cerebrales (estadificación de Braak).

Los estudios en cuestión sugieren que 2609

449 Enfermedad de Parkinson

y otras discinesias
las neuronas dopaminérgicas son afectadas en la etapa media de la enferme-
dad. Por esta razón, algunas investigaciones sugieren que los síntomas que
reflejan la degeneración no dopaminérgica como estreñimiento, anosmia,

CAPÍTULO 449
trastornos del sueño, específicamente en la fase de movimientos oculares
C. Warren Olanow, Anthony H.V. Schapira, Jose A. Obeso rápidos (REM, rapid eye movement) y alteraciones cardiovasculares, antece-
den al inicio de los clásicos signos motores de enfermedad de Parkinson.

ENFERMEDAD DE PARKINSON Y OTROS CUADROS SIMILARES DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

La enfermedad de Parkinson (PD, Parkinson’s disease) ocupa el segundo lugar Las denominaciones parkinsonismo o síndrome parkinsoniano son de ín-
entre las enfermedades neurodegenerativas sólo después de la enfermedad de dole general y se han acuñado para definir un conjunto de manifestaciones
Alzheimer (AD, Alzheimer’s disease). Sus signos clínicos peculiares fueron que incluyen bradicinesia con rigidez, temblor o ambos elementos. En esta
entidad patológica se incorpora una larga lista de enfermedades por in-

Enfermedad de Parkinson y otras discinesias

descritos por primera vez en 1817 por James Parkinson, médico inglés. Un
hecho destacable es que Parkinson era un médico general que captó la esencia
de este trastorno con base en la inspección visual de un puñado de pacientes.
Se calcula que, en promedio, un millón de personas en Estados Unidos, otro
millón en Europa Occidental y cinco millones a nivel mundial tienen esta
enfermedad. PD afecta a varones y mujeres de todas las razas, profesiones y
países. El promedio de edad en que comienza es de unos 60 años, pero se han
identificado casos en individuos que tienen entre 20 y 29 años y otros todavía
más jóvenes. La frecuencia con que se produce la enfermedad aumenta con el
envejecimiento, y con base en los cálculos demográficos se sabe que en los
próximos años su prevalencia se incrementará de forma impresionante.
Desde el punto de vista clínico, la PD se caracteriza por temblor en repo-
so, rigidez, bradicinesia (lentitud) y deficiencias de la locomoción, rasgos
conocidos como los “signos cardinales” de la misma. Otras manifestaciones
incluyen rigidez de la marcha, inestabilidad postural, dificultad del habla,
perturbaciones del sistema autónomo, alteraciones de la función sensitiva,
cambios en el estado de ánimo, insomnio, deficiencias cognitivas y demen-
cia senil (cuadro 449-1).
Entre las manifestaciones histopatológicas, los signos definitorios del
trastorno son la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la sustan-
cia negra pars compacta (SNc, substantia nigra pars compacta); disminución
de la cantidad de dopamina en núcleos estriados e inclusiones de proteínas
citoplásmicas conocidas como cuerpos de Lewy, que en primer lugar contie-
nen la proteína alfa sinucleína (fig. 449-1). El interés de las investigaciones
se ha centrado más bien en el sistema dopaminérgico, pero la degeneración
neuronal con formación de cuerpos de inclusión también abarca las neuro-
nas colinérgicas del núcleo basal de Meynert (NBM, nucleus basalis of Mey-
nert); neuronas noradrenérgicas del locus cerúleo (LC, locus coeruleus);
neuronas serotoninérgicas en los núcleos dorsal del rafe del tronco encefáli-
co y neuronas del sistema olfatorio, hemisferios cerebrales, médula espinal y
sistema nervioso autónomo periférico. Esta patología “no dopaminérgica”
posiblemente sea el punto de partida de la génesis de las manifestaciones
clínicas no dopaminérgicas incluidas en el cuadro 449-1, caracterizadas por
carecer de una respuesta satisfactoria con sustitución de dopaminérgicos.
Hay datos de que los signos patológicos comienzan en el sistema nervioso
autónomo periférico, el sistema olfatorio y el núcleo motor dorsal del nervio
neumogástrico en la zona inferior del tronco encefálico, para propagarse en
forma seriada y abarcar la porción superior de dicho tronco y los hemisferios
CUADRO 4491 Cuadro clínico de la enfermedad de Parkinson
Manifestaciones Otras manifestaciones
cardinales motoras Manifestaciones no motoras
Bradicinesia Micrografía Anosmia
Temblor en el Facie de máscara Perturbaciones sensitivas (como
reposo (hipomimia) dolor)
Rigidez Disminución del Trastornos del ánimo (depresión)
Alteraciones de parpadeo Perturbaciones del sueño (p. ej.,
la locomo- Voz apagada (hipofonía) RBD)
ción/inestabi- Disfagia Alteraciones del sistema autónomo
lidad postural
Bloqueo motor Hipotensión ortostática
Perturbaciones del tubo diges-
tivo
Perturbaciones de las vías
genitourinarias
Disfunción sexual
Deficiencias cognitivas (MCI/
demencia)
Abreviaturas: RBD, trastorno conductual con movimientos oculares rápidos; MCI, deficiencia
cognitiva leve.
cluir en el diagnóstico diferencial (cuadro 449-2) y refleja el daño a dife-
rentes componentes de los ganglios basales; estos últimos son un grupo de
núcleos subcorticales que incluyen el cuerpo estriado (putamen y núcleo
caudado), el núcleo subtalámico (STN, subthalamic nucleus); globo pálido
externo (GPe, globus pallidus pars externa); globo pálido interno (GPi, glo-
bus pallidus pars interna), y la SNc (fig. 449-2). Entre las formas de parkin-
sonismo, la más común es la enfermedad de Parkinson (en promedio, 75%
de los casos). Desde el punto de vista histórico, se hacía el diagnóstico de
la enfermedad con base en la presencia de dos de los tres componentes del
síndrome (temblor, rigidez y bradicinesia). Sin embargo, en la necropsia se
detectó un error de 24% en el diagnóstico cuando se utilizaban los crite-
rios mencionados. Más adelante, los estudios de correlación clinicopatoló-
gica señalaron que había mayor posibilidad de que el parkinsonismo que
incluía temblor en reposo, asimetría y una respuesta buena a la levodopa,
permitían anticipar un diagnóstico patológico certero. Con los criterios
anteriores revisados (conocidos como los Brain Bank Criteria de Reino
Unido), el diagnóstico clínico de PD se confirma en los procedimientos
patológicos en 99% de los casos. En la actualidad, la definición más com-
pleta de PD debe incorporar el hecho de que hay alteraciones amplias más
allá del sistema dopaminérgico, de las características clínicas no dopamí-
nicas ni motoras y de la etapa premotora de la enfermedad.
Los estudios de imágenes del sistema dopamínico cerebral en PD, con el
uso de tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomo-
graphy) o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT,
single-photon emission computed tomography) indican menor captación de
los marcadores dopaminérgicos estriados, particularmente en la zona poste-
rior del putamen, con conservación relativa del núcleo caudado (fig. 449-3),
lo cual refleja la degeneración de las neuronas dopamínicas neuroestriadas.
Los estudios de imágenes son útiles en personas en que no hay certeza del
diagnóstico (como las que tienen temblor distónico o esencial), o en investi-
gaciones, pero rara vez se necesita en la práctica diaria, porque es posible
definir y confirmar el diagnóstico sólo con los criterios clínicos.
Ello puede cambiar en el futuro, momento en que se emprenderán tra-
tamientos de modificación de la enfermedad; también es necesario reali-
zar el diagnóstico lo antes posible. Los estudios genéticos por lo común no
se utilizan hoy en día, pero en el marco de las investigaciones pueden ser
útiles para identificar a las personas en peligro de presentar la enfermedad.
Las mutaciones del gen LRRK2 (véase después) han atraído interés parti-
cular, porque son las causas más frecuentes de PD familiar y propician, en
promedio 1% de los casos esporádicos típicos del trastorno. Las mutacio-
nes del gen LRRK2 constituyen las causas más frecuentes de PD en judíos
asquenazíes y de bereberes del norte de África. La penetrancia de la muta-
ción más común del gen LRRK2 varía de 28 a 74% y guarda una correla-
ción elevada con la edad del portador; así, más de la mitad de los pacientes
afectados presentan la enfermedad casi a los 60 años de edad. Las mutacio-
nes del gen parkin deben ser tomadas en consideración en individuos cuya
enfermedad comenzó antes de los 40 años.
Parkinsonismo atípico y secundario El término parkinsonismo atípico deno-
ta un grupo de cuadros neurodegenerativos que por lo común se acompañan
de una neurodegeneración más extensa que la observada en la enfermedad
de Parkinson (las zonas afectadas con mayor frecuencia son la SNc y los
cuerpos estriado, pálido o ambos). Como grupo, su manifestación inicial es
el parkinsonismo (rigidez y bradicinesia), pero de manera típica tiene un
cuadro clínico algo diferente del PD, y ello se traduce en diferencias en las
alteraciones patológicas básicas. En tales situaciones, el parkinsonismo suele
caracterizarse por deficiencias iniciales en el habla y la marcha, ausencia de
temblor en reposo, no hay asimetría motora, la respuesta a la levodopa es
deficiente o no surge y la evolución clínica es devastadora. En las etapas ini-
ciales, la levodopa puede producir un beneficio moderado en las manifesta-
ciones comentadas, lo cual impone dificultades para diferenciarlas de las del
parkinsonismo. En la imagen histopatológica, se observa neurodegenera-

扯潫獭敤楣潳⹯牧
 2610
PARTE 17
Trastornos neurológicos

B C

FIGURA 4491. Piezas patológicas de un paciente con enfermedad de Parkinson (PD) en comparación con un testigo sano que demuestran (A) disminución
del pigmento SNc en PD (derecha) en comparación con el testigo (izquierda), (B) disminución en el número de células SNc en PD (derecha) en comparación con el
testigo (izquierda) y (C) cuerpos de Lewy (flechas) y neuronas dopamínicas melanizadas en PD. SNc, sustancia negra pars compacta.

ción típica que incluye degeneración de SNc, pero se produce con ausencia
de cuerpos de Lewy (consúltense párrafos siguientes, entidades individua-
les). Los datos de neuroimágenes del sistema dopamínico por lo común no
son útiles, porque se observa también depleción dopamínica en PD y el
parkinsonismo atípico. A diferencia de ello, los estudios de imágenes
metabólicas y la red de los ganglios basales/tálamo (con el empleo de PET
con 2-F-desoxiglucosa) pueden ser útiles al mostrar un perfil de menor
actividad en GPi, con mayor actividad en el tálamo, situación contraria a
la observada en la enfermedad de Parkinson.
La atrofia de múltiples órganos y sistemas (MSA, multiple-system atro-
phy) se manifiesta en la forma de combinación de signos parkinsonianos,
cerebelosos y del sistema autónomo, y se divide en variantes parkinsonia-
na predominante (MSA-p) o cerebelosa (MSA-c). Desde el punto de vista
clínico, cabe sospechar MSA cuando el cuadro inicial incluye parkinsonis-
mo atípico junto con signos cerebelosos, disfunción precoz y notable del
sistema autónomo (por lo común hipotensión ortostática) o ambos tipos
de manifestaciones (cap. 454). En el procedimiento patológico, MSA se
caracteriza por degeneración de la SNc, el cuerpo estriado, el cerebelo y los
núcleos olivares inferiores, junto con las características inclusiones cito-
plásmicas gliales (GCI, glial cytoplasmic inclusions), en las que se detecta
alfa sinucleína, con el uso de un colorante. En la MRI se identifica acumu-
lación patológica de hierro en el núcleo estriado en las resonancias ponde-
radas en T2, cambio importante de señales en la región de la superficie
externa del putamen (reborde putaminal) en MSA-p o atrofia cerebelosa y
del tronco encefálico (el signo protuberancial de “panecillos en cruz” [fig.
454-2]) en MSA-c. En las formas familiar y esporádica de la MSA se han
identificado mutaciones en el gen CoQ2 que codifica la parahidrobenzoa-
to-polifenil transferasa, enzima que interviene en la biosíntesis en la coen-
zima Q10 (CoQ10), cofactor de la cadena respiratoria de la mitocondria.
La parálisis supranuclear progresiva (PSP, progressive supranuclear palsy)
es una forma de parkinsonismo atípico que se caracteriza por movimientos
oculares lentos o sacudidas oculares, apraxia palpebral y restricción de mo-

CUADRO 4492 Diagnóstico diferencial del parkinsonismo

Enfermedad de Parkinsonismo atípico
Parkinson Atrofia de múltiples órganos y
De origen genético sistemas
De tipo esporádico De tipo cerebeloso (MSA-c)
Demencia con cuer- De tipo parkinsoniano (MSA-p)
pos de Lewy Parálisis supranuclear progresiva
Degeneración ganglionar corticoba-
sal
Demencia frontotemporal
Abreviatura: MPTR, 1-metil-4-fenil-1,2,5,6-tetrahidropiridina.
Parkinsonismo secundario
Inducido farmacológicamente
Por tumor
Por infección
De tipo vascular
Hidrocefalia normotensa
Traumatismo
Insuficiencia hepática
Toxinas (como monóxido de carbono,
manganeso, MPTP, cianuro, hexano,
metanol, disulfuro de carbono)
Otros trastornos neurodegenerativos
Enfermedad de Wilson
Enfermedad de Huntington
Neurodegeneración con acumulación de hierro en
encéfalo
SCA 3 (ataxia espinocerebelosa)
Ataxia-temblor-parkinsonismo que dependen de X frágil
Enfermedad por priones
Distonía-parkinsonismo (DYT3)
Enfermedad de Alzheimer con parkinsonismo

扯潫獭敤楣潳⹯牧

Cuerpo estriado
(putamen y
núcleo caudado)
STN
SNc
Globo pálido
A SNc
FIGURA 4492. Ganglios basales. Corte coronal (A) y en la necropsia (B) de los ganglios basales. SNc, sustancia negra pars compacta; STN, núcleo subtalámico.
vimientos oculares con deficiencia particular en la mirada hacia abajo. Las
personas suelen presentar hiperextensión del cuello con perturbaciones ini-
ciales de la locomoción y caídas. En fases ulteriores se manifiesta la dificul-
tad del habla y la deglución, además de deterioro cognitivo de tipo senil. Por
medio de MRI se puede identificar la atrofia característica del mesencéfalo
con conservación relativa de la protuberancia (el “signo del colibrí” en las
imágenes sagitales). En la imagen histopatológica, se advierte que PSP se
caracteriza por degeneración del SNc, los núcleos estriado, subtalámico, ta-
lámico de la línea media y pálido, junto con ovillos de neurofibrillas e inclu-
siones que denotan la presencia de proteína tau con tinciones idóneas.
La degeneración ganglionar corticobasal es menos frecuente y por lo
común se manifiesta por contracciones distónicas asimétricas y torpeza de
una mano, junto con perturbaciones sensitivas corticales que se manifies-
A der de entidades diferentes de la enfermedad de Parkinson y se incluyen
B
FIGURA 4493. Tomografía por emisión de positrones y [11C] dihidrotetrabe-
nazina (marcador de VMAT2) en un testigo sano (A) y en una persona con
enfermedad de Parkinson (B). Se observa la disminución de la captación del
marcador por parte del cuerpo estriado, que es más notable en la zona posterior
del putamen y tiende a ser asimétrico. (Por cortesía del Dr. Jon Stoessl.)
扯潫獭敤楣潳⹯牧
2611
CAPÍTULO 449
Cuerpo estriado
Globo pálido
Enfermedad de Parkinson y otras discinesias
B
tan por apraxia, agnosia, movimientos mioclónicos y el fenómeno del
miembro fantasma (en la cual asume una posición en el espacio sin que se
percate el paciente). La demencia puede desarrollarse en cualquier fase de
la enfermedad. Para confirmar el diagnóstico, se deben presentar las ca-
racterísticas de los ganglios corticales y basales. En la MRI se advierte a
menudo atrofia cortical asimétrica. Los signos patológicos incluyen dege-
neración neuronal acromática con depósitos de la proteína tau. Otros tras-
tornos como PSP tienen un cuadro inicial similar, y por ello debe utilizarse
el término de síndrome de ganglios corticobasales hasta que se confirme el
diagnóstico preciso con base en las imágenes histopatológicas.
El parkinsonismo secundario puede originarse de factores como fár-
macos, apoplejía, tumor, infección o exposición a toxinas como el mo-
nóxido de carbono o el manganeso. La causa más común de parkinsonismo
secundario la constituyen los antagonistas dopaminérgicos, como los neu-
rolépticos; éstos se utilizan mucho en psiquiatría, pero los médicos deben
percatarse que los fármacos como la metoclopramida y la clorperazina, que
se usan más bien para combatir problemas del tubo digestivo, también son
neurolépticos y causas frecuentes de parkinsonismo secundario (así como
discinesia tardía; véase más adelante). Otros fármacos que originan par-
kinsonismo secundario son tetrabenazina, antagonistas de los conductos
de calcio (flunarizina, cinnarizina), amiodarona y litio.
Por último, cabe considerar al parkinsonismo como una manifestación
de otros trastornos degenerativos como las enfermedades de Wilson y
Huntington (en particular la forma juvenil conocida como variante de
Westphal), distonía que mejora con levodopa y trastornos neurodegenera-
tivos con acumulación de hierro en el encéfalo, como la neurodegenera-
ción causada por la pantotenatocinasa (PANK, pantothenate kinase) (antes
conocida como enfermedad de Hallervorden-Spatz).
Algunas características que sugieren parkinsonismo pudieran depen-
en el cuadro 449-3.
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA
Casi todos los casos de PD son de tipo esporádico (alrededor de 85 a 90%) y
se desconoce su causa. Los estudios en gemelos sugieren que es posible que
los factores ambientales intervengan en grado más importante en personas
mayores de 50 años, en tanto que los factores genéticos son más trascenden-
tes en personas de menor edad. La información epidemiológica sugiere que
hay un mayor peligro después de exposición a plaguicidas, vivir en zonas
rurales y beber agua de pozos, y un menor riesgo con el tabaquismo (ciga-
rrillos) y la cafeína. Sin embargo, no se ha probado que algún factor ambien-
tal cause PD. La hipótesis del factor ambiental recibió apoyo con la
demostración en el decenio de 1980, que MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,5,6-te-
trahidropiridina), producto accesorio de la elaboración ilícita de una droga
similar a heroína, ocasionaba un síndrome similar a PD en drogadictos del
norte de California. La MPTP es transportada al sistema nervioso central,
en que se metaboliza hasta formar MPP+, una toxina mitocondrial captada
selectivamente por las neuronas dopaminérgicas que las daña. Sin embargo,
no ha sido posible atribuir a MPTP o a compuestos similares a ella, casos
esporádicos de enfermedad de Parkinson.
Se sabe que cerca de 10 a 15% de los casos tienen origen familiar y se han
identificado múltiples mutaciones específicas y asociaciones génicas (cua-
dro 449-4). Los factores genéticos también han sido vinculados a casos es-
porádicos, y en varios casos típicos de PD se identificó la presencia de la
mutación LRRK2; en estudios de relación con el genoma completo (GWAS,
 2612 CUADRO 4493 Manifestaciones que sugieren una causa atípica Causas
o secundaria de parkinsonismo Tensión oxidativa
Síntomas/signos Otro diagnóstico por considerar
PARTE 17

Anamnesis
Deficiencia precoz del habla y la marcha Parkinsonismo atípico
(no hay temblor ni asimetría motora)
Exposición a neurolépticos Parkinsonismo inducido farmacológi- Inflamación Agregación de proteínas Excitotoxicidad
camente
Comienzo antes de los 40 años Forma genética de PD
Hepatopatía Enfermedad de Wilson, degeneración
hepatolenticular no wilsoniana
Trastornos neurológicos

Alucinaciones precoces con demencia Demencia con cuerpos de Lewy Disfunción de

y más adelante, signos de PD mitocondrias
Diplopía, dificultad de la mirada hacia PSP
Muerte celular
abajo
Respuesta deficiente o nula a un lapso Parkinsonismo atípico o secundario FIGURA 4494. Esquema de los factores patógenos que intervienen en PD y
de prueba adecuado con levodopa que ocasionan la muerte celular. La figura ilustra cómo la forma en que interac-
Exploración física cionan algunos de los factores señalados no necesariamente interrumpe la cascada
Demencia como primer signo o mani- Demencia con cuerpos de Lewy de la muerte celular. (Con autorización de CW Olanow: Movement Disorders, 22:S-335,
festación precoz 2007.)
Hipotensión ortostática sobresaliente MSA-p
Signos cerebelosos notables MSA-c lación con sodio a la estimulación con calcio a través de conductos de cal-
Movimientos sacádicos lentos, con PSP cio; esto puede hacer que dichas neuronas de alta energía sean vulnerables
deficiencia de la mirada hacia abajo a la neurotoxicidad mediada por calcio. Sea cual sea el mecanismo patóge-
Temblor postural simétrico de alta fre- Temblor hereditario no, al parecer surge la muerte celular (cuando menos en parte) por medio
cuencia (6-10 Hz) con un notable de un proceso apoptótico o “suicida” mediado por señales. Cada uno de los
componente cinético mecanismos mencionados permite señalar un sitio posible para que actúen
fármacos neuroprotectores. Sin embargo, no se sabe cuál de los factores es
Abreviaturas: MSA-c, atrofia de tipo cerebeloso que afecta múltiples órganos; MSA-p, atrofia de
múltiples órganos de tipo parkinsoniano; PSP, parálisis supranuclear progresiva.
de índole primario, si el mecanismo es el mismo en cada caso individual, si
actúan por medio de una red al grado de que se necesite un conjunto de
fármacos para lograr neuroprotección o si los datos hasta la fecha represen-
genome wide association studies) se advirtió la posibilidad de participación tan simplemente epifenómenos sin vínculo alguno con la causa verdadera
de la alfa sinucleína, de tau y HLA como factores de riesgo. Se ha planteado de la muerte celular, que aún sigue sin ser dilucidada (fig. 449-4).
que casi todos los casos de PD pueden provenir de la teoría del “doble golpe” Las mutaciones génicas posiblemente no causen todos los casos de PD,
en que interviene la interacción entre la mutación génica que induce sus- pero pueden ser útiles para orientar hacia las vías y mecanismos patógenos
ceptibilidad, junto con la exposición a un factor ambiental tóxico que puede específicos que son fundamentales en el proceso de neurodegeneración y
inducir interacciones de DNA epigenéticas o somáticas. En tal situación, se que podrían ser importantes en todas las formas de la enfermedad. Hoy en
necesita que participen los dos factores para que surja PD, en tanto con la día, gran parte del interés se ha orientado a vías que al parecer intervienen
presencia de uno u otra solas no basta para que se produzca la enfermedad. con base en mutaciones en alfa sinucleína, LRRK2 y PINK1/Parkin.
Se ha dicho que varios factores intervienen en la patogenia de la muerte Gran parte del interés se ha centrado en la alfa sinucleína. Las mutacio-
celular en PD, e incluyen el estrés oxidativo, la inflamación, la disfunción de nes de tal sustancia ocasionan raras formas familiares de PD y ella consti-
mitocondrias y el estrés proteolítico. Estudios recientes han demostrado tuye el componente principal de los cuerpos de Lewy en individuos con
que con el envejecimiento las neuronas dopamínicas cambian de la estimu- PD esporádica (fig. 449-1). Aún más, la duplicación o triplicación de alfa
sinucleína de tipo natural también ocasiona una forma de PD, y ello deno-
ta que la mayor producción de la proteína normal sola, originaría la enfer-
CUADRO 4494 Causas genéticas de la enfermedad de Parkinson medad. En fecha reciente, se identificó que las alteraciones de Lewy habían
Tipo de surgido en neuronas dopamínicas sanas de embriones que habían sido
Nombre Cromosoma Locus Gen herencia implantadas en el cuerpo estriado de pacientes con PD, lo cual sugirió que
la proteína anómala había sido transferida de las células afectadas a neuro-
Park 1 Chr 4 q21-23 Alfa sinucleína AD
nas dopamínicas sanas indemnes. Con base en los datos mencionados, se
Park 2 Chr 6 q25-27 Parkina AR ha planteado que la alfa sinucleína es un prion y PD es un trastorno basado
Park 3 Chr 2 p13 Se desconoce AD en priones. En este capítulo, se plantea que a semejanza de PrPC, proteína
de priones, la alfa sinucleína se puede plegar de forma errónea para formar
Park 4 Chr 4 q21-23 Alfa sinucleína AD hojas con abundante β, generar oligómeros y agregados tóxicos, polimeri-
Park 5 Chr 4 p14 UCHL-1 AD zarse hasta formar placas amiloideas (es decir, cuerpos de Lewy), ocasio-
nar neurodegeneración y extenderse hasta abarcar neuronas sanas. Sobre
Park 6 Chr 1 p35-36 PINK-1 AR
tal base, la inyección de fibrillas de alfa sinucleína en el cuerpo estriado
Park 7 Chr 1 p36 DJ-1 AR induce la presencia de alteraciones de Lewy en neuronas del hospedador,
Park 8 Chr 12 p11-q13 LRRX2 AR/Sp neurodegeneración, normalidades conductuales y la propagación de las
alteraciones de alfa sinucleína en sitios anatómicamente conectados. Nue-
Park 9 Chr 1 p36 ATP13A2 AR vos datos en favor de esta hipótesis es la demostración de que la inocula-
Park 10 Chr 1 p32 Se desconoce Sp ción de alfa sinucleína derivada de cuerpos de Lewy humanos induce
alteraciones de Lewy extensas en ratones y primates. De forma colectiva,
Park 11 Chr 2 q36-37 GIGYF2 AD
los datos orientan hacia la posibilidad de que se podrían lograr tratamien-
Park 12 Chr X q21-25 Se desconoce Sp tos de PD neuroprotectores con base en la inhibición de la acumulación o
Park 13 Chr 2 p13 Oml/HtrA2 AD la aceleración de la eliminación de agregados de alfa sinucleína.
Las mutaciones en el gen de glucocerebrosidasa (GBA) vinculados con
Park 14 Chr 22 q13 PLA2G6 AR la enfermedad de Gaucher representan numéricamente el factor de riesgo
Park 15 Chr 22 q12-13 FBX07 AR más importante para que surja PD. No se conoce en detalle el mecanismo
causal, pero es interesante destacar que las mutaciones de GBA se acompa-
Park 16 Chr 1 q32 Se desconoce Sp
ñan de alteraciones de la autofagia y de la función lisosómica, y podían
Abreviaturas: AD, dominante autosómico; AR, recesivo autosómico; Sp, esporádico. anular la eliminación de la alfa sinucleína.

