RESPUESTAS CELULARES AL ESTRÉS Y

LOS ESTÍMULOS NOCIVOS

La célula es capaz de satisfacer las demandas fisiológicas manteniendo un estado de equilibrio, llamado homeostasis. Las
adaptaciones son respuestas funcionales y estructurales reversibles a los cambios en los fisiológicos (por ej., embarazo) y a
ciertos estímulos patológicos frente a los cuales se desarrollan estados nuevos, aunque de equilibrio alterado, en los que la
célula consigue sobrevivir y mantener su función.

La respuesta adaptativa puede consistir en aumento del tamaño de las células (hipertrofia) y de la actividad funcional,
incremento de su número (hiperplasia), disminución de su tamaño y de su actividad metabólica (atrofia), o cambio en el
fenotipo de dichas células (metaplasia). Es posible que, cuando la agresión sea eliminada, la célula recupere su estado original.

Si los límites de la respuesta adaptativa se superan o si las células son expuestas a agentes lesivos o estrés, privadas de
nutrientes esenciales o sometidas a alteraciones por mutaciones que afecten a los constituyentes celulares esenciales, se sucede
una serie de episodios que definen lo que se conoce como lesión celular.

La lesión celular es reversible hasta cierto punto, aunque, si el estímulo persiste o es lo suficientemente intenso desde el
principio, la célula sufre una lesión irreversible y, en última instancia, se produce la muerte celular.

ADAPTACIONES CELULARES

HIPERTROFIA
Aumento del tamaño de las células, como consecuencia del cual se registra un incremento en el tamaño del órgano afectado.
Este órgano hipertrofiado no tiene células nuevas, sino células más grandes. Se debe al aumento de síntesis y ensamblaje de
componentes estructurales intracelulares adicionales.

La hipertrofia puede ser fisiológica o patológica. La primera es causada por aumento de la demanda funcional o estimulación por
parte de hormonas y factores de crecimiento. El estímulo más habitual para la hipertrofia muscular es el aumento de la carga de
trabajo.

MECANISMOS:

La hipertrofia se debe a la mayor producción de proteínas celulares. Las etapas básicas de la patogenia molecular en la
hipertrofia cardíaca son tres:

1. Acciones integradas de los sensores mecánicos, factores de crecimiento y sustancias vasoactivas

2. Las señales que se originan en la membrana celular activan una compleja red de vías de transducción de señales. Dos de
ellas median la hipertrofia celular: fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3K) /AKT (hipertrofia fisiológica) y la señalización
anterógrada de receptores acoplados a proteína G (hipertrofia patológica).
3. Estas vías activan un conjunto de factores de transcripción que actúan de forma coordinada para aumentar la síntesis
de las proteínas musculares responsables de la hipertrofia.

La hipertrofia se asocia también a un cambio de las proteínas contráctiles, de formas adultas a formas fetales o neonatales.
Además, algunos genes que se expresan solo durante las primeras fases del desarrollo son reexpresados en las células
hipertróficas. La hipertrofia cardíaca se asocia a un aumento de la expresión del gen del factor natriurético auricular, que es una
hormona peptídica que causa secreción de sal por parte del riñón, disminuye la volemia y la presión arterial y, en consecuencia,
reduce la carga hemodinámica.

HIPERPLASIA
La hiperplasia se define como aumento del número de células en un órgano o tejido en respuesta a un estímulo. Solo tiene lugar
cuando el tejido contiene células con la capacidad de dividirse, para aumentar así el número de células. Puede ser fisiológica o
patológica.
HIPERPLASIA FISIOLÓGICA:

La hiperplasia fisiológica debida a la acción de hormonas o factores de crecimiento en diversas circunstancias: cuando existe
necesidad de aumentar la capacidad funcional de órganos sensibles a hormonas , o bien cuando hay necesidad de un aumento
compensatorio tras una lesión o una resección.

Ej.: proliferación del epitelio glandular de la mama femenina en la pubertad y durante el embarazo.

HIPERPLASIA PATOLÓGICA:

La mayoría de las formas de hiperplasia patológica son causadas por acciones excesivas o inapropiadas de hormonas o factores
de crecimiento que actúan sobre la célula diana. Aunque la hiperplasia y el cáncer son procesos diferentes, la hiperplasia
patológica define un ámbito en el que es posible que se desarrollen con el tiempo proliferaciones cancerosas.

Ej.: hiperplasia endometrial, es inducida por hormonas y es causa de sangrado menstrual anómalo.

