Presentación

Capítulo 6: Genética mendeliana: características de la transmisión por genes

La displasia cráneo-fronto-nasal CFND, es un trastorno que se observa
predominantemente en mujeres. Su fenotipo suele ser impresionante. Su fenotipo
expresado en forma plena es pleiotrópico, con múltiples manifestaciones somáticas.
Como el nombre del problema lo señala, los rasgos craneofaciales constituyen un
conjunto fundamental de alteraciones. Las mujeres afectadas tienen una base corta del
cráneo (braquicefalia), fusión prematura (sinostosis) de las suturas coronales del cráneo,
ojos demasiado apartados (hipertelorismo), frente protuberante (prominencia nasal), una
configuración de la línea de implantación frontal en “pico de viuda”, desviación
descendente del ángulo de los ojos, y la punta de la nariz ancha o bífida. Otras
anomalías publicadas incluyen hendidura orofacial y cambios periféricos del esqueleto
(cuello corto, inclinación de los hombros hacia abajo, anomalía de Sprengel,
braquidactilia, con sindactilia o sin ella dedos cortos, fusionados o con ambas
características). Las personas con CFND muestran inteligencia normal A pesar de que
pudiera haber heterogeneidad genética, en este trastorno
se ha demostrado que mucho de los casos provienen de
mutaciones en un gen llamado Ephrin-B (EPHB1),
miembro de la familia Eph de las tirosinas
cinasas/proteínas receptoras. El gen se sitúa en el
cromosoma X en el locus Xq21. Un aspecto fascinante
de esta enfermedad es que a pesar de que se debe a un
gen ligado al X, los varones que poseen una mutación
del gen Ephrin-B (hemicigotos) tienen un fenotipo que
en realidad es menos grave que el que se observa en
mujeres. Por ello los varones que tienen mutaciones con
EPHB1 tal vez no tengan absolutamente signos
somáticos. Algunos pueden tener rasgos faciales sutiles
similares a los de las mujeres, pero menos intensos.
Como dato interesante, se sabe de pocas características
en varones que no aparecen en las mujeres, como talla
corta, tórax en embudo, anomalías de las clavículas,
anomalías menores en genitales y hernias diafragmáticas.
La naturaleza de la base ligada al X de este problema, suele detectarse en la revisión de
los árboles genealógicos de algunas familias de mayor tamaño. Los varones
aparentemente no afectados que poseen una mutación EPHB1 presentarán los resultados
previstos de que todas sus hijas estén afectadas, pero ninguno de sus hijos lo esté.
Capítulo 7: Mutación
Tipos diferentes de mutaciones influyen en sus cambios en formas diferentes. En tal
caso, la situación mencionada podría originar respuestas diferenciales al tratamiento. Se
han identificado, en lo que toca a los trastornos más comunes el gen o genes que
ocasiona el trastorno. El estudio de las mutaciones identificadas en estas entidades
patológicas por lo común detecta heterogeneidad genética significativa. Para un
problema particular, puede advertirse que los pacientes poseen mutaciones de cualquier
tipo concebible. Los dos trastornos frecuentes fibrosis quística (CF) y distrofia muscular
de Duchenne (DMD) presentan dichas características.
 La fibrosis quística es un trastorno recesivo autosómico que se caracteriza por
síntomas clínicos que son consecuencia de la obstrucción de glándulas exocrinas
por moco espeso excretado se ha demostrado que el defecto primario reside en
un gen de transporte de cloruro denominado el receptor transmembrana de
fibrosis quística que hace que aumenten las concentraciones de cloruro en las
secreciones exocrinas. El moco demasiado viscoso causa grandes
concentraciones de cloruro. La obstrucción de las glándulas exocrinas origina
insuficiencia pancreática y neumopatía obstructiva progresiva crónica como
manifestaciones primarias. En la actualidad las personas con CF tienen una
esperanza promedio de vida que no va más allá de 39, años y tal cifra va en
aumento.

