemento la impide la cápsula.
La neumonía es eliminada por anticuerpos anticapsulares (LTCD4+. MFs
alveolares y PMNs que producen IL-18, defensinas, TGFbeta, TNFalfa, IL-
1beta, IL-6 y quimioquinas) que producen opsonización y fagocitosis luego
de la extravasación mediada por C3b y por el receptor Fc.
o Sangre: bacteriemia que coloniza las meninges y produce meningitis.
o Otitis media: las bacterias pueden colonizar las meninges y producir
meningitis.
- Mecanismos de defensa: uno es, por ejemplo, la inflamación, que es responsable
de la enfermedad neumonía, por esto, se necesita el control de la inflamación.

Bacterias: presentación de antígenos a CD4+ produce:

- Citoquinas respuesta de ac: B1a (Acs naturales) B1b (Acs anti Ps-memoria).
- INFγ por LTh1: activación de MFs, fagocitosis y muerte de la bacteria, luego de la
muerte hay una remodelación tisular.
- IL-17 A por LTh17: produce inflamación por reclutamiento y activación de neutrófilos
PMNs.

MICROBIOTA:
- FUNCIONES:
o Nutrición y metabolismo.
o Protección competitiva frente a otros patógenos.
o Desarrollo de mucosas y sistema inmune asociado.
o Homeostasis del sistema inmune (si se altera microbiota hay una disbiosis
que conduce a una inflamación crónica).
o Regula respuesta inmune.
- Son microorganismos que habitan en el cuerpo sin enfermarlo, colonizan todas las
superficies y mantienen una relación comensal con el organismo.
- Se adquiere al nacer, en los primeros meses de vida es inestable y se ve afectada
por diferentes factores, tales como: parto/cesárea, amamantamiento/suplementos,
edad gestacional, etc.
- Las bacterias están en concentraciones muy elevadas.
- Tipos de bacterias de la microbiota:
o Fusobacteria.
o Actinobacterias:
 Corynebacterium.
 Propionibacterium.
 Otras.
o Bacteroidetes.
o Firmicutes:
 Lactobacilos.
 Estafilococos.
 Estreptococos.
 Otros.
o Proteobacterias.
- Concentraciones muy bajas de bacterias, es decir, muy pocas, hacen que el
organismo se enferme:
o Los ratones “germ free” resisten mucho más la colonización por Shigella
si se colonizan previamente con E. Coli y bacteroidetes.
o Sistema inmune de la mucosa de los ratones “germ free”:
 Baja [IgA], baja [LB] y baja [LT], LiE menos citotóxicos.
 Baja expresión del TLR9 y péptidos antimicrobianos.
 Bajo tamaño y número de placas de Peyer.
 Bajo número de folículos linfoides.
 Disminuyen los ganglios mesentéricos sin centros germinales.
 La capa de mucus es más fina.
 Son más susceptibles a infecciones.
- Efecto de microbiota sobre el sistema inmune innato:
o Células epiteliales:
 Activan el inflamosoma por NLRC4 y NLRP6 que secreta IL-18 para
la barrera.
 NOD2: produce péptidos antimicrobianos y mucus.
 Fortalece la barrera epitelial:
 RoRγT y LTh17 producen IL-17 A y F e IL-22.
 Lo hace porque la microbiota se adhiere al epitelio.
o PRR/suero:
 Mielopoyesis/ maduración de neutrófilos y regulación del número de
basófilos circundantes.
o Células linfoides:
 Maduración de células nulas (ILCs) citotóxicas: ILC1, IL2 e IL3
(interacción hospedero-microbiota).
 ILC3:
 Produce IL-22: respuesta antimicrobiana en epitelio.
 Ags: LT mantienen tolerancia a los comensales.
 GM-CSF: supervivencia, proliferación y diferenciación de MFs.
o IgA:
 T. dependiente: aumenta afinidad contra bacterias que colonizan el
epitelio.
 T. independiente: baja afinidad contra microbiota.
Microbiota en sistema inmune adaptativo:
- Induce a las células Treg (productoras de IL-10) a que expresen RORγT NRP1 en
la periferia con antígenos derivados de la microbiota (la mbiota modula al sistema
inmune).
- La microbiota interactúa con PRRs del epitelio para producir inflamación basal que
aumenta la capacidad de respuesta al daño.
- La microbiota es antiinflamatoria en la mucosa intestinal gracias a los Tregs
(productores de IL-10). Y además produce una resistencia a la colonización del tubo
digestivo por la salmonella.

