UNIVERSIDAD PRIVADA SAN JUAN BAUTISTA

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA
“Wilfredo Gardini Tuesta”

“METABOLISMO DE LOS XENOBIÓTICOS”

CURSO

BASES MOLECULARES Y CELULARES DE LA MEDICINA III

PRESENTADO POR:

Avendaño Cahuna, Maria Ysabel

Mory Loarte, Jossie Blanca

Neyra Montoya, Nicole Dessire

Rios Rua, Shirley Jeraldine

Obregon Cañamero, Arturo Esteban

Vidal Contreras, Kyara Cristina

Sede: San Borja Grupo: MA

Grupo de práctica: G1

DOCENTE RESPONSABLE:

Dr. Gladys Yanet, Díaz Hernandez

LIMA – PERÚ

2022 – II

1
 DEDICATORIA

Dedicamos este trabajo monográfico

a nuestros docentes que son grandes mentores

para hacer realidad nuestros proyectos

2
 ÍNDICE

INTRODUCCIÓN .................................................................................................................. 4
METABOLISMO DE LAS DROGAS O XENOBIÓTICOS .................................................. 5
a. Enfrentando los xenobióticos ................................................................................. 5
b. Las fases del metabolismo de los medicamentos ................................................. 7
c. Sitios del metabolismo de los medicamentos ........................................................ 8
d. Reacciones de fase 1 ............................................................................................... 8
i. CYP: la superfamilia del citocromo P450 ............................................................ 8
ii. Monooxigenasas que contienen flavina ............................................................ 10
iii. Enzimas Hidrolíticas ....................................................................................... 10
e. Reacciones de fase 2: enzimas de conjugación .................................................. 10
i. Glucuronidación ................................................................................................. 11
f. Papel del metabolismo xenobiótico en el uso...................................................... 14
g. Inducción del metabolismo de los fármacos........................................................ 15
h. Papel del metabolismo de los fármacos en el desarrollo de medicamentos .... 17
IMPORTANCIA DEL CITOCROMO P - 450 CÓMO PRINCIPAL RESPONSABLE DE
LOS XENOBIÓTICOS..................................................................................................... 18
a. Generalidades de citocromo P450 ........................................................................ 18
b. Estructura ............................................................................................................... 19
c. Citocromo P450 Nomenclatura y distribución ..................................................... 19
d. Clasificación ........................................................................................................... 20
e. Mecanismo de acción ............................................................................................ 20
f. Factores moduladores de la actividad de los citocromos P450 ......................... 21
g. Aspectos farmacológicos del citocromo P-450 su Importancia clínica ............. 22
REFERENCIA BIBLIOGRÁFICAS .................................................................................... 23

3
INTRODUCCIÓN

En el presente trabajo monográfico haremos un resumen donde las enzimas

metabolizan los xenobióticos, la cual se les denominan enzimas metabolizadoras de
fármacos. Los xenobióticos suelen estar relacionados en sustancia exógenas, estas
son sustancias extrañas al individuo la cual lleva procesos de absorción, distribución
metabolismo y excreción, están expuestos a contaminación, alimentos procesados,
productos farmacéuticos entre otros.

Además, se hablará de la importancia del Citocromo P-450 que es el principal

responsable del metabolismo oxidativo de los xenobióticos. No es una sola enzima,
sino una familia de hemoproteínas que se encuentran en muchas especies, desde
bacterias hasta mamíferos, con más de 2000 isoformas diferentes identificadas. Todos
los P-450 conocidos se nombran de acuerdo con criterios comunes y se agrupan en
familias y subfamilias en función de la similitud de sus secuencias de ADN
codificantes. Las familias 1, 2 y 3 incluyen enzimas involucradas en la
biotransformación de xenobióticos, y las familias restantes incluyen P-450
involucradas en la biosíntesis y metabolismo de compuestos endógenos. Una de las
características más importantes de los xenobióticos metabolizadores P-450 es su baja
especificidad. Esto les permite metabolizar un número casi ilimitado de sustratos,
principalmente por oxidación, pero también por reducción e hidrólisis (1).

4
1. METABOLISMO DE LAS DROGAS O XENOBIÓTICOS

a. Enfrentando los xenobióticos

Se llama xenobióticos a las sustancias extrañas que ingresan al organismo del ser
humano a través de la dieta y la exposición a fuentes de contaminación ambiental.

Afortunadamente los humanos han desarrollado un medio para eliminar muy rápido
los xenobióticos para que no se acumulen en los tejidos y causen daño. Por ejemplo,
podríamos citar a las plantas como una fuente común de xenobióticos en la dieta, que
proporcionan muchos productos químicos, en su estructura diversos, algunos de ellos
se asocian con la producción de pigmentos y otros, que en realidad son toxinas
(llamadas fitoalexinas) que protegen a las plantas de los depredadores. Los hongos
venenosos son otro ejemplo común: tienen muchas toxinas letales para los
mamíferos, frente a ello los animales deben ser capaces de metabolizar y eliminar
dichos químicos para poder consumir vegetación. Si bien los seres humanos ahora
pueden elegir sus fuentes dietéticas, un animal típico no tiene esta oportunidad y,
como resultado, está sujeto a su entorno y su vegetación. Por tanto, la capacidad de
metabolizar sustancias químicas inusuales en plantas y otras fuentes de alimentos,
es fundamental para la adaptación a un entorno cambiante y, en última instancia, para
la supervivencia de los animales.

