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Gabriela Bedó
Prof. Adj. Sección Genética
Facultad de Ciencias
Universidad de la República
Introducción
Los cromosomas
A comienzos del siglo XX, con el desarrollo del microscopio y el conocimiento de
la estructura celular, comenzó el estudio de unos cuerpos coloreados presentes
en la célula en división: los cromosomas. La sustancia fácilmente coloreable que
los compone, la cromatina, es el componente principal del núcleo de la célula, y
en el momento de la división celular se condensa y toma la forma con la que
conocemos a los cromosomas. Ya en 1905 se observó en un grupo de insectos,
la presencia entre los cromosomas, de dos de ellos (XX) en las hembras, en
tanto los machos tenían uno solo.
A partir de entonces se ha estudiado que en un gran número de vegetales y de
animales tanto invertebrados como vertebrados, existen diferencias en los
cromosomas (frecuentemente en un par cromosómico) entre los machos y las
hembras, lo que parece sugerir que la presencia o ausencia de algún
cromosoma va a determinar de alguna forma el sexo del individuo.
El cariotipo humano
Como sabemos, todo organismo pluricelular está compuesto por células, miles y
millones, según la especie. Cada una de
estas células tiene un núcleo que contiene la
Figura 6
La Cromatina
A) Niveles de organización: el ADN se
organiza con proteínas para formar una
estructura en cuentas de collar que a su
vez se enrolla para formar un solenoide
más condensado. En el momento de la
división celular, éste se compacta aun
más para dar los cromosomas.
B) Microfotografía electrónica en que se ve
coloreada la cromatina. Señalada con E la
eucromatina menos condensada, con H la
heterocromatina más condensada.
Tomado de internet: A)
recursos.cnice.mec.es; B) La célula de Julio
Pérez Márquez,
www2.uah.es/biologia_celular/LaCelula
información genética. Una secuencia maravillosa de investigaciones
a lo largo del siglo XX demostró que esta información genética está contenida en
las moléculas de ADN. El núcleo celular contiene entonces mayoritariamente
ADN y proteínas, constituyendo la cromatina (figura 6). La información genética
es perfectamente conservada a lo largo de las divisiones celulares y esto es
gracias a una meticulosa replicación del ADN y a un reparto equitativo del
material en las células hijas. Como parte de este proceso de división (llamado
mitosis), la cromatina se condensa y forma los cromosomas (“cuerpos
coloreados”). El número y forma de los cromosomas son propios de cada
especie y en su conjunto lo conocemos como cariotipo.
En la figura 7 observamos una representación ordenada del cariotipo humano.
Para realizarla debemos obtener células que se están dividiendo,
Figura 7
Cariotipo humano presentando ordenadamente los 22 pares de autosomas y los cromosomas
sexuales (señalados con una flecha roja). La técnica de bandeo G facilita la identificación de
los pares. a) cariotipo femenino. b) cariotipo masculino. Tomado de Klug&col., 2006.
22 autosomas y un
Figura 8
Esquema representando la formación de gametos. La cromosoma X (es decir la
mujer forma gametos que llevan en todos los casos 22 dotación que denominamos
autosomas y un cromosoma X. El varón forma
espermatozoides que llevan 22 autosomas. Pero haploide de n = 23
respecto a los cromosomas sexuales llevan o X o Y,
determinando el sexo del futuro bebé. cromosomas), mientras que
los gametos masculinos, los espermatozoides, llevan 22 autosomas y un
cromosoma sexual que puede ser X o Y. Como vemos, en el momento de la
fecundación el espermatozoide, portador de un gameto con X o con Y, define el
sexo del futuro niño.
La expresión génica
¿De dónde han surgido las proteínas que posee cada célula? Cuando las
condiciones están dadas (por ejemplo, el cromosoma está descondensado, la
molécula de ADN está suficientemente expuesta) algunos de los genes
presentes a todo lo largo del cromosoma y en todos los cromosomas de esa
célula, podrán expresarse. Esto es: su secuencia de nucleótidos se transcribe y
da lugar a un ARNm. Como vimos, este ARNm sale del núcleo y es captado por
la maquinaria de traducción dando lugar a una cadena polipeptídica. Esta
cadena se puede plegar, modificar, e incluso unirse con otras para formar una
proteína madura.