SALMONELLA:
- Factores de virulencia:
o LPS (Ag O, lípido A).
o Fimbria.
o Flagelo.
o FliC.
o SOpe.
o T3ss 1 y 2 (del flagelo).
- Se adhiere al epitelio intestinal y lo invade.
Respuesta inflamatoria antisalmonella:
- INFLAMACIÓN EXUDATIVA:
o INFgama activa a macrófagos para la defensa contra bacterias intracelulares
(Th1).
o Complemento (IL-1beta, IL-17 y TNFalfa) recluta a neutrófilos para la
defensa contra bacterias extracelulares (Th17).
o IL-22 produce la liberación de antimicrobianos por el epitelio que actúan
como defensa contra la bacteria luminal.
- La salmonella se beneficia de la inflamación y compite con la microbiota.
- Es resistente a: LCN2 (antimicrobiano) porque inhibe la captación de hierro por
la microbiota.
- Tetrationato: permite mejorar la respuesta anaerobia.

SALMONELLA ENTÉRICA: infección por enteropatógenos.

Mucosas:
- Tienen organismos comensales y ocasionalmente patógenos.
- Mecanismos de inmunidad innata e inmunidad adaptativa.
- Tienen el 80 % de los linfocitos totales del organismo.
Función de barrera de la mucosa intestinal:
- Microbiota.
- Mucinas.
- Péptidos antimicrobianos.
- IgA secretoria.
- Descamación epitelial.
- Continuidad del epitelio.
Microbiota: flora normal, vive en el organismo sin causar daño. Hay 3,3 millones de genes
bacterianos diferentes (1000-1500 bacterias diferentes).
Solo muy pocos prevalecen como causantes de enfermedad y son:
Salmonella tifoidea: incluye a los serotipos typhi y parathypi A y produce una enfermedad
sistémica conocida como fiebre tifoidea. Es exclusiva de humanos y poco común en
Uruguay.
Salmonella no tifoidea: incluye a los serotipos enteritidis y typhimurim y produce una
enfermedad localizada, la gastroenterocolitis.
INFECCIÓN POR SALMONELLA:
- Ingresa por vía fecal-oral.
- Las bacterias que resisten al pH ácido llegan al ID, se adhieren y lo invaden por
células M que muestran el contenido del lumen.
- También puede invadir a los enterocitos que neutralizan a la bacteria.
- Luego de ingresar a la lámina propia, se desarrolla una reacción inflamatoria aguda.
- La microbiota ejerce resistencia a la salmonella. Compiten y la salmonella altera la
homeostasis.
- La salmonella se enfrenta a la mucosa, a mucinas, péptidos antimicrobianos y pH.
- Posee factores de virulencia que median su interacción con el hospedero:
o Fimbrias: adhesión, impiden barrido ciliar.
o Pared: resistencia mecánica.
o Sistemas de secreción tipo 3 (SST3): la bacteria inyecta en el citosol de
la célula hospedera, proteínas bacterianas “efectoras” que convierten a las
funciones normales de la célula en beneficiosas para la bacteria.
o LPS: genera inflamación.
- La salmonella se adhiere al epitelio y lo invade:
o Citoesqueleto de actina: hay mucho en el sitio donde se internaliza la
bacteria.
- SOPE: afecta funciones de los Rho GTPasas que regulan el citoesqueleto de actina,
aumentando la polimerización. Contribuye al desarrollo de diarrea.
- MAPK: se activan NFkB y AP-1 que aumentan a la IL-8 que es un quimiotrayente
de neutrófilos que rompen el epitelio. Contribuye
- SOPB: saca iones de Cloro y mete agua.
La respuesta inflamatoria aguda es la respuesta innata contra Salmonella. La respuesta
inflamatoria se basa en tres pilares:
- Activación de MFs por INFgama.
- Reclutamiento de neutrófilos.
- Liberación de péptidos microbianos al lumen.
La salmonella se BENEFICIA de la inflamación para competir con la microbiota.
LIPOCALINA2: secuestra a la enterobactina (sideróforo, atrae al Fe) para que capte el
hierro que las bacterias vayan a usar.
Salmoquelina: producida por la salmonella, inhibe a la lipocalina para que la salmonella
pueda usar el hierro que es de las bacterias de la microbiota.
Los glicoconjugados sirven de nutrientes para la salmonella.
Se genera tetrationato (aceptor final de electrones por salmonella) que permite a la
salmonella realizar respiración más eficiente en el ambiente anaerobio del intestino (no a
microbiota).
MEDIOS DE CULTIVO:
- Selectivos: inhiben el crecimiento de algunas bacterias (AGAR SANGRE).
- Diferencial: se expresan características de las bacterias.
- Se utilizan para que no crezcan muchos tipos de las bacterias de la flora.
AGAR SANGRE: altamente selectivo, salmonella genera sulfhidrilo (color negro), shigella.
Solo observando las placas no se puede determinar de qué bacteria se trata.
DIFERENCIALES, AGAR MacConkey:
- Lactosa positivo: rosado- shigella.
- Lactosa negativo: blanco- salmonella.
Para incubar a la salmonella en el laboratorio tenemos que tenerla entre 35 y 37°C, puede
ser con o sin oxígeno y NO ES EXIGENTE desde el punto de vista nutricional, así que no
necesita muchos nutrientes.
Para identificar los diferentes serotipos se utilizan sueros con anticuerpos específicos
para los antígenos de superficie, si hay aglutinación, es positivo.

