COMPLEJO MAYOR DE

HITOCOMPATIBILIDAD
(CMH)
DEFINICION
• En humanos también se denomina HLA (Human Leucocitary Antigen).
Las proteínas HLA se encuentran en la superficie celular y marcan
diferencias antigénicas entre los individuos (aloantígenos). Son
fundamentales en la regulación y desarrollo de las respuestas
inmunitarias (reconocimiento del antígeno por las células T).
• Estas proteínas fijan pequeños péptidos derivados del procesamiento
antigénico en el interior celular, de manera que estos puedan ser
reconocidos por las células T. Además, también intervienen en el
desarrollo de las células T, se asocian con susceptibilidad a algunas
enfermedades y son las principales responsables del rechazo de
trasplantes.
Localización
• Los genes que dan lugar a las proteínas HLA se encuentran localizados
en el brazo corto del cromosoma 6 (6p). El HLA III no codifica
proteínas del sistema HLA, sino otras proteínas con funciones
diversas. Dentro de los genes HLA I y II existen distintos locus, que son
llamados por una letra (B, C, A en el HLA I; DP, DQ, DR en el HLA II).
Moléculas de clase I: HLA-B, -C, -A
• Se localizan en la superficie de la práctica totalidad de células
nucleadas y en las plaquetas. Los hematíes, el sincitiotrofoblasto (sí,
el citotrofoblasto) y algunos timocitos carecen de HLA-I en su
superficie. Cada uno de estos genes codifica la cadena α, que
posteriormente se asociará con la β2-microglobulina. Las moléculas
de clase I presentan péptidos antigénicos de origen intracelular que
pueden ser de la propia célula o de origen vírico (debido a que la
célula ha sido infectada).
Moléculas de clase I: HLA-B, -C, -A
• Otras fuentes son patógenos intracelulares no víricos (Listeria,
Plasmodium), antígenos tumorales, autoantígenos, etc. Estas
moléculas de clase I presentan dichos péptidos antigénicos a las
células T CD8+, capaces de diferenciarse en linfocitos T citotóxicos y
destruir a esta célula, si es necesario, mediante mecanismos de
apoptosis (activando la vía de FAS), liberación de perforinas y/o
citoquinas.
Moléculas de clase II: HLA-DP, -DQ, -DR
• Las moléculas de clase II son expresadas constitutivamente por un
subgrupo de células, conocidas como las células presentadoras de
antígeno profesionales (células dendríticas interdigitantes, monocitos
y linfocitos B). Si bien los linfocitos B expresan constitutivamente
estas moléculas, los linfocitos T activados pueden expresarlas de
forma inducida, así como las células endoteliales y epiteliales. De esta
forma, hay células que en el contexto de inflamación local son
inducidas a expresar moléculas de clase II mediante citoquinas (IFN-
α.), con tal de participar en la respuesta inmune. Estas moléculas de
clase II presentan péptidos antigénicos a las células T CD4+ para
activar la respuesta inmune contra patógenos extracelulares.
Estructura y función del MHC
• Las moléculas de clase I y clase II del MHC son glucoproteínas que se
expresan en la superficie celular y están formadas por las porciones
citoplásmica, transmembrana y extracelular Las moléculas de clase I y
clase II presentan una especificidad amplia en su unión a los péptidos.
El polimorfismo del MHC está concentrado en gran medida en la
hendidura que alberga el péptido.
Restricción por el MHC
• Los linfocitos T sólo son capaces de reconocer el antígeno en el
contexto de las moléculas del MHC propio (restricción por el MHC
propio). Los linfocitos T CD8* sólo reconocen el antígeno asociado a
las moléculas del MHC de clase I (restricción por la clase I del MHC).
Las células CD4* sólo reconocen el antígeno asociado a las moléculas
de la clase II del MHC (restricción por la clase II del MHC).
Procesamiento y presentación del antígeno
• Las moléculas del MHC no presentan todo el antígeno, ya que éste se
degrada en fragmentos péptidos antes de que se produzca la unión.
Existen distintas vías por las cuales se procesa el antígeno para las
clases I y II del MHC. Las moléculas de clase I se encuentran en casi
todas las células nucleadas. Las moléculas de clase I del MHC
presentan antígenos endógenos, como los que se encuentran en las
células infectadas por virus o bacterias intracelulares. Así, los
linfocitos T CD8* reconocen las células alteradas por un virus y las
destruyen.
Procesamiento y presentación del antígeno
• Las moléculas de clase II del MHC presentan antígenos exógenos que
han sido fagocitados o endocitados dentro de vesículas intracelulares.
Las células procesadoras del antígeno profesionales procesan y
presentan el antígeno a los linfocitos T CD4* asociado a las moléculas
de clase II. Estas células expresan cantidades altas de moléculas de
clase II del MHC.
Las APC profesionales son:
• Las células dendríticas, entre ellas las células de Langerhans.
• Los macrófagos.
• Los linfocitos B.
Antígenos procedentes del citosol
• Los antígenos endógenos (como virales o tumorales) son degradados
en el proteasoma y transportados al retículo endoplásmico por un
transportador específico (TAP). En la luz del retículo, el péptido
degradado se une a la molécula HLA-I y, a través del aparato de Golgi,
son expresados en la membrana celular. Otras proteínas implicadas
en este proceso son: Calnexina (retiene la cadena α en el retículo
endoplásmico hasta que se une β2-microglobulina), Tapasina
(asociada a TAP), Calreticulina y Erp57.
Antígenos procedentes del espacio
extracelular
• Los antígenos son captados por la célula mediante endocitosis y, tras
ello, se fusionan con lisosomas (formando los fagolisosomas), en
donde son degradados por proteasas lisosómicas. Las moléculas HLA-
II se encuentran en el retículo endoplásmico junto con un péptido
llamado cadena invariable (li), que impide que estas se unan a
péptidos endógenos. Tras la fusión del endosoma con el lisosoma, las
moléculas de HLA-II se unen a estas vesículas procedentes del retículo
endoplásmico, y las proteasas lisosómicas degradan la cadena li,
permitiendo la unión de los péptidos exógenos degradados con las
moléculas HLA-II.
Estructura y función del CD4 y el CD8
• Estructura y función del CD4 y el CD8 El CD4 y el CD8 son moléculas
«accesorias» que tienen una función importante en la interacción del
linfocito T con el antígeno. El CD4 y el CD8 tienen dos funciones
importantes:
• Se unen a las moléculas de la clase I y la clase II del MHC,
respectivamente, lo que fortalece la interacción entre el linfocito T y el
antígeno.
• Funcionan como transductores de la señal.