MECANISMOS:

La hiperplasia es el resultado de una proliferación de células maduras inducida por factores de crecimiento y, en ciertos casos,
debida al aumento del desarrollo de nuevas células a partir de células madre tisulares.

ATROFIA
Se define como reducción del tamaño de un órgano o tejido por disminución de las dimensiones y el número de las células.
Puede ser fisiológica o patológica. La atrofia fisiológica es habitual durante el desarrollo normal. La disminución del tamaño del
útero que se produce poco después del parto es otra forma de atrofia fisiológica.

La atrofia patológica obedece a diversas causas y puede ser local o generalizada. Entre las causas habituales se encuentran:

 Falta de actividad (atrofia por desuso)

 Pérdida de inervación (atrofia por denervación)
 Disminución del riego sanguíneo
 Nutrición inadecuada, produce una reducción de la masa muscular (caquexia).
 Pérdida de estimulación endocrina
 Presión

La respuesta inicial es una disminución del tamaño de las células y de sus orgánulos, lo que reduce las necesidades metabólicas
celulares en la medida suficiente como para permitir su supervivencia. Al compensar las demandas metabólicas celulares y los
menores niveles de irrigación, nutrición o estimulación trófica, se consigue un nuevo equilibrio. En las primera fase del proceso,
las células y los tejidos atróficos ven reducida su función, si bien el grado de muerte celular es mínimo.

MECANISMOS:

La atrofia es consecuencia de la disminución de la síntesis de proteínas y del aumento de su degradación en las células. La
síntesis proteica se reduce al hacerlo la actividad metabólica. La degradación de proteínas celulares se produce, sobre todo,
mediante la vía de la ubiquitina-proteasoma. En numerosas situaciones la atrofia va acompañada de un incremento en la
autofagia, caracterizado por la aparición de un mayor número de vacuolas autofágicas.

METAPLASIA
Es un cambio reversible en el que un tipo celular diferenciado (epitelial o mesenquimatoso) es reemplazado por otro tipo de
células. A menudo constituye una respuesta adaptativa en la que un tipo celular más sensible a una determinada clase de
agresión es sustituido por otra clase de células que soporte mejor las condiciones adversas.

La metaplasia más frecuente es la sustitución de un epitelio cilíndrico por uno escamoso (metaplasia escamosa). También puede
producirse una metaplasia con sustitución de epitelio escamoso por epitelio cilíndrico, como en el esófago de Barret. La
metaplasia de tejido conjuntivo consiste en formación de cartílago, hueso o tejido adiposo en tejidos que normalmente no
contienen estos elementos.
Las influencias que predisponen a la metaplasia, si persisten, pueden originar una transformación maligna de las células
metaplásicas.

MECANISMOS:

La metaplasia no se debe a un cambio de fenotipo de un tipo celular ya diferenciado, sino que es consecuencia de una
reprogramación de células madre que existen en los tejidos normales, o de células mesenquimatosas no diferenciadas presentes
en el tejido conjuntivo.

La diferenciación de células madre de un linaje particular es producida por señales generadas por citocinas, factores de
crecimiento y componentes de la MEC en el medio de las células.

LESIÓN Y MUERTE CELULAR

La lesión celular se produce cuando las células son sometidas a algún tipo de agresión o estrés de tal magnitud que no son
capaces de adaptarse, o cuando son expuestas a agentes específicamente lesivos o padecen anomalías intrínsecas. La lesión
puede evolucionar a lo largo de una fase reversible para culminar en la muerte celular.

LESIÓN CELULAR REVERSIBLE:

En las fases iniciales o en las formas leves de lesión, los cambios funcionales y morfológicos son reversibles cuando el estímulo
perjudicial cesa. Los rasgos fundamentales de la lesión reversible son la fosforilación oxidativa reducida, con la consiguiente
disminución de las reservas de energía en forma de ATP, y el edema celular causado por cambios en las concentraciones de
iones y por el flujo de agua.

MUERTE CELULAR:

Con el daño continuando, la lesión se convierte en irreversible, con lo que la célula no puede recuperarse y muere. Hay dos
procesos característicos: necrosis y apoptosis.

Necrosis: se considera una forma accidental y no regulada de muerte celular, causada por afectación de las membranas
celulares y por pérdida de la homeostasia iónica. Los contenidos celulares escapan a través de la membrana plasmática dañada,
pasando al espacio extracelular, en el que inducen una reacción inflamatoria del anfitrión. Siempre patológica.