Existen enzimas que metabolizan a los xenobióticos que han sido denominadas, a
través de la historia, enzimas metabolizadoras de fármacos; sin embargo, estas
enzimas están involucradas en el metabolismo de muchos productos químicos
extraños, a los que los humanos están expuestos y se les llama, con propiedad,
enzimas metabolizadoras de xenobióticos. En los animales han evolucionado
múltiples enzimas diversas para metabolizar sustancias químicas extrañas. Las
diferencias dietéticas entre las especies, en el transcurso de la evolución, podrían
explicar la marcada variación de especies en la complejidad de las enzimas
metabolizadoras de xenobióticos. La diversidad adicional dentro de estos sistemas
enzimáticos también se ha derivado de la necesidad de “desintoxicar” una gran
cantidad de sustancias químicas endógenas que, de otro modo, resultan perjudiciales
para el organismo, como la bilirrubina, las hormonas esteroides y las catecolaminas.
Muchos de estos productos bioquímicos endógenos son detoxificados por las mismas

5
enzimas metabolizadoras de xenobióticos o por otras, sobre todo relacionadas con
ellas.

Hoy en día, la mayoría de los xenobióticos, a los que están expuestos los humanos,
provienen de fuentes que incluyen la contaminación ambiental, aditivos para
alimentos, productos cosméticos, agroquímicos, alimentos procesados y fármacos.

En general, la mayoría de los xenobióticos son sustancias químicas lipofílicas que,

en ausencia de metabolismo, no se eliminarían de manera eficiente y, por tanto, se
acumularían en el cuerpo, lo que podría resultar en toxicidad. Con pocas excepciones,
todos los xenobióticos están sujetos a una o a múltiples vías enzimáticas que
constituyen la fase 1 de oxidación y la fase 2 de conjugación. Como modelo general,
el metabolismo sirve para convertir estos productos químicos, hidrofóbicos, en
derivados más hidrófilos que pueden eliminarse con facilidad del organismo a través
de la orina o la bilis.

Para ingresar a las células y llegar a sus sitios de acción, las drogas por lo general,
deben poseer propiedades físicas que les permitan descender por un gradiente de
concentración y atravesar las membranas celulares. Muchos medicamentos son
hidrofóbicos, una propiedad que permite la entrada mediante la difusión a través de
bicapas lipídicas en la circulación sistémica y luego, en las células. Con algunos
compuestos, los transportadores en la membrana plasmática facilitan la entrada. Esta
propiedad de hidrofobicidad hace que los fármacos sean difíciles de eliminar porque,
en ausencia de metabolismo, se acumulan en la grasa y en las bicapas fosfolipídicas
celulares. Las enzimas metabolizadoras de xenobióticos convierten los fármacos y
otros xenobióticos, en derivados que son más hidrófilos y que, por tanto, se eliminan
con facilidad a través de la excreción en los compartimentos acuosos de los tejidos y,
al final, en la orina.

Mientras las enzimas metabolizadoras de xenobióticos facilitan la eliminación de

sustancias químicas del cuerpo, por paradoja estas mismas enzimas también pueden
convertir ciertos productos químicos en metabolitos, muy reactivos, tóxicos y
cancerígenos. Esto ocurre cuando se forma un intermediario inestable que tiene
reactividad hacia otros compuestos presentes en la célula. Los productos químicos
que pueden ser convertidos por el metabolismo xenobiótico en derivados

6
cancerígenos se llaman carcinógenos (2).

b. Las fases del metabolismo de los medicamentos

Las enzimas metabolizadoras de xenobióticos se han categorizado en dos fases:

❖ Reacciones de fase 1, que incluyen oxidación, reducción o reacciones

hidrolíticas.
❖ Reacciones de fase 2, en las que las enzimas catalizan la conjugación del
sustrato (el producto de la fase 1) con una segunda molécula.

Las enzimas de la fase 1 conducen a la introducción de lo que se denomina grupos

funcionales, como -OH, -COOH, -SH, -O- o NH2. La adición de grupos funcionales no
ayuda a aumentar la solubilidad del fármaco, en agua, pero puede alterar, de forma
dramática, sus propiedades biológicas. Las reacciones originadas por las enzimas de
fase 1, por lo general llevan a la inactivación de un fármaco. Sin embargo, en ciertos
casos, el metabolismo, por lo general, la hidrólisis de un enlace éster o amida, da
como resultado la bioactivación de un fármaco. Los fármacos inactivos que se
metabolizan a uno activo, se denominan profármacos. Ejemplos de profármacos bio
activados por CYP son el fármaco antitumoral ciclofosfamida, que se bioactiva a un
derivado electrofílico que destruye las células (véase capítulo 66), y el agente
antitrombótico clopidogrel, que activado a 2-oxo-clopidogrel, es metabolizado luego a
un inhibidor irreversible de los receptores plaquetarios ADP P2Y12.