Así por ejemplo, cuando decimos que en una célula precursora de glóbulo
rojo se expresa el gen de globina, significa que ese tramo de ADN da lugar al
ARN mensajero de globina, y éste con ayuda de los ribosomas, es “leído” triplete
tras triplete generando una cadena de 147 aminoácidos: la cadena polipeptídica
de globina, la cual, uniéndose a otros componentes, constituirá la hemoglobina.
Figura 10
Secuencias implicadas en la regulación de un gen eucariota.
A) Adicionalmente a la secuencia que dará lugar al ARN mensajero (secuencia codificante)
existen secuencias relacionadas con la regulación de la expresión de ese gen. Algunas
distantes de la secuencia codificante se conocen como potenciadores. La secuencia
contigua en 5´ al inicio de la transcripción se denomina promotor y abarca
aproximadamente 200 pares de bases. Se señala en la figura que pueden identificarse
tramos cortos de de secuencias. Estos son reconocidos por proteínas denominados
factores de transcripción que son los que colaboran a que un gen se transcriba o no.
B) Se equematiza el mecanismo en cascada frecuente durante los procesos de desarrollo.
Un gen se expresa: da lugar a un ARNm (en rojo) y éste a una proteína (violeta). Esta
proteína tiene por función ser factor de transcripción u otra proteína reguladora, que se
dirije al promotor de otro gen para colaborar con la señalización para que éste último se
exprese.
Modificado de: Lewin,2003 y Griffith&col., 2002.
15 nucleótidos cada uno) son reconocidos por proteínas se denominadas
genéricamente factores de transcripción, que se unen a ellos. La presencia de
estos factores de transcripción sobre el promotor producen cambios tales que
promueven el inicio de la transcripción, o aumentan su tasa si ésta era baja.
Llegamos entonces a un concepto importante: los genes pueden
expresarse o no. Para señalar la expresión de un gen deben estar presentes
determinadas proteínas que actúan sobre las secuencias reguladoras del
mismo. Los genes que se expresan en una célula dada aseguran un repertorio
de proteínas que es propio de esa célula. Como ya hemos dicho, muchas de
estas proteínas son enzimas que habilitan determinadas reacciones químicas y
definen el destino de esta célula y sus vecinas. Una enzima puede, por ejemplo,
ser responsable de la producción de una hormona.
Hemos revisado algunos conceptos y ahora podemos regresar a la
pregunta que nos ocupa: ¿qué tiene cada uno de los cromosomas sexuales para
contribuir al desarrollo diferencial de la gónada que hasta cierto momento es
bipotencial?
La presencia de SRY
Recientemente se ha determinado cuál es el gen clave en esta región, el cual a
menudo es denominado como SRY, o como el gen que codifica el factor
determinante testicular (TDF, abreviatura en inglés). Y, ¿porqué este gen es tan
importante?, ¿qué es lo que hace? Como todo gen, para “hacer” algo tiene que
expresarse. Este gen se expresa y como consecuencia se produce la proteína,
que es el factor determinante testicular.
Y ¿cuál es la función de esta proteína? Pues es una de estas proteínas que
funciona como factor de transcripción. Es decir que es capaz de reconocer y
unirse a los promotores de otros genes para promover su expresión. Como
vemos, esto funciona a modo de cascada. Durante el desarrollo embrionario
temprano este proceso es muy común: se produce una proteína que
específicamente activa algunos genes, que a su vez producen otras proteínas,
de modo que va determinándose el repertorio de proteínas de esas células,
diferente de las de otras (figura 10 B).
En nuestro caso el factor TDF es un detonador. En el embrión masculino,
comienza a aparecer esta proteína y ella provoca la expresión de otros genes.
Esto no ocurre en el embrión femenino.
El producto del gen SRY induciría la proliferación del epitelio celómico de las
crestas gonadales en los fetos de sexo masculino y la migración de células
mesonéfricas hacia la cresta gonadal, entre ellas, las células de Leydig.
Comienzan a formarse estructuras cordonales. La diferenciación de las células
de Sertoli hace que a su vez comiencen a producir otras proteínas específicas
que colaboran con la diferenciación masculina.
Algunos datos que confirman la importancia de SRY
Una de las evidencias experimentales de la importancia de SRY proviene de los
casos descritos de translocación de este fragmento del cromosoma Y. Una
translocación consiste en que un tramo de un cromosoma se “corte” y se integre
en otro cromosoma. Una de las situaciones en que esto puede ocurrir es en el
momento en que los cromosomas se aparean durante la meiosis. En el caso de
los cromosomas sexuales X e Y, hemos dicho que ellos se unen por dos
regiones pseudoautosómicas (PAR, sigla en inglés) en los extremos
cromosómicos. Ya que la región SRY está a tan solo 5 kilobases de una de las
PARs, ocurre con cierta frecuencia que esta región se transloque al cromosoma
X (figura 12a). Una vez que los cromosomas se separan, se formarán gametos
masculinos que llevan o un cromosoma X o un Y.