 La distrofia muscular de Duchenne es una miopatía ligada al cromosoma X

causada por mutaciones de un gen productor de una proteína llamada distrofina.
Esta última actúa como un “absorbente de choque biológico” de las
contracciones musculares gracias al anclaje en las membranas sarcolémicas.
Cuando falta la distrofina o su función es inadecuada, surge una miopatía
progresiva por la destrucción mecánica básica de las fibras musculares. En el
cuadro clínico las personas con DMD presentan debilidad progresiva,
miocardiopatía, por último, una muerte entre los 15 y 25 años.
Las mutaciones finalizadoras cambian el código genético al generar un codón de
terminación prematura, lo cual ocasiona una proteína más corta (truncada), misma que
típicamente es disfuncional en forma parcial o completa. Con las pruebas genéticas de
las dos enfermedades (CF y DMD) se ha descubierto notable heterogeneidad genética.
Como punto sobresaliente de estos comentarios se observa que 10 a 15% de las
personas con DMD y 10% de quienes tienen CF presentan una enfermedad causada con
mutaciones finalizadoras. Se necesita análisis de secuencias para identificar las
mutaciones que originan señales de detención prematura, en tales pacientes En el
estudio de antibióticos y su efecto en microorganismos se descubrió que la gentamicina
induce “lecturas cruzadas” de mutaciones finalizadoras. En otras palabras, permite que
el mecanismo de transcripción “no respete” el codón finalizador colocado en forma
ectópica.
El uso de gentamicina como fármaco para tratar mutaciones genéticas no es factible
porque las concentraciones necesarias de dicho antibiótico para que tenga un efecto
razonable, resultarían ser excesivamente tóxicas.
A partir de la información mencionada, más tarde se sintetizó un fármaco que poseía los
mismos efectos en las mutaciones finalizadoras que la gentamicina, pero en forma
atóxica.
Tal sustancia fue denominada originalmente PTC124 en la fecha en que fue parte de las
primeras investigaciones farmacológicas de los procesos reguladores que aparecen
después del elaborar la molécula mRNA). Más adelante se le dio el nombre comercial
de Atrulen. Es inodoro e insípido; se administra por vía oral en forma de polvo que se
disuelve en agua o leche. Su mecanismo de acción es permitir a los ribosomas “leer” a
través de codones de terminación prematuros y en este fenómeno el codón de
terminación es sustituido por un aminoácido en forma aleatoria, no necesariamente el
“correcto”. Una precaución sería que el fármaco, en términos generales, no muestra
especificidad génica, y también que tiene la capacidad de transformarse en algún otro
metabolito que no debiera ser.
Los ensayos en seres humanos están en fase avanzada. Se le estudia como posible
tratamiento de enfermedades genéticas mediadas por mutaciones de terminación y las
primeras investigaciones se han realizado en pacientes de DMD y CF. Se desconoce la
eficacia que pudiera tener según tales estudios.
Capítulo 9: Antecedentes Familiares Y Análisis del Árbol Genealógico
Caso 1
El personal asistencial preparado tomará la información de este segmento y elaborará un
árbol genealógico. Cuando el médico aborde personalmente al enfermo, una de las
primeras cosas que advertirá al leer este expediente recién hecho, es que se trata de un
varón de origen latinoamericano de 52 años, que acude para una revisión laboral. En los
antecedentes heredofamiliares, señaló con un signo positivo el antecedente familiar de
diabetes, cáncer y cardiopatías. ¿Qué intervención emprendería usted con base en este
dato de la historia? Es posible que el facultativo se detenga y piense que no cuenta con
la suficiente información e indudablemente estará en lo cierto, de tal forma que volverá
la hoja y revisará el árbol genealógico que elaboró el personal auxiliar. Habrá que
revisar Figura 9-8. Posible árbol genealógico de un paciente nuevo (IV-1) que acudió al
médico para una exploración laboral. En su forma de ingreso señaló antecedentes
familiares positivos para cardiopatía, diabetes y cáncer (ASHD, cardiopatía
ateroesclerótica; DM, diabetes mellitus.) la figura 9-8. El paciente que atiende en ese
momento está marcado con la cifra IV.1. En este árbol genealógico: ¿Parecería que los
antecedentes heredofamiliares no tienen aspectos interesantes? Existe solamente una
persona con cáncer que fue del páncreas y lo tuvo a edad avanzada. En forma similar,
señala casos sencillos de diabetes y cardiopatía, pero ninguno con características
particularmente importantes. Sin embargo,
Figura 9-8.