MUCHOS PAMPs ACTIVAN PRRs RESULTANDO EN INFLAMACIÓN:

TLR4, RR 1/2, TLR5.
NOD1 y NOD2: reconocen segmentos de la pared que se encuentran intracelulares.
LRC4: reconoce flagelina también intracelular.

CLOSTRIDIUM DIFFICILE:
- Gram positivo, anaerobios, formadores de esporas.
- Se contagian por transmisión fecal-oral (diarreas post antibióticos).
- Sus toxinas causan inflamación y daño intestinal por TcdA y TcdB.
- Los factores de riesgo son:
o Estar hospitalizado.
o Ser mayor de 65 años.
o Estar usando antibióticos.
- SE LOS MATA CON VANCOMICINA Y METRONIDAZOL.
- Los tratamientos pueden ser: Ac monoclonales contra TcdA y TcdB, o un transplante
fecal.

HIPERSENSIBILIDAD:
Introducción: pueden ser locales o sistémicas.
Son respuestas inmunes exageradas que producen la lesión tisular.
NO SON ENFERMEDADES, son mecanismos patogénicos.
Contra el asma severo persistente se usa OMALIZUMAB, que es un Ac monoclonal
humanizado que se une con la IgE libre bloqueando la unión de IgE al receptor e inhibe la
liberación de mediadores inflamatorios.
- HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I (o inmediata):
o Ag soluble: IgE y LTh2 activa mastocitos y basófilos.
o Intervienen factores genéticos, ambientales, etc.
o Se producen:
 Rinitis alérgicas.
 Asma bronquial.
 Anafilaxia (fallo respiratorio y luego cardíaco por reacción alérgica
en segunda exposición a un alérgeno).
- HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO II (mediada por Ac):
o Mediada por IgE (Ac) las colas Fc se unen a receptores de MFs o neutrófilos.
 Antígenos asociados a células o a tejidos producen la activación del
complemento, opsonización y fagocitosis y son:
 AHA.
 PTA.
 Conflicto Rh. Por IgG porque atraviesan la placenta.
Produce la anemia hemolítica del RN.
 Pénfigo (enfermedad de la piel que se caracteriza por la
formación de vesículas con posteriores alteraciones
pigmentarias).
 Antígenos y receptores en superficie celular, hay una interferencia
funcional y produce:
 Miastenia gravis: es una enfermedad neuromuscular
autoinmune y crónica caracterizada por grados variables de
debilidad de los músculos esqueléticos (los voluntarios) del
cuerpo.
 Enfermedad de Graves Basedow: es una tiroiditis
autoinmune de etiología no muy bien conocida, que estimula
la glándula tiroides, y es la causa de tirotoxicosis más común.
Se caracteriza por hiperplasia difusa de la glándula tiroides
resultando en un bocio e hiperfunción de la glándula o
hipertiroidismo. Hay auto Ac contra recept. De FSH.

- HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO III (mediada por inmunocomplejos):

- El mecanismo de lesión se da por depósito de inmunocomplejos.
o IgG: antígeno soluble que activa al complemento y posterior fagocitosis y
produce:
 Lupus eritematoso sistémico (LES).
 Glomerulonefritis.
 Reacción de Arthus: se trata de una reacción necro hemorrágica,
que surge como consecuencia del depósito de inmunocomplejos en
la pared de los vasos, lo que origina una vasculitis con necrosis de la
pared vascular con la consecuente necrosis hemorrágica tisular.

- HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV (mediada por células):

o Th1: antígeno soluble que activa a macrófagos y son:
 Reacción de la tuberculina.
 Rechazo a transplantes.
o Th2: antígeno soluble que activa a eosinófilos y mastocitos y son:
 Asma crónico.
 Rinitis crónica.
o LTC: antígeno asociado a células que provoca citotoxicidad por los LTC (LT
citotóxicos) y son:
 Rechazo a transplantes.
 Dermatitis por contacto.
o LT/PMNs: antígenos solubles o estimulación directa de los linfocitos T que
producen la activación de macrófagos y son:
  Enfermedad de Behçet: enfermedad reumática crónica.

HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I (inmediata):

- SENSIBILIZACIÓN: no siempre se produce en el primer contacto, al siguiente sí, y
se desencadena la reacción.
- La unión del antígeno con dos IgE permite que el receptor se active, esto se conoce
como entrecruzamiento de receptores.
o 1°) expansión clonal y activación de Th2.
o 2°) producción de IgE: se une a RFcεRI (mastocitos y basófilos).
- FASE INICIAL:
o Reexposición al antígeno e interacción con IgE en mastocitos y basófilos.
o Activación de mastocitos y basófilos.
o Liberación de mediadores por mastocitos y basófilos.
- FASE TARDIA:
o Reclutamiento de eosinófilos, Th2 y otras células inflamatorias.
- CITOQUINAS IMPLICADAS:
o IL-3: estimula la proliferación de mastocitos.
o IL-4 e IL-13: estimula y aumenta la respuesta de Th2.
o IL-3, IL-5 y GM-CSF: estimula la producción y activación de eosinófilos.
o TNFα: estimula inflamación, activa el endotelio y aumenta la producción de
citoquinas.
o MIP1α: quimiotaxis de leucocitos.
- MEDIADORES:
o Mastocitos:
 Sintetizan ON, ROS y TNFα.
 Son el nexo entre la inmunidad innata y la adaptativa.
 Producen IL-4, 10 y 13 y activan una respuesta Th2.
 Expresan FcεRI que se activa cuando el antígeno se une a la IgE.
o Basófilos:
 Expresan FcεRI que se activa cuando el antígeno se une a la IgE.
 Migran a los tejidos en la inflamación.
o PREFORMADOS: fundamentales en la fase inicial
 Aminas biógenas vasoactivas.
 Proteasas neutras (triptasa y quimasa).
 Proteoglicanos (heparina y condroitin sulfato).
 Factores quimiotácticos.
 Todos estos son sintetizados y almacenados en mastocitos y basófilos
prontos para ser liberados cuando ocurra la activación (por exocitosis
o degranulación).
o SINTETIZADOS DI NOVO:
 Mediadores lipídicos.
 Citoquinas.
 Contribuyen a fase inicial y fase tardía de la respuesta inflamatoria.
- EOSINÓFILOS:
o Cumplen una función importante en la fase tardía de las reacciones alérgicas.
o Eliminan parásitos cubiertos por IgE por liberación de los gránulos que
contienen citoquinas, hidrolasas ácidas (MBP y ECP) y mediadores lipídicos.
 - ENFERMEDADES:
o ASMA BRONQUIAL.
o ANAFILAXIS.
o RINITIS ALÉRGICA.

HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO II (MEDIADA POR ANTICUERPOS):

- Anticuerpos específicos (IgE) se dirigen a antígenos móviles que están en la
superficie de las células o fijos que están a nivel tisular.
- PATOGENIA:
o Lesión tisular directa:
 LISIS DIRECTA: activa el complemento (vía clásica) por unión de
IgM o IgG a antígenos específicos de superficie celular formando
MAC.
 LISIS CELULAR MEDIADA POR CÉLULAS INFLAMATORIAS:
reclutamiento de células inflamatorias (neutrófilos y monocitos)
por C5a y se produce una lesión del tejido por liberación de ROS y
enzimas proteolíticas.
 ADCC: células cubiertas de Ac (Ig) son lisadas por neutrófilos, NK,
eosinófilos y monocitos que reconocen la porción Fc de las
inmunoglobulinas.
 Activa mecanismos efectores inmunes.
 Destruye la estructura comprometida.
 Las enfermedades por lesión tisular directa son:
 Reacciones hemolíticas transfusionales.
 Enfermedad hemolítica del RN.
 Anemia hemolítica.
 Púrpura trombocitopénica autoinmune.
 Pénfigo vulgar.
 Reacciones farmacológicas.
 Vasculitis asociada a Ac anti-citoplasma del neutrófilo.