Apoptosis: cuando el ADN o las proteínas de las células resultan dañadas más allá del nivel de posible reparación, la propia
célula se da muerte a sí misma. Se caracteriza por disolución nuclear, fragmentación de la célula sin pérdida completa de la
integridad de la membrana y eliminación rápida de residuos celulares. No hay reacción inflamatoria. Es un proceso altamente
regulado. Tanto fisiológica como patológica.

CAUSAS DE LESIÓN CELULAR

 Restricción de oxígeno: la hipoxia causa lesión por respiración oxidativa aeróbica reducida.
 Agentes físicos: traumatismos, mecánicos, temperaturas extremas, cambios de presión, radiación, descargas eléctricas.
 Sustancias químicas y fármacos: glucosa o sal en concentraciones hipertónicas, oxígeno en concentraciones elevadas,
sustancias venenosas, contaminantes, drogas ilegales, alcohol.
 Agentes infecciosos
 Reacciones inmunológicas: autoinmunidad
 Alteraciones genéticas: inducen lesión celular por carencia de proteínas funcionales.
 Desequilibrios nutricionales

ALTERACIONES MORFOLÓGICAS EN LESIÓN CELULAR

La lesión reversible se caracteriza por edema generalizado de la célula y sus orgánulos, formación de vesículas o bollas en la
membrana plasmática, desprendimiento de ribosomas del RE y condensación de la cromatina nuclear. Se asocian a disminución
de la generación de ATP, pérdida de integridad de la membrana celular, defectos en la síntesis de proteínas y alteración del
citoesqueleto y el ADN.
Dentro de ciertos límites la célula puede reparar estas alteraciones y, si el estímulo remite, recuperar su estado normal. No
obstante, la lesión persistente o excesiva hace que las células superen un “punto de no retorno”, lo que condiciona la muerte
celular.

El daño mitocondrial grave, con agotamiento de ATP y ruptura de las membranas lisosómicas se asocia de manera característica
a la necrosis.

LESIÓN REVERSIBLE
Dos rasgos identificables al microscopio óptico: edema celular y cambio graso. El edema se produce en las células que no son
capaces de mantener la homeostasis de iones y líquidos en consecuencia de las disfunción de las bombas iónicas dependientes
de ATP. El cambio graso sobreviene en lesiones hipóxicas y en diversas formas de lesión tóxica o metabólica, se manifiesta por
aparición de vacuolas lipídicas en el citoplasma.

MORFOLOGÍA: Entre los cambios ultraestructurales se encuentran:

 Alteración de la membrana plasmática: formación de vesículas y atrofia y pérdida de microvellosidades.

 Cambios mitocondriales: con edema y aparición de pequeñas densidades amorfas.
 Dilatación del RE: desprendimiento de polisomas, a veces aparecen figuras de mielina intracitoplasmáticas.

Alteraciones nucleares: con desagregación de elementos granulares y fibrilares.

NECROSIS
El aspecto morfológico de la necrosis y la necroptosis es consecuencia de la desnaturalización de las proteínas intracelulares y de
la digestión enzimática de la célula mortalmente lesionada. Las células necróticas no mantienen la integridad de la membrana y
su contenido a menudo se extravasa, en un proceso que induce inflamación del tejido circundante.

Las primeras evidencias histológicas de la necrosis miocárdica no se manifiestan hasta 4 y 12 hs después. Sin embargo, debido a
la pérdida de integridad de la membrana plasmática, el músculo necrótico libera rápidamente enzimas y proteínas cardíacas
específicas, que se detectan en sangre unas 2hs después de la necrosis miocárdica.

MORFOLOGÍA:

Las células necróticas muestran un aumento de la eosinofilia en las tinciones de HyE, por la pérdida de ARN citoplasmático (fija
hematoxilina) y por las proteínas citoplasmáticas desnaturalizadas (fijan eosina). Cuando las enzimas han digerido a los
orgánulos citoplasmáticos, el citoplasma adopta un aspecto vacuolizado y “apolillado”. A veces las células muertas son
reemplazadas por masas de fosfolípidos, grandes y en forma de piral, llamadas figuras de mielina.

Los cambios nucleares se ajustan a uno de tres patrones, derivados todos ellos de la fragmentación inespecífica: la basofilia de la
cromatina puede disiparse (Cariólisis); la picnosis se caracteriza por retracción nuclear y aumento de la basofilia; en la
cariorrexis, el núcleo picnótico sufre fragmentación.