posible árbol genealógico de un paciente nuevo (IV-1) que acudió al médico para una
exploración laboral. En su forma de ingreso señaló antecedentes familiares positivos
para cardiopatía, diabetes y cáncer (ASHD, cardiopatía ateroesclerótica; DM, diabetes
mellitus.)
Figura 9-9

Segunda situación de la visita del nuevo paciente. El paciente IV-1, señaló los mismos
antecedentes heredofamiliares positivos que el árbol genealógico de la figura 9-8.
Adviértase las consecuencias totalmente diferentes. (ASHD, cardiopatía
ateroesclerótica; DM, diabetes mellitus
Análisis
Siguiendo el orden del árbol genealógico, el paciente IV-1 solo aduce que un familiar
tuvo cáncer de páncreas en edad avanzada, sin embargo, no se muestra si estaba
afectado. En la segunda figura hay una información más detallada, donde los familiares
con un tercer grado de consanguinidad tuvieron infartos a causa de cardiopatía
aterosclerótica por DM. Acá se muestra un mecanismo dominante autosómico de
herencia. Debido a que los afectados, son varones en su mayoría, y han fallecido a causa
de la afectación
Factores:
 Número de miembros afectados: 5
 Cuadros iniciales poco comunes: Edad temprana
 Grado de relación familiar: Segundo y tercer grado de consanguinidad
 Los afectados en su mayoría son varones
 Se sospecha que el perfil es familiar, porque el individuo no es afectado, se
encuentra sano y sus descendientes no corren el riesgo de ser afectados.No se
sospecha de otro factor etiológico.
¿Cuál sería el siguiente paso por emprender?
Considerando la información el médico deberá:
 Aconsejar al paciente y los familiares sobre los posibles riesgos de padecer los
trastornos descritos.
 Ordenar estudios específicos como:
 Identificar a parientes expuestos al riesgo de algún padecimiento (Hijos,
hermanos, padres,etc.)
 Plantear estrategias profilácticas
 Utilizar la consulta (Pedir autorización para revisar expedientes de familiares
que han sido afectados.
Caso 2
 Un médico trabaja como residente en una
institución de cirugía ortopédica y como parte
de sus rotaciones clínicas es asignado a una
clínica interdisciplinaria que se ocupa de la
parálisis cerebral. En el trabajo diario se
encuentra con un varón de 20 años con el
diagnóstico de “parálisis cerebral”, diagnóstico
que se le planteó desde los comienzos de la
niñez. Al revisar su expediente, el residente
advierte que los antecedentes heredofamiliares
no constituyen parte de su registro clínico y le
asalta la duda siguiente: ¿Alguien en la familia
también ha tenido parálisis cerebral? La madre
siente sorpresa de la pregunta y contesta “sí”.
En este punto obtiene un documento para
señalar los antecedentes heredofamiliares y
elabora el árbol genealógico. El joven médico,
que está bien preparado, analiza el árbol
genealógico y llega rápidamente a la conclusión
de que se trata de un trastorno recesivo ligado al
cromosoma X. Los conocimientos que tiene de
la entidad denominada parálisis cerebral hacen
que cuestione la precisión del diagnóstico. Por
último, la resonancia magnética del cerebro
hace que se descubra que el joven tiene una
atrofia olivopontocerebelosa y el resumen que
mencionamos provino de un caso real publicado
en 1989 como un ejemplo raro de atrofia olivopontocerebelosa ligada al cromosoma X y
destaca la fuerza de una simple pregunta al paciente y su familia.
Figura 9-10.
a) Árbol genealógico de un adulto joven (III-6) a quien se diagnosticó parálisis cerebral.
En el árbol genealógico destacan el tío y un primo afectados; b) resonancia magnética
del cerebro del paciente III-6.