Las enzimas de fase 2 producen un metabolito con solubilidad mejorada en agua y

facilitan la eliminación del fármaco del tejido, de modo normal, a través de los
transportadores de salida descritos en capítulos anteriores. Por tanto, en sentido
general, las reacciones de fase 1 provocan la inactivación biológica de un fármaco y
las reacciones de fase 2 facilitan la eliminación del fármaco y la inactivación de los
metabolitos electrófilos, tóxicos en potencia, producidos por la oxidación.

Las reacciones de oxidación de la fase 1 son llevadas a cabo por CYP, FMO y EH.
Los CYP y FMO se componen de superfamilias de enzimas. Cada superfamilia
contiene múltiples genes. Las enzimas de la fase 2 incluyen varias superfamilias de
enzimas de conjugación. Entre las más importantes se encuentran las GST, UGT,
SULT, NAT y MT (2).

7
 c. Sitios del metabolismo de los medicamentos

Las enzimas encargadas de la metabolización de los xenobióticos se encuentran

mayormente en los tejidos del hígado y los intestinos. Los medicamentos
administrados por vía oral pueden ser metabolizados por la misma flora
gastrointestinal. Las enzimas presentes en las células epiteliales del tracto
gastrointestinal constituyen el sitio inicial para el metabolismo. Una vez absorbidas
las drogas, pasan a la circulación portal y ser metabolizadas en el hígado. Es aquí
donde se dará mayor metabolismo. Otros órganos que contienen enzimas
metabolizadas horas incluyen los tejidos de la mucosa nasal y del pulmón. Pues
también son la primera línea de contacto con los productos químicos peligrosos
encontrados en el ambiente.

Ciertamente durante el desarrollo de los medicamentos se busca cumplir con un

perfil farmacocinético favorable, es decir, eliminarlo durante las 24 horas posteriores
a la administración. Dentro de la célula las enzimas metabolizadoras de xenobióticos
se ubican en las membranas intracelulares y en el citosol. Algunos componentes
presentes en la fase uno y algunas enzimas de conjugación de la fase 2 están
localizadas en el retículo endoplasmático. Siendo una organela de bicapa
fosfolipídica, esta red tiene un lumen interno Y tiene conexiones con la membrana
plasmática y la envoltura nuclear. Es la ubicación ideal para cumplir su función
metabólica (2).

d. Reacciones de fase 1

I. CYP: la superfamilia del citocromo P450

Los CYP son una superfamilia de enzimas que contienen una molécula de hemo
unida covalentemente a la cadena polipeptídica. El hemo contiene un átomo de hierro
en una jaula de hidrocarburos que funciona para unir el O2 en el sitio activo del CYP,
como parte del ciclo catalítico de la enzima. Usarán el O2 más H +, derivado del
NADPH reducido por el cofactor, para llevar a cabo la oxidación de los sustratos. El
metabolismo de un sustrato por un CYP consume una molécula de O 2 y produce un
sustrato oxidado y una molécula de H2O como subproducto. Sin embargo, para la
mayoría de los CYP, el consumo de O2 es mayor que la generación de sustrato
metabolizado, produciendo lo que se llama oxígeno activado u O 2-. El O2-, por lo

8
general, es convertido en agua por la enzima superóxido dismutasa.

Estas enzimas llevan a cabo diversas reacciones las cuáles serían: N-

desalquilación, O-desalquilación, hidroxilación aromática, N-oxidación, S-oxidación,
desaminación y deshalogenación. son actores presentes en la síntesis de
compuestos endógenos

Los CYP que llevan a cabo el metabolismo xenobiótico tienen gran capacidad para
metabolizar cantidades considerables de productos químicos variados en su
estructura. A diferencia de las enzimas corporales las cuales conllevan funciones bien
específicas, los CYP tienen una gran capacidad para unir y metabolizar múltiples
sustratos (2).

❖ El nombramiento de los CYP

Los CYP metabolizadoras de xenobióticos son en su gran mayoría los que

metabolizan los medicamentos terapéuticos. Al ser complejos y diversos, la secuencia
de estos genes agrupados se nombra con la raíz CYP, seguido de un número(familia),
luego una letra(subfamilia) y termina la expresión con otro número (2).

❖ Un pequeño número de CYP metaboliza la mayoría de las drogas

De los CYP que pertenecen a las familias 1,2 y 3 de las mismas, hay algunos
involucrados en el metabolismo xenobiótico. En los seres humanos hay 12 CYP
(CYP1A1, 1A2, 1B1, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 y 3A5) que son
importantes. Los CYP más activos en el metabolismo de los fármacos son los de las
subfamilias CYP2C, CYP2D y CYP3A. El CYP3A4, el de mayor abundancia en el
hígado, participa en el metabolismo de más del 50% de los medicamentos utilizados
clínicamente (2).

❖ Interacciones medicamentosas

Es necesario identificar el CYP que va a metabolizar un fármaco en particular, Pues

puede ocurrir una administración en conjunto de 2 fármacos siendo metabolizados
por la misma enzima. Las hormonas esteroides y los productos Herbales pueden
aumentar los niveles hepáticos de CYP3A4, incrementando así el metabolismo de
muchos medicamentos ingeridos de manera oral (2).