PATRONES DE NECROSIS TISULAR:

Necrosis coagulativa: forma de necrosis en la que la arquitectura del tejido muerto queda preservada al menos algunos días. La
lesión desnaturaliza no solo las proteínas estructurales, sino también las enzimas, con lo que se bloquea la proteólisis de células
muertas. La isquemia debido a obstrucción de un vaso puede dar lugar a necrosis coagulativa. Un área localizada de necrosis
coagulativa se denomina infarto.

Necrosis licuefactiva: se caracteriza por la digestión de las células muertas, lo que transforma el tejido en una masa viscosa
líquida. Se registra en las infecciones bacterianas focales y, en ocasiones, en las fúngicas. El material necrótico, llamado pus,
suele ser amarillento y de consistencia pastosa, por la presencia de leucocitos muertos. La muerte celular por hipoxia en el SNC
se manifiesta con este patrón.

Necrosis gangrenosa: no corresponde a un patrón específico de muerte celular. Suele apreciarse en las extremidades, sobre
todo en las inferiores, que han perdido la irrigación y experimentan necrosis (habitualmente coagulativa). Afecta varios planos.
Necrosis caseosa: se registra habitualmente en focos de infección tuberculosa. El área de necrosis adopta un aspecto
blanquecino y disgregable. Esta apariencia es característica de los granulomas.

Necrosis grasa: no denota ningún patrón específico de necrosis. Hace referencia a áreas focales de destrucción de grasa,
típicamente generadas por la liberación de lipasas pancreáticas activadas en la sustancia del páncreas y la cavidad peritoneal.
Esta situación se registra en la pancreatitis aguda.

Necrosis fibrinoide: observada habitualmente en reacciones inmunitarias que afectan a los vasos sanguíneos. Se suele registrar
cuando se depositan complejos Ag-Ac en las paredes arteriales. Se genera un aspecto rosado claro y amorfo en las tinciones de
HyE, denominado “fibrinoide”. Los síndromes de vasculitis mediados inmunológicamente presentan este patrón de necrosis.

MECANISMOS DE LESIÓN CELULAR

Existen diversos principios que son comunes a todas las formas de lesión celular:

 La respuesta celular a los estímulos lesivos depende de la naturaleza, la duración y la gravedad de la lesión.
 Las consecuencias de la lesión celular dependen del tipo, el estado y la adaptabilidad de la célula afectada.
 En la lesión celular están implicados varios mecanismos bioquímicos que actúan sobre diversos componentes celulares
esenciales. Los componentes dañados más frecuentemente son las mitocondrias, las membranas celulares, la
maquinaria de síntesis y empaquetamiento de proteínas y el ADN.

DISMINUCIÓN DEL ATP

La reducción de las concentraciones de ATP es una causa fundamental de muerte celular por necrosis. Se asocia a lesiones tanto
hipóxicas como químicas (tóxicas). Las principales causas de disminución del ATP son la reducción del aporte de oxígeno y
nutrientes, el daño mitocondrial y las acciones de ciertos tóxicos.

La disminución del ATP hasta el 5-10% de los niveles normales tiene efectos generalizados:

 La actividad de la bomba Na-K-ATPasa se reduce. Se acumula sodio intracelular y potasio extracelular, esto se
acompaña de una ganancia de agua que lleva al edema celular y a la dilatación del RE.
 El metabolismo energético de la célula se ve alterado. Aumenta la glucólisis anaeróbica, generando ATP por medio del
metabolismo de la glucosa derivada del glucógeno. Esto produce una acumulación de ácido láctico y fosfatos
inorgánicos, lo que reduce el pH intracelular y la actividad de numerosas enzimas.
 El fallo de la bomba de Ca2+ determina la entrada de calcio.
 Desorganización del mecanismo de síntesis de proteínas, con desprendimiento del RER y disociación de polisomas, y la
consiguiente síntesis de proteínas reducida.
 Las proteínas pueden quedar mal plegadas y la acumulación de estas en el RE estimula una reacción de respuesta a
proteínas no plegadas, que en ocasiones culmina con lesión o muerte celular.
 Produce daño irreversible de las membranas mitocondriales y lisosómicas, y la célula sufre necrosis.

DAÑO MITOCONDRIAL
Pueden ser dañadas por incremento del Ca 2+ o de las EROs, y por la carencia de oxígeno. Las principales consecuencias del daño
mitocondrial son tres:

1. Creación de un canal de alta conducción en la membrana de la mitocondria, llamado poro de transición de la

permeabilidad mitocondrial (PTPM). Determina la pérdida del potencial de la membrana mitocondrial, con la
consiguiente insuficiencia en la fosforilación oxidativa y el agotamiento del ATP.
2. La fosforilación oxidativa anómala induce formación de EROs
3. Las mitocondrias secuestran entre sus membranas externa e interna diversas proteínas capaces de activar vías
apoptóticas, como el citocromo C y las caspasas. La salida de estas proteínas al citosol produce la muerte por apoptosis.