Figura 9-11
Este árbol familiar
muestra claramente
herencia recesiva ligada a X. Todos los afectados son varones. Los varones comparten
ancestros femeninos comunes. No se observa ningún caso de transmisión entre varones.
Con dos hijos afectados, el individuo I-1 es portador del trastorno

Figura 9-12
El hallazgo más evidente es que sólo están afectados los varones. Puede venir a la mente
la posibilidad de un rasgo ligado a Y. Sin embargo, existen dos mujeres (II-2 y II-5) que
transmitieron este rasgo y que ellas recibieron de sus padres, por lo que no puede estar
vinculado a Y. ¿Podría estar vinculado a X? No, ya que existe transmisión de un varón a
otro. Puede postularse la
hipótesis de un patrón
autosómico dominante con
penetrancia incompleta y
que es solo por casualidad
que las mujeres de esta
familia eran los sujetos
con trastorno no
penetrante. Sin embargo,
la respuesta correcta (la
mejor) sería que es un
trastorno autosómico
dominante con expresión limitada por el sexo

Figura 9-13
Ninguno de los padres está afectado; hay dos hijos varones afectados (III-3 y III-5) con
la misma madre (II-5). Podría considerarse la herencia autosómica recesiva. Sin
embargo, los dos padres
(II-4 y II-6) deberían ser
portadores del mismo
trastorno. Si estuvieran
relacionados, eso sería
muy posible, pero se
informa que no es así.
Debe asumirse que no son familiares. Por tanto, lo más probable es un patrón recesivo
ligado a X
Figura 9-14
La respuesta correcta es autosómica dominante con penetrancia incompleta. A primera
vista, podría sospecharse
herencia ligada a X. Sin
embargo, en este árbol
genealógico se observa
transmisión de un varón a otro.
Esto descarga la herencia ligada
aX
Figura 9-15
La mejor respuesta es herencia autosómica recesiva. Al llegar a esta conclusión, hay
varias consideraciones. (a) Esto podría ser un patrón autosómico dominante con
penetrancia incompleta, pero existen varias meiosis intermedias. El trastorno debería
tener una penetrancia muy débil. (b) También es posible que esto sea una casualidad del
mismo trastorno en primos hermanos, ya que tienen una relación bastante cercana. La
casualidad no sería la mejor respuesta, a menos que fuera un trastorno frecuente. (c)
Para que este fuera un trastorno recesivo, las parejas (II-2 y II-5) de los primos (II-1 y
II-4) deberían ser portadores. La probabilidad de esto depende de la frecuencia del
estado de portador en la población. (d) Este es un árbol genealógico real de una de las
clínicas de los autores.
El otro dato importante
no se observa en el
árbol genealógico. Lo
que los primos no
informaron al principio
era que ¡sus esposas
eran hermanas! Esto,
por supuesto hace que
la herencia autosómica recesiva sea en extremo probable

Capítulo 10: Herencia multifactorial e interacciones génicas con el entorno

Los teratógenos son factores ambientales a los que se expone una mujer cuando se topa
durante el embarazo con ellos y que afectan de manera adversa el desarrollo del
producto de la concepción
En la actualidad se sabe que el feto no está protegido de muchos factores de exposición
ambiental, que debe afrontar la madre. Los teratógenos, en grupo, son
extraordinariamente importantes porque representan una causa de anomalías congénitas
(defectos congénitos) totalmente evitables. En la sociedad occidental y en otras el
teratógeno más común al que puede estar expuesta una mujer es el etanol o alcohol. Es
impresionante la situación de que no se había definido desde el punto de vista médico
hasta mediados del decenio de 1970, el síndrome de alcoholismo fetal (FAS, fetal
alcohol syndrome).
Principales teratógenos en seres humanos
 Etanol (síndrome de alcoholismo fetal)
 Fármacos anticonvulsivos (síndrome fetal por difenilhidantoinato)
 Infecciones (ToRCH)
 Cigarros y otros productos que contienen nicotina
 Tolueno (inhalantes)
 Sustancias de abuso
 Fármacos de prescripción
 Fármacos de venta libre, vitaminas y remedios herbales y “naturales”
 Antineoplásicos
 Trastornos médicos maternos (p. ej., diabetes, fenilcetonuria)
Desde esa fecha se han acumulado abundantes publicaciones sobre los efectos de la
exposición del feto al alcohol en el útero de su madre. Como resultó ser, hay una
variedad muy amplia de resultados en la exposición del producto de la concepción al
alcohol. En el extremo más grave del espectro está FAS. Sus componentes incluyen
cambios faciales característicos (en particular el filtro liso, labio superior delgado,
comisuras palpebrales cortas), microcefalia, lentitud del crecimiento lineal y diversos
tipos de anomalías estructurales.
Los pequeños con FAS tienen problemas cognitivos y conductuales. Sin embargo, no
todos los niños expuestos a cantidades importantes de alcohol en el útero de su madre
tendrán necesariamente FAS. De hecho, lo que se ha observado en pequeños con
exposiciones importantes al etanol
in utero es que 33% de ellos
presentarán FAS; otro 33% tendrá
problemas de desarrollo y
conductuales que podrán
atribuirse a tal exposición, y otro
33% no mostrará efectos
manifiestos de la exposición. De
forma global, cabría denominar a
tal situación el espectro de
defectos congénitos por alcohol.
Las investigaciones sugieren que la susceptibilidad genética es la explicación de la gran
diversidad de resultados después de la exposición in utero al alcohol. Las diferencias en
el genoma en el feto y de su madre son las que modifican los puntos finales. Algunas de
las diferencias en cuestión, también según estudios, son cambios genéticos que influyen
en el metabolismo y la
eliminación de alcohol. Hoy día,
simplemente es imposible
anticipar cuál de los fetos
mostrará dichos resultados. Con
mucho, la enseñanza más importante de tal situación es: no se conoce el grado seguro de
exposición de un feto particular al alcohol. Una situación preocupante es saber que aún
existen médicos que prescribirán bebidas alcohólicas a las embarazadas “para calmar
sus nervios”, o que indican a ellas que es permisible ingerir alcohol después de que ha
pasado el primer trimestre del embarazo. Es de importancia máxima que todos los
profesionales en medicina entiendan cuál es la postura adecuada respecto a este
problema.
La única recomendación que habría que hacer es que durante todo el embarazo
absolutamente todas las mujeres no deben consumir alcohol. También es importante
insistir que en casi todos los embarazos en las estadounidenses no se identifican antes de
las seis a las ocho semanas de gestación. Si se emprenden medidas para evitar la
exposición sabida, se necesitan enseñanza y medidas de salud pública para que estén
enteradas todas las mujeres en edad de procreación.
Se ha calculado que es posible eliminar incluso 33% de todas las discapacidades del
desarrollo neurológico y conductual, simplemente si se evita que el feto quede expuesto
al alcohol en el seno de su madre.
Ello sería el caso del síndrome fetal por difenilhidantoinato (FHS, fetal hidantoin
síndrome), que es otro síndrome teratógeno similar a FAS. El FHS se observa en niños
en contacto con el difenilhidantoinato, anticonvulsivos, y sus derivados, durante la
gestación. Los pequeños con FHS muestran rasgos craneofaciales característicos,
afectación del crecimiento, retraso del desarrollo neurológico, anomalías de
extremidades, hipoplasia de uñas e hirsutismo. De forma semejante a lo observado en
FAS, no todos los pequeños expuestos al difenilhidantoinato y sus derivados durante la
gestación terminan por presentar FHS; de hecho, solo lo presentará 33 por ciento.
Se demostró que la susceptibilidad genética a FHS provenía de mutaciones del gen que
rige la enzima epóxido hidroxilasa (la segunda etapa del metabolismo del
anticonvulsivo). Con casi 100%
de posibilidad de anticipación, se
podrá identificar a los niños que
tendrán FHS cuando se
expongan a los
difenilhidantoinatos en el seno
de su madre, es decir, los que tienen defectos en el epóxido hidroxilasa. En lo que se
refiere a FHS, se puede demostrar que la susceptibilidad a los efectos teratógenos del
fármaco, constituye un cuadro autosómico recesivo que opera a nivel fetal. Este
descubrimiento novedoso fue publicado en 1990 y constituyó uno de los primeros
ejemplos en que se corroboró una base molecular de la susceptibilidad a la exposición
de factores ambientales.