En este caso particular, los gametos llevarán un cromosoma X con la
región del gen SRY, y otros llevarán cromosoma Y carente de esta región.
Después de la fecundación en que participa este gameto, el resultado es en el
primer caso, un individuo con XX pero que es varón y presenta genitales
masculinos (síndrome de Chapelle). En el segundo caso nacerá una mujer con
cromosomas XY: dado que el cromosoma Y carece de la región SRY no hay
Figura 12a
Translocación cromosómica de un fragmento del cromosoma Y
al X durante el apareamiento de ambos cromosomas en la
meiosis. Dará lugar a gametos masculinos que llevan un
cromosoma Y carente de la región SRY y otros que llevan un
cromosoma X con SRY. La figura muestra que una vez que se
forma un cigoto portador de un cromosoma X de la madre, se
formará un futuro embrión que posee en todas sus células una
dotación XX pero lleva SRY, desarrollándose como un varón.
Modificado de Wilhelm&col 2007.
Figura 12b
Fotografía de un ratón
macho junto con un
ratón XX transgénico
al que se insertó el gen
SRY. La expresión de
este gen determina la
formación de genitales
masculinos
indistinguibles de las
de un ratón macho.
Tomado de Koopman
y col. 1991.
Figura 13
Esquema del cromosoma X tal como se presenta en el
informe del Proyecto Genoma Humano. El cromosoma se
esquematiza con las bandas descritas en base a la tinción
con bandeo, cada una de las cuales se identifica con un
número. Cada uno de los punto en el esquema de la
derecha representa un gen.
A nivel cromosómico
Las alteraciones en los cromosomas ocurren mayoritariamente durante la
formación de los gametos. Muchas de ellas consisten en pérdida (deleción) o
adición de un fragmento de cromosoma, o translocación de un tramo de un
cromosoma a otro. También ocurren cambios en el momento de la separación
de los cromosomas de un mismo par, pudiendo dar lugar a gametos que llevaron
los dos cromosomas de ese par o ninguno. Cuando este gameto alterado
participa en la fecundación, se formará una célula huevo que recibe el
complemento de los 23 cromosomas del otro gameto. De todos modos, tendrá
un cromosoma del par alterado, o tendrá tres (trisomía) o un (monosomía)
cromosomas de un par.
Hemos visto, como ejemplos los síndromes de Klinefleter y Turner. El
primer caso son hombres con 2n = 47 (44 autosomas más XXY) con una
incidencia aproximada en la población de 1 en 500. Entre los 12 a 14 años
tienen niveles bajos de hormona testosterona, y como consecuencia presentan
testículos poco desarrollados, azoospermia (ausencia de espermatozoides),
pene pequeño, y tejido mamario agrandado (ginecomastia). También presentan
proporciones corporales anormales y generalmente estatura alta.
Las mujeres con síndrome de Turner, tiene un cariotipo de 2n = 45 (44
autosomas más un solo X) ocurriendo en 1 de cada 2500 niñas. Poseen un
aspecto infantil, baja estatura con anomalías de ojos y huesos, escaso desarrollo
de caracteres sexuales secundarios, y ausencia de menstruación. No está aun
totalmente clarificada la base a nivel génico de esta alteración.
Hemos comentado también previamente, que la presencia de un
cromosoma X que debido a una translocación tienen ahora el gen SRY da lugar
a un individuo con desarrollo masculino. Este ejemplo nos sirve para volver a
recordar que los cromosomas no son más que el soporte de los genes, por lo
que las consecuencias de las alteraciones cromosómicas son debidas en gran
medida a la ganancia o pérdida de genes que conllevan.