Flujo de entrada de calcio y pérdida de la homeostasia del calcio

LA ELEVACIÓN DEL CA2+ INDUCE LESIÓN POR VARIOS MECANISMOS:

 La acumulación de Ca2+ en las mitocondrias determina la apertura del PTPM, lo que deteriora la generación de ATP.
  El aumento de Ca2+ citosólico activa varias enzimas potencialmente perjudiciales para la célula, como las fosfolipasas,
las proteasas, las endonucleasas y las ATPasas.
 Las concentraciones de Ca2+ intracelular elevadas inducen apoptosis por activación directa de caspasas y aumentando
la permeabilidad mitocondrial.

ACUMULACIÓN DE RADICALES LIBRES DERIVADOS DEL OXÍGENO (ESTRÉS OXIDATIVO)

La lesión celular inducida por radicales libres, particularmente por especies reactivas del oxígeno, es un importante mecanismo
de deterioro celular en múltiples alteraciones patológicas. Las especies reactivas del oxígeno (EROs) son un tipo de radicales
libres derivados del oxígeno producidas normalmente en las células durante la respiración mitocondrial y degradadas y
eliminadas por los sistemas de defensa celular. El aumento de las EROs se conoce como estrés oxidativo.

EFECTOS PATOLÓGICOS DE LOS RADICALES LIBRES:

 Peroxidación lipídica en membranas

 Modificación oxidativa de proteínas
 Lesiones del ADN

DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD DE LAS MEMBRANAS

La perdida temprana de la permeabilidad selectiva de las membranas, causante en ultimo termino del daño celular patente, es
un rasgo común a la mayoría de las formas de lesión celular, excepto a la apoptosis.

Las membranas pueden resultar dañadas por especies reactivas del oxígeno, por síntesis fosfolipídica reducida, por incremento
en la degradación de fosfolípidos o por anomalías citoesqueléticas.

CONSECUENCIAS:

 Daño de las membranas mitocondriales: hace que se abra el PTPM, con la consiguiente disminución del ATP y liberación
de proteínas que inducen apoptosis.
 Daño de la membrana plasmática: deriva en pérdida del equilibrio osmótico y del aflujo de líquido e iones.
 Lesión de las membranas lisosómicas: hace que las enzimas de los lisosomas pasen al citoplasma y que se activen las
hidrolasas ácidas en el pH intracelular ácido de la célula lesionada. Los lisosomas contienen ARNasas, ADNasas,
proteasas, fosfatasas y glucosidasas. Su liberación lleva a la muerte celular por necrosis.

DAÑO DEL ADN Y LAS PROTEÍNAS

Las células tienen mecanismos que reparan los daños producidos en el ADN, aunque, cuando la afectación es demasiado grande
para ser corregida, la célula inicia un proceso de suicidio programado que concluye con muerte por apoptosis.

Lesión reversible o irreversible: son dos los fenómenos que tipifican dicha irreversibilidad de manera coherente, la incapacidad
para revertir la disfunción mitocondrial y los trastornos pronunciados de la función de las membranas.

APOPTOSIS

Es un mecanismo de muerte celular inducida por un proceso de suicidio programado, estrechamente regulado, en el que las
células que van a morir activan enzimas intrínsecas que degradan el ADN nuclear y proteínas del núcleo y el citoplasma. La
célula apoptótica se disgrega en fragmentos, llamados “cuerpos apoptóticos”, que contiene porciones del citoplasma y el
núcleo. Las membranas plasmáticas permanecen intactas, pero su estructura se altera siguiendo un patrón que atrae a los
fagocito. La muerte celular que sigue esta vía no da lugar a reacción inflamatoria en el anfitrión.