9
 II. Monooxigenasas que contienen flavina

Las FMO son otra superfamilia de enzimas implicadas en la fase 1 del metabolismo
de los fármacos, presenta valores elevados en el hígado, similar a la CYP. Hay seis
familias de la FMO, siendo la FMO3 la mas abundante en el hígado. La FMO3 puede
metabolizar tanto la nicotina, así como antipsicóticos y antieméticos (2).

III. Enzimas Hidrolíticas

Para llevar a cabo la hidrólisis de epóxidos hay 2 maneras de expresarlos, sEH

expresada en el citosol y mEH ubicada en la membrana del retículo endoplasmático.
Estos se complementarán en términos de selectividad de sustrato; el mEH degradara
los epóxidos en sistemas cíclicos, y el sEH presentando Vm alto y Km bajo, para los
epóxidos de ácidos grasos (2).

e. Reacciones de fase 2: enzimas de conjugación

Existen numerosas enzimas de unión a la fase 2, todas se consideran de naturaleza

sintética, debido a que conducen a la formación de metabolitos de mayor masa
molecular. Las reacciones de fase 2 generalmente también terminan la actividad
biológica de un fármaco, pero hay excepciones: la morfina y el minoxidil, los
conjugados de glucurónido y sulfato son farmacológicamente más activos que los
sustratos, respectivamente.

Dos de las reacciones de la fase 2, la glucuronidación y la sulfatación, forman

metabolitos con coeficientes de reparto agua-lípidos muy elevados. La sulfatación y la
acetilación suelen poner fin a la actividad biológica de los fármacos, y pequeños
cambios en la carga global aumentan la solubilidad en agua de los metabolitos. La
hidrofilia mejorada facilita el transporte de metabolitos a los compartimentos acuosos
de la célula y el cuerpo. Todas las reacciones de fase 2 ocurren en el citoplasma de
la célula, con la excepción de la glucuronidación, que se localiza en el lado brillante
del retículo endoplásmico.

Las tasas catalíticas de la reacción de fase 2 es más rápida que la de CYP. Por lo
tanto, cuando un fármaco se dirige a la primera fase de oxidación mediada por CYP
seguida de una segunda fase de conjugación, la tasa de eliminación generalmente
depende de la reacción de oxidación inicial (fase 1). Se cree que las reacciones de

10
fase 2 aseguran la eliminación y desintoxicación efectiva de la mayoría de los
fármacos debido a que la tasa de conjugación es más rápida y el proceso conduce a
un aumento de la hidrofilia del fármaco (2).

i. Glucuronidación

Entre las diversas reacciones importantes de la fase 2 en el metabolismo del

fármaco están las catalizadas por UGT. Estas enzimas catalizan la transferencia de
ácido glucurónico del cofactor UDP-GA, a un sustrato para formar ácidos β-d-
glucopiranosidurónicos (glucurónidos), metabolitos que son sensibles a la escisión por
β-glucuronidasa.

Los sustratos de UGT incluyen cientos de productos farmacéuticos, químicamente

únicos; sustancias dietéticas, agentes ambientales, agentes humorales como las
hormonas circulantes; ácidos biliares, retinoides y bilirrubina, el producto final del
catabolismo del hemo. La diversidad estructural de los medicamentos y otros
xenobióticos, que se procesan a través de la glucuronidación, aseguran que la
mayoría de los agentes terapéuticos, clínicamente eficaces, sean excretados como
glucurónidos.

Las UGT se expresan de forma muy coordinada, específica de los tejidos y, a

menudo, inducible, con la mayor concentración en el tracto GI y el hígado. Por peso
de tejido, hay un mayor número y una mayor concentración de las UGT en el intestino
delgado, en comparación con el hígado, por lo que el metabolismo de primer paso
eficiente, desempeña un papel en la predicción de la biodisponibilidad de muchos
medicamentos, administrados por vía oral. La formación de glucurónidos y su mayor
polaridad pueden dar lugar, a su paso, a la circulación, de la cual se excretan en la
orina. De manera alternativa, a medida que los xenobióticos ingresan al hígado y son
absorbidos por los hepatocitos, la formación de glucurónidos proporciona sustratos
para la transportación activa hacia los canalículos biliares y la excreción final, con los
componentes de la bilis. Muchos de los glucurónidos que se excretan en la bilis con
el tiempo se convierten en sustratos para la β-glucuronidasa microbiana, soluble en el
intestino grueso, lo que da como resultado la formación de ácido glucurónico libre y el
sustrato inicial. El colon absorbe agua, y una variedad de otros compuestos. En
dependencia de su solubilidad, el glucurónido o el sustrato original pueden ser

11
reabsorbidos por difusión pasiva o, por transportadores apicales en el colon y
reingresar a la circulación sistémica. Este proceso, llamado recirculación
enterohepática, puede prolongar la vida media de un xenobiótico que se conjuga en
el hígado, porque la excreción final del compuesto se retrasa.

Hay 19 genes humanos que codifican las proteínas UGT. Nueve están codificados
por el locus UGT1A, en el cromosoma 2q37, mientras que los otros 10 están
codificados por la familia de genes UGT2 (tiene una mayor especificidad para la
glucuronidación de sustancias endógenas) en el cromosoma 4q13.2. De estas
proteínas, las principales UGT implicadas en el metabolismo de fármacos son
UGT1A1, 1A3, 1A4, 1A6, 1A9 y 2B7.