A nivel hormonal
Una vez que el aparato reproductor, especialmente la gónada, se ha formado,
las características sexuales físicas, funcionales y comportamentales dependen
en gran medida de las
hormonas, y principalmente
aquellas que son formadas
en las propias gónadas. Pero
a su vez, como se ejemplifica
en la figura 17, podemos
visualizar la formación de una
hormona, como el resultado
de una secuencia de
Figura 17
Diagrama de la síntesis interrelacionada de algunas hormonas. Cada flecha representa una
reacción química y es catalizada por una enzima (dada su complejidad, se han omitido los
nombres de las enzimas, dejando como ejemplo solo el de aquella que transforma testosterona
en dihidrotestosterona. Las flechas punteadas indican que entre ambas moléculas existen
moléculas intermedias y reacciones enzimáticas que darían mayor complejidad.
reacciones químicas a partir de un precursor, siendo cada una de ellas
catalizada por una enzima. Esto sugiere que para que la hormona se produzca
es necesario que los genes que codifican para enzimas implicadas en su
síntesis estén: a) intactos (no tengan mutaciones que alteren el producto que
debe formarse) y b) señalizados de alguna forma por factores presentes que
aseguren su correcta expresión.
Del cuadro en que se representa la formación de las hormonas
esteroideas podemos deducir que las vías en la producción de varias de las
hormonas están interconectadas. Detengámonos en el ejemplo de la
transformación de testosterona en
dihidrotestosterona. Estas dos
hormonas masculinas son
responsables de la formación de
los genitales externos y de los
caracteres secundarios
masculinos. Sin embargo la figura
18 muestra que cada una de estas
dos hormonas tiene a su cargo la
formación de algunas de las
estructuras. La 5-alfa reductasa es
Figura 18
la enzima responsable de
Desarrollo de los genitales masculinos,
transformar testosterona en distinguiendo con dos colores si dependen
principalmente de la testosterona o de su
dihidrotestosterona. En los derivado la DHT.
Tomado de Gilbert, 2006.
individuos XY que tienen alterado
el gen que codifica esta enzima, los genitales externos están feminizados, y los
testículos son funcionales pero están internalizados (pseudohermaforditismo
masculino).
Consecuencias igualmente importantes pueden tener las alteraciones en
genes responsables de la producción de un receptor hormonal, sin el cual
aunque la hormona esté presente no logra cumplir su función en las células
blanco. Así por ejemplo, el síndrome de feminización testicular, ocurre en
individuos que son XY pero tienen insensibilidad a los andrógenos. Poseen
genitales externos femeninos, caracteres sexuales secundarios femeninos, una
vagina corta y ausencia de útero y trompas. Si bien son XY, su apariencia es
totalmente femenina y suelen tomar conocimiento de esta alteración cuando
consultan por esterilidad.
parejas concordancia
56 gemelos monocigóticos 52%
54 gemelos dicigóticos 22%
142 hermanos 9%
(genéticamente emparentados)
Esta metodología no nos permite la identificación de genes, a menos que
justamente ocurra una mutación en un gen cuyas consecuencias puedan
observarse en los gemelos. La otra metodología empleada por la genética para
el análisis de caracteres complejos (entre los que evidentemente se cuentan
todos los funcionales y comportamentales) es aprovechar el uso de marcadores
moleculares en el ADN para ir acercándose a la región de un cromosoma que
puede ser responsable de un carácter (análisis de ligamiento). Este estudio es
cada vez más fino y puede conducir a la identificación de genes aun no
conocidos vinculados a la característica en estudio. Como se está haciendo
actualmente para rasgos complejos tales como diabetes, hipertensión, obesidad,
también para rasgos vinculados con la sexualidad, el análisis en genealogías de
familias o en grupos poblacionales, puede colaborar a definir la intrincada red
que va asegurando un determinado aparato reproductor, niveles dados de
hormonas y receptores, y en definitiva el desarrollo de una función reproductiva
y una conducta sexual determinadas. Los avances de la genética están
demostrando, como ya lo suponíamos, que difícilmente un gen sea el único
responsable de un carácter, sino que la interacción de muchos genes participa
en cada paso. No por complejo deja de ser interesante acercarse a descifrar
esta base biológica que contribuye a comprendernos mejor a nosotros mismos.
Bibliografía
Bailey,J.M.y Pillard,R.C. 1991. A genetic study of male sexual orientation. Arch.
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th
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Griffiths, A.J.F., Miller, J.H., Suzuki, D.T., Lewontin, R.C. y Gelbart, W.M. 2002.
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Klug, W., Cummings, M.R y Spencer, C.A . 2006. Conceptos de Genetica. 8º
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Koopman, P., Gubbay, J., Vivian, N., Goodfellow, P.& Lovell-Badge, R. 1991.
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Lacadena, J.R. Genética y Sexualidad.
http://cerezo.pntic.mec.es/~jlacaden/webmec13/ge_sex2.html