CAUSAS DE LA APOPTOSIS
EN SITUACIONES FISIOLÓGICAS:

 Destrucción de células durante la embriogenia

 Involución de tejidos dependientes de hormonas tras la supresión hormonal
 Pérdida de células en poblaciones con proliferación celular (por ej. en la ontogenia)
  Eliminación de linfocitos autorreactivos potencialmente nocivos
 Muerte de células del anfitrión que ya han servido a su propósito (por ej. los neutrófilos tras una respuesta
inflamatoria)

EN SITUACIONES PATOLÓGICAS:

 Afectación del ADN: la radiación, los fármacos antitumorales citotóxicos y la hipoxia dañan al ADN, si los mecanismos de
reparación no son capaces de hacerle frente a la lesión se produce la apoptosis
 Acumulación de proteínas mal plegadas: producen estrés del RE que culmina con la muerte celular apoptótica.
 Muerte celular en determinadas infecciones: particularmente víricas
 Atrofia patológica en órganos parenquimatosos tras obstrucción de conductos como sucede en el páncreas, glándulas
parótidas y riñón

CAMBIOS MORFOLÓGICOS Y BIOQUÍMICOS EN LA APOPTOSIS:

MORFOLOGÍA:

 Retracción celular: la célula es de menor tamaño, el citoplasma es denso y los orgánulos presentan un
empaquetamiento más compacto.
 Condensación de la cromatina: el propio núcleo se divide en dos o más fragmentos.
 Formación de vesículas citoplasmáticas y cuerpos apoptóticos: están compuestos de citoplasma y orgánulos
densamente compactados, con o sin fragmentos nucleares.
 Fagocitosis de células apoptóticas o cuerpos celulares, habitualmente a cargo de macrófagos.
 Las membranas permanecen intactas.

MECANISMOS DE LA APOPTOSIS:
La apoptosis es consecuencia de la activación de unas enzimas denominadas caspasas. Las caspasas existen como proenzimas
inactivas y han de ser sometidas a edición enzimática para activarse. El proceso de apoptosis se divide en una fase inicial,
durante la cual algunas caspasas se convierten en catalíticamente activas, y una fase de ejecución, en la que otras caspasas
estimulas la degradación de componentes celulares esenciales.

Dos vías diferenciadas convergen en la activación de caspasas: la mitocondrial y la de los receptores de muerte.

VÍA INTRÍNSECA (MITOCONDRIAL):

Es el principal mecanismo de apoptosis en todas las células de mamíferos. Es consecuencia del aumento de la permeabilidad de
la membrana externa mitocondrial, con la subsiguiente liberación de moléculas inductoras de muerte (proapoptóticas) del
espacio intermembrana mitocondrial al citoplasma.

La liberación de proteínas proapoptóticas es estrechamente controlada por la familia de proteínas BCL2. La familia BCL se divide
en tres grupos:

 Antiapoptóticas: BCL2, BCLX y MCL1, poseen cuatro dominios BH. Se localizan las membranas mitocondriales externas,
así como el citosol y las membranas del RE. Al mantener la permeabilidad de la membrana mitocondrial externa, evitan
el escape al citoplasma del citocromo C y otras proteínas.
 Proapoptóticas: BAX y BAK, tienen cuatro dominios BH. Tras su activación se oligomerizan en la membrana
mitocondrial externa, favoreciendo su permeabilidad y permitiendo el paso del citocromo C desde el espacio
intermembrana.
 Sensoras: BAD, BIM, BID, Puma y Noxa, contienen un solo dominio BH. Son llamadas proteínas “solo BH3”. Funcionan
como sensoras del estrés y el daño celular y reculan el equilibrio entre los otros dos grupos.

Una vez liberado al citosol, el citocromo C se une a una proteína llamada APAF-1 que forma un hexámero denominado
“apoptosina”. Este complejo pude unirse a la caspasa 9, iniciadora fundamental de la vía mitocondrial, quien escinde a las
moléculas adyacentes configurando un proceso de autoamplificación.
VÍA EXTRÍNSECA (INICIADA POR RECEPTORES DE MUERTE):

Comienza con la implicación de varios receptores de muerte de la membrana plasmática en diversos tipos de células. Los
receptores de muerte son miembros de la familia TNF que contienen un dominio citoplasmático implicado en las interacciones
proteína-proteína, llamado “dominio de muerte”. Los receptores de muerte mejor estudiados son TNF de tipo 1 y la proteína
Fas.

Cuando el ligando de Fas (FasL) se fija a Fas, tres o más moléculas de esta se unen y sus dominios de muerte citoplasmáticos
configuran un sitio de unión para una proteína adaptadora que también contiene un dominio de muerte, llamado FADD. El FADD
fijado a los receptores de muerte se une, a su vez, a una forma inactiva de caspasa 8 y 10. Así, múltiples procaspasas 8 se
escinden para generar caspasas 8 activas. Los episodios siguientes son los mismos que los de la vía mitocondrial, culminando el
proceso con activación de numerosas caspasas de ejecución.