扯潫獭敤楣潳⹯牧
 Se han vinculado con PD seis mutaciones diferentes de LRRK2, y la más acompaña de facilitación del movimiento y viceversa. Las proyecciones do- 2613
común es Gly2019Ser. Se desconoce el mecanismo que ocasionaría la paminérgicas de neuronas SNc modulan la activación neuronal y estabili-
muerte celular con tal mutación, pero se piensa que participan cambios en zan la red de ganglios basales. Estos últimos bucles corticales similares,
la actividad de cinasa, con alteración de la fosforilación de proteínas efec- según planteamientos actuales, también intervienen de manera importante

toras (que incluyen autofosforilación) y posiblemente disfunción lisosó-
mica. Los inhibidores de cinasa bloquean la toxicidad originada en
mutaciones de LRRK2 en modelos de laboratorio, y ha surgido enorme
interés en la síntesis de fármacos dirigidos contra dicha molécula efectora.
Sin embargo, es posible que los inhibidores de cinasas sean tóxicos, y con
ello se desconoce la participación fisiológica de LRRK2; la mayoría de los
pacientes de PD no tienen una mutación de dicho gen.
Las mutaciones de PINK1 y de parkina han orientado hacia la posibili-
CAPÍTULO 449
para regular las funciones conductual, emocional y cognitivas normales.
En la PD, el agotamiento dopaminérgico intensifica la descarga de im-
pulsos de las neuronas en el STN y la GPi, con lo cual se produce la inhi-
bición excesiva del tálamo, disminuye la activación de los sistemas motores
corticales y surgen las manifestaciones parkinsonianas (fig. 449-5). La im-
portancia actual de la cirugía en el tratamiento de PD se basa en el modelo
comentado, el cual anticipó que las lesiones o la estimulación de alta fre-
cuencia de STN o GPi podrían disminuir dicha hiperactividad neuronal y

Enfermedad de Parkinson y otras discinesias

dad de que las funciones mitocóndricas sean la causa de PD. Estudios re-
cientes sugieren la participación de la parkina y las proteínas de PINK1 en
el recambio y la eliminación de mitocondrias dañadas (mitofagia); las mu-
taciones de parkina y de PINK1 originan disfunción mitocóndrica en ani-
males transgénicos que se corrige con la sobreexpresión de parkina; ello
constituye un punto de acción particularmente atractivo porque la ne-
cropsia de pacientes con PD indica un defecto en el complejo I de la cade-
na respiratoria de neuronas de SNc.
Por tanto, se han acumulado pruebas de que la genética interviene de
manera importante en las formas familiar y “esporádica” de PD. Cabe pre-
ver que los mejores conocimientos de las vías que participan en la muerte
celular causada por dichas mutaciones permitirán la creación de modelos
animales más importantes de PD y sitios de acción para el desarrollo de
fármacos neuroprotectores.
FISIOPATOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
En la figura 449-5 se incluye el modelo clásico de la organización funcional
de los ganglios basales en situaciones normales y en la PD. Una serie de asas
neuronales vinculan a los ganglios basales con las regiones corticales, en
una forma somatotópica, que permite regular la función motora. El núcleo
estriado constituye la principal región de entrada de los ganglios basales, en
tanto que las principales regiones de salida son el GPi y la SNr. Las dos re-
giones mencionadas están unidas por vías directas e indirectas, que ejercen
efectos recíprocos en la vía de salida. La actividad de los ganglios basales
transmite tono inhibidor a las neuronas talámicas (GABAérgica) y del tron-
co encefálico, que a su vez conectan con los sistemas motores de la corteza
cerebral y la médula espinal para regular la función motora. Desde el punto
de vista fisiológico, la disminución de la actividad neuronal en GPi/SNr se
mejorar las características de la enfermedad de Parkinson.
TRATAMIENTO ENFERMEDAD DE PARKINSON
LEVODOPA
La levodopa, desde que se introdujo a finales de 1960, ha sido la base
del tratamiento de PD. Los experimentos que Carlsson hizo a finales
de 1950 demostraron que el bloqueo de la recaptación de la dopami-
na, con el uso de reserpina, inducía un cuadro parkinsoniano en los
conejos, situación que podría ser revertida con la levodopa, precursor
de la dopamina. Más adelante, Hornykiewicz demostró una deficien-
cia de dopamina en el núcleo estriado de sujetos con PD y sugirió el
posible beneficio de la sustitución de la dopamina. Este medicamen-
to no cruza la barrera hematoencefálica (BBB, blood-brain barrier), y
por ello las investigaciones en humanos se comenzaron con el uso de
levodopa, un precursor de la dopamina. Las investigaciones en el
decenio siguiente confirmaron la utilidad de la levodopa y revolucio-
naron el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
La levodopa se administra sistemáticamente en combinación con
un inhibidor de la descarboxilasa para evitar su metabolismo en tal
zona, lo cual permite la formación de la dopamina, y evita el desarrollo
de náusea y vómito por la activación de receptores dopaminérgicos en
el área postrema, en que no están protegidos por la BBB. En Estados
Unidos, la levodopa se combina con la carbidopa, mientras que en
otros países se combina con benserazida. La levodopa también se
distribuye en la presentación de liberación controlada y en combina-
ción con un inhibidor de la catecol-orto-metiltransferasa (COMT, cate-
chol-Ortho-methyltransferase) (véase después). La levodopa sigue sien-

Normal PD Discinesia

Corteza Corteza Corteza

Cortex

Putamen Putamen Putamen

DA DA
SNc SNc SNc

GPe GPe GPe

VL VL VL

STN STN STN

GPi GPi GPi

SNr SNr SNr

A PPN B PPN C PPN

FIGURA 4495. Organización de los ganglios basales. Modelo clásico de organización de los ganglios basales en el paciente normal (A), enfermedad de Parkinson (PD)
(B), y en la discinesia inducida por levodopa (C). Las conexiones inhibidoras están marcadas con flechas azules; las excitadoras, con flechas rojas. El núcleo estriado es
la principal estructura de entrada de los impulsos, recibe proyecciones glutamatérgicas provenientes de la corteza. GPi y SNr son las principales regiones de envío de
impulsos y establecen proyecciones con las regiones corticotalámicas y motora del tronco encefálico. El estriado y Gpi/SNr están conectados por vías directas e indirectas.
El modelo presente anticipa que el parkinsonismo es consecuencia de la intensificación de las descargas neuronales en STN y Gpi y que pudieran ser benéficas las lesiones
o DBS orientada a dichos sitios efectores. El concepto anterior sentó las bases para el planteamiento teórico de los tratamientos quirúrgicos en PD. El modelo también
permitió anticipar que la discinesia es consecuencia de la disminución de impulsos que llegan de las regiones de expulsión de impulsos y de ello resulta una activación
cortical excesiva por parte del tálamo. El componente anterior del modelo no es totalmente cierto, porque las lesiones de Gpi mejoran la discinesia en PD y no la intensi-
fican y ello sugiere que la frecuencia de emisión de impulsos es simplemente uno de los componentes que culmina en la presencia de discinesia. DBS, estimulación en-
cefálica profunda; Gpe, globo pálido externo; Gpi, globo pálido interno; SNc, sustancia negra pars compacta; SNr, sustancia negra pars reticular; STN, núcleo subtalámico;
VL, tálamo ventrolateral; PPN, núcleo pedunculopontino. (Con autorización de JA Obeso et al.: Trends Neurosci 23:S8, 2000.)

扯潫獭敤楣潳⹯牧
 2614 do el tratamiento sintomático más eficaz en PD y el fármaco de
referencia con el cual se comparan los nuevos tratamientos. Ningún
tratamiento médico o quirúrgico actual genera beneficios contra los
parkinsonismos mayores que los que se obtienen con la levodopa. El
fármaco en cuestión logra beneficios en las manifestaciones motoras
PARTE 17
clásicas de la enfermedad; prolonga la independencia y la capacidad
de trabajo remunerado, incrementa la calidad de vida y también pro-
longa esta última. Prácticamente todos los enfermos de PD experi-
mentan mejoría y el hecho de no lograrla después de un lapso de
prueba adecuado debe hacer que se cuestione el diagnóstico.
A pesar de lo comentado, la acción de la levodopa tiene importantes
limitaciones. Los efectos secundarios agudos de tipo dopaminérgico in-
Trastornos neurológicos
cluyen náusea, vómito e hipotensión ortostática. Éstos por lo común son
transitorios y es posible evitarlos mediante ajuste gradual de las dosis. Si
persisten, se les puede tratar con dosis adicionales del inhibidor de dopa
descarboxilasa periférico (como carbidopa) o un antagonista de dopami-
na periférica como la domperidona (no se distribuye en Estados Unidos).
De mayor importancia son las complicaciones motoras (véase adelante)
que se presentan en la mayor parte de los pacientes que reciben levodo-
pa por tiempo prolongado. Además, surgen a veces manifestaciones
como caídas, bloqueo motor, disfunción de tipo autónomo, trastornos
del sueño y demencia, que no son controlados de manera adecuada por
la levodopa. Por tal razón, las manifestaciones no dopaminérgicas men-
cionadas constituyen el origen principal de discapacidad y las razones
principales para internar en un asilo a sujetos con PD avanzada.
Las complicaciones motoras inducidas por la levodopa consisten en
fluctuaciones de la respuesta motora (“on” episodios cuando el fárma-
co ejerce su acción terapéutica y “off” episodios cuando las caracte-
rísticas del parkinsonismo vuelven) y presencia de movimientos
involuntarios conocidos como discinesias (fig. 449-6). Cuando los pa-
cientes comienzan a recibir levodopa los beneficios duran muchas ho-
ras a pesar de que el fármaco tiene una semivida relativamente corta
(60 a 90 min). Sin embargo, al persistir el tratamiento, se tornan cada
vez más breves los lapsos de beneficio después de recibir dosis indivi-
duales, hasta que se acerca a la semivida del fármaco; esta desaparición
del beneficio se conoce como efecto de esfumación de la respuesta. En
casos más graves, el paciente puede presentar un retraso en el lapso de
activación farmacológica (retraso de dicho lapso) o ninguna respuesta
a una dosis particular (ausencia de la fase de activación). Las discinesias
tienden a presentarse en el momento del máximo beneficio clínico y de
la concentración plasmática máxima del fármaco (discinesias con dosis
máxima). Por lo común, tienen naturaleza coreiforme, pero pueden
manifestarse en la forma de distonía, movimientos mioclónicos y otros
trastornos del movimiento. Si son poco intensos, casi no causan mo-
lestias, pero pueden ser incapacitantes en caso contrario y limitar la
capacidad de utilizar plenamente la levodopa para controlar las mani-
festaciones de la PD. En fases más avanzadas, se puede definir un ciclo
del fármaco de periodos “activos”, complicados por discinesias incapa-
citantes, e “inactivos”, en que se presentan las manifestaciones de par-
kinsonismo intenso y posturas distónicas dolorosas. Los enfermos
también presentan las “discinesias difásicas” que se producen cuando
la dosis de levodopa comienza a actuar y tal situación se repite cuando
la acción está en fase de desaparición. De manera típica, las discinesias
en cuestión consisten en movimientos transitorios, estereotípicos, rít-
Fase temprana de PD
Umbral para
discinesia
Efecto clínico
Efecto clínico
Umbral de
respuesta
↑Levodopa 2 4 6 ↑Levodopa
Tiempo (h)
r Respuesta motora de larga duración
r Incidencia pequeña de discinesias
FIGURA 4496. Cambios en la respuesta motora que ocasiona la administración de la levodopa por tiempo prolongado. Complicaciones motoras inducidas
por levodopa. Esquema del acortamiento gradual de la duración de una respuesta motora benéfica a la levodopa (disminución del lapso en que disminuye la acción
del fármaco) y la presencia de discinesias que complican el lapso en que actúa el fármaco. PD, enfermedad de Parkinson.
micos que abarcan predominantemente las extremidades inferiores y
que a menudo se acompañan de las manifestaciones parkinsonianas
en otras regiones corporales. Es posible aliviarlas por incremento poso-
lógico del fármaco, aunque dosis cada vez mayores pueden inducir
discinesias cada vez más intensas.
No se conoce en detalle el origen de las complicaciones motoras
inducidas por levodopa; muestran mayor posibilidad de presentarse
en mujeres, sujetos jóvenes con enfermedad intensa y con dosis más
altas (mg/kg) del medicamento. El modelo clásico de los ganglios
basales ha sido útil para conocer el origen de las manifestaciones
motoras en la PD, pero no ha sido tan provechoso para entender lo
referente a las discinesias inducidas por levodopa (fig. 449-5). El mo-
delo anticipa que la sustitución de dopamina podría inhibir de mane-
ra excesiva el sistema de impulsos de salida del globo pálido y con
ello hacer que aumente la actividad talamocortical, haya una mayor
estimulación de las regiones motoras corticales y presentarse discine-
sia. Sin embargo, las lesiones del globo pálido que anulan totalmente
su generación de impulsos, se acompañan de mejoría de la discinesia
y no de inducción de la misma, tal como lo sugiere el modelo clásico.
En la actualidad se piensa que la discinesia es consecuencia de las alte-
raciones (inducidas por levodopa) en el perfil de desencadenamiento
de impulsos por neuronas de la GPi (pausas, andanadas, sincronía y
otros más), y no simplemente por la sola frecuencia de emisión de
impulsos. Lo anterior a su vez induce la transmisión de información
errónea desde el globo pálido al tálamo/corteza y con ello surge
discinesia. Sobre tal base, la palidotomía mejoraría la discinesia al
bloquear este perfil de emisión de impulsos irregulares y evitar la
transferencia de información errónea a los sistemas motores.
Los datos actuales sugieren que la alteración de los perfiles de des-
encadenamiento de impulsos por las neuronas y las complicaciones
motoras depende de la sustitución no fisiológica de levodopa. En cir-
cunstancias normales, las concentraciones de dopamina del cuerpo
estriado son conservadas en forma relativamente constante. En el caso
de la PD, muestran degeneración las neuronas dopaminérgicas y la
generación de dopamina del cuerpo estriado depende de la disponi-
bilidad periférica de levodopa. Las dosis intermitentes de levodopa de
acción corta originan fluctuaciones de las concentraciones plasmáti-
cas, dada la variabilidad del tránsito del fármaco del estómago al
duodeno, sitio en que se absorbe, y también por la semivida corta del
medicamento. Tal variabilidad origina la exposición de los receptores
dopamínicos a concentraciones irregularmente altas y bajas de dopa-
mina. Se ha planteado la hipótesis de que el aporte más continuo de
levodopa evitaría el surgimiento de complicaciones motoras. Sobre
tal base, un estudio reciente con grupo testigo demostró que la infu-
sión intraintestinal continua del gel de levodopa/carbidopa se acom-
pañó de notable mejoría en el lapso de “off” y en el lapso de “on” o
presencia de respuestas sin discinesia en personas con PD avanzada,
en comparación con la levodopa oral, como norma optimizada.
En sujetos tratados con levodopa se observan a veces alteraciones
del comportamiento. Se ha descrito un síndrome de regulación erró-
nea dopaminérgica en individuos que necesitan ávidamente levodo-
pa y que reciben dosis frecuentes e innecesarias del fármaco, casi
como una adicción. Los enfermos de PD que reciben dosis altas de
levodopa también pueden mostrar comportamientos estereotípicos
PD moderada PD avanzada
Umbral para
discinesia
Umbral para
Efecto clínico
discinesia
Umbral de
respuesta Umbral de
respuesta
2 4 6 ↑Levodopa 2 4 6
Tiempo (h) Tiempo (h)
r Respuesta motora breve r Respuesta motora breve
r El lapso de “activación” de la levodopa puede r Lapso de “activación” de la levodopa; siempre
acompañarse de discinesias se acompaña de discinesias
扯潫獭敤楣潳⹯牧
e involuntarios como ensamblar y desensamblar incoherentemente
objetos o acumularlos y repartirlos. Lo anterior se conoce como actos
compulsivos, término tomado de la descripción sueca para los com-
portamientos incoherentes de los consumidores de anfetaminas por
tiempo prolongado. Con la levodopa a veces surge hipersexualidad y
otros trastornos del control de impulsos, aunque más bien se obser-
van con los agonistas dopaminérgicos.
AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS
Los fármacos en cuestión integran un grupo heterogéneo de sustancias
que actúan directamente en los receptores dopaminérgicos. A diferen-
cia de la levodopa, no necesitan metabolizarse hasta obtener un pro-
ducto activo y tampoco son objeto de metabolismo oxidativo. Los
primeros agonistas dopaminérgicos fueron los derivados de cornezuelo
de centeno (como la bromocriptina, la pergolida y la cabergolina) y
ocasionaron los efectos secundarios propios de tal sustancia, incluidos
daños en válvulas del corazón. Han sido sustituidos en gran medida por
la segunda generación de agonistas dopaminérgicos no provenientes
del cornezuelo (como pramipexol, ropirinol o rotigotina). En términos
generales, los agonistas dopaminérgicos no tienen una eficacia similar a
la de levodopa. Se introdujeron de forma inicial en la práctica clínica
como complementos de la levodopa para mejorar la función motora y
acortar el tiempo de “inactividad” del fármaco en situaciones de fluctua-
ción de las dosis. Más tarde, se demostró que los agonistas dopaminér-
gicos, a lo mejor por tener una acción relativamente larga, tenían menos
efectos colaterales, en comparación con la levodopa para inducir disci-
necia. Por lo anterior, muchos médicos comienzan el tratamiento con un
agonista dopaminérgico, aunque al final se necesitan en todos los casos
complementos de levodopa. En Estados Unidos se distribuye el ropirinol
y el pramipexol, en presentaciones orales de liberación inmediata (tres
veces al día) o prolongada (una vez al día). La rotigotina se administra en
un parche transdérmico, una vez al día. La apomorfina es un agonista
dopaminérgico cuya eficacia es similar a la de la levodopa, pero debe ser
administrada por vía parenteral y su semivida es muy corta, así como
la duración de su actividad (45 min). Por lo común, se le aplica por vía
subcutánea como fármaco de rescate para tratar los episodios inten-
sos de “inactividad” de la levodopa. La apomorfina también se puede
administrar por goteo endovenoso continuo y, según estudios, dismi-
nuye el tiempo de “inactividad” y la discinesia en enfermos en fase
avanzada. Sin embargo, el goteo endovenoso es difícil de practicar,
razón por la cual tal método no ha sido aprobado en Estados Unidos.
El uso de agonistas dopamínicos ocasiona muy diversas reacciones
secundarias. Las de tipo agudo son de manera predominante dopami-
nérgicas e incluyen náusea, vómito e hipotensión ortostática. Tal como
se observa con la levodopa, se pueden evitar por medio del ajuste
lento de las dosis. Los efectos secundarios que surgen con el uso por
tiempo prolongado comprenden alucinaciones y deficiencias de las
funciones cognitivas. Se han notificado situaciones de sedación, con
crisis repentinas e involuntarias de somnolencia mientras la persona
conduce un vehículo motorizado. Es importante indicar a los pacientes
todo lo referente a este posible problema, y que si están cansados no
conduzcan vehículos. Los agonistas dopaminérgicos se acompañan de
trastornos de control de impulsos como serían el juego patológico, la
hipersexualidad y el consumo de alimentos y la compra de objetos,
ambos de tipo compulsivo. No se ha dilucidado el origen exacto de
tales problemas y la razón por la cual se producen con mayor frecuen-
cia con el uso de agonistas dopaminérgicos que con la levodopa, pero
se ha dicho que intervienen los sistemas de recompensa propios de la
dopamina y alteraciones del cuerpo estriado. En términos generales,
los efectos secundarios crónicos dependen de la dosis y es posible
evitarlos o llevarlos al mínimo con dosis menores. Las inyecciones de
apomorfina o la aplicación de rotigotina en parches se complican con
la presencia de lesiones cutáneas en los puntos de administración.
INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA DE TIPO B
Los compuestos de esta categoría (MAO-B, monoamine oxidase type
B) inhiben la degradación de la dopamina a nivel central, provocando
que aumenten las concentraciones sinápticas de dicho neurotransmi-
sor. La selegilina y la rasagilina constituyen inhibidores relativamente
selectivos de la enzima MAO-B. En la esfera clínica, dichos inhibidores
generan beneficios antiparkinsonianos insignificantes cuando se utili-
zan solos en las etapas incipientes de la enfermedad, pero acortan el
tiempo de “inactividad” de la levodopa cuando se usan como comple-
mentos de ésta en sujetos con fluctuaciones motoras. Los inhibidores
de MAO-B por lo común son inocuos y tolerados de manera satisfacto-
ria; pueden intensificar la discinesia en sujetos que reciben levodopa,
扯潫獭敤楣潳⹯牧
situación que puede controlarse al ajustar en fracciones cada vez me- 2615
nores su posología. La inhibición de la isoforma de MAO-A impide el
metabolismo de la tiramina en el intestino, lo cual propicia una reac-
ción de hipertensión que puede ser letal, conocida como “hipertensión
CAPÍTULO 449
arterial tiramínica” porque llega a ser desencadenada por alimentos
con abundante tiramina, como algunos quesos, carnes curadas y vino
tinto. La selegilina y la rasagilina no inhiben funcionalmente MAO-A y
no ocasionan el efecto por hipertensión arterial tiramínica, que las
dosis típicamente utilizadas en la práctica clínica. Se han planteado
teóricamente algunos riesgos de la reacción serotoninérgica en indi-
viduos que reciben de manera concomitante inhibidores selectivos
de la recaptación de serotonina (SSRI, selective serotonin reuptake inhi-
Enfermedad de Parkinson y otras discinesias
bitors), pero muy pocas veces ocurre así en la práctica.
El interés en los inhibidores de MAO-B también se ha centrado en su
capacidad de mostrar efectos beneficiosos en la enfermedad. La toxici-
dad de MPTP se puede evitar por administración conjunta de un inhibi-
dor de MAO-B que bloquee su conversión en el ion piridínico tóxico
MPP+. Los inhibidores de MAO-B también tienen la capacidad de inhibir
el metabolismo oxidativo de la dopamina y evitar el estrés oxidativo.
Además, la selegilina y la rasagilina incorporan un anillo de propargil
dentro de su estructura molecular y ello les confiere efectos antiapoptó-
ticos en modelos de laboratorio. Los datos del estudio DATATOP indica-
ron que la selegilina retrasó en grado importante el lapso que medió
hasta que se produjo la incapacidad y para ello fue necesaria la introduc-
ción de levodopa en sujetos con PD no tratada. Sin embargo, fue impo-
sible dilucidar si ello provino de un efecto neuroprotector que retrasó el
tiempo de evolución de la enfermedad o fue un efecto sintomático que
simplemente disimuló la neurodegeneración en marcha. En fecha más
reciente, el estudio ADAGIO demostró que el tratamiento inicial con 1
mg de rasagilina/día pero no con 2 mg/día se obtuvieron beneficios que
no se habían alcanzado con el tratamiento tardío con el mismo fármaco,
dato congruente con el tiempo de evolución de la enfermedad; no obs-
tante, se desconoce la importancia de los datos anteriores a largo plazo.
INHIBIDORES DE LA CATECOLORTOMETILTRANSFERASA
Cuando se administra levodopa con un inhibidor de la descarboxila-
sa, se metaboliza de forma predominante en la periferia por acción de
la catecol-Orto-metiltransferasa (COMT, catechol-Ortho-methyltrans-
ferase). Los inhibidores de dicha enzima prolongan la semivida de
eliminación de levodopa y mejoran su biodisponibilidad en el cere-
bro. La combinación de levodopa con un inhibidor de COMT acorta el
lapso de “inactividad” y prolonga el de “actividad” de aquella en suje-
tos con cuadros fluctuantes, en tanto que mejora las calificaciones
motoras. En Estados Unidos se ha aprobado la distribución de dos
inhibidores de COMT, tolcapona y entacapona. También se cuenta
con un comprimido que combina levodopa, carbidopa y entacapona.
Los efectos secundarios de los inhibidores de COMT son más bien
dopaminérgicos (náusea, vómito, intensificación de la discinesia), y se
les puede controlar con disminución posológica de la levodopa de 20 a
30%. Con la tolcapona se ha descrito la presencia de diarrea intensa,
complicación que se observa en menor grado con la entacapona, y en
5 a 10% de los pacientes ello obliga a interrumpir el uso de los fármacos.
Con la tolcapona se han señalado casos de efectos tóxicos letales en el
hígado y se necesita para ese fin la medición periódica de la función
hepática; este problema no se ha observado con la entacapona. Con los
dos inhibidores de COMT, la orina adquiere un color oscuro debido a la
acumulación de un metabolito, pero tal hecho no tiene interés clínico.
Se ha propuesto que comenzar el uso de levodopa en combina-
ción con un inhibidor de COMT para mejorar la semivida de elimina-
ción, permitirá obtener un aporte más continuo de levodopa en los
sitios efectores y aminorará el riesgo de complicaciones motoras. El
resultado anterior se ha demostrado en un modelo preclínico de
MPTP, y el goteo continuo acorta el lapso de “inactividad” de la levo-
dopa y la discinesia en sujetos en fases avanzadas de PD, pero no se
detectó beneficio alguno si se iniciaba el uso de levodopa junto con
un inhibidor de COMT, en comparación con la levodopa sola en pa-
cientes en fases incipientes de PD, en el estudio STRIDE-PD; es posible
que ello haya surgido porque la combinación no se administró en in-
tervalos lo suficientemente frecuentes para que se dispusiera en forma
continua la levodopa en el sitio de acción. En la actualidad, la utilidad
principal de los inhibidores de COMT sigue observándose en pacien-
tes que presentan fluctuaciones motoras.
OTROS TRATAMIENTOS MÉDICOS
En la historia del tratamiento de la PD se utilizaron anticolinérgicos
con acción central como el trihexifenidilo y la benztropina, pero su
 2616 CUADRO 4495 Fármacos más usados en el tratamiento de la enfermedad en párrafos anteriores, con los estudios de algunos fármacos (como
de Parkinsona selegilina y rasagilina) se han obtenido resultados positivos congruen-
tes con un efecto modificador de la enfermedad. Sin embargo, hoy en
Fármaco Dosis (presentaciones) Dosificación típica día no es posible saber si los resultados positivos provinieron de la
Levodopaa neuroprotección, con lentificación de la evolución de la enfermedad, o
PARTE 17

Carbidopa/levodopa
Benserazida/levodopa
Carbidopa/levodopa CR
Benserazida/levodopa MDS
Parcopa
Carbidopa/levodopa/enta-
Trastornos neurológicos
10/100, 25/100, 25/
250 mg
25/100, 50/200 mg
25/100, 50/200 mg
25/200, 25/250 mg
10/100, 25/100, 25/250 mg
12.5/50/200, 18.75/75/200,
200-1 000 mg de fueron efectos sintomáticos desorientadores que disimularon la evolu-
levodopa/día 2-4 ción constante. CoQ10, un biointensficador y antioxidante mitocóndri-
veces al día co, atrajo la atención en una investigación preliminar positiva, situación
que no se repitió en estudios doble ciego de mayor magnitud.
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO
Desde hace más de 100 años se han utilizado tratamientos quirúrgicos
en la PD. Las lesiones en la corteza motora disminuyeron el temblor,

capona 25/100/200, pero se acompañaron de deficiencias motoras, razón por la cual se dejó
31.25/125/200, de usar tal enfoque. Más adelante se apreció que las lesiones en el nú-
37.5/150/200,
50/200/200 mg
cleo VIM del tálamo disminuían el temblor en la mitad contralateral del
cuerpo, sin inducir hemiparesia, pero las lesiones en cuestión no produ-
Agonistas dopaminérgicos
jeron mejoría significativa en otras manifestaciones incapacitantes de
Pramipexol 0.125, 0.25, 0.5, 1.0, 1.5 mg 0.25-1.0 mg tres veces PD. En el decenio de 1990, se demostró que las lesiones realizadas en
al día
la zona posteroventral de GPi (territorio motor) mejoraban la rigidez, la
Pramipexol ER 0.375, 0.75, 1.5. 3.0, 4.5 mg 1-3 mg/día
Ropinirol 0.25, 0.5, 1.0, 3.0 mg 6-24 mg/día
bradicinesia y también el temblor. Como dato importante, la palido-
Ropinirol XL 2, 4, 6, 8 mg 6-24 mg/día
tomía también se relacionó con mejoría notable de la discinesia con-
Rotigotina (parche) Parches de 2, 4, 6, 8 mg 4-24 mg/día tralateral. Esta técnica ha tenido aceptación porque ha ampliado los
Apomorfina SC 2-8 mg
conocimientos sobre la fisiopatología de PD (véase antes). A pesar de
ello, la técnica no es óptima para personas con afectación bilateral por-
Inhibidores de COMT
que las lesiones en ambos lados se acompañan de efectos secundarios
Entacapona 200 mg 200 mg con cada como disfagia, disartria y deficiencia de funciones cognitivas, y se ha
dosis de levodopa
sustituido en gran medida por la estimulación cerebral profunda (DBS,
Tolcapona 100, 200 mg 100-200 mg c/8 h
deep brain stimulation). Las lesiones unilaterales del STN se acompañan
Inhibidores de MAO-B de un mayor beneficio antiparkinsoniano y disminución en las necesida-
Selegilina 5 mg 5 mg c/12 h des de dosis de levodopa, pero hay preocupación respecto al riesgo de
Rasagilina 0.5, 1.0 mg 1.0 mg QAM hemibalismo, razón por la cual esta técnica no se realiza muy a menudo.
a El tratamiento debe adaptarse a cada paciente. En términos generales, la administración de Casi todas las técnicas quirúrgicas contra PD que se practican hoy
los fármacos se comenzará con dosis pequeñas que se ajustarán hasta llegar a la dosis óptima. en día utilizan DBS. En este caso, se coloca un electrodo en el área por
Nota: Es importante no interrumpir de forma repentina el uso de los fármacos, sino que se estimular y se conecta a un estimulador insertado en plano subcutá-
disminuirá poco a poco su dosis o se eliminarán según convenga. neo en la pared del tórax. La DBS remeda los efectos de una lesión sin
Abreviaturas: COMT, catecol-Orto-metiltransferasa; MAO-B, monoaminooxidasa de tipo B; QAM, necesidad de efectuar una lesión en el encéfalo. No se ha dilucidado
por la mañana.
del todo el mecanismo por el cual actúa DBS, pero pudiera actuar al
anular la señal irregular vinculada con PD y las complicaciones moto-
uso se abandonó desde que se introdujeron los dopaminérgicos. El ras. Las variables de estimulación pueden ajustarse en aspectos como
principal efecto clínico se localiza en el temblor, aunque no hay certe- la configuración de electrodos, voltaje, frecuencia y duración de pul-
za de que sea mejor el efecto que se obtiene con fármacos como la sos para llevar al máximo los beneficios y al mínimo los efectos secun-
levodopa y los agonistas dopaminérgicos. A pesar de todo, puede ser darios. En caso de que éstos sean intolerables, se puede interrumpir la
útil en algunos pacientes particulares. Su uso debe limitarse particu- estimulación y extraer el sistema. El método tiene la ventaja de que no
larmente en el anciano, pues el fármaco muestra propensión a inducir necesita que se practique una lesión en el encéfalo, razón por la cual
efectos secundarios que incluyen disfunción de vías urinarias, glauco- es idóneo para practicarlo en ambos lados con inocuidad relativa.
ma y en particular deficiencia de las funciones cognitivas. La DBS en caso de PD tiene como sitios predominantes de acción el
La amantadina posee sólo importancia histórica. En el comienzo se STN o la GPi. Con ella se logran resultados impresionantes en particu-
usó como un antiviral y se advirtió que también poseía efectos anti- lar en lo que toca al lapso de “inactivación” de la levodopa y las disci-
parkinsonianos que, en opinión de algunos expertos, provenían del nesias, pero no mejora las manifestaciones que no reaccionan a la
antagonismo del receptor de ácido N-metil-D-aspartato (NMDA, N- levodopa, ni evita el desarrollo o la progresión de los signos no dopa-
methyl-D-aspartate). Algunos médicos usan la amantadina en indivi- minérgicos, como la sensación de bloqueo motor, caídas y demencia.
duos con la forma incipiente de la enfermedad por sus efectos sinto- Por todo lo anterior, el método está indicado más bien para pacientes
máticos poco intensos, pero se le utiliza más bien como fármaco que padecen discapacidad como consecuencia de las complicaciones
contra la discinesia en pacientes con la forma avanzada de PD. Por esa motoras inducidas por la levodopa, que no pueden controlarse con la
razón, es el único tratamiento oral que en estudios comparativos terapia farmacológica. En los pacientes de ese tipo, se ha demostrado
aminora la discinesia en tanto que mejora los signos parkinsonianos, que DBS mejora la calidad de la vida, en comparación con el mejor
aunque sus beneficios pueden ser relativamente transitorios. El dete- tratamiento médico. Hay efectos secundarios del método quirúrgico
rioro cognitivo es una preocupación principal. Entre sus efectos ad- (hemorragia, infarto, infección), del sistema de DBS (infección, rotura o
versos están la livedo reticular e incremento ponderal. Es necesario desplazamiento de un electrodo, úlceras de la piel) o de la estimula-
interrumpir de forma gradual el uso de la amantadina, porque los ción (alteraciones oculares y del habla, calambres musculares, pareste-
pacientes pueden presentar manifestaciones de abstinencia. sias, depresión y, en raras ocasiones, suicidio). Datos de estudios
Están en fase de investigación clases nuevas de fármacos en un recientes indican que los beneficios después de DBS en STN y GPi son
intento de mejorar los efectos antiparkinsonianos, disminuir el tiem- similares, pero que la estimulación de esta última puede originar una
po en que no actúan los fármacos, y tratar o impedir la discinesia. menor frecuencia de la depresión. No todos los sujetos con PD son
Éstos incluyen antagonistas de la adenosina A2A, agonistas nicotíni- elegibles, pero el método es profundamente beneficioso para mu-
cos, antagonistas de glutamato y agonistas de 5-HT1A. chos. Los estudios de DBS en los primeros enfermos con PD indicaron
En el cuadro 449-5 se incluyen los principales fármacos y las po- beneficios en comparación con las medidas médicas, pero tal situa-
tencias de dosis con que se cuenta. ción debe compararse con el costo del procedimiento y el riesgo de
efectos secundarios. Estudios a largo plazo demostraron beneficios
NEUROPROTECCIÓN continuos en relación con las características motoras clásicas de PD,
A pesar de que se cuenta con muchos fármacos terapéuticos para pero con DBS no evitó que surgieran los signos no dopaminérgicos
combatir la PD, los enfermos pueden aún presentar resistencia al que siguen siendo causa de discapacidad. Los estudios han seguido
tratamiento farmacológico. La principal necesidad terapéutica no lo- valorando la forma óptima de utilizar DBS (en comparación de la esti-
grada aún en PD es contar con un tratamiento neuroprotector que mulación con baja frecuencia y la que se hace con alta frecuencia; sis-
lentifique o interrumpa la evolución de la enfermedad. Como se indicó tema cerrado, etc.). No se ha comparado DBS con otros tratamientos
扯潫獭敤楣潳⹯牧
orientados a mejorar la función motora sin ocasionar discinesia como
carbidopa/levodopa e infusiones de apomorfina. Algunos estudios
exploran puntos adicionales de acción de DBS en que se pudiera ob-
tener beneficio en las disfunciones locomotoras, la depresión y las
deficiencias cognitivas en pacientes con enfermedad de Parkinson.
DISEÑOS EXPERIMENTALES PARA LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
Ha surgido enorme interés de científicos hacia nuevos tratamientos
como posibles medios de aliviar PD; éstos incluyen tratamientos de tipo
celular (como el trasplante de células dopaminérgicas de la sustancia
negra fetal o neuronas dopaminérgicas obtenidas de células madre),
genoterapia y factores tróficos. Las estrategias de trasplante se basan en
la colocación de células dopaminérgicas en el cuerpo estriado para
sustituir las neuronas dopaminérgicas de la SNc en fase de degenera-
ción. Se ha demostrado que las células mesencefálicas de la sustancia
negra fetal sobreviven el implante, reinervan el cuerpo estriado en for-
ma organotípica y restauran la función motora en modelos de PD. Sin
embargo, en dos investigaciones doble ciego no se obtuvieron benefi-
cios importantes del trasplante de células de la sustancia negra del feto
en comparación con intervenciones quirúrgicas falsas, en lo referente a
sus puntos finales primarios. Como aspecto adicional, el injerto de célu-
las de la sustancia negra del feto se acompaña de una forma de discine-
sia no identificada con anterioridad que persistió después de disminuir
o incluso interrumpir la administración de levodopa. Según plantea-
mientos, ese fenómeno se vincula con la liberación no regulada de do-
pamina desde las neuronas serotonínicas. Además, hay datos de que
después de muchos años las neuronas embrionarias sanas trasplanta-
das, de tipo dopamínico, de donantes no vinculados familiarmente,
terminan por mostrar alteraciones propias de PD y se vuelven disfuncio-
nales, lo cual sugiere transferencia de alfa sinucleína de las neuronas
afectadas a las indemnes, por un mecanismo similar al que se observa
con priones (véase antes). De mayor importancia, quizá no hay certeza
respecto a si la forma de sustituir neuronas dopamínicas solas mejorará
las características no dopaminérgicas como caídas y demencia, que
constituyen las causas principales de discapacidad en personas con
enfermedad avanzada. Las mismas preocupaciones son válidas en el
caso de neuronas dopamínicas provenientes de células madre, que no
se han estudiado de forma apropiada en pacientes con PD; de esta for-
ma, surge la preocupación adicional del desarrollo de tumores y reac-
ciones secundarias no previstas. No es promisorio el futuro a corto plazo
de estas técnicas como tratamiento de PD, cuando menos en su estado
actual, ni existen bases científicas para justificar su aplicación corriente
con células madre, como se dispone en el mercado de algunos países.
Los factores tróficos constituyen una serie de proteínas que inducen
el crecimiento neuronal y recuperan la función de neuronas dañadas.
Se conocen algunos factores tróficos que, según estudios, han demos-
trado efectos beneficiosos en las neuronas dopamínicas en estudios de
laboratorio. El factor neurotrófico derivado de las células gliales (GDNF,
glial-derived neurotrophic factor) y la neurturina han atraído la atención
particular como posibles formas de tratamiento de PD. Sin embargo,
investigaciones doble ciego de infusiones intraventricular e intraputa-
minal de GDNF no han demostrado beneficios en comparación con el
placebo en pacientes con PD, lo cual tal vez se debió a la inserción y
llegada inadecuadas de la molécula trófica en toda la región efectora.
El aporte de genes conlleva la posibilidad de un suministro amplio
en toda la región efectora y la expresión a largo plazo de una proteína
terapéutica con un solo método. La genoterapia entraña la coloca-
ción de DNA de una proteína terapéutica en un virus vector que
pueda llegar hasta las regiones efectoras específicas. Después de lo
mencionado, se incorpora el DNA de la proteína terapéutica en el
genoma de la célula del hospedador y se libera en forma continua. El
virus AAV2 se ha utilizado más a menudo como el vector, porque no
induce una respuesta inflamatoria, no se incorpora en el genoma del
hospedador y ocasiona una expresión genómica verdadera. Los estu-
dios de la inserción del factor trófico neurturina con AAV2 como
vector, en humanos, generaron resultados promisorios en investiga-
ciones abiertas, pero no se produjeron en estudios doble ciego, tal
vez porque el daño axónico en PD impidió la inserción retrógrada de
la proteína hasta las neuronas dopamínicas en SNc, donde necesitaba
inducir el incremento de genes de reparación necesarios para la res-
puesta trófica. Sin embargo, también fracasó otro estudio doble cie-
go de AAV2-neurturina transportados al putamen y al SNc.
La inserción de genes también se ha explorado como forma de
hacer llegar la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos con tirosina
hidroxilasa o sin ella, al cuerpo estriado, para facilitar la producción de
dopamina y la descarboxilasa de ácido glutámico al STN para inhibir
扯潫獭敤楣潳⹯牧
la activación hiperactiva de neuronas. Ninguno de estos métodos ha 2617
sido eficaz en pacientes con PD. Aún más, aunque la tecnología de
inserción génica tiene enorme potencial, conlleva el riesgo de efectos
secundarios no previstos, y las estrategias actuales dirigidas al siste-
CAPÍTULO 449
ma negroestriado no se ocupan de las características no dopaminér-
gicas de la enfermedad.
TRATAMIENTO DE LOS SIGNOS NO MOTORES NI DOPAMINÉRGICOS DE PD
El tratamiento de PD se ha orientado fundamentalmente a las caracte-
rísticas dopaminérgicas de la enfermedad, pero es importante tomar en
consideración la corrección de los signos no dopaminérgicos. Algunas
de ellas, de tipo no motor, a pesar de que se consideró que no refleja-
ban alteraciones dopaminérgicas, obtuvieron beneficios de fármacos
Enfermedad de Parkinson y otras discinesias
dopaminérgicos. Por ejemplo, durante el periodo de “inactividad” de la
levodopa empeoraron problemas como ansiedad, ataques de pánico,
depresión, diaforesis, problemas de tipo sensitivo, bloqueo motor y
estreñimiento, y mejoraron cuando lo hizo el control dopaminérgico.
En promedio, la mitad de los sujetos con PD presentan depresión en la
evolución de su enfermedad, que a menudo no es diagnosticada ni
tratada con la suficiencia debida. Los fármacos antiparkinsonianos son
útiles, pero es importante recurrir a los antidepresivos, particularmente
en quienes muestran depresión mayor. Los síndromes serotoninérgicos
han constituido una preocupación teórica con el uso combinado de
SSRI y los inhibidores de MAO-B, aunque rara vez se presentan. La an-
siedad se puede tratar con benzodiacepinas de acción corta.
Las psicosis pueden constituir un gran problema para algunos indi-
viduos con PD. A diferencia de AD, de forma típica las alucinaciones son
visuales, figuradas y no amenazantes. Un aspecto importante al respec-
to es que limitan el empleo de fármacos dopaminérgicos para controlar
de forma adecuada las manifestaciones de la enfermedad. La psicosis
en la PD suele mejorar con dosis pequeñas de neurolépticos atípicos.
De ellos, la clozapina es el más eficaz, pero puede generar agranuloci-
tosis y por ello es indispensable la medición sérica del número de leu-
cocitos. Por tal motivo muchos médicos comienzan con quetiapina, a
pesar de que no se ha confirmado su eficacia en investigaciones en
grupos testigo que recibieron placebo. Las alucinaciones en personas
con PD suelen ser las precursoras de demencia en desarrollo.
La demencia en la enfermedad de Parkinson (PDD, PD dementia), es
frecuente y afecta incluso a 80% de los pacientes. Su frecuencia se incre-
menta con el envejecimiento, y a diferencia de AD, afecta más bien las
funciones ejecutivas y la atención, y deja relativamente intactas el len-
guaje, la memoria y el cálculo. Cuando la antecede a la disfunción mo-
tora o surge en término de 12 meses de haber comenzado, suele
denominársele demencia con cuerpos de Lewy (DLB; cap. 448). Los
pacientes en este caso fácilmente muestran alucinaciones y fluctuacio-
nes diurnas. En la imagen histopatológica, DLB se caracteriza por la
presencia de cuerpos de Lewy distribuidos en toda la corteza cerebral
(en particular el hipocampo y la amígdala) y a menudo también se rela-
ciona con AD. Es posible que DLB y PDD sean parte de un espectro de la
enfermedad y no entidades patológicas separadas. Antes de que surja
la demencia se advierten deficiencias leves en las funciones cognitivas
(MCI, mild cognitive impairment) y es un índice más fiable de que es in-
minente la demencia en PD, que en la población general. Los fármacos
dopaminérgicos empeoran la función cognitiva en pacientes dementes
y es importante abandonar su empleo o disminuir sus dosis, y llegar (si
es posible) a un punto medio entre el beneficio antiparkinsoniano y la
conservación de la función cognitiva. Por lo común, se interrumpe el
uso de fármacos en la secuencia siguiente: anticolinérgicos, amantadi-
na, agonistas dopaminérgicos, inhibidores de COMT e inhibidores de
MAO-B. Al final, los sujetos con deficiencias cognitivas deben recibir la
dosis mínima de la levodopa ordinaria con que se logren efectos anti-
parkinsonianos significativos y que no agraven la disfunción mental. Los
antagonistas colinérgicos como la rivastigmina y el donepezilo disminu-
yen el índice de deterioro de los componentes de la función cognitiva
en estudios comparativos, y mejoran la atención, aunque, de forma típi-
ca, no mejoran la función cognitiva de manera significativa.
Las alteraciones del sistema autónomo son comunes y a menudo
obligan a prestarles atención. La hipotensión ortostática puede gene-
rar problemas y contribuir a las caídas. El tratamiento inicial debe incluir
sal de mesa a la alimentación y elevar la cabecera de la cama para im-
pedir la natriuresis nocturna. Las dosis bajas de fludrocortisol o mido-
drina controlan gran parte de los trastornos de ese tipo. En casos graves
cabe recurrir a vasopresina, eritropoyetina y el precursor noradrenérgi-
co 3-0-metilDOPS. Si desde el comienzo de la enfermedad es notable la
hipotensión ortostática, habrá que pensar en el uso de MSA. En la dis-
función sexual pueden ser útiles sildenafilo o tadalafilo. Los problemas
 2618 de vías urinarias, en particular en los varones, deben ser tratados en
consulta con un urólogo, para descartar problemas de la próstata. Los
anticolinérgicos, como la oxibutinina pueden ser útiles. El estreñimiento
constituye un problema muy grave en personas con PD; en este sentido
son útiles los laxantes de acción leve o las enemas, pero los médicos en
PARTE 17
primer lugar deben asegurar que las personas beban volúmenes ade-
cuados de líquidos y consuman alimentos con abundante fibra vegetal,
que incluyen hortalizas foliáceas verdes y salvado. También son útiles
algunos fármacos que estimulan la motilidad del tubo digestivo.
Las alteraciones del sueño son frecuentes en sujetos con PD y mu-
chos muestran fragmentación del sueño con lapsos excesivos diurnos
de somnolencia. El síndrome de piernas inquietas, apnea hípnica y
Trastornos neurológicos
otros trastornos del sueño deben ser tratados de manera apropiada. El
trastorno de la conducta por sueño REM (RBD, REM behavior disorder) es
un síndrome compuesto de movimientos o vocalizaciones violentas
durante el sueño REM y tal vez representa la “expresión manifiesta” de
sueños porque es ineficaz la inhibición normal de movimientos que tí-
picamente acompaña al sueño de tipo REM. Muchos enfermos de PD
tienen antecedente de RBD que surgió antes de que comenzaran los
signos clásicos motores de PD; muchos de los casos de RBD evolucio-
naron hasta ser una alfa sinucleinopatía (PD o MSA). Para controlar el
problema anterior por lo regular son eficaces dosis pequeñas de clo-
nazepam (0.5 a 1 mg a la hora de dormir). A veces se necesita consultar
con un hipnólogo y practicar polisomnografía para identificar los pro-
blemas del sueño, y ser tratados de manera óptima.
TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO
Una causa importante de discapacidad en sujetos con PD es la disfun-
ción locomotora con caídas (deficiencia ortostática). La administra-
ción de dopaminérgicos es útil en sujetos cuya marcha empeora en
lapsos de “inactividad” de la levodopa, pero en la actualidad no se
dispone de medios específicos para corregir el problema. Se necesi-
tan al final bastones y caminadores para mejorar la estabilidad y
aminorar el riesgo de caídas.
Una causa principal de las caídas es el fenómeno de bloqueo motor
en el cual el paciente de forma repentina queda inmóvil en el sitio en
que se encuentra, durante segundos o minutos, como si tuviera adhe-
ridos los pies al suelo. El bloqueo motor puede surgir durante los pe-
riodos de actividad o inactividad del fármaco; si se producen durante
los periodos de inactividad puede reaccionar al uso de dopaminérgi-
cos, aunque no existe un tratamiento específico para utilizar en el
bloqueo motor que se presenta en el periodo de actividad de los fár-
macos. Algunos pacientes reaccionarán a pistas sensitivas como cami-
nar en el mismo sitio, cantar una canción o pisar una línea imaginaria.
Se ha demostrado que el ejercicio con toda una diversidad de movi-
mientos activos y pasivos conserva e incluso mejora la función de pa-
cientes con PD, y los ejercicios activos y pasivos en todo el arco de
movimiento aminoran el peligro de artritis y articulaciones bloqueadas.
Algunos estudios de laboratorios sugieren la posibilidad de que los ejer-
cicios tendrían también efectos neuroprotectores, situación que no ha
sido confirmada en PD. En términos generales, se recomienda el ejerci-
cio en todos los enfermos con PD, aunque no hay tanta certeza de que
se necesite fisioterapia o ejercicios específicos como taichi. Es importan-
te que el paciente conserve sus actividades sociales e intelectuales en la
medida de lo posible. Elementos importantes del plan asistencial global
incluyen educación, auxilio en planificación financiera, servicios sociales
y atención a la seguridad dentro del hogar. En Estados Unidos se obtiene
información que distribuyen innumerables fundaciones que auxilian a
los enfermos de PD y también en Internet, pero es importante revisarlos
con los médicos para corroborar su exactitud. Es necesario tomar en
consideración también las necesidades de los cuidadores. El cuidado de
una persona con PD incluye notable esfuerzo físico, y también hay una
mayor incidencia de depresión en estos profesionales. En este sentido,
son útiles los grupos de apoyo de pacientes y cuidadores.
TRATAMIENTO ACTUAL DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
El tratamiento de la enfermedad de Parkinson debe adaptarse a las
necesidades de cada enfermo y no hay una sola estrategia aceptada
unánimemente que sea pertinente para todos los pacientes. Sin duda,
si un fármaco posee efectos modificadores de la enfermedad, su uso
se emprenderá desde la fecha del diagnóstico. Por tal motivo, el es-
treñimiento, RBD y la anosmia pueden constituir manifestaciones
premotoras de la enfermedad y permitir el comienzo del uso de tera-
pia farmacológica que modifique la enfermedad incluso antes de que
se manifiesten los clásicos signos motores del trastorno. Sin embargo,
hasta la fecha ningún tratamiento ha modificado la enfermedad. En lo
扯潫獭敤楣潳⹯牧
que se refiere a la situación actual, los médicos deben utilizar su criterio
para decidir si comienzan a utilizar rasagilina o no (véase antes), u otros
fármacos, por sus posibles efectos modificadores de la enfermedad.
El punto siguiente por abordar es la fecha y momento de empren-
der el tratamiento de los síntomas. Los datos de algunos estudios
sugieren que tal vez sería mejor iniciarlo en el momento del diagnós-
tico (o poco después), para así conservar los mecanismos compensa-
dores beneficiosos y tal vez brindar beneficios funcionales incluso en
la fase incipiente de la enfermedad. La levodopa sigue siendo el fárma-
co más eficaz para combatir los síntomas de PD y algunos recomien-
dan comenzar su uso inmediato, en dosis relativamente pequeñas
(≤400 mg/día), en tanto que otros prefieren retrasar la administración
de tal fármaco, sobre todo en pacientes jóvenes, para así aminorar el
riesgo de provocar complicaciones motoras. Una estrategia alterna
sería comenzar el tratamiento con un inhibidor de MAO-B, un agonista
dopaminérgico o ambos fármacos, y reservar la levodopa para etapas
ulteriores en que ya con los dos tipos de medicamentos no se obtenga
control satisfactorio. Al tomar la decisión anterior, habrá que conside-
rar factores como edad, grado de incapacidad y el perfil de efectos
secundarios del medicamento. En sujetos con discapacidad más gra-
ve, ancianos y en los que tienen deficiencias cognitivas, o si no hay
certidumbre del diagnóstico, muchos médicos emprenderían el trata-
miento con levodopa. Sea cual sea el fármaco elegido en un principio,
es importante no abstenerse de administrar levodopa cuando el pa-
ciente no puede ser controlado adecuadamente con otros fármacos.
En caso de surgir complicaciones motoras es posible tratarlas en el
comienzo por medio de ajustes en la frecuencia y la dosis de la levo-
dopa o combinar dosis menores de ella con un agonista dopaminér-
gico, un inhibidor de COMT u otro inhibidor de MAO-B. La amantadina
es el único fármaco que, según se ha demostrado, trata la discinesia
sin empeorar el parkinsonismo, pero sus beneficios pueden ser cortos
y genera importantes efectos secundarios relacionados con la fun-
ción cognitiva. En casos graves, por lo común se necesita pensar en la
cirugía como DBS si la persona es elegible pero, como se ha descrito,
también conlleva sus propias complicaciones. El goteo continuo del
gel intestinal de levodopa/carbidopa al parecer genera beneficios si-
milares al de DBS, aunque también necesita de una intervención
quirúrgica con la posibilidad de complicaciones graves. Otra opción
terapéutica es la venoclisis continua de apomorfina y no necesita de
intervención quirúrgica alguna, pero produce nódulos cutáneos que
pueden ser molestos. No se han realizado estudios comparativos de
estos procedimientos en pacientes con enfermedad más avanzada.
No han cesado los intentos de contar con una presentación oral o
transdérmica de larga acción de la levodopa, que posea las mismas
propiedades farmacocinéticas del fármaco en solución. Con tal pre-
sentación se obtendrían todos los beneficios del medicamento sin las
complicaciones motoras que genera y así se ahorraría al sujeto recu-
rrir a otros fármacos y a la intervención quirúrgica.
En la figura 449-7 se incluye un algoritmo de decisiones que toma
en consideración las opciones terapéuticas y puntos de decisión en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
TRASTORNOS HIPERCINÉTICOS
Los trastornos hipercinéticos se caracterizan por movimientos involunta-
rios sin debilidad que se presentan aislados o combinados (cuadro 449-6).
Los trastornos y las enfermedades principales en los cuales se manifiestan
se exponen en esta sección.
TEMBLOR
CUADRO CLÍNICO
El temblor consiste en contracciones alternadas de músculos agonistas y
antagonistas en una forma oscilatoria y rítmica. Pueden surgir de forma
intensa en el reposo (temblor de reposo), al asumir una postura (temblor
postural) o al intentar alcanzar de forma activa un objeto particular (tem-
blor cinético). También se valora al temblor de acuerdo con su distribu-
ción, frecuencia y disfunción neurológica relacionada.
La PD se caracteriza por temblor en reposo, temblor hereditario (ET,
essential tremor) expresado por un temblor postural (al tratar de mantener
una postura), y enfermedad cerebelosa manifestada por un temblor de in-
tención o cinético (al tratar de alcanzar un objeto). Las personas sin pro-
blemas de salud tienen un temblor fisiológico que se manifiesta de forma
típica por oscilaciones leves, de alta frecuencia (10 a 12 Hz), de tipo postu-
ral o en la acción, sin consecuencias clínicas y a menudo se le identifica
con el empleo de un acelerómetro. En hasta 10% de la población se identi-
 ALGORITMO PARA EL TRATAMIENTO
DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
Enfermedad de Parkinson
Intervención no farmacológica Intervención farmacológica
Neuroprotección–¿rasagilina?
Discapacidad funcional
Sí No
Agonistas dopamínicos Levodopa
Tratamiento por combinación
Levodopa/agonista
dopamínico/inhibidor
de COMT/inhibidor de MAO-B
Cirugía/CDS
FIGURA 4497. Opciones terapéuticas en el tratamiento de PD. Los puntos de
decisión incluyen: 1) introducción de terapéutica neuroprotectora: hasta la fecha no
se ha probado que algún fármaco tenga características neuroprotectoras o de
modificación de la enfermedad, ni su uso se ha aprobado, pero algunos fármacos
tienen tal capacidad con base en los datos de laboratorio y de estudios clínicos
preliminares (p. ej., la administración de 1 mg de rasagilina/día; de 1 200 mg de
coenzima Q10/día y los agonistas dopaminérgicos ropinirol y pramipexol). 2) Fecha
para emprender el tratamiento sintomático. Ha surgido una tendencia a comenzar
el tratamiento para la fecha del diagnóstico o en los comienzos de la evolución de
la enfermedad, porque los pacientes pueden tener una discapacidad moderada
incluso en las fases incipientes y existe la posibilidad de que el tratamiento tempra-
no pudiera conservar los mecanismos compensatorios benéficos; sin embargo, al-
gunos expertos recomiendan esperar hasta que surja la discapacidad funcional,
antes de emprender el tratamiento. 3) Tratamiento por iniciar: muchos expertos se
inclinan por comenzar con el uso de un inhibidor de monoaminooxidasa de tipo B
(MAO-B) en personas con afectación muy pequeña, por el notable perfil de inocui-
dad del fármaco y la posibilidad de un efecto que modifique la enfermedad; los
agonistas dopamínicos para pacientes más jóvenes con discapacidad funcional
significativa para aminorar el riesgo de complicaciones motoras y la levodopa para
personas con enfermedad más avanzada, ancianos y aquellas con deficiencia
cognitiva. Estudios recientes sugieren el uso oportuno de varios fármacos con dosis
pequeñas de ellos, para evitar efectos secundarios que acompañan a las dosis gran-
des de cualquier fármaco aislado. 4) Tratamiento de complicaciones motoras. Las
complicaciones motoras se combaten típicamente con combinaciones terapéuti-
cas en intentos de disminuir la discinesia y mejorar el tiempo en que está activo el
fármaco. Si no se logra control satisfactorio con las medidas médicas, cabe consi-
derar el uso de tratamientos quirúrgicos como DBS o el goteo continuo de gel
intestinal de levodopa/carbodopa. 5) Estrategias no farmacológicas: cabe conside-
rar en todo el curso de la enfermedad intervenciones como ejercicio, enseñanza y
apoyo. CDS, estimulación dopaminérgica continua; COMT, catecol-O-metiltransfe-
rasa. (Adaptado con permiso de CW Olanow et al.: Neurology, 72:S1, 2009.)
fica un temblor fisiológico intensificado (EPT, enhanced physiologic tre-
mor), que suele acompañarse de ansiedad, fatiga, alguna alteración del
metabolismo (como hipertiroidismo, alteraciones de electrolitos); uso de
fármacos (como el ácido valproico, litio) o toxinas (como alcohol). Al ini-
cio, el tratamiento se orienta a controlar el trastorno subyacente y, si es
necesario, a menudo mejorará con un bloqueador beta.
TEMBLOR HEREDITARIO
Este tipo de temblor es la discinesia más frecuente en Estados Unidos y
ataca en promedio de cinco a 10 millones de personas. Puede presentarse
en la niñez, pero su prevalencia aumenta de forma extraordinaria después
de los 70 años de vida. El ET se caracteriza por oscilaciones de alta fre-
cuencia (6 a 10 Hz), que afecta predominantemente a extremidades supe-
riores. El temblor muy a menudo se manifiesta en la forma postural o de
actividad (cinético) y, en casos graves, interfiere con funciones como la
ingestión de alimentos y bebidas. De forma típica es bilateral, pero puede
comenzar en un lado y seguir siendo asimétrico. Las personas con la for-
扯潫獭敤楣潳⹯牧
CUADRO 4496 Trastornos hipercinéticos 2619
Temblor Oscilación rítmica de una zona corporal por contracciones mus-
culares intermitentes
CAPÍTULO 449
Distonía Contracciones musculares sostenidas o repetidas con perfil invo-
luntario que a menudo se acompaña de movimientos de retor-
cimiento y posturas anómalas
Atetosis Movimientos involuntarios lentos, distales, de retorcimiento, con
propensión a abarcar manos y brazos (representa una forma de
distonía con movilidad creciente)
Corea Movimientos involuntarios irregulares como de danza, graciosos,
semivoluntarios y rápidos que abarcan grupos musculares dista-
les o proximales. Cuando los movimientos tienen gran amplitud y
Enfermedad de Parkinson y otras discinesias
distribución proximal predominante se utiliza el término balismo
Mioclono Contracciones musculares arrítmicas, a semejanza de espasmos,
breves (duran <100 ms) y repentinas
Tic Contracciones musculares estereotípicas, repetidas y breves que
suelen reducir. A veces son simples y abarcan grupos musculares
únicos o complejos y abarcan todas las actividades motoras
ma intensa del trastorno pueden tener un temblor de intención con activi-
dad supraumbral y lentitud de movimientos. El temblor afecta la cabeza en
30% de los casos, la voz en 20%, la lengua en 20%, la cara y el maxilar in-
ferior en 10% y las extremidades inferiores en 10% de las veces (todas las
cifras son aproximadas). De modo característico, mejora con el consumo
de bebidas alcohólicas y empeora con el estrés. A veces hay deficiencia
sutil de la coordinación o de la marcha en tándem, y se han descrito alte-
raciones de la audición, funciones cognitivas e incluso el olfato, pero por
lo común los datos de la exploración neurológica son normales, salvo el
temblor. La entidad patológica principal por incluir en el diagnóstico dife-
rencial es el temblor distónico (véase después) o la PD. Es posible diferenciar
dicha enfermedad del temblor esencial, por la presencia de bradicinesia,
rigidez, micrografía y otras características parkinsonianas. Sin embargo, el
explorador no debe olvidar que los sujetos con PD pueden tener un tem-
blor postural y los sujetos con ET pueden terminar por mostrar un tem-
blor en reposo. Las formas recién mencionadas comienzan de forma típica
después de un lapso de latencia de unos segundos (temblor emergente). El
explorador tendrá gran cuidado de diferenciar el efecto del temblor en la
medición del tono en caso de ET respecto de la rigidez en rueda dentada
que se desarrolla en la enfermedad de Parkinson.
ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA
Se desconocen los dos factores mencionados, que son propios del ET. En
promedio, la mitad de los pacientes tiene un antecedente familiar positivo,
con un perfil dominante autosómico de herencia. Estudios de ligamiento
han detectado loci en cromosomas 3q13 (ETM-1), 2p22-25 (ETM-2) y
6p23 (ETM-3), pero hasta la fecha no se han identificado genes causales.
GWAS demostró un vínculo con el gen LINGO1, que interviene en la dife-
renciación y la mielinización oligodendrocítica, particularmente en pa-
cientes con ET de comienzo reciente. Hace poco tiempo se dijo que la
mutación finalizadora en el gen fusionado de sarcoma (FUS) constituía una
causa de ET en una familia multigeneracional de Canadá; el dato mencio-
nado asume interés particular, porque las mutaciones diferentes en FUS
son causa identificada de esclerosis lateral amiotrófica familiar (cap. 452).
Es posible que existan otros genes sin descubrir como causa de temblor
hereditario. Se ha dicho que el cerebelo y las olivas inferiores constituyen
sitios posibles de un “marcapaso del temblor”, con base en la presencia de
signos cerebelosos y una actividad metabólica y un incremento en el flujo
sanguíneo en tales regiones en algunos pacientes. Algunos signos patológi-
cos han descrito alteraciones cerebelosas con pérdida de las células de Pur-
kinje y torpedos axónicos. Sin embargo, no se ha definido la correlación
patológica precisa con el temblor hereditario.
TRATAMIENTO
El cuadro en muchos casos tiene poca intensidad y no necesita tratamiento,
salvo la tranquilización verbal. En ocasiones puede ser intenso e interferir en
el consumo de alimentos, la escritura manual y actividades de la vida diaria;
tal situación surge con mayor frecuencia conforme envejece el paciente y
suele acompañarse de disminución en la frecuencia del temblor. Los blo-
queadores beta o la primidona constituyen los fármacos corrientes contra
ET y son útiles en promedio en la mitad de los casos. El propranolol (20 a 120
mg al día en fracciones) suele ser eficaz en dosis relativamente pequeñas,
pero en algunos enfermos dosis mayores pueden ser eficaces. Dicho fármaco
está contraindicado en individuos con bradicardia o asma. El mayor efecto
se observa en el temblor de las manos, en tanto que el de la cabeza suele ser
 2620 resistente al tratamiento. La primidona puede ser útil pero habrá que empe-
zar su uso con dosis pequeñas (12.5 mg) que se aumentarán poco a poco
(125 a 250 mg tres veces al día) para evitar la sedación. Se han señalado be-
neficios con gabapentina y topiramato. Las inyecciones de toxina botulínica
pueden ser útiles en caso de temblor de extremidades o de la voz, pero su
PARTE 17
aplicación a veces se acompaña de debilidad muscular secundaria. Las inter-
venciones quirúrgicas practicadas en el núcleo VIM del tálamo pueden ser
muy eficaces en pacientes graves que no responden a farmacoterapia.
DISTONÍA
CUADRO CLÍNICO
La distonía es un trastorno caracterizado por las contracciones musculares
Trastornos neurológicos
sostenidas o repetitivas involuntarias que a menudo se acompañan de mo-
vimientos de retorcimiento o repetitivos y posiciones anómalas. El trastor-
no puede variar desde contracciones leves en un grupo individual de
músculos, hasta la afectación grave e incapacitante de múltiples grupos
musculares. En Estados Unidos se calcula que su frecuencia es de 300 000
casos, pero posiblemente sea una cifra mucho mayor porque en muchas
situaciones no se les identifica debidamente. La distonía suele ser desenca-
denada por movimientos voluntarios (distonía de acción) y extenderse has-
ta abarcar grupos musculares y regiones corporales no necesarias para una
acción particular (flujo excesivo). Es agravada por estrés y fatiga y aplacada
por la relajación y trucos sensitivos como tocar una zona afectada del cuer-
po (que es antagonista). La distonía se clasifica de acuerdo con la edad de
inicio (niñez en comparación con vida adulta), distribución (focal, multifo-
cal, segmentaria o generalizada) o causa (primaria o secundaria).
DISTONÍAS PRIMARIAS
Se han vinculado con las distonías al menos 16 mutaciones de genes y se
han clasificado como DYT1 y DYT16. La distonía por torsión idiopática
(DYT1) o de Oppenheim es una forma infantil de distonía con un meca-
nismo de herencia dominante autosómico que afecta a familias de judíos
asquenazíes en su mayoría.
La mayor parte de los pacientes tiene menos de 26 años cuando comienza
el trastorno (media, 14 años). En individuos en quienes el trastorno se pre-
sentó en la juventud, la distonía de modo típico comienza en un pie o un
brazo y en 60 a 70% evoluciona hasta abarcar otras extremidades, la cabeza
y el cuello. En casos graves pueden surgir deformidades posturales incapaci-
tantes que impidan la movilidad. La intensidad del cuadro varía dentro de
los miembros de una familia, en la cual algunos familiares afectados tienen
discapacidad grave y otros sólo la forma leve que incluso no se identifica.
Muchos casos de origen infantil están ligados a una mutación en el gen
DYT1 situado en el cromosoma 9q34, del cual se produce una deleción del
trinucleótido GAG con pérdida de un par de residuos de glutamato en la
proteína torsina A. Las mutaciones DYT1 se observan en 90% de los pacien-
tes asquenazíes con mutaciones en DYT1 que quizá dependan de un efecto
fundador que se produjo unos 350 años antes. Se advierte penetrancia varia-
ble, pues sólo alrededor de 30% de los portadores del gen expresan un feno-
tipo clínico. Se desconoce la razón por la que algunos portadores expresan
sintonía y otros no. También se desconoce la función de la torsina A, pero es
un miembro de la familia AAA+ (ATPasa) que se asemeja a las proteínas del
choque térmico y pudiera vincularse con la regulación de proteínas; asimis-
mo, se desconoce la alteración exacta de la cual proviene la distonía de DYT1.
La distonía que mejora con dopa (DRD, dopa responsive distonia) o la
variante Segawa (DYT5) constituyen formas de distonía infantil, con he-
rencia dominante, causadas por la mutación del gen que codifica GTP ci-
clohidrolasa-I, la enzima cineticolimitante que interviene en la síntesis de
tetrahidrobiopterina; la mutación mencionada ocasiona un defecto en la
síntesis de la tirosina hidroxilasa, enzima esencial en la formación de do-
pamina. DRD en forma típica se desarrolla en los primeros años de la ni-
ñez (uno a 12 años), y se caracteriza por distonía de pies que interfiere en
la marcha. A menudo se presentan fluctuaciones diurnas y la locomoción
se empeora conforme pasan las horas del día y mejora con el sueño. DRD
se caracteriza por una respuesta excelente y sostenida a dosis pequeña de
levodopa. El cuadro inicial en algunos pacientes incluye manifestaciones
parkinsonianas, pero es necesario diferenciarlas de PD infantil por estu-
dios normales dopamínicos del cuerpo estriado y la ausencia de discine-
sias inducidas por levodopa. En ocasiones, se confunde a DRD con la
parálisis cerebral porque el paciente parece mostrar espasticidad, hiperre-
flexia y respuestas de Babinski (que posiblemente traducen la presencia de
una contracción distónica y no una lesión motoneurona superior). Todo
sujeto en quien se sospecha distonía infantil debe recibir levodopa duran-
te un lapso de prueba, para descartar tal cuadro patológico.
Se han identificado en familias de la secta Amish mutaciones en el gen
THAP1 (DYT6) en el cromosoma 8p21q22, y son la causa de 25% de los ca-
扯潫獭敤楣潳⹯牧
sos, inclusive de distonía por torsión primaria que comienza en la niñez y
que no proviene de DYT1. Hay mayor posibilidad de que la distonía comien-
ce en los músculos del brazo y del cuello y más tarde se generalice y se acom-
pañe de deficiencias del habla. La distonía mioclónica (DYT11) es producto
de una mutación en el gen sarcoglucano épsilon del cromosoma 7q21. De
forma típica, se manifiesta por una combinación de distonía y espasmos
mioclónicos, acompañados a menudo de perturbaciones psiquiátricas.
DISTONÍAS FOCALES
Constituyen las formas más frecuentes de distonía; de modo característico
se producen entre el cuarto y el sexto decenios de la vida y afectan a mujeres
con frecuencia mayor que a varones. Los tipos principales son: 1) blefaroes-
pasmo, que comprende contracciones distónicas de los párpados con movi-
mientos cada vez más intensos de parpadeo que interfieren en la lectura,
mirar la televisión y conducción de vehículos; el cuadro a veces es tan in-
tenso que ocasiona ceguera funcional. 2) Distonía oromandibular (OMD),
que incluye contracciones de músculos de la mitad inferior de la cara, la-
bios, lengua y maxilar inferior (abertura o cierre). El síndrome de Meige es
una combinación de OMD y blefaroespasmo que ataca de manera principal
a mujeres mayores de 60 años. 3) La distonía espasmódica que abarca con-
tracciones distónicas de las cuerdas vocales durante la fonación, lo cual
impide el habla. Muchos casos afectan los músculos aductores y hacen que
el habla tenga una característica de ahogo o gran tensión. Con menor fre-
cuencia, el trastorno abarca los abductores y con ello el habla tiene caracte-
rísticas sibilantes o de respiración. 4) La distonía cervical es un cuadro con
contracciones distónicas de los músculos del cuello que hacen que la cabeza
se desvíe a un lado (tortícolis) en dirección anterógrada (anterocolis) o re-
trógrada (retrocolis). Las contracciones musculares son dolorosas y se
acompañan de radiculopatía cervical secundaria. 5) Las distonías de extre-
midades, que en el inicio pueden afectar brazos o piernas, suelen ser desen-
cadenadas por actividades específicas como serían la escritura manual
(calambre de los escribanos); la ejecución de un instrumento musical (ca-
lambre de los músicos) o de lanzamiento de pesas. Las distonías focales
pueden extenderse y abarcar otras regiones corporales (en aproximada-
mente 30% de los casos) y a menudo se les diagnostica de forma errónea
como un problema de origen psiquiátrico u ortopédico. Se desconoce su
causa, pero se ha sugerido la participación de factores genéticos, autoinmu-
nitarios y traumáticos. Las distonías focales a menudo se acompañan de un
temblor de alta frecuencia que se asemeja a ET. Suele ser posible diferenciar
un temblor distónico respecto del ET, porque tiende a desarrollarse junto
con la contracción distónica y desaparecer cuando esta última cede.
DISTONÍAS SECUNDARIAS
Las distonías mencionadas se producen como consecuencia del consumo
de fármacos o de otros trastornos neurológicos. La distonía inducida por
fármacos suele presentarse con el consumo de neurolépticos o después de
administración de levodopa por tiempo prolongado en sujetos con enfer-
medad de Parkinson y puede ser aguda o crónica (véase adelante). La dis-
tonía secundaria también se observa después de lesiones circunscritas en
el cuerpo estriado, el globo pálido, el tálamo, la corteza y el tronco encefá-
lico causadas por infarto, anoxia, traumatismo, tumores, infecciones o to-
xinas como el manganeso o el monóxido de carbono. En dichos casos la
distonía suele presentar una distribución segmentaria. En ocasiones más
raras, puede surgir la distonía después de daño de un nervio periférico y
acompañarse de manifestaciones del síndrome de dolor regional crónico
(cap. 454). Algunos casos de distonía con un cuadro inicial de posturas
distónicas inmóviles físicas (véase adelante) pueden ser de tipo psicógeno.
SÍNDROMES QUE INCORPORAN LA DISTONÍA
La distonía puede producirse como parte de cuadros neurodegenerativos
como las enfermedades de Huntington, Parkinson y Wilson; la degenera-
ción ganglionar corticobasal, la parálisis supranuclear progresiva (PSP,
progressive supranuclear palsy), la forma de Lubag de distonía-parkinso-
nismo (DYT3) y las encefalopatías mitocondriales. A diferencia de lo ob-
servado en las distonías primarias, en estos casos la distonía por lo común
no constituye la manifestación neurológica dominante.
FISIOPATOLOGÍA DE LA DISTONÍA
Se desconocen las bases fisiopatológicas de la distonía. El fenómeno se
caracteriza por la contracción sincrónica y simultánea de grupos muscula-
res agonistas y antagonistas con incorporación de grupos musculares que
no son necesarios para un movimiento particular (sobreflujo). La distonía
se caracteriza por perturbación del principio fisiológico básico de selec-
ción-acción, lo cual origina agrupamiento anómalo de músculos inapro-
piados para una acción particular. Desde el punto de vista fisiológico, se
observa pérdida de inhibición en múltiples niveles del sistema motor
(como corteza, tronco encefálico, médula espinal) acompañado de hiper-
excitabilidad y reorganización cortical. La atención se ha enfocado a los
ganglios basales como sitio de origen de algunos tipos (cuando menos) de
distonías porque se advierten alteraciones en el flujo sanguíneo y el meta-
bolismo en las estructuras mencionadas basales. Todavía más, la ablación
o la estimulación del globo pálido induce y mejora la distonía. También se
ha dicho que interviene el sistema dopaminérgico, porque la administración
de fármacos dopaminérgicos induce y alivia algunas formas de distonía.
Como dato interesante, no se ha identificado de forma invariable altera-
ciones específicas en la distonía primaria.
TRATAMIENTO DISTONÍA
El tratamiento de la distonía en su mayor parte es sintomático, salvo
en raros casos en que se cuenta con formas de combatir el trastorno
subyacente. En sujetos jóvenes con distonía es necesario descartar la
enfermedad de Wilson. En todos los casos de distonía infantil habrá
que emprender un lapso de prueba con levodopa para descartar
DRD. Los anticolinérgicos en dosis grandes (como el trihexafenidilo a
razón de 20 a 120 mg/día) pueden ser benéficos en niños, pero los
adultos rara vez toleran dosis altas porque surgen deficiencias cogni-
tivas y alucinaciones. El baclofeno por vía oral (20 a 120 mg) puede ser
útil, pero los beneficios, en caso de surgir, suelen ser insignificantes y
producir problemas como los efectos secundarios que incluyen seda-
ción, debilidad y amnesia. Existe una mayor posibilidad de que el
goteo intratecal de baclofeno sea útil particularmente en casos de
distonía de piernas y tronco, pero los beneficios a menudo son pasa-
jeros y las complicaciones pueden ser graves; incluyen infección,
convulsiones y coma. En algunos pacientes pueden ser útiles fárma-
cos como la tetrabenazina (dosis inicial usual, 12.5 mg/día y dosis
promedio terapéutica, 25 a 75 mg/día), pero su uso suele ser frenado
por el desarrollo de sedación y de parkinsonismo. Los neurolépticos
mejoran y también inducen la distonía, pero no se les recomienda de
manera típica por su capacidad de inducir parkinsonismo y otras dis-
cinesias, como la distonía tardía. El clonazepam y el diazepam rara vez
son eficaces.
La toxina botulínica se ha tornado el tratamiento preferido de su-
jetos con distonía focal en particular si el trastorno se circunscribe a
un grupo de músculos pequeños como el blefaroespasmo, la tortíco-
lis y la disfonía espasmódica. La toxina botulínica bloquea la libera-
ción de acetilcolina en la unión neuromuscular y hace que disminuyan
las contracciones musculares distónicas, pero puede ocasionar debi-
lidad excesiva que sea muy molesta, en particular si abarca músculos
en el cuello y los que participan en la deglución. Se cuenta con dos
subtipos de toxina botulínica (A y B), y ambos son eficaces, pero no
hay certidumbre de la ventaja de alguno de ellos. Con las dosis utili-
zadas de forma sistemática no surgen efectos secundarios a nivel
general, pero los beneficios son transitorios y se necesita repetir las
inyecciones a intervalos de dos a cinco meses. Algunos pacientes
dejan de reaccionar después de haber presentado inicialmente bene-
ficio; lo anterior se ha atribuido a la formación de anticuerpos, pero
también hay que descartar selección inadecuada de músculos, y téc-
nica de inyección y dosis inadecuadas.
El tratamiento quirúrgico constituye una alternativa para personas
con distonía grave que no mejora con otros tratamientos. En el pasa-
do se utilizaron métodos periféricos como la rizotomía y la miotomía
para tratar la distonía cervical, pero pocas veces se les emplea hoy.
Con DBS del globo pálido se obtienen beneficios impresionantes en
sujetos con distonía primaria de tipo DYT1; ello constituye un gran
progreso terapéutico, porque en épocas pasadas no había un trata-
miento eficaz congruente, en particular para los pacientes que tenían
discapacidad grave. Los beneficios tienden a surgir con una menor
frecuencia de estimulación y suelen producirse después de un lapso
de latencia relativamente largo (semanas) en comparación con lo
observado en la PD. De modo típico se obtienen mejores resultados
en pacientes más jóvenes con duración menor de la enfermedad.
Estudios recientes sugieren que DBS pudiera ser útil en individuos
con distonías focales y secundarias, aunque los resultados son menos
constantes. Tratamientos de apoyo como la fisioterapia y la educa-
ción son importantes y deben formar parte del régimen terapéutico.
Los médicos deben estar conscientes de que puede surgir la llama-
da crisis distónica, un cuadro raro pero que puede ser letal y que se
produce en reacción a una situación de estrés como la cirugía en in-
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dividuos que tenían desde antes distonía. Comprende contracciones 2621
distónicas, generalizadas y persistentes de comienzo agudo, que
pueden abarcar las cuerdas vocales o músculos de la laringe y culmi-
nar en obstrucción de las vías respiratorias. Los pacientes pueden
CAPÍTULO 449
presentar rabdomiólisis con insuficiencia renal y deben ser atendidos
en una unidad de cuidados intensivos que incluya la protección de
vías respiratorias. Se emprenderá el tratamiento con el uso de fárma-
cos únicos o en combinación, como anticolinérgicos, difenhidramina,
baclofeno, benzodiacepinas y productos dopaminérgicos. Los espas-
mos pueden ser difíciles de erradicar y a veces se necesita anestesia
con parálisis muscular. Muchos de los casos de crisis distónica (tal vez
todos) provienen de una causa secundaria.
Enfermedad de Parkinson y otras discinesias
COREAS
ENFERMEDAD DE HUNTINGTON HD
La enfermedad mencionada es un trastorno dominante autosómico alta-
mente penetrante, progresivo y mortal que se caracteriza por disfunción
motora, conductual y de la esfera cognitiva. Se debe su nombre a George
Huntington, un médico familiar que describió sus casos iniciales en Long
Island, Nueva York, en el siglo xix. En forma típica comienza entre los 25
y los 45 años (límites, tres a 70 años) con una prevalencia de dos a ocho
casos por 100 000 personas, y edad promedio en el momento del falleci-
miento, de 60 años. Muestra prevalencia en Europa, Norteamérica, Suda-
mérica y Australia, pero es rara en individuos de raza negra africanos y
asiáticos. HD se caracteriza por movimientos coreiformes involuntarios,
semivoluntarios, sin un perfil preciso y rápido, razón por la cual se le co-
noció en épocas pasadas como corea de Huntington. En las etapas inicia-
les, la corea tiende a ser focal o segmentaria, pero evoluciona con el paso
del tiempo y abarca múltiples regiones corporales. Entre sus signos comu-
nes están disartria, trastornos locomotores, irregularidades de músculos
oculomotores, perturbaciones conductuales y deficiencias de la función
cognitiva, con demencia. Al avanzar la enfermedad, puede disminuir la
corea y presentarse distonía, rigidez, bradicinesia y mioclono. El deterioro
funcional suele ser anticipado por la pérdida de peso progresiva a pesar de
la ingesta calórica adecuada. En personas más jóvenes (casi 10% de los
casos), el cuadro inicial de la enfermedad es de un síndrome acinético-rí-
gido o parkinsoniano (variante de Westphal). El paciente al final muestra
perturbaciones conductuales y cognitivas y en la mayor parte de los casos
evoluciona hasta llegar a la demencia. Manifestaciones notables son la de-
presión con tendencias suicidas, comportamiento agresivo y psicosis. Los
pacientes también pueden mostrar diabetes mellitus tipo 2 y anomalías
neuroendocrinas (como la disfunción hipotalámica). Se debe sospechar el
diagnóstico clínico de HD en caso de antecedentes familiares positivos de
corea, pero los estudios genéticos son los que permiten la confirmación
definitiva del diagnóstico. El trastorno afecta de manera predominante el
cuerpo estriado. Se visualiza por MRI (fig. 449-8) la atrofia progresiva de
la cabeza de los núcleos caudados que forman los bordes externos de los
ventrículos laterales, pero es posible que haya por igual afectación del pu-
tamen, o tal vez el trastorno sea más grave. En las etapas intermedia y
tardía de la enfermedad se identifica atrofia cortical más difusa. Las inves-
tigaciones de apoyo incluyen disminución de la actividad metabólica en el
núcleo caudado y el putamen. Cabe recurrir a métodos genéticos para
confirmar el diagnóstico y detectar a las personas de la familia en peligro,
maniobras que se realizarán con gran cautela y con la participación con-
junta de orientadores entrenados, porque los resultados positivos pueden
agravar la depresión y generar reacciones suicidas. La neuropatología de la
enfermedad de Huntington consiste en pérdida neuronal intensa y gliosis
en el núcleo caudado y el putamen. En la corteza cerebral se observan
también cambios similares pero amplios. En los núcleos de neuronas afec-
tadas se identifican inclusiones intraneuronales que contienen agregados
de ubiquitina y la huntingtina, proteína mutante.
Antes de contar con tratamientos neuroprotectores, se ha hecho un inten-
to intensivo para definir la etapa de HD antes de su manifestación. En suje-
tos vulnerables, que más tarde terminan por mostrar la forma manifiesta de
la enfermedad, surgen deficiencias motoras sutiles, alteraciones de la fun-
ción cognitiva y cambios en estudios de imágenes. La definición de la rapi-
dez de evolución de los signos anteriores es de máxima importancia para
estudios futuros de tratamientos supuestos que modifican la enfermedad.
ETIOLOGÍA
La HD se origina por un incremento del número de repeticiones de poliglu-
taminas (CAG) (>40) en la secuencia codificadora del gen de huntingtina
situado en el brazo corto del cromosoma 4. Cuanto mayor sea el número
 2622
PARTE 17
Trastornos neurológicos
A B
FIGURA 4498. Enfermedad de Huntington. A. Recuperación de inversión atenua-
da por líquido (FLAIR) coronal señala dilación de los ventrículos laterales que refleja
atrofia típica (flechas). B. La imagen axial con FLAIR destaca las señales intensas
irregulares en el núcleo caudado y el putamen (flechas).
de repeticiones, más precozmente se manifestará la enfermedad. La forma
intermedia de la enfermedad con 36 a 39 repeticiones se observa en algu-
nos individuos que por lo general tienen afectación clínica menos grave. El
proceso tiende a acelerarse de forma particular en los varones y las siguien-
tes generaciones muestran un número todavía mayor de repeticiones, y la
enfermedad comenzará en etapas más precoces, fenómeno conocido como
anticipación. El gen codifica la huntingtina, proteína citoplásmica muy
bien conservada que se distribuye de forma limpia en las neuronas de todo
el sistema nervioso central (SNC), pero de la cual se desconoce su función.
Es posible inducir modelos de HD en cuadros patológicos del cuerpo es-
triado por la intervención de fármacos neurotóxicos como el ácido caínico
y el ácido 3-nitropropiónico que permiten la entrada de calcio extracelular
en la célula, lo cual genera efectos citotóxicos. Se ha demostrado disfun-
ción mitocondrial en el cuerpo estriado y músculos de fibra estriada en
sujetos sintomáticos y presintomáticos. Los fragmentos de la proteína mu-
tante huntingtina pueden ser tóxicos, tal vez al traslocar su posición al in-
terior del núcleo e interferir en la regulación de la huntingtina. Las
inclusiones neuronales detectadas en regiones afectadas en HD pudieran
constituir un mecanismo protector, destinado a segregar y facilitar la eli-
minación de tales proteínas tóxicas.
TRATAMIENTO ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
Hace más de 20 años se identificó el gen de HD, pero no se cuenta con
algún tratamiento modificador de este trastorno. Las medidas actuales
comprenden una estrategia multidisciplinaria que incluye atención
médica, neuropsiquiátrica, social y de consejo genético para los pacien-
tes y su familia. Con antagonistas dopaminérgicos se puede controlar
la corea. En fecha reciente se aprobó en Estados Unidos el uso de tetra-
benazina (fármaco que causa agotamiento de la dopamina presinápti-
ca) para tratar la corea, pero puede ocasionar parkinsonismo secundario.
En términos generales, no son recomendables los neurolépticos por su
capacidad para inducir otras discinesias más graves y porque la corea
de HD tiende a desaparecer por sí sola y por lo común no es incapaci-
tante. Problemas más graves son la depresión y la ansiedad y hay que
tratar al paciente con antidepresivos y ansiolíticos apropiados, y vigilar-
lo con gran detenimiento para desterrar ideas maniacas y suicidas. La
psicosis se puede tratar con neurolépticos atípicos como clozapina (50
a 600 mg/día); la quetiapina (50 a 600 mg/día), y la risperidona (2 a 8
mg/día). No se cuenta con tratamiento adecuado del deterioro cogniti-
vo o motor. Uno de los grandes objetivos médicos en HD aún no alcan-
zados sería contar con medidas neuroprotectoras que disminuyan o
interrumpan la progresión de la enfermedad. Se encuentran en fase de
estudio como posibles tratamientos modificadores de la enfermedad,
fármacos que incrementen la función mitocondrial y mejoren la elimi-
nación de mitocondrias defectuosas. Fármacos contra glutamato, esta-
bilizadores de dopamina, inhibidores de caspasa, factores neurotróficos
y trasplante de células fetales del núcleo estriado están en fase de in-
vestigación activa, pero no se ha demostrado con ellos algún efecto
beneficioso para tratar HD. Es un punto novedoso en fase de explora-
ción la posibilidad de utilizar bloqueo transcriptivo del gen de hunting-
tina mutante con pequeña interferencia de los RNA (siRNA).
扯潫獭敤楣潳⹯牧
TRASTORNOS SIMILARES A LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
Se ha identificado a un grupo de cuadros raros de tipo hereditario que
pueden remedar HD y que han recibido el nombre de trastornos similares
a HD (HDL, HD-like). Las variantes HDL-1, -2 y -4 son cuadros dominan-
tes autosómicos y se producen de forma típica en la vida adulta. HDL-1
proviene de la expansión de una repetición octapeptídica en PRNP, el gen
que codifica la proteína de prion (cap. 453e). Por ello, se considera con
bastante propiedad que HDL-1 es una enfermedad de priones. Las perso-
nas comienzan a mostrar cambios de personalidad en el tercer o cuarto
decenio de la vida, a los que siguen corea, rigidez, mioclonía, ataxia y epi-
lepsia. HDL-2 se manifiesta en el tercer o cuarto decenios de la vida con
diversas discinesias, es decir, trastornos cinéticos que incluyen corea, dis-
tonía o parkinsonismo y demencia. Muchos de los pacientes tienen ascen-
dencia africana. En ocasiones se identifica acantocitosis en dichos pacientes,
y es importante diferenciar tal problema de la neuroacantocitosis. HDL-2
se produce por expansión irregular de la repetición de trinucleótidos
CTG-CAG en el gen de juntofilina-3 (JTH3). El signo patológico de HDL-2
consiste en inclusiones intranucleares inmunorreactivas respecto a ubi-
quitina, y expansión de las repeticiones poliglutamínicas. HDL-4, que es el
trastorno más frecuente de este grupo, se origina por expansión de las re-
peticiones trinucleótidas en TBP, el gen que codifica la proteína de unión
en la homeosecuencia TATA que interviene en la regulación de la trans-
cripción; el cuadro en este caso es idéntico al de ataxia espinocerebelosa
(SCA, spinocerebellar ataxia) 17 (cap. 451e) y el cuadro inicial en estos
pacientes más bien es de ataxia y no de corea. También se han señalado en
algunas personas con el fenotipo HDL, mutaciones del gen C9Orf vincula-
do con la esclerosis lateral amiotrófica.
OTRAS COREAS
En diversos trastornos adicionales se observa corea. La corea de Synden-
ham (llamada originalmente el baile de San Vito) es más frecuente en mu-
jeres y surge de manera típica entre los cinco y 15 años. A menudo se
produce vinculada con la exposición previa a infección por estreptococos
del grupo A y, según se piensa, su naturaleza es autoinmunitaria. Se carac-
teriza por movimientos coreiformes y perturbaciones conductuales, am-
bos de comienzo agudo. Al disminuir la incidencia de fiebre reumática
también aminoró la de corea de Syndenham, aunque aún se le detecta en
países en desarrollo. En términos generales, la corea mejora con productos
que bloquean la dopamina, el ácido valproico y la carbamazepina, pero es
un cuadro que remite por sí solo y el tratamiento suele restringirse a pa-
cientes con corea grave. El trastorno puede reaparecer en época ulterior de
la vida, particularmente en el periodo del embarazo (corea gravídica) o
con la administración de hormonas sexuales. Algunos señalamientos han
corroborado casos de corea vinculadas con la encefalitis con positividad
de anticuerpos, y el receptor de RNA después de encefalitis por virus de
herpes simple.
La corea-acantocitosis (neuroacantocitosis) es un trastorno recesivo
autosómico típicamente letal y progresivo que se caracteriza por corea a la
que se suman anomalías eritrocíticas en la extensión de sangre periférica
(acantocitos). La corea puede ser intensa y acompañarse de manifestacio-
nes como comportamiento automutilante, distonía, tics, convulsiones y
una polineuropatía. Se han descrito mutaciones en el gen VPS13A que
codifica la coreína. También se ha señalado en ancianos que muestran re-
actividad a los antígenos del grupo sanguíneo Kell (síndrome de McLeod),
una forma fenotípicamente similar del trastorno ligada al cromosoma X.
También se han mencionado casos de corea hereditaria benigna de tipo
infantil (BHC1) por mutaciones del gen del factor 1 de transcripción tiroi-
dea y una corea senil benigna de comienzo tardío (BHC2). Es importante
asegurar a los enfermos de estos tipos de corea que no tienen enfermedad
de Huntington.
La corea también puede producirse junto con enfermedades vasculares,
hipoglucemia e hiperglucemia e infecciones y cuadros degenerativos de di-
verso tipo. El trastorno sistémico más común que causa corea es el lupus
eritematoso sistémico que a veces dura días o años. También se identifican
coreas con el hipertiroidismo, enfermedades autoinmunitarias como el sín-
drome de Sjögren, trastornos infecciosos que incluyen la enfermedad por
VIH, metabolopatías, policitemia roja verdadera, después de cirugía a cora-
zón abierto en niños y por la administración de muchos fármacos (en par-
ticular anticonvulsivos, cocaína, estimulantes del SNC, estrógenos y litio).
La corea surge con frecuencia junto con la administración de levodopa por
tiempo prolongado (se expone en la sección de PD en párrafos anteriores).
También se identifica corea en síndromes paraneoplásicos que se acompa-
ñan de la producción de anticuerpos contra CRMP-5 o Hu (cap. 122).
HEMIBALISMO
El hemibalismo es una forma violenta de corea compuesta de movimien-
tos de gran amplitud, de lanzamiento y violentos en un lado del cuerpo.
Tienden a mostrar afección predominantemente los músculos proximales
de las extremidades. Estos movimientos pueden afectar sólo una extremi-
dad (monobalismo) o, de forma excepcional, extremidades tanto superio-
res como inferiores (parabalismo). Los movimientos pueden ser tan
intensos que lleguen al grado de provocar agotamiento, deshidratación,
lesión local y, en casos extremos, muerte. Por fortuna, son de gran utilidad
los fármacos antagonistas de dopamina, y como punto importante, el he-
mibalismo remite por sí solo y tiende a presentar resolución espontánea
después de semanas o meses. La causa más frecuente es una lesión parcial
(infarto o hemorragia) en el núcleo subtalámico (STN, subthalamic nu-
cleus), pero en ocasiones raras se produce con lesiones del putamen, tála-
mo y corteza parietal. En casos extremos, la palidotomía es muy eficaz.
Como dato interesante, por lo común las lesiones inducidas quirúrgica-
mente o la DBS del STN en la enfermedad de Parkinson no se acompañan
de hemibalismo.
TICS
Un tic es una contracción motora estereoespecificada, involuntaria apa-
rentemente, repetitiva, rápida y breve. Los tics motores son simples y sen-
cillos, y el movimiento abarca sólo un grupo de músculos individuales
(por ejemplo, parpadeo, contracción de la nariz, movimiento espasmódico
del cuello) o complejo, con afectación coordinada de múltiples grupos
musculares (como saltar, olfatear, golpeteo de la cabeza y la ecopraxia [re-
medos de movimientos]). Los tics fónicos (o vocales) también son senci-
llos (como gruñir) o complejos (como la ecolalia [repetir las palabras de
otra persona]; la palilalia [repetir las propias palabras], y la coprolalia [ex-
presión de palabras obscenas]). Los pacientes también presentan tics sen-
sitivos que incluyen sensaciones focales y desagradables de la cara, la
cabeza o el cuello; pueden ser mínimos y con escasas consecuencias clíni-
cas, o graves e incapacitantes.
SÍNDROME DE LA TOURETTE TS
El síndrome mencionado es un trastorno neuroconductual que recibe su
nombre del neurólogo francés Georges Gilles de la Tourette. Afecta predo-
minantemente a los varones y se ha calculado que su prevalencia es de 0.03
a 1.6%, pero es probable que muchos casos poco intensos o benignos no
lleguen a la atención médica. El TS se caracteriza por múltiples tics moto-
res que se acompañan frecuentemente de las llamadas vocalizaciones o tics
fónicos. De manera característica, el sujeto puede suprimir voluntaria-
mente los tics por un lapso breve, pero después presenta una urgencia irre-
sistible para expresarlos. Los tics varían de intensidad y pueden desaparecer
durante días o semanas sólo para reaparecer a veces con algunas caracte-
rísticas diferentes. Tienden a surgir entre los dos y los 15 años de vida
(media, siete años) y frecuentemente disminuyen su intensidad o incluso
desaparecen en la vida adulta. Perturbaciones conductuales acompañantes
incluyen ansiedad, depresión, trastorno de hiperactividad con déficit de
atención y cuadros obsesivo compulsivos. El individuo puede presentar
trastornos de la personalidad, comportamientos autodestructivos, dificul-
tades en las tareas escolares y deterioro de las relaciones interpersonales.
Los tics a veces se manifiestan en la vida adulta y se producen junto
con otros trastornos como las enfermedades de Parkinson y Huntington,
la distonía, consumo de fármacos (como levodopa y neurolépticos) y
toxinas.
Etiología y fisiopatología Se piensa que el TS es un trastorno de origen
genético, pero no se han identificado mutaciones en genes específicos. Las
pruebas actuales refuerzan la posibilidad de un perfil de herencia comple-
ja en que intervienen uno o varios genes mayores, múltiples loci, poca
penetrancia e influencias ambientales. Después de que en una familia hay
un primer hijo afectado, el riesgo de que se produzca en otro hijo es de
25%. Se desconoce la fisiopatología de TS, pero se ha planteado la posibili-
dad de alteraciones en la neurotrasmisión dopaminérgica, opioides y siste-
mas de segundo mensajero. Algunos casos de TS pudieran ser consecuencia
de una respuesta autoinmunitaria a una infección por estreptococo beta
hemolítico (trastorno neuropsiquiátrico autoinmunitario de niños por
infección estreptocócica [PANDAS, pediatric autoinmune neuropsychiatric
disorder associated with streptococcal infection]); sin embargo, éste es un
planteamiento controvertido.
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2623
TRATAMIENTO SÍNDROME DE LA TOURETTE
Las personas con la forma benigna de la enfermedad necesitan sólo
CAPÍTULO 449
orientación y consejo (para sí mismas y para sus familiares). La farma-
coterapia está indicada si los tics son incapacitantes y disminuyen la
calidad de la vida. El tratamiento es individualizado y no existe régi-
men terapéutico alguno que haya sido valorado de forma apropiada
en investigaciones doble ciego. Algunos médicos utilizan la clonidina,
agonista alfa, y comienzan con dosis pequeñas para aumentarlas
poco a poco y también incrementar su frecuencia hasta alcanzar el
control satisfactorio. Algunos médicos prefieren la guanfacina (0.5 a 2
mg/día), agonista alfa, porque se necesita solamente una sola dosis
Enfermedad de Parkinson y otras discinesias
diaria. Otros prefieren los neurolépticos. Por lo común, se utilizan en
el comienzo neurolépticos atípicos (risperidona, olanzapina, ziprasi-
dona), porque, en opinión de algunos, originan un menor riesgo de
discinesia tardía. Si son ineficaces, cabe probar dosis pequeñas de los
neurolépticos clásicos como haloperidol, flufenacina, pimozida o tia-
prida, porque es relativamente bajo el riesgo de discinesia tardía en
personas jóvenes. Las inyecciones de toxina botulínica son eficaces
para controlar los tics focales que abarcan grupos pequeños de mús-
culos. Una característica incapacitante de TS son las alteraciones de la
conducta y en particular la ansiedad y las compulsiones, y es impor-
tante tratarlas. En la actualidad se explora la posible utilidad de DBS
centrada en la zona anterior de la cápsula interna, el GPi, o el tálamo.
MIOCLONO
El mioclono es un movimiento espasmódico similar al choque, rápido
(<100 ms) y que incluye descargas musculares únicas o repetidas. Los es-
pasmos mioclónicos pueden ser focales, multifocales, segmentarios o gene-
ralizados y presentarse de modo espontáneo, junto con algún movimiento
voluntario (mioclono de acción), o en respuesta a un estímulo externo
(mioclono reflejo o de despertamiento). El mioclono negativo comprende
una contracción causada por la pérdida breve de la actividad muscular
(como el caso de la asterixis en la insuficiencia hepática). Los espasmos
mioclónicos pueden ser intensos e interferir en los movimientos normales,
o benignos y sin consecuencias clínicas, como suele observarse en perso-
nas sanas cuando se despiertan o comienzan a dormir (espasmos hipnagó-
gicos).
Los espasmos mioclónicos difieren de los tics en que no son repetitivos
típicamente, interfieren en los movimientos voluntarios normales y no se
les puede suprimir. Surgen en relación con descargas neuronales anómalas
en regiones corticales, subcorticales, del tronco encefálico o la médula es-
pinal, o se relacionan con lesiones en cada una de las lesiones anteriores
específicamente en relación con hipoxemia (en particular después de paro
cardiaco), encefalopatía y neurodegeneración. A veces se advierte mioclo-
no reversible con metabolopatías (insuficiencia renal, desequilibrio de
electrolitos, hipocalcemia), toxinas y muchos fármacos. El mioclono esen-
cial es un cuadro familiar relativamente benigno que se caracteriza por
movimientos multifocales, muy breves, como si cayera un rayo, y suelen
ser sensibles al alcohol. La mutación del gen de épsilon-sarcoglucano se ha
vinculado con una variedad de mioclono que se desarrolla en casos de
distonía (distonía mioclónica).
TRATAMIENTO MIOCLONO
El tratamiento consiste predominantemente en erradicar el cuadro
primario o eliminar el fármaco lesivo. La farmacoterapia comprende
el uso de un solo fármaco GABAérgico o una combinación de ellos,
como ácido valproico (800 a 3 000 mg/día); piracetam (8 a 20 g/día);
clonazepam (2 a 15 mg/día); levetiracetam (1 000 a 3 000 mg/día) o
primidona (500 a 1 000 mg/día), y puede acompañarse de notable
mejoría clínica en casos crónicos (por ejemplo, mioclono después de
anoxia, epilepsia mioclónica progresiva). El precursor serotonínico
5-hidroxitriptófano (agregado a carbidopa) puede ser útil en algunos
casos de mioclono posanóxico.
DISCINESIAS FARMACOINDUCIDAS
Éstas constituyen un grupo importante de trastornos que surgen básica-
mente por el uso de fármacos antagonistas dopaminérgicos (neurolépti-
cos) o que bloquean la transmisión dopaminérgica a nivel central. Los
fármacos en cuestión se utilizan más bien en el tratamiento psiquiátrico,
 2624 pero es importante advertir que los utilizados para tratar náusea o vómito
(como la proclorperazina) o trastornos gastroesofágicos (como la meto-
clopramida) son fármacos neurolépticos. Los trastornos hipercinéticos
que son consecuencia del uso de fármacos neurolépticos se dividen en los
que tienen un cuadro inicial agudo, subagudo o los que surgen después de
PARTE 17
exposición prolongada (síndromes tardíos). Los antagonistas dopaminér-
gicos también se acompañan de un síndrome parkinsoniano reversible,
contra el cual suelen administrarse también anticolinérgicos, pero hay
dudas y preocupación de que agraven el riesgo de que surja un síndrome
tardío.
AGUDAS
Trastornos neurológicos
La distonía es la reacción hipercinética aguda más común relacionada con
medicamentos. De forma típica, es generalizada en niños y focal en los
adultos (p. ej., blefaroespasmo, tortícolis o distonía oromandibular). La
reacción puede producirse en término de minutos de la exposición y se le
puede tratar provechosamente en muchos casos con la administración pa-
renteral de anticolinérgicos (benztropina o difenhidramina), benzodiace-
pinas (lorazepam, clonazepam o diazepam), o fármacos dopaminérgicos.
Los espasmos intensos de comienzo repentino a veces se confunden con
alguna convulsión; sin embargo, el sujeto no pierde el conocimiento, no
surgen automatismos y no hay signos posictales típicos de la epilepsia. El
comienzo agudo de corea con comportamiento estereotípico también sue-
le presentarse, en particular después de contacto con estimulantes del SNC
como metilfenidato, cocaína o anfetaminas.
SUBAGUDAS
La acatisia es la reacción más común de esta categoría. Consiste en movi-
mientos de inquietud, en que el sujeto necesita moverse y su inquietud
sólo es aliviada con los movimientos. El tratamiento comprende eliminar
el fármaco patógeno. Si ello no es posible se pueden mejorar los síntomas
con benzodiacepinas, anticolinérgicos, beta bloqueadores o agonistas do-
paminérgicos.
SÍNDROMES TARDÍOS
Los trastornos de esta categoría tardan en presentarse meses o años a par-
tir de comenzar la administración de neurolépticos. La discinesia tardía
(TD, tardive dyskinesia) es el cuadro más frecuente y comprende típica-
mente movimientos coreiformes que abarcan la boca, los labios y la len-
gua. En casos graves también afecta el tronco, las extremidades y los
músculos de la respiración. En cerca de 33% de los pacientes, TD muestra
remisión en término de 90 días de haber interrumpido el uso del fármaco
y muchos enfermos mejoran poco a poco con el paso de años. Pueden
surgir movimientos irregulares después de erradicar al fármaco patógeno.
Los movimientos suelen ser poco intensos y perturban más a los familiares
que al propio paciente, pero pueden ser violentos e incapacitantes, parti-
cularmente en el contexto de algún trastorno psiquiátrico de fondo. Según
se piensa, los antipsicóticos atípicos (como clozapina, risperidona, olanza-
pina, quetiapina, ziprasidona y aripiprazol), se acompañan de un menor
riesgo de TD en comparación con los antipsicóticos tradicionales, situa-
ción que habría que confirmar con estudios comparativos. Los pacientes
más jóvenes también tienen un riesgo menor de presentar TD inducido
por neurolépticos, en tanto que los ancianos, las mujeres y personas con
una disfunción cerebral orgánica primaria, según señalamientos, son más
vulnerables. El consumo a largo plazo se acompaña de un mayor riesgo y,
específicamente en Estados Unidos, la FDA ha emitido un llamado de pre-
caución de que el empleo de metoclopramida por más de 12 semanas in-
crementa el riesgo de TD. La TD puede ser permanente y resistente a
tratamientos, razón por la cual hay que utilizar con gran cautela los anti-
psicóticos y preferir, siempre que sea posible, a los neurolépticos atípicos;
si se utilizan de forma constante, habrá que vigilar su empleo de forma
regular y seriada.
El tratamiento comprende más bien interrumpir el uso del fármaco no-
civo. Si la persona recibe un antipsicótico tradicional y es imposible inte-
rrumpir su uso, habrá que probar la sustitución por un antipsicótico
atípico. Es importante que la interrupción del uso del neuroléptico no sea
repentina, porque el síndrome de abstinencia aguda induce el empeora-
miento del cuadro. La TD puede persistir después de interrumpir el uso de
antipsicóticos y es difícil de tratar. Es posible obtener beneficios con el
ácido valproico, anticolinérgicos o toxina botulínica inyectada. En casos
resistentes, pueden ser útiles fármacos que agotan las catecolaminas como
la tetrabenazina, pero se acompaña de sedación que depende de la dosis e
hipotensión ortostática, y a veces induce parkinsonismo como efecto se-
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cundario. Otros fármacos incluyen baclofeno (40 a 80 mg/día), clonaze-
pam (1 a 8 mg/día) o ácido valproico (750 a 3 000 mg/día). En algunos
casos el movimiento irregular es resistente al tratamiento.
El contacto con neurolépticos por tiempo prolongado a veces se acom-
paña de distonía tardía, con afectación preferente de músculos de cabeza y
tronco, y con movimientos oscilatorios característicos del tronco y la pel-
vis. La distonía tardía puede ser más molesta que la discinesia tardía, y a
menudo persiste a pesar de interrumpir el consumo de fármacos. Se obtie-
nen ocasionalmente beneficios con el ácido valproico, los anticolinérgicos
y la toxina botulínica. Se presentan rara vez las formas tardías de acatisia,
de síndrome De la Tourette y de temblores, pero también pueden produ-
cirse después de la exposición a largo plazo de los neurolépticos.
El uso de neurolépticos a veces ocasiona el llamado síndrome neurolép-
tico maligno (NMS, neuroleptic malignant syndrome). Se caracteriza por
rigidez muscular, hipertermia, alteraciones del estado psíquico, taquicar-
dia, labilidad de la presión arterial, insuficiencia renal e incremento ex-
traordinario de las concentraciones de creatina cinasa. El cuadro evoluciona
típicamente en cuestión de días o semanas de haber comenzado el uso del
fármaco. El síndrome también puede ser desencadenado por la interrup-
ción repentina de fármacos dopaminérgicos en sujetos con PD. El trata-
miento comprende la interrupción inmediata del consumo del antipsicótico
nocivo y la introducción de un dopaminérgico (como un agonista dopami-
nérgico o levodopa), dantroleno o una benzodiazepina. A veces se necesita
emprender el tratamiento en una unidad de cuidados intensivos que prac-
tique medidas de apoyo como el control de la temperatura corporal (antipi-
réticos y enfriamiento con mantas), hidratación, sustitución de electrolitos
y control de la función renal y de la presión arterial.
Los fármacos con actividad serotoninérgica (triptófano, MDMA, “éxta-
sis”, meperidina) o que bloquean la recaptación de serotonina, inducen un
síndrome serotonérgico raro aunque potencialmente letal que se caracte-
riza por confusión, hipertermia, taquicardia y coma, así como rigidez, ata-
xia y temblor. El mioclono suele ser un signo notable a diferencia de lo
observado en NMS, entidad que se le asemeja. El tratamiento puede in-
cluir propranolol, diazepam, difenhidramina, clorpromazina o ciprohep-
tadina y también medidas de apoyo.
Fármacos de índole diversa pueden estar asociados a parkinsonismo
(véase antes) y trastornos hipercinéticos. De ellos, algunos ejemplos son
difenilhidantoinato (corea, distonía, temblor, mioclono); carbamazepina
(tics y distonía); antidepresivos tricíclicos (discinesias, temblor, mioclo-
no); fluoxetina (mioclono, corea, distonía); anticonceptivos orales (disci-
nesia); adrenérgicos beta (temblor); buspirona (acatisia, discinesias,
mioclono), y digoxina, cimetidina, diazóxido, litio, metadona y fentanilo
(discinesias).
DISCINESIAS PAROXÍSTICAS
Las discinesias paroxísticas son un grupo de trastornos raros que se carac-
terizan por movimientos involuntarios breves y episódicos que se mani-
fiestan en la forma de diversos tipos de actividades hipercinéticas que
incluyen coreas, distonías, temblor y mioclono. Se han dividido en dos
categorías principales: 1) discinesia cinesigénica paroxística, en que los mo-
vimientos involuntarios se desencadenan por movimientos repentinos y
2) discinesias no cinesigénicas paroxísticas, en que los ataques no son indu-
cidos por movimientos. Se han identificado casos raros de discinesias in-
ducidas por ejercicio, en que los ataques son provocados por el ejercicio
prolongado.
La discinesia cinesigénica paroxística (PKD, paroxismal kinesigenic dys-
kinesia) se caracteriza por ataques autorremitentes y breves inducidos por
el comienzo del movimiento como la carrera, pero a veces por algún soni-
do o estimulación fótica inesperados. Las crisis afectan a veces una mitad
del cuerpo, duran segundos o minutos cada vez y reaparecen varias veces
al día. Por lo común, se manifiestan en la forma de postura distónica de
una extremidad, aunque a veces se tornan generalizados.
La PKD más a menudo es familiar, con un perfil dominante autosómico
de herencia, aunque puede ser consecuencia de diversos trastornos cere-
brales como esclerosis múltiple o hiperglucemia. PKD es más frecuente en
varones (4:1) y su comienzo se manifiesta por lo general en el primero o
segundo decenio de la vida. En promedio, 70% de los pacientes señalan
síntomas sensitivos como hormigueo o insensibilidad de la extremidad
afectada, unos cuando milisegundos antes del ataque. La evolución es re-
lativamente benigna y se advierte una tendencia a la resolución de los ata-
ques con el transcurso del tiempo. Se desconoce su causa, aunque pudiera
participar una mutación en el gen de la proteína 2 transmembrana con
abundante prolina (PRRT2, proline-rich transmembrane protein) en la libe-
ración del neurotransmisor, según se ha identificado en fecha reciente. Es
recomendable la administración de dosis pequeñas de anticonvulsivos
como la carbamazepina o el difenilhidantoinato si los ataques son frecuen-
tes e interfieren con las actividades de la vida diaria, y son eficaces en alre-
dedor de 80% de los pacientes. Algunas características clínicas de PKD
(ataques repentinos y breves antecedidos de un “aura”) y su respuesta favo-
rable a los anticonvulsivos, han hecho que se especule que tienen origen
epiléptico, pero es un planteamiento que no se ha corroborado.
La discinesias no cinesigénicas paroxísticas (PNKD, paroxysmal nonki-
nesigenic dyskinesia), comprende ataques de discinesias generalizadas des-
encadenadas por alcohol, cafeína, estrés o fatiga. En comparación con
PKD, los episodios duran un poco más (minutos a horas) y son menos
frecuentes (uno a tres al día). PNKD se hereda por un mecanismo domi-
nante autosómico con penetrancia incompleta, en 80% de los casos. Se ha
identificado en algunas familias una mutación de aminoácido en el gen
regulador de la miofibrilogenesia (MR-1). La prioridad absoluta es identi-
ficar el trastorno y eliminar los factores desencadenantes que lo causan, en
la medida de lo posible. Pueden ser útiles fármacos como la tetrabenazina,
los neurolépticos, los fármacos inhibidores de dopamina, el propranolol,
el clonazepam y el baclofeno. A veces no se necesita tratamiento si el pade-
cimiento es leve y cede por sí solo. Muchos pacientes con PNKD no se
benefician de los anticonvulsivos, aunque algunos pueden mejorar con el
clonazepam u otras benzodiacepinas.
SÍNDROME DE LAS PIERNAS INQUIETAS
Dicho síndrome (RLS, restless legs syndrome) es un trastorno neurológico
que afecta en promedio a 10% de la población adulta (es raro en asiáticos),
y en algunas personas ocasiona notables complicaciones. El médico inglés
Thomas Willis describió este trastorno al inicio del siglo xvii, pero sólo en
fecha reciente se le aceptó como una discinesia real. Los cuatro compo-
nentes básicos necesarios para el diagnóstico son: urgencia para mover las
piernas que suele ser causada por una sensación desagradable en ellas o
que las acompaña; los síntomas comienzan o empeoran con el reposo; ali-
vio parcial o completo con el movimiento, y empeoramiento en la tarde o
la noche.
Aunque los síntomas muy a menudo comienzan en las piernas, pueden
propagarse o hasta comenzar en las extremidades superiores. El sujeto
describe la sensación desagradable como reptante, parestésico o urente.
En 80% de los enfermos, el RLS se acompaña de movimientos periódicos
de las piernas (PLM, periodic leg movements) durante el sueño y a veces en
la vigilia. Los movimientos involuntarios en cuestión suelen ser breves, no
duran más de unos segundos y reaparecen cada 5 a 90 s. La inquietud y los
PLM constituyen una causa importante de interrupción del sueño en indi-
viduos, por lo que esta calidad deficiente de su sueño propicia somnolen-
cia diurna.
El RLS es un cuadro heterogéneo. La forma primaria es de origen gené-
tico y se han identificado diversos loci con un perfil de herencia dominan-
te autosómico, aunque la penetrancia es variable. El promedio de edad en
que comienzan las formas genéticas es de 27 años, aunque se han identifi-
cado casos en niños. La intensidad de los síntomas es variable. El RLS se-
cundario puede desarrollarse en el embarazo o con diversos trastornos
subyacentes como anemia, deficiencia de ferritina, insuficiencia renal y
neuropatía periférica. En la patogenia probablemente intervienen trastor-
nos de la función dopaminérgica que pueden ser periféricos o centrales, y
se acompañan de alguna anomalía del metabolismo de hierro. El diagnós-
tico se hace sobre bases clínicas, pero puede ser reforzado por datos de
polisomnografía y la demostración de los PLM. Los datos de la explora-
ción radiológica son normales. Habrá que descartar RLS secundario y me-
dir las concentraciones de ferritina, glucosa y la función renal.
Muchos de los pacientes con RLS tienen síntomas poco intensos que no
necesitan tratamiento específico. En primer lugar se intentará probar me-
didas generales que mejoren la higiene y la buena calidad del sueño y si
persisten las molestias habrá que probar dosis pequeñas de agonistas do-
paminérgicos como pramipexol (0.25 a 0.5 mg) y ropinirol (1 a 2 mg) 1 o
2 h antes de acostarse. La levodopa suele ser eficaz, pero a menudo se
acompaña de intensificación (propagación y empeoramiento de la inquie-
tud y su presencia en fecha más temprana en el día), o rebote (reaparición
a veces con empeoramiento de los síntomas en un momento compatible
con la semivida corta del fármaco). Otros fármacos que a veces son efica-
ces incluyen anticonvulsivos, analgésicos e incluso opiáceos. El tratamien-
to del RLS secundario debe orientarse a corregir el trastorno subyacente;
por ejemplo, la sustitución de hierro para combatir la anemia. La adminis-
tración de hierro en goteo endovenoso también puede ser útil para com-
batir el RLS primario y grave, pero obliga a contar con la supervisión de un
experto.
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TRASTORNOS QUE TIENEN COMO MANIFESTACIÓN INICIAL 2625
PARKINSONISMO Y CUADROS HIPERCINÉTICOS
ENFERMEDAD DE WILSON
CAPÍTULO 449
La WD (Wilson’s disease) es un trastorno hereditario autosómico recesivo
del metabolismo del cobre que se manifiesta por cuadros neurológicos,
psiquiátricos y hepáticos, solos o combinados. Es causado por mutaciones
en el gen que codifica una ATPasa de tipo P. La enfermedad fue descrita de
forma general por el neurólogo inglés Kinnier Wilson en los comienzos
del siglo xx, aunque para las mismas fechas los médicos alemanes Kayser
y Fleischer por separado detectaron el vínculo característico de la hiper-
pigmentación corneal con manifestaciones hepáticas y neurológicas. La
Enfermedad de Parkinson y otras discinesias
WD tiene una prevalencia mundial de un caso en 30 000 personas, aproxi-
madamente con una frecuencia de portador génico de un caso en 90. En
promedio, la mitad de los pacientes (en particular los más jóvenes) presen-
tan al inicio anomalías del hígado. El cuadro inicial en el resto es de enfer-
medades neurológicas (con alteraciones primarias del hígado o sin ellas) y
una pequeña proporción tiene como manifestación inicial del trastorno,
problemas hematológicos o psiquiátricos.
El comienzo del cuadro neurológico por lo regular se sitúa en el segun-
do decenio de la vida, con temblor y rigidez. El primero por lo regular
abarca extremidades superiores, es bilateral y asimétrico. El temblor puede
ser de intención o a veces en reposo, y en las fases avanzadas asumir carac-
terísticas de alas que baten. Otras manifestaciones incluyen parkinsonis-
mo con bradicinesia, distonía (en particular gesticulaciones), disartria y
disfagia. Más de la mitad de los sujetos con manifestaciones neurológicas
tienen el antecedente de trastornos psiquiátricos que incluyen depresión,
cambios repentinos del ánimo y psicosis franca. En 80% de los sujetos con
cuadro hepático inicial y prácticamente en todos los que tienen manifesta-
ciones neurológicas de comienzo se identifican los anillos de Kayser-Fleis-
cher (KF), que representan el depósito de cobre en la membrana de
Descemet alrededor de la córnea. Tienen el aspecto característico de una
franja grisácea o círculo en el limbo corneal y se identifican mejor con la
lámpara de hendidura. En la exploración neuropatológica se advierte neu-
rodegeneración y astrogliosis en los ganglios basales, en particular en el
cuerpo estriado.
El diagnóstico diferencial de discinesias en los primeros decenios de
vida siempre hace suponer la posibilidad de WD. Puede haber concentra-
ciones pequeñas de cobre y ceruloplasmina en sangre y concentraciones
elevadas de dicho mineral en la orina, pero los valores normales no des-
cartan el diagnóstico. En la CT del encéfalo por lo común se identifica
atrofia generalizada en casos de vieja fecha y, en promedio, en la mitad de
los pacientes se advierte hipointensidad en la cabeza del núcleo caudado,
del globo pálido, la sustancia negra y el núcleo rojo en MRI con pondera-
ción en T2. Sin embargo, no siempre es satisfactoria la correlación de cam-
bios en los estudios de imágenes con los signos clínicos. Es muy raro que
los pacientes con WD y manifestaciones neurológicas no tengan anillos de
KF; en consecuencia, cuando se piensa en este diagnóstico, es esencial la
exploración con lámpara de hendidura. Sin embargo, el método de refe-
rencia para el diagnóstico sigue siendo la biopsia hepática, en que se de-
muestran concentraciones grandes de cobre.
En ausencia de tratamiento, la evolución es progresiva y culmina en
disfunción neurológica grave y muerte precoz. El tratamiento se orienta a
disminuir las concentraciones de cobre en tejidos, y medidas de sostén
para evitar que se acumule de nuevo. No hay un consenso neto respecto al
tratamiento, y todos los pacientes deben atenderse en una unidad que
cuente con personal experto en la WD. La penicilamina suele utilizarse
para incrementar la excreción de cobre, pero a veces empeora los síntomas
en las etapas iniciales del tratamiento. Es frecuente que surjan efectos se-
cundarios y en cierta medida se pueden aplacar con la administración
conjunta de piridoxina. El tetratiomolibdato bloquea la absorción de cobre
y se emplea en vez de la penicilamina en muchos centros. La trientina y el
cinc son productos útiles para el tratamiento de sostén. La terapéutica efi-
caz pueden revertir las manifestaciones neurológicas en casi todos los pa-
cientes, en particular si su uso se comienza en fecha oportuna. Algunos
pacientes se estabilizan y otros pocos más progresan, en particular los que
tienen enfermedad hepatocerebral. Los anillos de KF tienden a disminuir
después de tres a seis meses y, a los dos años, desaparecen. Cumplir con las
medidas de sostén constituye un problema de gran magnitud en la aten-
ción a largo plazo.
NEURODEGENERACIÓN CON ACUMULACIÓN DE HIERRO EN CEREBRO
La neurodegeneración con acumulación de hierro en cerebro (NBIA, neu-
rodegeneration with brain iron acumulation) representa un grupo de tras-
 2626 tornos hereditarios que se caracterizan por acumulación de hierro en los
ganglios basales. Desde el punto de vista clínico, se manifiesta en la forma
de trastornos neurológicos progresivos que incluyen muy diversas caracte-
rísticas como parkinsonismo, distonía, alteraciones neuropsiquátricas y
degeneración retiniana. También se observan trastornos de la función cog-
PARTE 17
nitiva y disfunción cerebelosa. El trastorno suele manifestarse por primera
vez en la niñez aunque se han descrito casos en adultos. Hasta la fecha, se
han identificado múltiples genes. La forma más común de NBIA que expli-
ca, en promedio, la mitad de los casos, es la neurodegeneración vinculada
con pantotenato cinasa (PKAN, pantotenate kinase-associated-neurodege-
neration), conocida en épocas pasadas como enfermedad de Hallervor-
den-Spatz, y causada por una mutación en el gen PANK2, y explica, en
Trastornos neurológicos
promedio, la mitad de los casos. Por lo regular, comienza en la primera
infancia y se manifiesta por una combinación de distonía, parkinsonismo
y espasticidad. MRI muestra una irregularidad característica con señal pe-
queña en el centro del globo pálido en las resonancias magnéticas con
ponderación en T2, imagen como signo de “ojo del tigre”, causada por
acumulación de hierro. Con dicha acumulación se han descrito innumera-
bles mutaciones de otros genes localizadas en PLA2G6, C19orf12, FA2H,
ATP13A2, WDR45, FTL, CP y DCAF17. Sin embargo, hay que ser cauto y
no suponer que todos los casos de acumulación de hierro en los ganglios
basales representan NBIA, porque la acumulación comentada en regiones
específicas en dichas estructuras es normal y a veces se advierte que es ex-
cesiva en esa región como consecuencia de neurodegeneración de múlti-
ples causas, sin vínculo alguno con un defecto del metabolismo de hierro.
OTROS TRASTORNOS
La acantocitosis, algunas atrofias espinocerebelosas hereditarias y las para-
paresias espásticas y HD pueden tener como manifestación inicial signos
parkinsonianos acompañados de movimientos involuntarios. El diagnós-
tico en estos casos se corrobora mejor por medio de estudios genéticos.
TRASTORNOS PSICÓGENOS
Prácticamente todas las discinesias que incluyen temblor, tics, distonía,
mioclono, corea, balismo y parkinsonismo pueden tener un origen psicó-
geno. El temblor que afecta las extremidades superiores es la discinesia
psicógena más frecuente. Los movimientos psicógenos son consecuencia
de un trastorno somatiforme o de conversión, simulación (en particular si
se busca un provecho económico), o ser trastorno simulado (buscar algún
provecho psicológico). Las discinesias psicógenas son frecuentes (se cal-
cula que las muestran 2 a 3% de los pacientes en una clínica que atiende
este tipo de trastornos), afectan más a menudo a mujeres, causan discapa-
cidad en el paciente y su familia, y son costosas para la sociedad (en Esta-
dos Unidos se calcula que cada año se gastan 20 000 millones en su
atención). Entre las manifestaciones clínicas que sugieren la presencia de
una discinesia psicógena están su comienzo agudo y movimientos anor-
males no compatibles con una discinesia identificada. El diagnóstico se
basa en la característica no orgánica del movimiento, el hecho de no detec-
tar manifestaciones de un cuadro orgánico y signos positivos que orientan
específicamente hacia una enfermedad psicógena, como la variabilidad y
la distracción fácil. Por ejemplo, la magnitud de un temblor psicógeno se
intensifica con la atención y disminuye o incluso desaparece si se procura
que el paciente se distraiga cuando se le solicita realizar una tarea diferen-
te o no se percata de que se le observa. Otros signos positivos que sugieren
un problema psicógeno comprenden una frecuencia del temblor que es
variable y que se incorpora con la frecuencia de movimientos en la extre-
midad contralateral y una respuesta positiva al placebo como fármaco. Los
datos relacionados incluyen signos sensitivos no anatómicos, debilidad
con lasitud, astasia-abasia (locomoción en giros y desordenada; cap. 32) y
múltiples molestias somáticas sin una alteración primaria en ellas (trastor-
nos somatiformes). A veces se advierten problemas psiquiátricos coexis-
tentes como ansiedad, depresión y traumatismos emocionales, aunque no
son necesarios para el diagnóstico de la discinesia psicógena. Las de este
tipo pueden presentarse como entidades aisladas o junto con problemas
orgánicos subyacentes. El diagnóstico por lo común se plantea con base en
manifestaciones clínicas solas y será mejor no practicar pruebas ni usar
fármacos innecesarios. Puede haber problemas psiquiátricos de fondo y
habrá que identificarlos y tratarlos, pero muchos sujetos con discinesia
psicógena no tienen alteraciones psiquiátricas netas. La psicoterapia y la
hipnosis pueden tener alguna utilidad para individuos con reacción de
conversión, y la terapia conductual cognitiva puede ser provechosa en
quienes tienen trastornos somatiformes. Los individuos con hipocondria-
sis, cuadros provocados y simulación tienen mal pronóstico.
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450 Ataxias
Roger N. Rosenberg
ESTUDIO DEL PACIENTE
Ataxias
Los síntomas y signos de la ataxia son la alteración de la marcha, el
habla poco clara (disartria silabeante), visión borrosa secundaria a
nistagmo, incoordinación manual y temblor que aparece con el movi-
miento. Estos síntomas se deben a la afección del cerebelo y de sus vías
aferentes y eferentes, incluidas las espinocerebelosas, y de las vías
frontopontocerebelosas que se originan en la parte anterior del lóbulo
frontal. Hay que distinguir la ataxia cerebelosa verdadera de la ataxia
por alguna enfermedad del nervio vestibular, pues esta última provoca
un trastorno de la marcha que se asocia a mareo, sensación de obnu-
bilación leve o vértigo de cierta intensidad (cap. 28). La ataxia cerebe-
losa verdadera no se acompaña de estos síntomas vertiginosos y se
manifiesta claramente por una marcha inestable secundaria al des-
equilibrio. En ocasiones, las perturbaciones sensitivas remedan el
desequilibrio propio de enfermedades del cerebelo; con la ataxia sen-
sitiva, el desequilibrio empeora de modo impresionante cuando se
eliminan los estímulos visuales (signo de Romberg). En raras ocasio-
nes, la debilidad de los músculos en la porción proximal del miembro
pélvico mimetiza la enfermedad del cerebelo. En el paciente con ata-
xia, la velocidad de aparición y las características de estos síntomas
cerebelosos son importantes para determinar los posibles diagnósticos
diferenciales (cuadro 450-1). Un aumento progresivo, regular y lento
de los síntomas, con afección bilateral y simétrica, sugiere que la causa
de éstos puede ser de índole bioquímica, metabólica, inmunitaria o
tóxica. Por el contrario, una sintomatología unilateral y focal, con ce-
falea y alteración del nivel de conciencia, probablemente acompañada
de parálisis de los pares craneales ipsolaterales y de pérdida de fuerza
contralateral, apunta a la existencia de una lesión cerebelosa.
ATAXIA SIMÉTRICA
La ataxia simétrica y progresiva puede clasificarse también, según su
inicio, en aguda (comienzo durante horas o días), subaguda (semanas o
meses) o crónica (meses o años). Las formas reversibles y agudas de
ataxia son las producidas por la intoxicación con alcohol, difenilhidan-
toinato, barbitúricos y otros agentes. Son también causas de ataxia aguda
o subaguda la intoxicación producida por la exposición al tolueno, la
inhalación de gasolina, de pegamento, de pinturas en aerosol, la exposi-
ción al metilmercurio o al bismuto, o el tratamiento con quimioterapéu-
ticos citotóxicos, como el fluorouracilo y el paclitaxel. Los pacientes que
sufren un síndrome posinfeccioso (sobre todo después de la varicela)
pueden presentar ataxia de la marcha y disartria leve, ambas reversibles
(cap. 458). Otras causas infecciosas poco frecuentes de ataxia adquirida
son los poliovirus, los virus coxsackie, los echovirus, el virus de Epstein-
Barr, la toxoplasmosis, Legionella y la enfermedad de Lyme.
Una ataxia de la marcha subaguda que se presenta durante semanas o
meses (degeneración cerebelosa aguda del vermis) puede ser consecuen-
cia directa de la combinación de alcoholismo y desnutrición, sobre todo
por la carencia de vitaminas B1 y B12. También se ha vinculado con ataxia
la hiponatremia. La ataxia cerebelosa paraneoplásica acompaña a diver-
sos tumores (y autoanticuerpos) como los cánceres de mama y ovario
(anti-Yo), el cáncer pulmonar de células pequeñas (anticonductos de
calcio dependiente de voltaje, de tipo PQ) y enfermedad de Hodgkin
(anti-Tr) (cap. 122). Otro síndrome paraneoplásico que se acompaña
de mioclono y opsoclono se observa en los cánceres de mama (anti-Ri)
y pulmón, y el neuroblastoma. Las concentraciones altas de anticuerpos
séricos contra la descarboxilasa de ácido glutámico (GAD, glutamic acid
decarboxylase) se relacionan con un síndrome atáxico progresivo que
afecta el habla y la marcha. En lo que toca a todas estas ataxias paraneo-
plásicas, el síndrome neurológico puede ser el cuadro inicial con el que
se manifiesta el cáncer. Otra ataxia progresiva mediada por mecanismos
inmunitarios es la que aparece junto con anticuerpos contra gliadina
(y contra endomisio) y el haplotipo del antígeno leucocítico humano
(HLA, human leukocyte antigen) DQB1*0201; en algunas personas afec-
tadas, en la biopsia de intestino delgado se observa atrofia de vellosi-
dades, compatible con la enteropatía sensible a gluten (cap. 349). Por
 CUADRO 4501 Causas de la ataxia cerebelosa
Signos simétricos y progresivos
Aguda (horas a días) Subaguda (días a semanas) Crónica (meses a años) Aguda (horas a días)
Intoxicación: alcohol, Intoxicación: mercurio, sol- Síndrome paraneoplá- Vasculares: infartos o
litio, difenilhidantoi- ventes, gasolina, pega- sico
nato, barbitúricos mentos; quimioterapéuti- Síndrome de anticuer-
(antecedentes y estu- cos citotóxicos, fármacos pos contra gliadina
dio toxicológico posi- hemoterapéuticos
tivos) Hipotiroidismo
Alcohólica-nutricional (defi-
Cerebelitis viral aguda ciencia de vitaminas B1 y Enfermedades heredi-
(los datos del LCR B12) tarias
apoyan la presencia Enfermedad de Lyme Tabes dorsal (sífilis ter-
de infección viral ciaria)
aguda) Reacciones tóxicas por
Síndrome posinfeccioso difenilhidantoinato
Amiodarona
Abreviaturas: LCR, líquido cefalorraquídeo; CT, tomografía computarizada; MRI, imágenes por resonancia magnética.
último, la ataxia progresiva subaguda puede ser causada por una priono-
patía, en particular si hay una causa infecciosa, como la que se transmite
por la hormona del crecimiento humano (cap. 453e).
La ataxia locomotora simétrica crónica sugiere un trastorno heredi-
tario (que se revisa adelante, en este capítulo), un trastorno metabólico
o una infección crónica. Siempre hay que pensar en el hipotiroidismo
como una forma de ataxia locomotora reversible y de tratamiento fácil.
Las enfermedades infecciosas que se manifiestan originalmente por
ataxia son la sífilis meningovascular y la afección de tabes dorsal, por
degeneración de las columnas posteriores y las vías espinocerebelosas
en la médula espinal.
ATAXIA FOCAL
La ataxia focal aguda suele ser consecuencia de una apoplejía, por lo
general un infarto isquémico, o una hemorragia cerebelosa. Estas le-
siones producen de manera característica síntomas cerebelosos ipsola-
terales a la porción cerebelosa lesionada, y pueden acompañarse de
alteración del nivel de conciencia por la compresión del tallo cerebral
o por hipertensión intracraneal; pueden producirse signos de afección
de la protuberancia ipsolateral, como la parálisis de los pares craneales
VI y VII. La presencia de signos focales de ataxia aguda que empeoran
de manera progresiva debe propiciar la sospecha cuanto antes de un
hematoma subdural de la fosa posterior, un absceso bacteriano o un
tumor cerebeloso primario o metastásico. La CT o la MRI revelarán la
presencia de cualquier proceso de tal tipo. Muchas de estas lesiones
representan verdaderas urgencias neurológicas, como una hernia re-
pentina, sea en sentido rostral a través de la hernia tentorial, con her-
nias de las amígdalas cerebelosas a través del surco occipital, que suele
tener consecuencias devastadoras. A veces se necesita la descompre-
sión quirúrgica inmediata (cap. 330). El cuadro inicial de un linfoma
o de una leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML, progressive
multifocal leukoencephalopathy) en una persona con sida puede incluir
un síndrome cerebeloso focal agudo o subagudo. Entre las causas cró-
nicas de la ataxia progresiva están la esclerosis múltiple (cap. 458) y
lesiones congénitas como la malformación de Chiari (cap. 456) o un
quiste congénito de la fosa posterior (síndrome de Dandy-Walker).
ATAXIAS HEREDITARIAS
Pueden tener mecanismos de herencia autosómico dominante, recesivo
autosómico o materno (mitocondrial). La clasificación genómica (cap.
451e) ha sustituido en gran medida a las anteriores basadas en la sola ex-
presión clínica.
Aunque las manifestaciones clínicas y los hallazgos neurohistopatológi-
cos de la enfermedad cerebelosa dominan el cuadro clínico, puede haber
también cambios característicos en los ganglios basales, el tallo cerebral, la
médula espinal, los nervios ópticos, la retina y los nervios periféricos. En
grandes familias con ataxia de herencia dominante hay muchos grados de
afección, desde las manifestaciones exclusivamente cerebelosas, hasta los
trastornos mixtos cerebelosos y del tallo cerebral, o síndromes cerebelosos
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2627
Signos cerebelosos focales e ipsolaterales
CAPÍTULO 450
Subaguda
(días a semanas) Crónica (meses a años)
Neoplásicas: glioma cere- Gliosis estable consecuen-
hemorragia cerebe- beloso o tumor metas- cia de lesión vascular o
losos o hematoma tásico (signos positivos placa desmielinizante
subdural de la neoplasia en MRI/ (lesión estable detec-
Infecciosas: absceso CT) tada en MRI/CT que
tiene más de algunos
cerebeloso (presen- Cuadros desmielinizantes:
cia de una masa esclerosis múltiple (los meses)
patológica en MRI/ datos de la anamnesis, Lesión congénita: malfor-
Ataxias
CT; antecedentes de LCR y MRI concuer- maciones de Chiari o
positivos prolesivos) dan) Dandy-Walker (la mal-
Leucoencefalopatía multi- formación se identificó
focal vinculada con el en MRI/CT)
sida (positividad de VIH
y del recuento de célu-
las CD4+ respecto a
sida)
y de los ganglios basales, o enfermedad conjunta de la médula espinal y de
los nervios periféricos. Rara vez puede haber también demencia. En una
misma familia con ataxia de herencia dominante, el cuadro clínico suele
ser homogéneo, aunque en ocasiones muchos de los miembros afectados
muestran un síndrome característico mientras que uno o varios tienen un
fenotipo completamente diferente.
ATAXIAS AUTOSÓMICAS DOMINANTES
Las ataxias espinocerebelosas (SCA, spinocerebellar ataxias) autosómicas
incluyen desde SCA de tipo 1 hasta SCA36, la atrofia dentadorrubropalido-
luisiana (DRPLA, dentatorubropallidoluysian atrophy) y la ataxia episódica
(EA, episodic ataxia) de tipos 1 y 7 (cap. 451e). Surgen SCA1, SCA2, SCA3
[enfermedad de Machado-Joseph (MJD, Machado-Joseph disease)], SCA6,
SCA7 y SCA17 por expansiones de repetición del triplete CAG en genes
diferentes. SCA8 surge como una expansión de repetición de CTG no tra-
ducida, SCA12 está vinculada a una repetición de CAG no traducida y
SCA10 es causada por una repetición de pentanucleótido no traducida.
Hay superposición de los fenotipos clínicos de tales ataxias espinocerebelo-
sas autosómicas. El genotipo se ha convertido en el parámetro para el diag-
nóstico y la clasificación de las SCA. El triplete CAG codifica la glutamina,
y las expansiones de los tripletes CAG determinan la formación de proteí-
nas con poliglutamina expandida, conocidas como ataxinas, que producen
una ganancia de función tóxica que se hereda con carácter autosómico do-
minante. Aunque el fenotipo que determina cada gen de la enfermedad es
variable, se produce un modelo de pérdida neuronal con gliosis que es rela-
tivamente característico de cada tipo de ataxia. Los estudios inmunohisto-
químicos y bioquímicos han demostrado la existencia de un cúmulo de la
poliglutamina mutante específica, que contiene las proteínas de la ataxina,
de localización citoplásmica (SCA2), neuronal (SCA1, MJD, SCA7) o nu-
cleolar (SCA7). Las ataxinas con poliglutamina expandida que contienen
más de 40 glutaminas resultan potencialmente tóxicas para las neuronas
por diversos motivos, entre ellos los siguientes: alta expresividad del gen de
la ataxina con poliglutamina mutante en las neuronas afectadas; cambio
conformacional de la proteína agregada a una estructura con plegamiento
beta; transporte anormal de la ataxina al interior del núcleo (SCA1, MJD,
SCA7); unión a otras proteínas con poliglutamina, entre ellas la proteína de
la transcripción que fija TATA y la proteína de unión al elemento de res-
puesta del monofosfato de adenosina (AMP, adenosine monophosphate)
cíclico (CREB, cyclic AMP response element binding) que altera sus funcio-
nes; modificación de la eficiencia del sistema de la ubicuitina-proteosoma
del metabolismo de las proteínas, e induccción de apoptosis neuronal. La
existencia de una edad de comienzo cada vez más temprana (anticipación)
y de una enfermedad cada vez más agresiva en las generaciones siguientes
se debe a la posterior expansión de la repetición del triplete CAG y una
mayor cantidad de poliglutamina en la ataxina mutante. A continuación se
comentan las principales características de los trastornos más frecuentes.
SCA1
Antes se le denominaba atrofia olivopontocerebelosa, pero los datos genó-
micos han demostrado que esta entidad comprendía varios genotipos di-
ferentes cuyas manifestaciones clínicas se solapan.
 2628
PARTE 17
Trastornos neurológicos
FIGURA 4501. Plano sagital de MRI cerebral de un varón de 60 años de edad
con ataxia de la marcha y disartria debidas a una SCA1, que muestra atrofia cere-
belosa (flechas). (Reproducido con autorización a partir de RN Rosenberg, P.
Khemani, en RN Rosenberg, JM Pascual [eds]: Rosenberg’s Molecular and Genetic Basis
of Neurological and Psychiatric Disease, 5th ed., London, Elsevier, 2015.)
Síntomas y signos La SCA1 se manifiesta al comienzo o mediada la edad
adulta y se caracteriza por ataxia cerebelosa progresiva del tronco y las
extremidades, alteración del equilibrio y de la marcha, lentitud de los
movimientos voluntarios, disartria silabeante, movimientos oculares nis-
tagmoides y temblor oscilatorio de la cabeza y del tronco. También puede
cursar con disartria, disfagia y parálisis oculomotora y facial. Los síntomas
extrapiramidales comprenden rigidez, facies inexpresiva y temblor par-
kinsoniano. Los reflejos suelen ser normales, pero los rotulianos y los
aquíleos pueden estar disminuidos y aparecer respuestas plantares exten-
soras. Algunas veces también se asocia demencia, pero suele ser leve. Es
frecuente la alteración de la función de los esfínteres, con incontinencia
urinaria y, a veces, fecal. En la MRI resulta evidente la atrofia del cerebelo
y del tronco encefálico (fig. 450-1).
En el examen macroscópico del cerebro en la necropsia, resulta muy
evidente la atrofia de la mitad anterior de la protuberancia, la desaparición
de la eminencia olivar sobre la superficie anterior del bulbo raquídeo y la
atrofia cerebelosa. En el examen histológico se aprecia una pérdida varia-
ble de células de Purkinje, disminución del número de células en las capas
molecular y granulosa, desmielinización del pedúnculo cerebeloso medio
y de los hemisferios cerebelosos, y una intensa pérdida de células en los
núcleos de la protuberancia y en las olivas. En los casos que presentan
signos extrapiramidales pueden encontrarse cambios degenerativos en el
cuerpo estriado, en especial en el putamen, y pérdida de las células pig-
mentadas de la sustancia negra. Es frecuente encontrar una degeneración
más extensa del sistema nervioso central (SNC), con afección de los cor-
dones posteriores y de las fibras espinocerebelosas.
CONSIDERACIONES GENÉTICAS
SCA1 codifica un producto génico llamado ataxina 1, nueva proteí-
na de función desconocida. El alelo mutante posee 40 repeticiones
CAG dentro de la región de codificación, en tanto que los alelos de
personas no afectadas tienen 36 repeticiones o menos. Se han descrito los
casos de algunos pacientes con 38 a 40 repeticiones de CAG. Se advierte
una correlación directa entre un número mayor de repeticiones y la edad
de comienzo más temprana de SCA1. Los pacientes juveniles tienen ma-
yores cifras de repeticiones y cabe prever que seguirán apareciendo en
nuevas generaciones. Los ratones transgénicos que portaban SCA1 termi-
naron por mostrar ataxia y alteraciones de las células de Purkinje. Para la
muerte celular desencadenada por una proteína mutante, al parecer se
necesita la localización nuclear, pero no la agregación de ataxina 1.
SCA2
Síntomas y signos Otro fenotipo clínico, la SCA2, ha sido descrito en
cubanos e hindúes. Los primeros probablemente comparten un ancestro y
esta población puede ser el grupo homogéneo más grande de pacientes
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atáxicos que se haya descrito. La edad de comienzo varía desde los dos a
los 65 años y existe una considerable variabilidad clínica dentro de las dis-
tintas familias. Los signos neuropatológicos y clínicos son compatibles con
el diagnóstico de SCA1, que incluyen sacudidas oculares lentas, ataxia,
disartria, rigidez parkinsoniana, palidez del disco óptico, espasticidad leve
y degeneración retiniana, pero SCA2 es una forma peculiar de enferme-
dad degenerativa del cerebelo.
CONSIDERACIONES GENÉTICAS
El gen en las familias con SCA2 también tiene expansiones de repe-
ticiones CAG que codifican una proteína que contiene poliglutami-
na, la ataxina 2. Los alelos normales contienen 15 a 32 repeticiones
y los mutantes, 35 a 77 de ellas.
ENFERMEDAD DE MACHADOJOSEPH/SCA3
La enfermedad de Machado-Joseph (MJD) fue descrita por primera vez en
Nueva Inglaterra y en California entre portugueses y sus descendientes.
Luego se ha encontrado en familias procedentes de Portugal, Australia,
Brasil, Canadá, China, Inglaterra, Francia, India, Israel, Italia, Japón, Espa-
ña, Taiwán y Estados Unidos. En la mayor parte de las poblaciones, es la
ataxia hereditaria autosómica dominante más frecuente.
Síntomas y signos La MJD se ha dividido en tres tipos clínicos. En la MJD
tipo 1 (tipo esclerosis lateral amiotrófica-parkinsonismo-distonía), los
daños neurológicos aparecen en los dos primeros decenios de la vida y se
manifiestan por debilidad y espasticidad de las extremidades, sobre todo de
las inferiores, generalmente con distonía de la cara, el cuello, el tronco y las
extremidades. Son frecuentes los clonos rotuliano y aquíleo, y las respuestas
plantares extensoras. La marcha es lenta y rígida, con un ligero aumento de
la base de sustentación y tambaleo de un lado a otro; esta marcha se produce
por la espasticidad y no por una verdadera ataxia. No hay titubeo del tronco.
La debilidad y la espasticidad de la faringe producen dificultades para deglu-
tir y hablar. Son destacables la presencia de nistagmo horizontal y vertical, de
sacudidas oculares hipométricas o hipermétricas, la ausencia de sacudidas
oculares rápidas, y la alteración de la mirada vertical superior. Son frecuentes
como manifestaciones tempranas las fasciculaciones y miocimias faciales, las
fasciculaciones linguales sin atrofia, la oftalmoparesia y ciertos exoftalmos.
En la MJD tipo II (tipo atáxico) aparecen verdaderos déficits cerebelo-
sos, como disartria y ataxia de la marcha y de las extremidades, que apare-
cen entre el segundo y el cuarto decenios de la vida, junto con signos cor-
ticoespinales y extrapiramidales de espasticidad, rigidez y distonía. El tipo
II es la forma más frecuente de esta enfermedad. También se presenta con
oftalmoparesia, déficit de la mirada vertical superior y fasciculaciones fa-
ciales y linguales. La MJD tipo II debe distinguirse de la SCA1 y de la
SCA2, que comparten con ella algunas manifestaciones.
La MJD tipo III (tipo atáxica-amiotrófica) se manifiesta en el quinto o
séptimo decenios de la vida por un trastorno pancerebeloso que compren-
de disartria y ataxia de la marcha y de las extremidades. Es muy evidente
la presencia de un déficit sensitivo distal, que afecta a las sensibilidades
dolorosa, táctil, vibratoria y posicional, y de atrofia distal, que indica la
presencia de una neuropatía periférica. Los reflejos de estiramiento mus-
cular están disminuidos o abolidos y no aparecen signos de afección corti-
coespinal ni extrapiramidal.
En la MJD, la edad media de comienzo de los síntomas es de 25 años.
Los déficits progresan inexorablemente, hasta conducir a la muerte por
debilidad en un plazo de 15 años a partir de su comienzo, sobre todo en los
pacientes que sufren los tipos I y II de la enfermedad. Los pacientes con-
servan, en general, su función intelectual completa.
Los principales hallazgos anatomopatológicos consisten en una pérdida
variable de neuronas y la sustitución de las células de la glía en el cuerpo
estriado, así como una pérdida intensa de neuronas en la parte compacta de
la sustancia negra. Se produce una pérdida moderada de neuronas en el
núcleo dentado del cerebelo y en el núcleo rojo. En la corteza cerebelosa, se
aprecia una pérdida de células de Purkinje y de células granulosas. También
se produce una pérdida neuronal en el núcleo dentado y en los núcleos
motores de los pares craneales. En la MJD no se afecta la porción inferior de
las olivas, hecho que la distingue de otras ataxias hereditarias dominantes.
CONSIDERACIONES GENÉTICAS
El gen de la MJD se localiza en 14q24.3-q32. En el gen de la MJD
aparecen expansiones de repeticiones de CAG inestables, y éste codi-
fica una proteína que contiene poliglutamina, llamada ataxina 3 o
ataxina de MJD. La edad más temprana de comienzo se acompaña de un
número mayor de repeticiones. Los alelos de sujetos normales han tenido
entre 12 y 37 repeticiones de CAG y los alelos de MJD, 60 a 84 repeticiones pentino de postura o el ejercicio pueden desencadenar un ataque. Puede 2629
de CAG. Se han descrito en núcleos de neuronas en fase de degeneración, haber respuesta al tratamiento con acetazolamida o anticonvulsivos. Los
agregados que contienen poliglutamina de ataxina 3 (MJD-ataxina). La pacientes con EA-2 sufren crisis de ataxia con nistagmo que pueden durar
MJD ataxina codifica para una ubicuitina proteasa que está inactiva por la horas o días. El estrés, el ejercicio o el cansancio excesivo pueden actuar

expansión de poliglutaminas. La función del proteosoma es anormal, lo que
altera la eliminación de proteínas y causa pérdida neuronal en el cerebelo.
SCA6
El estudio genómico para detectar repeticiones CAG en otras familias con
ataxia autosómica dominante y déficits de las sensibilidades vibratoria y pro-
pioceptiva ha conseguido encontrar otro locus. Resulta interesante que mu-
taciones diferentes en el mismo gen de la subunidad α1A del conducto de
CAPÍTULO 450
como desencadenantes. La acetazolamida puede ser un tratamiento eficaz
e invertir la relativa alcalosis intracelular que se detecta mediante espec-
troscopia por resonancia magnética. Se han encontrado codones de termi-
nación, mutaciones finalizadoras que producen la EA-2 en el gen CAC-
NA1A, codificador de la subunidad α1A del canal de calcio dependiente de
voltaje (véase antes “SCA6”, en este capítulo).
ATAXIAS AUTOSÓMICAS RECESIVAS

Ataxias
calcio dependiente del voltaje (CACNLIAA; también denominado CAC- Ataxia de Friedreich Ésta es la forma más frecuente de ataxia hereditaria y
NA1A), localizado en 19p13, produzcan trastornos clínicos distintos. Las representa la mitad de todas las ataxias hereditarias. Puede presentarse en
expansiones de repeticiones CAG (21 a 27 en los enfermos; cuatro a 16 su forma clásica o acompañada de un síndrome de carencia de vitamina E
tripletes en las personas normales) originan una ataxia progresiva de co- determinado genéticamente; las dos formas son clínicamente indistinguibles.
mienzo tardío con degeneración cerebelosa. Las mutaciones de aminoáci-
dos en este mismo gen son la causa de la migraña hemipléjica familiar. Las SÍNTOMAS Y SIGNOS La ataxia de Friedreich se manifiesta antes de los 25
mutaciones finalizadoras, que determinan la terminación de la síntesis de años de edad con una marcha tambaleante, caídas frecuentes y titubeos que
proteínas del producto del gen, dan lugar a la ataxia cerebelosa paroxística empeoran de manera progresiva. Las extremidades inferiores se afectan
hereditaria o ataxia episódica. Algunos pacientes con migraña hemipléjica con mayor frecuencia que las superiores. La disartria puede ser algunas
familiar presentan ataxia progresiva y tienen atrofia cerebelosa. veces el síntoma de comienzo y rara vez los primeros signos son la escolio-
sis progresiva, la deformidad de los pies, el nistagmo o la cardiopatía.
SCA7 La exploración neurológica pone de manifiesto la presencia de nistag-
mo, pérdida de las sacudidas oculares rápidas, titubeo del tronco, disartria,
El cuadro en cuestión se diferencia de todas las demás SCA por la degene-
dismetría y ataxia de las extremidades y de los movimientos del tronco.
ración pigmentaria de la retina. Las anomalías en la visión asumen en pri-
Suelen encontrarse respuestas plantares extensoras (con un tono normal en
mer lugar la forma de ceguera a los colores azul-amarillo hasta llegar a la
el tronco y en las extremidades), arreflexia y pérdida de fuerza (más distal
pérdida visual total con degeneración macular. En casi todos los demás
que proximal). También hay una pérdida de las sensibilidades vibratoria y
aspectos, SCA7 se asemeja a otras SCA, en que la ataxia se acompaña de
propioceptiva. La mediana de la edad en el momento de la muerte es de 35
diversos signos no cerebelosos, que incluyen oftalmoparesias o respuestas
años. Las mujeres tienen un pronóstico ligeramente mejor que los varones.
plantares extensoras. El defecto genético incluye una repetición de CAG
Noventa por ciento de pacientes con ataxia de Friedreich sufren cardio-
expandida, de tamaño muy variable, en el gen SCA7 situado en 3p14-p21.1.
patía. Se han descrito cardiomegalia, hipertrofia simétrica, soplos y defec-
Como dato compatible con la situación anterior, la intensidad de los signos
tos de la conducción. Un pequeño porcentaje de pacientes presenta retraso
clínicos varía desde un cuadro esencialmente asintomático, pasando por un
mental moderado o síndromes psiquiátricos. Se ha encontrado una inci-
cuadro leve de comienzo tardío, hasta la enfermedad grave y agresiva en
dencia anormalmente alta de diabetes mellitus (20%) que se relaciona con
niños, con evolución rápida. Se ha registrado anticipación notable en parti-
resistencia a la insulina y disfunción de las células beta pancreáticas. Son
cular con la transmisión materna. La proteína patológica ataxina 7 forma
frecuentes las deformidades musculoesqueléticas, que comprenden el pie
agregados en el núcleo de neuronas afectadas, situación que también se ha
cavo, el pie equinovaro y la escoliosis. En las personas afectadas la reso-
descrito en el caso de SCA1 y SCA3/enfermedad de Machado-Joseph.
nancia magnética de la columna vertebral muestra una considerable atro-
fia medular (fig. 450-2).
SCA8
Las principales lesiones anatomopatológicas se localizan en la médula es-
Esta forma de ataxia es causada por expansión de repeticiones CTG en una pinal, las células de los ganglios de las raíces dorsales y los nervios periféri-
región no traducida de un gen en el cromosoma 13q21. Se advierte en la cos. Puede haber una ligera atrofia del cerebelo y de las circunvoluciones
transmisión un error por sesgo de la madre, lo cual tal vez refleja contrac-
ciones de la repetición durante la espermatogénesis. La mutación no es
totalmente penetrante. Los síntomas incluyen disartria y ataxia locomoto-
ra, ambas de evolución lenta, y comienzan alrededor de los 40 años, con
límites entre los 20 y los 65 años. Otros signos son nistagmo, espasticidad
de miembros pélvicos y disminución en la sensibilidad vibratoria. Las per-
sonas afectadas gravemente no caminan, si llegan al cuarto, quinto y sexto
decenios de la vida. En la MRI se advierte atrofia cerebelosa. El mecanis-
mo patológico puede incluir un efecto “tóxico” dominante que aparece a
nivel del RNA, como se observa en la distrofia miotónica.

ATROFIA DENTADORUBROPÁLIDOLUISIANA DRPLA

Es un cuadro inicial variable que puede incluir ataxia progresiva, coreoate-
tosis, distonía, convulsiones, mioclono y demencia. Nace de repeticiones del
triplete CAG inestables en un marco de lectura abierto del gen llamado atro-
fina situado en el cromosoma 12p12-ter. En individuos con inicio más tem-
prano se identifican expansiones más grandes. El número de repeticiones
es de 49 en personas con atrofia dentador-rubro-pálido-luisiana (DRPLA)
y de 26 o menos en sujetos normales. Surge anticipación en generaciones
sucesivas; la enfermedad comienza más temprano, y se vincula con un nú-
mero de repeticiones de CAG cada vez mayor en niños que heredan la
enfermedad de su padre. Una familia perfectamente estudiada en Carolina
del Norte tuvo una variante fenotípica conocida como síndrome de Haw
River que, hasta donde se sabe, proviene de una mutación de DRPLA.

ATAXIA EPISÓDICA
Los tipos 1 y 2 de ataxia episódica son dos trastornos hereditarios domi-
nantes poco frecuentes que han sido cartografiados en los cromosomas
12p (un gen del canal de potasio) para el tipo 1 y 19p para el tipo 2. Los
pacientes con EA-1 sufren crisis breves de ataxia con mioclonos y nistag-
mo de tan sólo varios minutos de duración. Un sobresalto, un cambio re-
FIGURA 4502. Plano sagital de MRI cerebral y medular de un paciente con
ataxia de Friedreich, que muestra atrofia de la médula espinal. (Reproducido con
autorización a partir de RN Rosenberg, P. Khemani, en RN Rosenberg, JM Pascual [eds]:
Rosenberg’s Molecular and Genetic Basis of Neurological and Psychiatric Disease, 5th
ed., London, Elsevier, 2015.)

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 2630 cerebrales. Los signos de esclerosis y de degeneración predominan en las vías
espinocerebelosas, en las vías corticoespinales laterales y en los cordones
posteriores. Se ha descrito la degeneración de los núcleos de los nervios glo-
sofaríngeo, vago e hipogloso, así como de los núcleos cerebelosos profundos.
La corteza cerebral es histológicamente normal, excepto por la pérdida de
PARTE 17
células de Betz en la circunvolución precentral. Los nervios periféricos se
ven muy afectados, con pérdida de las grandes fibras mielínicas. La anatomía
patológica del corazón muestra la presencia de hipertrofia miocítica y fibro-
sis, displasia fibromuscular vascular focal, con depósitos en la capa media o
debajo de la íntima de material positivo al ácido peryódico de Schiff (PAS,
periodic acid-Schiff), miocitopatía con núcleos pleomórficos, y degeneración
focal de los nervios mielínicos y amielínicos y de los ganglios cardiacos.
Trastornos neurológicos
CONSIDERACIONES GENÉTICAS
La forma clásica de la ataxia de Friedreich se ha cartografiado en
9q13-q21.1, y el gen mutante, frataxina, contiene expansiones de la
repetición del triplete GAA en su primer intrón. Más de 95% de los
pacientes tienen un carácter homocigoto para la expansión de repeticiones
GAA. Las personas normales tienen siete a 22 repeticiones GAA, en tanto
que los enfermos tienen 200 a 900. Se ha descrito un síndrome clínico más
variado en heterocigotos compuestos que tienen una copia de la expansión
GAA y la otra con una mutación puntual en el gen de frataxina. Cuando
dicha mutación está en la región del gen que codifica la mitad de la termi-
nación amino de la frataxina, el fenotipo es menos intenso y suele com-
prender marcha espástica, conservación de reflejos o hiperreflexia, ningún
signo de disartria y ataxia leve o ausente.
Los pacientes con ataxia de Friedreich tienen concentraciones indetecta-
bles o extremadamente bajas del RNAm de la frataxina, en comparación con
los portadores e individuos normales, de lo que se deduce que la enferme-
dad está originada por una pérdida de función de la proteína frataxina. Ésta
es una proteína mitocondrial que interviene en la homeostasis del hierro. El
cúmulo mitocondrial de hierro, debido a la pérdida del transportador de
hierro codificado por el gen de la frataxina mutante, provoca la oxidación
del hierro intramitocondrial. El exceso de hierro oxidado determina a su vez
la oxidación de los componentes celulares y un daño celular irreversible.
Se han definido dos formas de ataxia hereditaria que se acompañan de
anomalías en las interacciones de la vitamina E (tocoferol alfa) con la lipo-
proteína de muy baja densidad (VLDL, very low density lipoprotein). Com-
prenden la abetalipoproteinemia (síndrome de Bassen-Kornzweig) y la
ataxia con deficiencia de vitamina E (AVED, ataxia with vitamin E deficien-
cy). La abetalipoproteinemia es causada por mutaciones en el gen que codi-
fica la subunidad de mayor tamaño de la proteína de transferencia de trigli-
céridos en microsomas (MTP, microsomal triglyceride transfer protein). Los
defectos en dicha proteína hacen que la formación y secreción de VLDL por
el hígado sea deficiente; el defecto origina deficiencia en cuanto al aporte de
la vitamina E a los tejidos que abarcan el sistema nervioso central y perifé-
rico dado que la VLDL constituye la molécula de transporte de la vitamina
E, y otros sustitutivos liposolubles. La AVED proviene de mutaciones en el
gen de la proteína de transferencia de tocoferol alfa (α-TTP, alpha-tocophe-
rol transfer protein). Los pacientes tienen una menor capacidad de ligar vi-
tamina E al VLDL secretado por el hígado, de lo cual surge deficiencia de
vitamina E en los tejidos periféricos. Por ello, la ausencia de VLDL (abetali-
poproteinemia) o la menor unión de vitamina E a VLDL (AVED) produce
un síndrome atáxico. Una vez más, se ha comprobado que la clasificación
por genotipo es esencial para diferenciar las formas de síndrome de enfer-
medad de Friedreich que pueden ser clínicamente idénticas.
Ataxia-telangiectasia  SÍNTOMAS Y SIGNOS Estos pacientes presentan en el
primer decenio de la vida lesiones telangiectásicas progresivas junto con
déficit de la función cerebelosa y nistagmo. Las manifestaciones neuroló-
gicas son las mismas que las de la enfermedad de Friedreich y esta enfer-
medad debe incluirse en el diagnóstico diferencial. Puede cursar con ata-
xia del tronco y de las extremidades, disartria, respuestas plantares
extensoras, sacudidas mioclónicas, arreflexia y déficit sensitivo distal. En
los pacientes con ataxia-telangiectasia (AT), hay una incidencia alta de in-
fecciones pulmonares recurrentes y de neoplasias de los sistemas linfático
y reticuloendotelial. Se ha descrito la presencia de hipoplasia tímica con
inmunodeficiencia celular y humoral (IgA e IgG2), envejecimiento prema-
turo y trastornos endocrinos como la diabetes mellitus tipo 1 ya descrita.
Hay una mayor incidencia de linfomas, enfermedad de Hodgkin, leuce-
mias agudas del tipo de linfocitos T y cáncer de mama.
Las alteraciones neurohistopatológicas más llamativas son la pérdida en
la corteza cerebelosa de células de Purkinje, granulosas y en cesto, así como
de neuronas en los núcleos cerebelosos profundos. La porción inferior de las
olivas del bulbo raquídeo puede presentar también pérdida de neuronas.
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Existe asimismo una pérdida de neuronas del asta anterior de la médula es-
pinal y de células de los ganglios de las raíces dorsales, junto con desmielini-
zación de los cordones posteriores de la médula. El defecto del sistema linfá-
tico más frecuente es la falta de desarrollo o la ausencia del timo.
CONSIDERACIONES GENÉTICAS
El gen de AT (gen ATM) codifica una proteína similar a algunas
fosfatidilinositol-3′-cinasas de levaduras y mamíferos, que intervie-
nen en la transducción de señales mitógenas, recombinación meióti-
ca y control del ciclo celular. Se ha demostrado una reparación defectuosa
del DNA en fibroblastos de AT expuestos a la luz ultravioleta. El descubri-
miento del ATM hará posible la identificación de los heterocigotos que
corren riesgo de presentar cáncer (p. ej., cáncer de mama) y permitirá rea-
lizar un diagnóstico precoz.
ATAXIAS MITOCONDRIALES
En algunos síndromes espinocerebelosos se han identificado mutaciones
del DNA mitocondrial (mtDNA). Se conocen 30 mutaciones puntuales
patógenas del mtDNA y 60 tipos diferentes de pérdidas del mtDNA, y al-
gunas de estas mutaciones producen o se asocian con ataxia (cap. 462e).
TRATAMIENTO ATAXIAS
El objetivo más importante en el tratamiento de sujetos con ataxia es
identificar identidades patológicas tratables. Es importante identificar
con rapidez y tratar de modo apropiado a todas las masas patológicas.
Los trastornos paraneoplásicos se identifican a menudo por sus perfi-
les clínicos de la enfermedad que producen, la medición de autoanti-
cuerpos específicos y la detección del cáncer primario; los trastornos
suelen ser resistentes al tratamiento, pero algunos pacientes mejoran
después de la extirpación del tumor o de inmunoterapia (cap. 122). La
ataxia con anticuerpos contra gliadina y la enteropatía sensible al glu-
ten pueden mejorar con una dieta sin dicho carbohidrato. Los síndro-
mes de malabsorción que culminan en deficiencia de vitamina E
pueden ocasionar ataxia. Hay que pensar en la forma por hipovitami-
nosis E de la ataxia de Friedreich y medir los niveles de la vitamina en
cuestión en el suero. La administración de dicha vitamina está indica-
da en estos pacientes ocasionales. También hay que medir los niveles
séricos de vitaminas B1 y B12 y administrarlas si hay concentraciones
bajas. El hipotiroidismo se trata con facilidad. Es importante estudiar el
líquido cefalorraquídeo en busca de una infección sifilítica en indivi-
duos con ataxia progresiva y otras manifestaciones de la tabes dorsal.
De manera semejante, también deben cuantificarse los anticuerpos
contra enfermedad de Lyme y Legionella e iniciar antibióticos en suje-
tos que tienen los anticuerpos mencionados. Las aminoacidopatías, las
leucodistrofias, las anomalías en el ciclo de la urea y las encefalomiopa-
tías mitocondriales pueden originar ataxia, y contra dichos trastornos
se cuenta con algunos tratamientos a base de dietas o de tipo meta-
bólico. Es un hecho conocido el efecto nocivo que tienen el difenolhi-
dantoinato y el alcohol en el cerebelo y se evita la exposición a ellos en
individuos con ataxia de cualquier causa.
No se cuenta con tratamiento probado contra ninguna de las ata-
xias autosómicas dominantes (SCA1 a SCA36). Han surgido datos
preliminares de que la idebenona, un antioxidante de radicales libres,
mejora la hipertrofia del miocardio en individuos con la clásica ataxia
de Friedreich; sin embargo, ningún dato actual indica que mejore la
función neurológica. Un estudio preliminar pequeño realizado en una
población mixta de pacientes con diversas ataxias hereditarias des-
pertó la posibilidad de que el antagonista del glutamato, riluzole
ofrezca beneficios moderados. Los quelantes de hierro y los antioxi-
dantes pueden ser dañinos para los pacientes con ataxia de Friedreich,
porque pueden agravar el daño al miocardio. La acetazolamida ami-
nora la duración de los síntomas de la ataxia episódica. En la actuali-
dad, la identificación del genotipo de la persona en peligro, junto con
la consulta familiar y genética apropiada, pueden aminorar la inciden-
cia de estos síndromes cerebelosos en generaciones futuras (cap. 84).
LABORATORIOS PARA DIAGNÓSTICO GENÉTICO
1. Baylor College of Medicine; Houston, Texas, 1-713-798-6522
http://www.bcm.edu/gnetics/index.cfm?pmid=21387
2. GeneDx
http://www.genedx.com
3. Transgenomic, 1-877-274-9432
http://www.transgenomic.com/labs/neurology
CARACTERÍSTICAS GLOBALES CUADRO 4521 Etiología de los trastornos de la neurona motora 2631
Las ataxias con formas de herencia autosómica dominante, auto-
sómica recesiva, ligada al cromosoma X o mitocondrial se en- Categorías diagnósticas Investigación

CAPÍTULO 452
cuentran en todo el mundo. La enfermedad de Machado-Joseph Lesiones estructurales MRI craneal (incluyendo al agujero
(SCA3) (autosómica dominante) y la ataxia de Fredreich (autosómica re- Tumores parasagitales o del agu- occipital, columna cervical)
cesiva) son los tipos más frecuentes en la mayoría de las poblaciones. Aho- jero occipital
ra los marcadores genéticos están disponibles en el comercio para identifi- Espondilosis cervical
car con exactitud la mutación genética para el diagnóstico correcto y Malformación de Chiari o siringo-
mielia
también para la planeación familiar. La detección temprana de la enferme- Malformación arteriovenosa de la
dad preclínica asintomática puede reducir o eliminar la forma hereditaria médula espinal
de ataxia en algunas familias en todo el mundo.
Infecciones Análisis y cultivo del LCR
Bacterianas: tétanos, Lyme Cuantificación para la enfermedad de

Esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades de la neurona motora

Virales: poliomielitis, herpes zóster
Mielopatía por retrovirus
Intoxicaciones, agentes físicos
Toxinas: plomo, aluminio, otros
Lyme
Anticuerpos antivirales
Cuantificación de HTLV-1
Metales pesados en orina de 24 h
Suero para cuantificación de plomo

451e Clasificación de las ataxias

espinocerebelosas
Roger N. Rosenberg
metales
Fármacos: estricnina, difenilhidan-
toinato
Choque eléctrico: radiación por
rayos X
Mecanismos inmunitarios
Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en Discrasias de células plasmáticas
http://www.mhhe.com/harrison19e Polirradiculopatía autoinmunitaria
Neuropatía motora con bloqueo
de conducción
Paraneoplásicas
Las ataxias con patrones de herencia autosómico dominante, autosómico Paracarcinomatosa
recesivo, ligadas al cromosoma X o con herencia mitocondrial están pre- Metabólicas
sentes en todo el mundo. La enfermedad de Machado-Joseph (SCA3, spi- Hipoglucemia
nocerebellar ataxia 3) (autosómica dominante) y la ataxia de Friedreich Hiperparatiroidismo
(autosómica recesiva) son los tipos más comunes en la mayor parte de las Hipertiroidismo
poblaciones. Los marcadores de mutaciones se encuentran disponibles en Deficiencia de folato, de vitaminas
el comercio para identificar portadores en riesgo en sus familias, lo que B12 y E
permite la identificación precisa de la mutación genética para el diagnóstico Malabsorción
Deficiencia de cobre, cinc
correcto y también para la planificación familiar. La identificación de por-
Disfunción mitocondrial
tadores de mutaciones positivas con planificación familiar ha permitido la
detección temprana de la enfermedad clínica con el fin de reducir o elimi-
Hiperlipidemia
nar las formas hereditarias de ataxia en familias específicas al nivel mundial.
Hiperglicinuria
Trastornos hereditarios
Superóxido dismutasa
TDP43
FUS/TLS
Biometría hemática completaa
Velocidad de sedimentacióna
Proteína totala
Anticuerpos anti-GM1a
Anticuerpo anti-Hu
MRI, biopsia de médula ósea
Glucemia en ayunasa
Bioquímica sistemática que incluya calcioa
Hormona paratiroidea
Prueba de función tiroideaa
Vitamina B12, vitamina E y folatoa
Zinc sérico, cobrea
Grasa en heces de 24 h, carotenos,
tiempo de protrombina
En ayunas: lactato, piruvato, amoniaco
Considerar DNA mitocondrial
Electroforesis de los lípidos
Aminoácidos en suero y orina
Aminoácidos en LCR
DNA de eritrocitos para análisis de las
mutaciones

452 Esclerosis lateral amiotrófica

y otras enfermedades de la
neurona motora
Robert H. Brown, Jr.
ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA
La esclerosis lateral amiotrófica (ALS, amyotrophic lateral sclerosis) es la
forma más frecuente de enfermedad progresiva de la neurona motora.
Puede considerarse el prototipo de enfermedad neuronal y es, probable-
mente, el más devastador de todos los trastornos neurodegenerativos.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
En la anatomía patológica de los trastornos degenerativos de las neuronas
motoras, el rasgo distintivo es la muerte de neuronas motoras inferiores
(células del asta anterior de la médula espinal y sus homólogas del tronco
encefálico que inervan la musculatura bulbar) y las neuronas motoras su-
periores o corticoespinales (cuyo cuerpo se encuentra en la quinta capa de
la corteza motora y cuyas prolongaciones descienden a través de la vía pi-
ramidal para establecer sinapsis con las neuronas motoras inferiores, sea
de manera directa o indirecta a través de interneuronas) (cap. 30). Aunque
en un inicio la ALS puede suponer la pérdida de función selectiva sólo de
las neuronas motoras superiores o sólo de las inferiores, con el transcurso
del tiempo produce la pérdida progresiva de ambas clases de neuronas
motoras. De hecho, si no hay una clara afección de ambos tipos de neuro-
nas motoras, el diagnóstico de ALS puede ser cuestionable. En un subgru-
Defecto del receptor de andróge-
nos (enfermedad de Kennedy)
Deficiencia de hexosaminidasa
Infantil (deficiencia de glucosidasa
a
alfa) (enfermedad de Pompe)
Pruebas que deben realizarse en todos los casos.
Abreviaturas: LCR, líquido cefalorraquídeo; FUS/TLS, fusionada en el sarcoma/traslocada en
el liposarcoma; HTLV-1, virus linfotrópico de la leucemia de linfocitos T humano tipo 1; MRI,
imágenes por resonancia magnética.
po de casos, la ALS se desarrolla junto con demencia frontotemporal (cap.
448); en estos casos, existe degeneración de las neuronas corticales fronto-
temporales y atrofia cortical correspondiente.
Otras enfermedades de la neurona motora afectan a subgrupos específi-
cos de neuronas motoras (cuadros 452-1 y 452-2). Así, en la parálisis bul-
bar y en la atrofia muscular espinal (SMA, spinal muscular atrophy; también
llamada atrofia muscular progresiva), se afectan sobre todo las neuronas
motoras inferiores del tronco encefálico y de la médula espinal, respectiva-
mente. Por el contrario, en la parálisis pseudobulbar, en la esclerosis lateral
primaria (PLS, primary lateral sclerosis) y en la paraplejía espástica familiar
(FSP, familial spastic paraplegia) se afectan sólo las neuronas motoras supe-
riores que inervan el tronco encefálico y la médula espinal.
En todas estas enfermedades, las neuronas motoras afectadas sufren
una retracción, por lo general con acumulación de un lípido pigmentado
(lipofuscina) que por lo general se presenta con el envejecimiento en di-
chas neuronas. En la ALS tiene lugar una afección precoz del citoesqueleto
de las neuronas motoras. Es frecuente la presencia de engrosamientos fo-
cales en la porción proximal de los axones motores; a nivel ultraestructu-
ral, estos “esferoides” están formados por cúmulos de neurofilamentos y

扯潫獭敤楣潳⹯牧