Desde el punto de vista clínico, la expresión de UGT1A1 asume un papel importante

en el metabolismo de los fármacos porque la glucuronidación de la bilirrubina. Este es
el paso limitante de la tasa para garantizar la eliminación eficaz de la bilirrubina, esta
puede afectarse por la variación genética como por la competencia de drogas. La
incapacidad de metabolizar la bilirrubina, de manera eficiente mediante la
glucuronidación, conduce a niveles séricos elevados y un síntoma clínico llamado
hiperbilirrubinemia o ictericia.

El síndrome de Gilbert es por lo general una condición benigna que está presente
en 8-23% de la población, en función de la diversidad étnica. Se diagnostica a través
de la clínica, por niveles circulantes de bilirrubina que son 100-300% más altos que
los niveles normales. Cada vez hay más evidencia epidemiológica que sugiere que el
síndrome de Gilbert puede en potencia proteger contra la enfermedad cardiovascular
como resultado de las propiedades antioxidantes de la bilirrubina. El polimorfismo
genético más común de esta enfermedad es una mutación en el promotor del gen
UGT1A1 (2).

12
 Toxicidad farmacológica y síndrome de Gilbert

Brunton, Laurence L., Bruce A. Chabner, and Björn C. Knollmann. Goodman &
Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica. McGraw hill, 2019.

ii. Sulfatación

Se localizan en el citosol, conjugan el sulfato derivado de PAPS a hidroxilo y, con

menor frecuencia, a grupos amino de compuestos aromáticos y alifáticos. En los seres
humanos se han identificado 13 isoformas; en base a las comparaciones de
secuencias, se clasifican en las familias SULT1; SULT2; SULT4; y SULT6. Las SULT
desempeñan un papel importante en la homeostasis humana normal.

La conjugación de fármacos y xenobióticos se considera, como un paso de

desintoxicación, lo que garantiza que los metabolitos entren en los compartimentos
acuosos del cuerpo y sean blanco de la eliminación. Sin embargo, el metabolismo del
fármaco, a través de la sulfatación, a menudo conduce a la generación de metabolitos,
químicamente reactivos en los que el sulfato elimina electrones y puede escindirse,
en lo heterolítico, lo que origina la formación de un catión electrófilo (2).

iii. Conjugación del glutatión

Las glutatión S-transferasa catalizan la transferencia de glutatión a electrófilos

reactivos, una función que sirve para proteger las macromoléculas celulares de la
interacción con electrófilos que contienen heteroátomos electrofílicos y, a su vez,
protegen el ambiente celular contra daños. Además, afectan la conjugación de los

13
xenobióticos con GSH (glutatión), una reducción intensa del contenido de GSH puede
predisponer a las células al daño oxidativo, un estado que se ha relacionado con una
serie de problemas de salud humana (2).

iv. N-acetilación

Los NAT citosólicos son responsables del metabolismo de fármacos y agentes

ambientales que contienen un grupo amino aromático o hidracina. La adición del grupo
acetilo del cofactor acetil-coenzima A, con frecuencia da lugar a un metabolito que es
menos soluble en agua porque la posible amina ionizable es neutralizada por la
adición covalente del grupo acetilo (2).

v. Metilación

En los seres humanos, las drogas y los xenobióticos pueden sufrir metilación O, N
y S. Los humanos expresan dos COMT, tres N-metil transferasas, una POMT, una
TPMT y una TMT. Todos los MT existen como monómeros y usan S-
adenosilmetionina (AdoMet) como donante de metilo. Con la excepción de una
secuencia de firma que se conserva entre los MT, la conservación en la secuencia es
limitada, lo que indica que cada MT ha evolucionado para mostrar una función
catalítica única. Aunque el tema común entre los MT es la generación de un producto
metilado, la especificidad del sustrato es alta y distingue las enzimas individuales (2).

f. Papel del metabolismo xenobiótico en el uso

Cualquier xenobiótico que ingrese al cuerpo debe eliminarse mediante el

metabolismo y la excreción, a través de la orina o bilis/ heces. Los mecanismos del
metabolismo y la excreción evitan que los compuestos extraños se acumulen en el
cuerpo y posiblemente causen toxicidad. En el caso de las drogas, el metabolismo
inactiva con normalidad su efectividad terapéutica y facilita su eliminación. La
extensión del metabolismo puede determinar la eficacia y la toxicidad de un
medicamento al controlar su vida media, biológica. Entre las consideraciones más
serias en el uso clínico de las drogas están las ADR (reacciones medicamentosas
adversas). Si un medicamento se metaboliza de manera acelerada, pierde muy rápido
su eficacia terapéutica. Esto puede ocurrir si las enzimas específicas involucradas en
el metabolismo son demasiado activas o son inducidas por factores dietéticos o

14
ambientales. Si un medicamento se metaboliza demasiado lento, puede acumularse
en el torrente sanguíneo y, en consecuencia, la eliminación plasmática del fármaco
disminuye, el AUC (área bajo la curva) se eleva, y la exposición al fármaco puede
exceder los niveles clínicamente apropiados. A menudo, el aumento en el AUC se
produce cuando se inhiben las enzimas específicas metabolizadoras de xenobióticos,
lo que puede ocurrir cuando un individuo toma una combinación de diferentes agentes
terapéuticos y uno de ellos tiene, como blanco, a la enzima implicada en el
metabolismo del fármaco (2).

g. Inducción del metabolismo de los fármacos

Los xenobióticos pueden interferir con el metabolismo de los fármacos, activando

la transcripción e induciendo la expresión de genes que codifican enzimas
metabolizadoras de fármacos. Por lo tanto, la conexión a un extraño puede activar su
propio metabolismo, como lo hacen algunas drogas. Una posible consecuencia de
esto es una reducción en concentración plasmática del fármaco durante el tratamiento
ineficaz debido a que el metabolismo autoinducido del fármaco supera la velocidad a
la que el nuevo fármaco entra en el cuerpo.

Un receptor en particular, cuando es activado por el ligando, puede inducir la

transcripción de un subconjunto de genes diana, incluidos ciertos CYP y
transportadores de fármacos. Por lo tanto, cada medicamento que es un ligando para
inductores y transportadores de CYP, puede causar interacciones farmacológicas.

Receptores nucleares que inducen el metabolismo de drogas

Brunton, Laurence L., Bruce A. Chabner, and Björn C. Knollmann. Goodman &
Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica. McGraw hill, 2019.

15
 Otro mecanismo de inducción importante involucra a los receptores 2 humanos,
que pertenecen a la misma superfamilia que los receptores de hormonas esteroides.
Muchos de estos receptores, identificados por su homología estructural con los
receptores de hormonas esteroides, se denominaron originalmente receptores
huérfanos porque no se sabía qué ligandos endógenos interactúan con ellos. Estudios
más recientes han encontrado que algunos de estos receptores son activados por
xenobióticos, incluidas las drogas. Los receptores nucleares de tipo 2 más importantes
para el metabolismo de fármacos y la farmacoterapia son PXR, CAR y PPAR. PXR,
descubierto porque es activado por la síntesis de esteroides de pregnenolona-16α-
carbonitrilo, también es activado por muchos otros medicamentos, incluidos
antibióticos (rifampicina y troleandomicina), bloqueadores de los canales de calcio
(nifedipina), estatinas (mevastatina), un antidiabético (troglitazona). , inhibidores de la
proteasa del VIH (ritonavir) y medicamentos contra el cáncer (paclitaxel).

Hiperforina, un ingrediente de la hierba de San Juan, un remedio para la depresión

de venta libre, también activa el PXR. Se cree que esta activación es la base de la
mayor eficacia de los anticonceptivos orales en las personas que toman St. Hierba de
San Juan: el PXR activado es un inductor de CYP3A4, posiblemente metabolizando
los esteroides anticonceptivos orales. PXR también induce la expresión de genes que
codifican varios transportadores de fármacos y enzimas de fase 2, incluidos SULT y
UGT. Por lo tanto, PXR ayuda en el metabolismo y la eliminación de xenobióticos,
incluidos los fármacos con efectos pronunciados (2).

Inducción del metabolismo del fármaco por transducción de señal, mediada

por receptor nuclear

Brunton, Laurence L., Bruce A. Chabner, and Björn C. Knollmann. Goodman &
Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica. McGraw hill, 2019.

16
 h. Papel del metabolismo de los fármacos en el desarrollo de
medicamentos

Hay dos ingredientes clave para el desarrollo exitoso de fármacos: eficacia y

seguridad. Ambos dependen del metabolismo del fármaco.

Es necesario determinar qué enzima metaboliza un nuevo candidato a fármaco

para predecir si un compuesto puede interactuar con un fármaco o si es susceptible a
disparidades metabólicas interpersonales pronunciadas debido a polimorfismos
genéticos.

Para determinar el metabolismo, el compuesto se prueba utilizando células

hepáticas humanas o extractos de estas células que contienen enzimas
metabolizadoras de fármacos. Dichos estudios determinan cómo las personas
metabolizan un determinado fármaco y, hasta cierto punto, predicen la tasa
metabólica.

Las interacciones se convierten en un problema con el uso simultáneo de ciertos

medicamentos, por ejemplo, en pacientes de edad avanzada que pueden tomar
medicamentos diarios.fármacos antiinflamatorios; medicina para bajar el colesterol;
control de la presión arterial; un agente que inhibe la acidez gástrica, un
anticoagulante, y varios medicamentos de venta libre.

El fármaco candidato ideal sería metabolizado por múltiples CYP, por lo que las
variaciones en los niveles de expresión de CYP o las interacciones farmacológicas no
afectarían significativamente a su metabolismo y farmacocinética. Se pueden realizar
estudios similares con enzimas de fase 2 y transportadores de fármacos para predecir
el destino metabólico de un fármaco. Además de utilizar enzimas del metabolismo de
xenobióticos humanos recombinantes para predecir el metabolismo de fármacos, la
vía del receptor humano (PXR y CAR) células que expresan estos receptores para
determinar si un candidato a fármaco podría ser un ligando o activador de PXR, CAR
o PPARα.

17
 Establecer el potencial de un fármaco para causar toxicidad aguda en estudios
preclínicos es esencial y rutinario durante el desarrollo de fármacos. Esto
generalmente se logra usando un candidato a fármaco para roedores en dosis
gradualmente crecientes, a menudo excediendo la dosis terapéutica esperada para
humanos. Se está implementando una nueva tecnología de detección de alto
rendimiento para biomarcadores de toxicidad para el desarrollo de fármacos utilizando
metabolitos.

La metabolómica es determinista y cuantificativa sistemática de todos los

metabolitos en un determinado organismo o muestra biológica. Usando metabolitos,
los animales tratados o no tratados con fármacos pueden analizarse para detectar la
presencia de uno o más metabolitos en la orina, lo que se correlaciona con la eficacia
o toxicidad del fármaco.

La huella digital metabólica de ciertos compuestos que están elevados en la orina

se puede usar para determinar en estudios de aumento de dosis si el medicamento
en cuestión causa toxicidad y también puede usarse en ensayos clínicos iniciales para
monitorear posibles efectos. tóxico. La metabolómica se puede utilizar para buscar
biomarcadores de eficacia y toxicidad de fármacos que pueden ser útiles en ensayos
clínicos para identificar respondedores y no respondedores.

Finalmente, la cantidad de biomarcadores desarrollados a partir de metabolitos

experimentales se puede aumentar para el monitoreo de rutina de signos de toxicidad
en pacientes tratados con medicamentos (2).

2. IMPORTANCIA DEL CITOCROMO P - 450 CÓMO PRINCIPAL RESPONSABLE

DE LOS XENOBIÓTICOS

a. Generalidades de citocromo P450

En la década de 1950, cuando se comenzaron a examinar los pigmentos que se

encuentran en las células, se descubrió el citocromo P450, que proviene del griego
cytos (kuV para "hueco"). En biología celular, "recipiente", "urna" y croma (crw Vma
"color"). El investigador alemán Martin Klingenberg descubrió la ausencia de un
pigmento acoplado al citocromo b5 durante sus investigaciones a principios de esta
década. Con una banda de absorbancia máxima a 450 nm, monóxido de carbono.

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¿Qué pasa con una hemoproteína? Ninguno, esta calidad era diferente de las
hemoproteínas Protoporfirina IX conocidas en muchos aspectos. Antes de ahora y por
este motivo a esta hemoproteína se la denominó citocromo P-450 (P por pigmento y
450 por su pico de absorbancia en el UV) (3).

b. Estructura

El citocromo P450 se identificó por primera vez en la década de 1950. Se ve un

grupo hemo en las estructuras cristalinas de la enzima libre que se han hecho hasta
ahora, donde el hierro se une a un grupo tiol (-SH) hecho de una cisteína y una
molécula de agua.

Alrededor de 12 hélices alfa constituyen la estructura secundaria de P450, y las

hélices I y L altamente conservadas están en contacto directo con el grupo hemo.
Además, Helix I tiene residuos que son vitales para proporcionar protones a los
intermediarios hidroperoxo y peroxo del ciclo catalítico.

Los SRS (sitios de reconocimiento de sustratos) son seis áreas que son importantes
en la identificación y unión de sustratos, determinando su especificidad.

En pocas palabras, podemos ver que la molécula de la enzima está compuesta por
una combinación de hélice a y región foliar (láminas b), principalmente en el área de
la proteína que rodea al grupo hemo, mientras que la más variable Las regiones son
aquellas que sirven como sitios de anclaje a la membrana o unión y reconocimiento
de sustratos). La importante conservación de la región hemo, que corresponde al sitio
catalítico de la enzima, muestra que la activación de protones y oxígeno y la
transferencia de electrones son mecanismos predominantes en las enzimas (3).

c. Citocromo P450 Nomenclatura y distribución

Las enzimas recibieron su nombre entre la década de 1950 y finales de la década

de 1980 en función de la reacción que catalizan o su inducibilidad, lo que influía en
que A un mismo citocromo P-450 se le daban diferentes nombres según el laboratorio
donde se aislará. El gran número de citocromos P-450 conocidos a fines de la década
de 1980 llevó a la comunidad científica a examinar la necesidad de desarrollar pautas
de nomenclatura que evitaran cualquier ambigüedad.

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 Los principios del sistema de denominación, que siguen criterios filogenéticos y se
basan en la identificación de la secuencia de aminoácidos en las cadenas
polipeptídicas de las diversas enzimas, fueron así desarrollados y clasificados en
1987. (25). De acuerdo con este estándar, los P-450 se reconocen por la abreviatura
CYP, seguida de un número que designa la familia, una letra que designa la subfamilia
y un número diferente que corresponde al gen (p. ej., CYP1A1, CYP2C9). Todos los
citocromos P450, tanto procariotas como eucariotas, se clasifican utilizando este
sistema de nomenclatura.

Independientemente de la especie de origen, cualquier enzima con una similitud de

secuencia de aminoácidos de más del 40% se coloca en la misma familia. El citocromo
P-450 se divide en varias subfamilias dentro de una familia, y cuando hay muchas
subfamilias, se nombran secuencialmente comenzando con la letra A (por ejemplo,
CYP2A, CYP2B, CYP2C, etc.). En este caso, se necesita una identidad de secuencia
de aminoácidos superior al 55% para que dos citocromos P-450 pertenezcan a la
misma subfamilia. Por tanto, los citocromos pertenecientes a una misma familia
tendrían una concordancia de secuencia de aminoácidos superior al 40%; si la
concordancia fuera superior al 55% estaríamos hablando de miembros de una misma
subfamilia (3).

d. Clasificación

Dependiendo de la forma en la que captan los electrones del NADPH, los enzimas
P450 pueden clasificarse en cuatro clases:

Clase I: Se encuentran en las membranas mitocondriales de bacterias y eucariotas.

Reciben los electrones de la ferredoxina que se reduce gracias a la acción de la
ferredoxina reductasa. Catalizan diferentes pasos en la biosíntesis de hormonas
esteroideas y la vitamina D3 en mamíferos.

Clase II: Son las más comunes en eucariotas. Se encuentran ancladas a la cara
externa del retículo endoplásmico (ER) por los residuos amino terminales. Reciben los
electrones directamente del NADPH dependiente de CYP P450 reductasa (CPR), que
es una diflavoproteina FAD/ FMN (3).

e. Mecanismo de acción

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 Para deshacerse de los xenobióticos, el organismo sufre eventos de
biotransformación que intentan hacer estos compuestos más hidrofílicos y acelerar su
excreción. Las reacciones de fase I y fase II se pueden distinguir entre estos procesos.
En los procesos de Fase I, el xenobiótico se altera por oxidación, reducción o hidrólisis,
lo que da como resultado el desarrollo de grupos polares en la molécula. Esto aumenta
la solubilidad en agua de la molécula y, como resultado, facilita su excreción. El
sustrato, que puede tratarse como un xenobiótico y un metabolito de un proceso de
Fase I, se conjuga con una sustancia química endógena en la Fase II. Esto facilita que
el sustrato ingrese al cuerpo y sea excretado más tarde.

Las P450 y otras enzimas también pueden activar fármacos u otras sustancias
químicas, e incluso pueden producir compuestos reactivos que pueden dañar las
células.

La Figura demuestra la importancia de adquirir los valores de P450 de una manera

sencilla y comprensible. Cuando se administra una dosis de fármaco a la mayoría de
la población, un patrón farmacocinético similar al de la parte superior del dibujo
mantiene el impacto farmacológico dentro del rango previsto (metabolizador rápido).
La parte inferior de la ilustración muestra lo que sucedería en un paciente con un
metabolismo deficiente del medicamento, en quien los efectos acumulativos del
medicamento de múltiples dosis pueden provocar efectos secundarios desfavorables
(3).

f. Factores moduladores de la actividad de los citocromos P450

El patrón de citocromos P450 de un individuo se encuentra regulado no sólo a nivel

genético, sino que también está modulado por otros factores:

❖ Edad: Parece ser que existen diferencias en la actividad del citocromo P450
dependiendo de la edad del individuo.
❖ Sexo: En primates no humanos y roedores se han observado variaciones
ligadas al sexo, pero es sobre todo en ratas donde se han encontrado
citocromos P450 que solo aparecen en ratas macho y otros que solo aparecen
en ratas hembras.
❖ Fisiología: Diferentes estados fisiológicos como el embarazo o el ayuno,
alteraciones fisiopatológicas que afectan a la homeostasis general del

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 organismo.
❖ Dieta: La influencia de la dieta y del estado nutricional del individuo ha sido
ampliamente estudiada.

g. Aspectos farmacológicos del citocromo P-450 su Importancia clínica

Reacciones de Fase I: Son el conjunto de reacciones encaminadas a aumentar la

polaridad de la molécula introduciendo grupos OH, NH2 y COOH.

Las reacciones de Fase I pueden ser:

❖ Reacciones de oxidación: Tienen lugar preferentemente en la fracción

microsómica del hígado y de otros tejidos, y en menor grado en la fracción
mitocondrial.
❖ Reacciones de reducción.: Tienen lugar en la fracción microsómica.
❖ Reacciones de hidrólisis: Tienen lugar en el plasma y diversos tejidos.

Reacciones de Fase II: Las reacciones de fase II o de conjugación, convierten los

metabolitos intermediarios procedentes de la fase I en productos fácilmente
eliminables por el organismo. Tienen lugar sobre todo en el hígado aunque también
en otros tejidos (3).

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 3. REFERENCIA BIBLIOGRÁFICAS

1. Rodríguez González JC, Rodeiro Guerra I. El sistema citocromo P450 y el

metabolismo de xenobióticos. Revista Cubana de Farmacia. 2014; 48(3): 495-
507.

2. Brunton, Laurence L., Bruce A. Chabner, and Björn C. Knollmann. Goodman

& Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica. McGraw hill, 2019.

3. Banrés Moy, F; Arribas Arbiol E. Aspectos fundamentales del Citocromo P450.

Cátedra Roche — UCM de Diagnóstico e Innovación. 2021
file:///C:/Users/user/Downloads/Citocromo-web-2%20(4).pdf

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