Esta vía puede ser inhibida por una proteína llamada FLIP, que se une a la procaspasa 8, pero no puede escindir y activar la
caspasa.

FASE DE EJECUCIÓN DE LA APOPTOSIS

Las dos vías iniciales convergen en una cascada de activación de caspasas, que media la fase final de la apoptosis. Después de
que una caspasa iniciadora se divide para generar su forma activa, se pone en funcionamiento el programa de muerte
enzimática mediante la activación rápida y secuencial de las caspasas ejecutoras. Entre ellas se encuentran las caspasas 3 y 6 que
escinden un inhibidor de la ADNasa citoplasmática, lo que hace que esta sea enzimáticamente activa y escinda al ADN. Se
degradan componentes estructurales de la matriz nuclear, lo que favorece la fragmentación de los núcleos.

ELIMINACIÓN DE CÉLULAS MUERTAS

La formación de cuerpos apoptóticos descompone las células en fragmentos del tamaño “de un bocado” que pueden ser
ingeridos por los fagocitos. Las células apoptóticas sufren diversos cambios que favorecen su fagocitosis.

En las células sanas, la fosfatidilserina está presente en la cara interna de la membrana plasmática, mientras que en las
apoptóticas este fosfolípido es expresado en la cara externa, donde es reconocido por los macrófagos. Durante el proceso de
apoptosis las células secretan factores solubles que reclutan fagocitos. Los cuerpos apoptóticos pueden estar revestidos con
trombospondina (proteína adhesiva reconocida por fagocitos), anticuerpos y las propias proteínas del complemento (en especial
C1q), que son reconocidos por los fagocitos.

ACUMULACIONES INTRACELULARES

Una de las manifestaciones de las alteraciones metabólicas en las células es la acumulación intracelular de cantidades anómalas
de diferentes sustancias potencialmente perjudiciales o asociadas a diversos grados de lesión. Es posible que tales sustancias se
localicen en el citoplasma, los orgánulos (principalmente lisosomas) o el núcleo, y pueden ser sintetizadas por la célula afectada
o en otro lugar. Las principales formas de acumulaciones intracelulares son:

1. Metabolismo anómalo: eliminación inadecuada de una sustancia normal por defectos en el mecanismo de
empaquetamiento y transporte. Ej.: cambio graso hepático (esteatosis).
2. Defecto en plegamiento o transporte de proteínas: por defectos genéticos, produce la acumulación de una sustancia
endógena anómala.
3. Falta de enzima: falta de degradación de algún metabolito, hereditaria.
4. Ingestión de materiales no digeribles: sustancia exógena o anómala, la célula carece de la maquinaria enzimática
necesaria para degradarla o de habilidad de transporte a otras localizaciones.

ACUMULACIÓN DE LÍPIDOS
Esteatosis o cambio graso: hay acumulaciones anómalas de triglicéridos en las células parenquimatosas de los hepatocitos.
Principalmente se dan en el hígado, pero también pueden darse en el corazón, músculo y riñón. Puede estar causado por
toxinas, desnutrición proteica, diabetes mellitus, obesidad y anorexia.

Colesterol y ésteres del colesterol: estas acumulaciones se manifiestan histológicamente por vacuolas intracelulares en
procesos patológicos como ateroesclerosis, xantomas, colesterolosis, y enfermedad de Niemann-Pick tipo C.
ACUMULACIÓN DE PROTEÍNAS
Estas aparecen como gotículas redondeadas eosinófilas, vacuolas o agregados en el citoplasma. Con el microscopio electrónico
presentan un aspecto amorfo, fibrilar o cristalino. En algunos trastornos, como la amiloidosis, se depositan proteínas anómalas,
sobre todo en los espacios intracelulares.

CAUSAS DE ACUMULACIÓN DE PROTEÍNAS MORFOLÓGICAMENTE VISIBLES:

 Reabsorción de gotículas en túbulos renales proximales.

 Proteínas secretadas normales, generadas en cantidades excesivas (células que sintetizan inmunoglobulinas). El RE se
distiende, produciendo inclusiones eosinófilas homogéneas (cuerpos de Russell).
 Transporte intracelular defectuoso y secreción de proteínas esenciales.
 Acumulación de proteínas citoesqueléticas.
 Agregación de proteínas anómalas.

CAMBIO HIALINO

Hace referencia a una alteración en las células o en el espacio extracelular que da una aspecto homogéneo, vitreo y rosado a los
cortes histológicos de rutina teñidos con HyE. No es un marcador específico de lesión ya que es originado por diversas
alteraciones y no corresponde a un patrón específico de acumulación.