o Alteración funcional mediada por interferencia:

 Unión de anticuerpos a moléculas específicas, por ejemplo,
hormonas, neurotransmisores, etc. que actúan como antígenos y
estimulan demasiado o inhiben a un órgano.
 Las enfermedades son:
 Enfermedad de graves Basedow.
 Miastenia gravis y anemia perniciosa de Addison Bienner.

HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO III:

- Es producida por la formación y depósito de inmunocomplejos:
o Circulantes o in situ (a nivel tisular).
o Pueden estar formados por autoantígenos o antígenos exógenos.
- PATOGÉNESIS:
o Inflamación de los sitios donde se depositan los inmunocomplejos.
o Inmunocomplejos activan mediadores séricos por ejemplo el COMPLEMENTO
(por vía clásica IgM o IgG o por vía alterna IgA).
 o Inmunocomplejos producen la agregación plaquetaria y activación del factor
XII activando el PROCESO INFLAMATORIO.
- ENFERMEDADES PRODUCIDAS:
o GENERALIZADAS:
 LES.
 Enfermedad del suero.
 Endocarditis infecciosa subaguda.
 Hepatitis crónica a virus C.
o LOCALIZADAS:
 Reacción de Arthus:
 Alveolitis alérgica extrínseca.
 Neumonitis por hipersensibilidad.
 Glomerulonefritis mediada por inmunocomplejos.
 Glomerulonefritis post estreptocócica.

HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV:

- Está mediada por células, iniciada por LT específicos (Th1), MFs y CD8+
sensibilizados. Los mecanismos inmunes generan injuria tisular (respuesta inmune
excesiva) por LT (autorreactivos -ag endógenos- o específicos -ag extraños-).
- El mecanismo de lesión comienza por la activación de los MFs que provocan una
inflamación Th1, luego hay polarización Th17 y CD8+ produciendo citólisis.
Reacciones de hipersensibilidad tipo IV (RETARDADA):
- DERMATITIS POR CONTACTO ALÉRGICA: los antígenos son metales y
haptenos y son presentados por la piel. Las células implicadas son las células de
Langerhans, LTh1 sensibilizados, queratinocitos activados, CD8+ y MFs. Hay una
reacción epidérmica localizada con infiltrado celular, eritema, vesículas y
descamación.
- HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO TUBERCULÍNICO: los antígenos son proteínas
de micobacterias o proteínas de veneno de insectos y son presentados por
inyección intradérmica. Las células implicadas son los LTCD4+Th1 sensibilizados
y macrófagos. Hay una reacción dérmica, infiltrado celular, eritema e induración de
la piel.
- HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO GRANULOMATOSA: los antígenos son
persistentes de naturaleza infecciosa o no infecciosa y la ruta de presentación es
dependiente del parénquima afectado. Las células implicadas son LTh1 sensibilizados
y macrófagos. Hay formación de granulomas y fibrosis.

- Pruebas PDD e IGRA:

o PDD:
 Los falsos negativos pueden ser pacientes inmunodeficientes que no
responden a la infección.
 Los falsos positivos están vinculados a la sensibilización por vacunas.
o IGRA (in vitro):
 Es más sensible y más específica.
 Cuantificación de infección producida por LT sensibilizados en
respuesta a los antígenos tuberculosos.
ASMA BRONQUIAL:

Es una enfermedad inflamatoria crónica de la vía aérea que produce disnea, tos y sibilancias.
Posee tres pilares básicos:
- Obstrucción bronquial reversible: total o parcial, espontánea.
- Hiperreactividad bronquial.
- Inflamación crónica de la vía aérea.
El 70 % del asma bronquial se da por HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I inducida por la
exposición a un antígeno externo.
MECANISMO:
- Los mastocitos son sensibilizados en la mucosa respiratoria y expuestos al alérgeno.
- Con otro estímulo liberan citoquinas que reclutan eosinófilos produciendo
INFLAMACIÓN.
- La inflamación está regulada por los LTh2, pero a la vez puede haber una lesión
epitelial por una gran infiltración de la pared bronquial, dada por el aumento de la
inflamación (debido a los factores de crecimiento: EGF, TGF, IGF1, PDGF).
El epitelio bronquial es muy susceptible a estrés oxidativo e injurias por eso las células
sufren apoptosis prematura por la producción exagerada de factores de crecimiento.
Estos ciclos continuos de daño/reparación producen la pérdida de la integridad
anatómica, con cambios histológicos (remodelado bronquial) tales como: engrosamiento,
aumento de la rigidez, disminución del calibre y mala respuesta terapéutica.

DIABETES MELLITUS TIPO I:

Es una enfermedad metabólica multiorgánica por déficit de insulina y consecuente
destrucción de células beta del páncreas por MFs.
Posee tres factores principales:
- Susceptibilidad genética:
o MHC II: HLA-DR3, DR4 y DQ3.2
o Polimorfismos de IL-2.
- Factores ambientales:
o Infección viral (virus coxackie) que produce una lesión celular induciendo
inflamación.
- Reacción inmunitaria:
o Reacción de HS retardada, mediada por LTCD4+ Th1 autorreactivos que
producen inflamación. Si estos LT se inyectan en animales sanos, se produce
la enfermedad.
Primeras fases:
- Infiltración linfocítica en los islotes:
o Insulinitis: LTCD4+, CD8+, MFs y NK producen daños tisulares. MFs
producen lisis directa de células beta.
- Células de los islotes:
o Expresan el MHC II en forma aberrante debido a una producción local de
INFgama mediada por LT.
En sangre hay autoanticuerpos contra células de los islotes y contra insulina.

INTRODUCCIÓN A LA VIROLOGÍA:

Los virus son parásitos intracelulares obligados, no presentan sistemas enzimáticos

propios para producir energía y por eso utilizan la maquinaria de la célula. Son de un tamaño
pequeño (entre 20 y 250 nm).
Los virus infectan bacterias, células animales y células vegetales.

Familia mimiviridae:
- Pertenece al mimivirus que infecta algas.
- Presenta tipo fimbrias.
- Tamaño 400 nm (son los únicos que se observan con microscopio óptico).
- No se han detectado aún en los animales.

La partícula viral se sintetiza di novo (luego de desintegrarse, cada uno de sus componentes,
para luego ensamblarse a la célula huésped.
Poseen un mecanismo especial de replicación, porque no se dividen ni aumentan de tamaño
y tampoco se dividen por replicación, por lo tanto, no se asemeja al de las bacterias.

Estructura básica:
- Ácido nucleico: ADN o ARN (nunca los dos juntos).
- Cápside:
o Cubierta proteica que rodea al ácido nucleico.
o Está formada por numerosas copias de una proteína (capsómero).
- Nucleocápside: es la cápside más el genoma.
Algunos virus tienen:
- Envoltura: exclusiva de virus envueltos. Constituida por una bicapa lipídica de origen
celular en la que se insertan glicoproteínas. Está sintetizada por el virus, pero con
maquinaria de la célula.
- Matriz: sirve para darle soporte a la membrana.
- ADN:
o Simple cadena.
o Doble cadena.
o Circular:
 Cadena simple.
 Cadena doble.
- ARN:
o Cadena simple.
o Cadena doble.
o Cadena doble segmentada (por ejemplo, influenza).
Polaridad del ARN:
- Monocatenario positivo: este ARN está listo para ser pasado por los ribosomas e
iniciar la traducción.
- Monocatenario negativo: la hebra complementaria de ese ARN necesita un paso
anterior para poder pasar por los ribosomas.

ENFERMEDADES AUTOINMUNES:
Poseen un pilar clínico y un pilar paraclínico.
1- Evidencia clínica: aislada simultanea o aditiva. Se agregan síntomas a medida que
pasa el tiempo.
2- Prueba objetiva de autoinmunidad.
Diagnóstico: cuadro clínico compatible con evidencia analítica.
Estudio de enfermedades autoinmunes:
- Autoanticuerpos:
o Su determinación es importante para el diagnóstico.
o Median el daño por los mecanismos de las reacciones de hipersensibilidad de
tipo II y III.
o Principales situaciones clínicas:
 Enfermedades tiroideas.
 Enfermedades cutáneas ampollosas.
 Glomerulonefritis.
  Malabsorción.
 Hepatopatías.
 Enfermedades neuromusculares.
 Anemias.
o No tienen valor diagnóstico por sí mismos.
o Su ausencia no descarta enfermedades autoinmunes. Las variaciones en sus
títulos no presentan una correlación directa con la actividad de la enfermedad
(solo si es ANTI-ADN).
- Determinación de IgE:
o En suero, concentraciones muy bajas y unida a receptores de granulocitos.
o Difícil de detectar.
o Hay que hacer el test sensible ELISA.
- Inmunohistoquímica:
o Biopsias.
o Analiza el proceso in situ: estudian las células que infiltran a los agregados.
- Test de proliferación linfocitaria:
o Proliferación de LT en presencia de un antígeno o un hapteno responsable
de la reacción autoinmune.
o Diferentes métodos: cantidad de timidina tritiada que se incorpora al ADN.
CSPE que se incorpora a nivel intracelular por citometría.
- Citometría de flujo:
o Varios marcadores celulares.
o Conocer mecanismo inmunológico de la reacción.

INMUNODEFICIENCIAS:
Es cuando se produce una respuesta deficiente o cuando no hay respuesta por parte del
sistema inmune.
El cuadro típico se caracteriza por:
- Infecciones recurrentes y persistentes (respiratorias y urogenitales).
- Infecciones oportunistas (levaduras, hongos, virus).
- Diarreas crónicas (si tenemos inmunodeficiencia se descontrolan las bacterias y la
microbiota es la causante de la diarrea).
- Neoplasias raras (ejemplo, sarcoma de Kaposi a nivel de la piel).
- Fracasos terapéuticos (si los antibióticos no funcionan).
- Respuesta autoinmune (hay un déficit de control, falla de LTreg porque no
diferencian entre lo propio y lo no propio). “la autoinmunidad causa
inmunodeficiencias y las inmunodeficiencias, reacciones autoinmunes”.
Hay dos tipos:
- INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS:
 o Heredable (mutación). Defectos intrínsecos, es decir, propios del sistema
inmune y en un gen necesario, por ejemplo, en el gen que codifica RAG
(conduce a una deficiencia en el BCR y el TCR) o en el gen que codifica
para receptores de IL-7 (para linfopoyesis).
o Hay una deficiencia en la maduración y/o función celular.
o Durante los primeros 6 meses de vida, el recién nacido está protegido por
los anticuerpos maternos, después de esa edad, se hacen evidentes las
inmunodeficiencias por la susceptibilidad a infecciones recurrentes, por la
elevada severidad de las infecciones y por la mayor susceptibilidad para
desarrollar enfermedades autoinmunes y tumores malignos.
- INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS:
o No son heredables y son más frecuentes.
o Son ADQUIRIDAS por factores múltiples.
o Se dan en individuos con el sistema inmune previamente sano.
o Hay una respuesta deficiente en el sistema inmune innato y en el adaptativo.
o Se encuentran afectadas tanto la inmunidad celular, como la humoral.
- El cuadro clínico de los dos tipos de inmunodeficiencia es común:
o Hay características típicas de inmunodeficiencias como enfermedades
oportunistas o infecciones. Por ejemplo, una inmunodeficiencia te hace
más susceptible a una infección, y esa infección aumenta la
inmunodeficiencia.
Factores que determinan inmunodeficiencias secundarias:
- Desnutrición: es la principal causa. Y hay un déficit de respuesta inmune celular y
las barreras mucosas están debilitadas.
- Fármacos: ejemplo: glucocorticoides (para tratamiento sistémico con uso
prolongado). Inmunomoduladores o inmunosupresores.
- Linfomas, mielomas, leucemias (monoclonalidad): respuesta normal del
sistema inmune: policlonal.
- Estrés: ambiental (apoptosis linfocitaria aumentada, citopenia, disminución de
inmunidad celular, anergia).
- Transplante: ID directa o indirecta.
- Infecciones: parásitos, por ejemplo, inmunosupresión. Hay linfopenia T, respuesta
inmune humoral antígeno-específica disminuida, respuesta celular disminuida,
anergia.
- Edades extremas: menores de 5 años, mayores de 65 años.
- Quemaduras, trauma o cirugías.
- Enfermedades metabólicas: fagocitosis defectuosas y quimiotaxis disminuida.