ACUMULACIÓN DE GLÚCIDOS
Es una fuente de energía fácilmente accesible, que se almacena en el citoplasma de células sanas. En pacientes con alteraciones
del metabolismo de la glucosa o del propio glucógeno, se observa un depósito intracelular excesivo. Las masas de glucógeno
aparecen como vacuolas trasparentes en el citoplasma.

Esto se puede dar en varias patologías, entre ellas: diabetes mellitus (el glucógeno se encuentra en células del epitelio tubular
renal, hepatocitos, células beta de los islotes de Langerhans y cardiomiocitos) y trastornos genéticos como enfermedades de
almacenamiento de glucógeno o glucogenosis.

ACUMULACIÓN DE PIGMENTOS
EXÓGENOS:

El más común es el carbón, un contaminante ubicuo en áreas urbanas. Cuando se inhala, es captado por macrófagos en los
alveolos y es transportado, a través de los vasos linfáticos, a los ganglios linfáticos de la región traqueobronquial. Las
acumulaciones de este pigmento oscurecen los tejidos pulmonares (antracosis) y los ganglios linfáticos implicados.

ENDÓGENOS:

La lipofuscina es un pigmento insoluble compuesto por polímeros de lípidos y fosfolípidos formando complejos con proteínas.
Deriva de la peroxidación de lípidos poliinsaturados de las membranas subcelulares. No es lesivo para las células, pero es un
indicador de lesión por radicales libres y peroxidación lipídica.

La melanina es un pigmento pardo-negro que se forma cuando la enzima tirosinasa cataliza la oxidación de la tirosina para
formar dihidroxifenilalanina en los melanocitos.

El ácido homogentícico es otro pigmento negro que se encuentra en pacientes con alcaptonuria (enfermedad metabólica),
donde el pigmento se deposita en la piel, tejidos conjuntivos y cartílagos.

La hemosiderina, derivada de la hemoglobina, es un pigmento de color amarillo dorado a pardo, granular o cristalino, que
constituye una de las principales formas de almacenamiento del hierro. El exceso local de hierro hace que la hemosiderina se
acumule en las células. Los excesos locales pueden ser consecuencia de hemorragias en los tejidos (hematomas). Cuando hay
sobrecarga sistémica de hierro, la hemosiderina puede depositarse en varios órganos y tejidos (hemosiderosis).
CALCIFICACIÓN PATOLÓGICA

Consiste en un depósito anómalo en los tejidos de sales de calcio, con cantidades menores de sales de hierro, magnesio y otros
minerales. Cuando el depósito es local, en tejidos que están muriendo, se denomina calcificación distrófica. Cuando el depósito
ocurre en tejidos normales a causa de hipercalcemia secundaria a algún trastorno del metabolismo del calcio, se denomina
calcificación metastásica.

CALCIFICACIÓN DISTRÓFICA
Se encuentra en áreas de necrosis, de tipo coagulativo, caseoso o licuefactivo, y en focos de necrosis enzimática de grasa. Está
casi siempre presente en ateromas de ateroesclerosis avanzada. También es frecuente en válvulas cardíacas dañadas de
ancianos.

En la observación macroscópica las sales de calcio aparecen como gránulos o agregados blanquecinos finos, a menudo
percibidos como depósitos arenosos. En este tipo de calcificación, el calcio sérico es normal.

CALCIFICACIÓN METASTÁSICA
Puede afectar a tejidos normales siempre que haya hipercalcemia. Las causas principales de hipercalcemia son: aumento de la
secreción de la hormona paratiroidea (PTH), resorción de tejido óseo, trastornos asociados a la vitamina D e insuficiencia renal.

La calcificación metastásica afecta una amplia diversidad de localizaciones en el cuerpo, principalmente a tejidos intersticiales de
la mucosa gástrica, riñones, pulmones, arterias sistémicas y venas pulmonares. Se presentan como depósitos amorfos no
cristalinos o como cristales de hidroxiapatita.

ENVEJECIMIENTO CELULAR

Las personas envejecen porque lo hacen su células. El envejecimiento celular es debido al progresivo deterioro de la función y la
viabilidad celulares, causado por anomalías genéticas y por la acumulación de efectos nocivos celulares y moleculares asociados
a exposición a estímulos externos.

El proceso de envejecimiento se ve condicionado por numerosos mecanismos, algunos intrínsecos de las células y otros
inducidos ambientalmente: