19/05/2008

Grupo de Enfermedades
Hereditarias del Músculo
€ Características
y Clínicas: Debilidad muscular progresiva
y Patológicas: Degeneración de fibras
€ Clasificadas siguiendo criterios
Antero Peralta Mestas patológicos, clínicos y genéticos
Neurólogo Asistente
H.N.C.A.S.E. - EsSALUD

Laminina α2

Principales Distrofias Principales Distrofias

Colageno VI
(endomisio)
Nervio

Placa Distroglicanos Sarcoglicanos

Forma de Distrofia Herencia mioneural Receptor Laminina (Integrina α7)

Duchenne
Sarcospan Caveolina-3
Becker Ligada a X
Emery-Dreifuss
De Cinturas 2A hasta 2J Rapsina
Disferlina
Congénita Autosómica recesiva Mionúcleo Sintrofinas Distrobrevina

Distal Utrofina
Laminina A/C
Facioscapulohumeral y Emerina Distrofina DMC AD
De Cinturas 1A hasta 1E 1A Miotilina
Actina 1B Lamina A/C
Emery-Dreifuss 1C Caveolina-3
Oculofaríngea Autosómica dominante DMD / DMB Distrofina DMC AR
Miotónica tipo 1 DMED Emerina / 2B Disferlina
Laminina A/C 2C γ-sarcoglican
Miotónica tipo 2 2D α-sarcoglican
D Distal Disferlina
Distal 2E β-sarcoglican
D Congenita Laminina α2 2F δ-sarcoglican

Principales Distrofias

A. Duchenne y Becker
B. Emery-Dreifuss
A B C
C.
C De cinturas
D. Fascioescapulohumeral
E. Distal
F. Oculofaríngea

D E F Dr. Peter E. Becker

(1908 -2000)

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Distrofinopatías
€ Miopatías progresivas con herencia
ligada a X
€ DMD es la más común distrofia:
y Incidencia: 1 / 3300 hombres nacidos vivos
y Prevalencia: 3 / 100 000
€ DMB similar pero más benigna
y Incidencia: 1 / 18 000 a 31 000 hombres
nacidos vivos
€ Grupo intermedio: DMD leve o DMB
severa
Herencia
€ Ligada a X
€ Deficiencia alelica de distrofina por
mutación del gen
€ Otras distrofinopatías
y Portadoras DMD/DMB con manifestaciones
y Cardiomiopatía dilatada ligada a X (CMDLX)
y Miopatía aislada de cuadriceps
y Calambres musculares con mioglobinuria

Características diferenciales
€ Distinción clínica por edad hasta silla de
ruedas: DBD < 13 años y DMB > 16
años, Intermedio entre 13 y 16 años
€ Algunos incluyen pacientes con CPK
alta y biopsia positiva y compromiso
“subclínico”
y Difíciles de distinguir de CMDLX y DMBB si
aparece cardiopatía

Características clínicas Características clínicas

€ Evidencia histológica y laboratorial de
miopatía desde el nacimiento
€ Inicio de debilidad usualmente entre 2 a 3
años, máximo hasta antes de 5 años
y Edad
Ed d média
édi ddell di
diagnóstico
ó ti en pacientes
i t sini
historia familiar: 4 a 10 m (16 m y 8 a)
€ Al inicio dificultad para correr, saltar, subir
gradas; marcha inusual, tipo pato, lordosis
lumbar y agrandamiento de pantorrillas,
dolor de piernas a veces
€ Debilidad muscular simétrica y selectiva
proximal > distal, inferior > superior
€ Con el tiempo saltar y correr son imposibles, y
se levanta del piso empujándose con las manos
(Signo de Gowers)
€ Debilidad de flexores de cuello es característica
€ Alteración de miocardio frecuente
€ La mayoría con deterioro cognitivo no
progresivo (algunos normales o con CI mayor
del normal)
y Defectos en memoria de trabajo y función ejecutiva

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Examen físico Examen físico

€ Pseudo hipertrofia de € Músculos de pares craneales normales
Gemelos € Esfínteres no afectados
y A veces Cuadriceps, € Flexores de cabeza más afectados que
Gluteos, Deltoides
extensores
€ Lordosis
L d i llumbarb
€ Bíceps y Tríceps más débiles que
€ Marcha de pato Deltoides
€ Acortamiento de € Flexores de mano menos débiles que
Tendón de Aquiles extensores
€ Hipo - arreflexia € Cuadriceps más débil que isquiotibiales

Evolución de la debilidad Compromiso cardiomiopático

€ Entre los 3 y 6 años leve recuperación:
“fase de luna de miel”
€ Gradualmente deterioro que llega a silla
de ruedas a los 13 años
€ Posteriormente aparecen contracturas y
escoliosis con deterioro pulmonar
€ 90% con alteración en ECG (relación de
amplitud R/S incrementada en V1, ondas Q
profundas en electrodos V5, V6, bloqueos
intraauriculares, AV y ventriculares)
€ Incidencia aumenta en adolescencia: 30%
afectados a los 14 años, 50% a los 18 años y
100% en mayores de 18
€ EcoCardio: disminución de contractibilidad del
miocardio
€ La mayoría asintomáticos por inactividad física
€ Con el tiempo ICC y arritmias, evidentes por
infecciones intercurrentes

Alteraciones digestivas Etapa final

€ Hipomotilidad intestinal (“pseudo-
obstrucción intestinal”) importante, a
veces amenaza de vida
€ Dilatación gástrica aguda,
aguda vómitos,
vómitos dolor
abdominal y distención abdominal
€ Por degeneración de músculo liso
intestinal
€ Muerte en adolescencia tardía: 20 años
± 3.9 años
€ Por insuficiencia respiratoria o falla
cardiaca secundaria a miocardiopatía
(10 a 40%)
€ A veces, causa inmediata de muerte no
aparente
€ VM puede prolongar la esperanza de
vida, pero permanece totalmente
dependiente

3

Características clínicas
€ Músculos flexores del cuello
relativamente preservados
€ Dolor de pantorrilla post ejercicio en
25% de pacientes
pacientes, en 91% de pacientes
durante la evolución de la enfermedad
y Mioglobinuria en 2 / 67 pacientes
Formas benignas
€ DMB “benigna” o compromiso muscular
“subclínico”
y Pacientes varones con inicio de síntomas >
40 años, caminando hasta más de los 60
años
y Estudios genéticos moleculares positivos
y/o biopsia positiva
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Características clínicas
€ Edad de inicio más tardío: entre 5 y 15
años, a veces en 3ra o 4ta década
€ Grado de déficit menor
€ Raro compromiso cardiaco o cognitivo
cognitivo,
de grado leve
€ Síntomas gastrointestinales ausentes
€ Contracturas y escoliosis poco
probables de aparecer
Evolución
€ Permanecen caminando típicamente
más allá de los 16 años incluso hasta la
vida adulta
€ Supervivencia más allá de los 30 años
€ Muerte por falla respiratoria o
cardiomiopatía / cor pulmonar entre 30 a
60 años, generalmente alrededor de los
40 años
Examen físico
€ Patrón de alteración muscular simular a DMD,
pero menos intenso
€ Inicio en cintura pélvica y muslo
€ Pseudohipertrofia de gemelos temprana, pero no
en todos los pacientes
€ M. Tibial anterior y Peroneos menos afectados
€ Debilidad de cintura escapular y M. superior
posterior (31 años) a debilidad de M. inferior (11
años)
€ M. de la pantorrilla, antebrazo e intrínsecos de la
mano permanecen fuertes hasta la etapa final
€ M. faciales usualmente preservados
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Enzimas séricas
€ Antes de los 5 años, la CPK está 10 a 200 veces
elevada (10 000 a 50 000 IU/L)
€ En DMD
y Antes de 3 años. CPK siempre está más de 10 veces
elevada, incluso asintomático
○ Si es menor,
menor hay que dudar del diagnóstico
y Desciende 20%/año, por eliminación de fibras distróficas
€ En DMB
y Similar a DMD, no es criterio diferencial
y Elevado, al menos 5 veces con pico a los 10 años
y A los 20 años, CPK está 35 veces elevada
€ En portadoras mujeres DMD/DMB también
elevado, sobre todo antes de los 20 años

Electromiografía Electromiografía
€ Cambios miopáticos: UM de duración corta, € No es necesaria en
baja amplitud, polifásicos, de reclutamiento DMD/DMB clásica
rápido especialmente en m. proximales € Sólo en casos esporádicos
€ Aumento de actividad de inserción y de DMB o mujeres
j
fibrilaciones portadoras con CPK elevada
€ ENC y Estimulación Repetitiva normal levemente (menos de 1000
y Con la progresión, el PAMC se reduce, actividad IU/L) y debilidad proximal
de inserción disminuye, UM de muy baja amplitud € Para excluir procesos
con reclutamiento reducido, y las fibrilaciones neuropáticos (por ej. atrofia
desaparecen
muscular espinal)
y Al final el m. deviene en eléctricamente silente

Varón niño o adulto

CPK muy elevada o miopatía clínica

Cuadro clínico claro e historia

Tratamiento médico
familiar negativa (Caso esporádico) Cuadro clínico no claro e
o historia familiar negativa
Hist. familiar positiva y sólo (Caso esporádico) € Objetivos:
diagnóstico clínico (Caso familiar)
y Mantener la función
Prueba de ADN Prueba de ADN y Prevenir contracturas
PCR/Southern blot y/o secuenciación PCR/Southern blot y/o secuenciación
y Dar apoyo
p y ppsicológico
g
No se detecta Deleción o No se detecta Deleción o
deleción duplicación deleción duplicación

Biopsia muscular Biopsia muscular

Diagnóstico Out of
(opcional en casos familiares) Inmunoteñido Distrofina In Frame Frame
1. Inmunoteñido Distrofina
CONFIRMADO
2. WB para distrofina
Normal Deficiencia Opcional
distrofina
Normal Deficiencia
distrofina Otra miopatía Disminuida Ausente

Otra miopatía Diagnóstico Distrofia de Distrofia de

CONFIRMADO Becker Duchenne

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Tratamiento médico
€ Medidas:
y Terapia física y de soporte
y Control cardiológico
€ Medicamentos
y Considerar prednisona y verificar cada 3
meses su utilidad
y No son útiles otros inmunosupresores

Características clínicas Características clínicas

€ Distrofia ligada a X (emerina, Xq28), AD o
AR (laminina, 1q21)
€ Inicio en niñez tardía o adultez
€ Curso lentamente progresivo
y Contracturas de cuello posterior, columna
lumbar y t. de Aquiles
€ Contracturas de codos y marcha de puntas
tempranas
€ Debilidad y atrofia humeroescapular
y Inicio en brazos: Alteración de bíceps y tríceps,
tríceps
conservación del deltoides
y Posteriormente en piernas:
atrofia de m. peroneales
y A veces debilidad facial
leve y de cinturas

Alteraciones cardiacas Diagnóstico

€ Evidente al progresar la debilidad: ≈30 años € CPK levemente elevada: pocos cientos/L
€ Frecuente cardiomiopatía con bloqueo AV € EMG: miopático, escasa denervación
y A menudo parálisis auricular € ECG: varios grados de bloqueo AV, ondas
€ ECG: varios grados de bloqueo AV, ondas T T pequeñas y arritmias auriculares
pequeñas, y arritmias € Prueba genética para DMED ligada a X
auriculares y Prueba ADN para mutaciones del gen A/C de
€ Provoca muerte laminina
súbita en 50% de € Biopsia: ausencia de emerina por
casos, usualmente inmunoteñido nuclear
en adultez temprana

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Tratamiento
€ Potencialmente fatal por lesión cardiaca:
evaluación periódica incluso si es Wilhelm Heinrich Erb

asintomático (1840-1921)

y Marcapaso
p p
puede ser imprescindible
p
y Considerar Holter si el ECG es normal
€ Ejercicios de estiramiento para prevenir
contracturas

Tipo Localización Proteína Herencia

Características clínicas LGMD1A

LGMD1B
5q22-q31
1q11-q21
Miotilina
Lamin A/C
LGMD1C 3p25 Caveolin-3 AD
€ Descrita por Erb en 1884
LGMD1D 6q23 ?
€ Varias condiciones con etiologías heterogéneas LGMD1E 7q ?
€ European Neuromuscular Center: LGMD2A 15q15-q21 Calpain-3
y “Distrofia muscular con distribución
LGMD2B 2p13 Disferlina
predominantemente proximal,
proximal que tempranamente no
afecta músculos distales, faciales y extraoculares” LGMD2C 13q12 g-Sarcoglycan
€ Estudio de herencia y genético ha definido LGMD2D 17q12-q21 a-Sarcoglycan
subtipos LGMD2E 4q12 b-Sarcoglycan
AR
y Mutaciones en el mismo gen puede resultar en LGMD2F 5q33-q34 d-Sarcoglycan
diferentes fenotipos, a veces no consistentes con la LGMD2G 17q11-q12 Telethonina
definición de DMC
LGMD2H 9q31-q34.1 TRIM32
LGMD2I 19q13.3 FKRP
LGMD2J 2q24.3 Titina

Características clínicas Características clínicas

€ Inicio de debilidad desde niñez hasta € De cintura escapular (forma escapulo-
adultez, pero no congénito
humeral), cintura pélvica (forma pelvi-
€ Puede ser rápidamente severa desde
temprana edad, pero generalmente con femoral) o ambas
curso lentamente progresivo
p g y Forma p
pelvi-femoral más frecuente en casos
€ De cintura escapular (forma escapulo- de inicio en niñez
humeral), cintura pélvica (forma pelvi- y En adultos es escapular-pelviana, con
femoral) o ambas
y Forma pelvi-femoral más frecuente en casos de
debilidad que llega a silla de ruedas
inicio en niñez
y En adultos es escapular-pelviana, con debilidad
que llega a silla de ruedas

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Características clínicas Diagnóstico

€ Pueden afectarse flexores de cuello y
músculos extensores
€ Debilidad facial usualmente leve o ausente
€ Casi siempre debilidad y atrofia
preferencial de bíceps
€ Lumbalgia suele ser prominente
€ Intelecto usualmente normal, sin alteración
cardiaca u otro alteración sistémica
€ CPK usualmente con elevación modesta
y Excepto en sarcoglicanopatías,
disferinopatía y caveolinopatía
y Si es mayor a 1000 UI/L pensar en
alteración no miopática (por ej.
ej AME)
€ EMG: cambios miopáticos con UM
polifásicas, pequeñas
€ Examen de ADN
€ Si no está disponible, la biopsia es
mandatoria

Tratamiento
€ De soporte
€ Prevenir contracturas para evitar Louis Joseph Landouzy
(1845-1917)
invalidez
€ Terapia física de estiramiento
€ Monitorización cardiorespiratoria con la
progresión de la enfermedad

Joseph Jules Dejerine

(1849-1917)

Características clínicas:
Características clínicas Forma Infantil
€ Descrita por Duchenne (1872) y Landouzy € Inicio muy temprano (<2-3 a.)
y Dejerine (1884) € Progresión rápida hasta silla de ruedas a los 9-10 a.
€ Forma clásica con herencia AD: 4q35 € Debilidad facial severa: incapacidad de cerrar los ojos
al dormir, de sonreír o mostrar expresión facial
y Deleción de repeticiones
p de unidades D4Z4 de
3.3 Kb a < 10 € Rá id compromiso
Rápido i d de cinturas
i t escapular
l y pélvica,
él i
con lordosis lumbar, balanceo pélvico pronunciado
y En sanos, entre 11 a > 100 repeticiones
hacia adelante e hiperextensión de rodillas y cabeza al
y Llevaría a expresión inapropiada de uno o más caminar
genes de la enfermedad
€ Debilidad marcada de extensores: mano péndula
€ Generalmente de progresión lenta € Esporádica
y Gran variabilidad en severidad y edad de inicio € Pocas repeticiones en 4q35 asociados a retardo
mental, epilepsia e hipoacusia neurosensorial severa

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Características clínicas: Características clínicas:

Forma Clásica Forma Clásica
€ Inicio en 2da o 3ra década € Atrofia marcada de bíceps y tríceps,
€ Progresión lenta, con poca conservación relativa del deltoides
alteración a lo largo de la vida € Escapula alada característica y
€ Alteración facial inicial con abultamiento de m. trapecios,
p
i
incapacidad
id d para cerrar llos clavículas juntas cuando los
ojos con fuerza, sonreír o brazos son abducidos
silbar, apariencia de mohín
en labios, facies lisa y con
hoyuelos en los ángulos de
los labios
y Puede ser leve y permanecer sin
mayor progresión por años

Características clínicas:
Forma Clásica
Diagnóstico
€ M. distales usualmente preservados € EMG: características miopáticas
y Puede haber pie caído (variedad € CPK: leve elevación en sintomáticos
escápuloperoneal)
€ Biopsia
€ M. Extensor corto de dedos y Sin valor en casos típicos
característicamente hipertrófico
€ Prueba de ADN: 1 a 10 unidades repetidas
€ Compromiso cardiaco variable: en 4q35
4 a 60% de casos y Prueba positiva en 95 a 98% de casos típicos
€ Pérdida auditiva y y Sensibilidad todavía incierta
telangiectasia exudativa de
retina en niños y adultos

Tratamiento
€ Primariamente de soporte
€ Examen ocular en busca de telangiectasia
exudativa (Síndrome Coat´s)
y Fotocoagulación de vasos anormales para evitar
desprendimiento de retina
€ Fijación quirúrgica
q irúrgica de escáp
escápula,
la en pacientes
con debilidad notable y por preservación de
deltoides, mejora la función
y Puede recurrir, se recomienda hacer un lado primero
y si es exitoso considerar el otro lado
€ Soporte de muñeca y tobillo
€ No se recomienda corticoide
€ Insuficiencia respiratoria es rara: 1% requiere
apoyo por la noche

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Debilidad Locus /
Tipo Herencia CPK Biopsia
Características clínicas inicial Gen

Miyoshi: inicio M. inferior: Aumentado Miopática, sin

AR o 2p13
€ Grupo heterogéneo adulto temprano tipo esporádico
compartimento 10 a 150 vacuolas. Gemelos
dysferlin
II (LGMD2B*) posterior veces en estado final
€ Debilidad de inicio distal con progreso gradual proximal
€ De inicio tardío: Nonaka: inicio Aumento
M. inferior:
Ar o leve a Miopático, con 9p12-p11
y Herencia AD, por ej. Enf. de Welander adulto temprano tipo compartimento
esporádico moderado, < vacuolas anilladas GNEz
y Mayores de 40 años I (MCI Hereditaria) anterior
5 veces
○ Pueden iniciar desde los 20 años
M. inf: compart. Aumento Cambios miopáticos
€ Inicio temprano Laing: inicio adulto
AD posterior leve < 3 moderados / sin 14q12
y Menores de 30 años temprano tipo III Cuello: flexores veces vacuolas
y Herencia AR
Manos: Normal o
€ Causa desconocida Welander: inicio Miopático; vacuolas
AD extensores leve 2p13
y Excepto M. de Miyoshi: deficiencia de disferlina adulto tardío tipo I en pocos casos
dedos y muñeca aumento
€ Por hallazgos en tamaño de fibras y vacuolas
anilladas, pueden ser más miopatías Markesbery- M. inferior: Normal o
Griggs/Udd: inicio AD compartimento leve Miopatía vacuolar 2q
tardío adulto tipo II anterior aumento

Características clínicas
€ Descrita por Hans Gustav Wilhelm
Steinert (1909)
€ Común en raza caucásica: prevalencia 3-
5 / 100 000, incidencia 1 / 8 000
€ Alteración multisistémica
€ Herencia AD con penetrancia variable y
fenómeno de anticipación
€ Ligado a 19q13.3
y Codifica la miotina protein kinasa
○ Kinasa cAMP dependiente serina-treonina

Características clínicas Características clínicas

€ Forma clásica con inicio en adolescencia o € Frente amplia en hombres
adultez € Facies larga
y Forma neonatal: asociada a más de 100 repeticiones
€ Atrofia de masetero y
€ Miotonía: relajación
j retardada p
post contracción
temporal,
temporal
y Demostrada por percusión de m. tenares o dificultad
de abrir la mano o párpados postcontracción € Ptosis variable
€ Debilidad y atrofia de m. faciales y distales de € Diplejia facial
M. inferior
y Tardíamente severo compromiso de manos y pies

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Características clínicas Características clínicas

€ Cuello delgado por atrofia de ECM € Hipersomnia
€ Disartria, hipoacusia, dificultad de pasar € Degeneración retinal
la saliva y oftalmoplejia externa leve € Cataratas
€ Endocrinopatías múltiples y Irradiación desde el centro
y Hiperinsulinismo, a veces diabetes tipo “árbol de navidad”
y Atrofia adrenal
y Hipotiroidismo
y Infertilidad en mujeres, atrofia testicular
y Alteración de h. de crecimiento

Características clínicas Diagnóstico clínico

€ Bajo CI o demencia € Características clínicas
y Con la edad avanzada, declinación en € Historia familiar
función frontal y temporal
€ EMG
€ Alteraciones cardiacas
€ Biopsia
Bi i
y Defectos de conducción, arritmias, miopatía
y Internalización de núcleos
€ Alteraciones gastrointestinales y Atrofia de fibras tipo I
y Alteraciones de motilidad: disfagia,
y Fibras en anillo
megacolon, alteración de esfinteres
y Hepática: GGT alta
€ Puede ser difícil en casos leves

Descarga miotónica Diagnóstico molecular

€ Prueba de ADN: 100% de certeza
y Repetición de CTG: 19q13.3
y Causa expansión CTG repetidos del gen DMPK,
g
región 3’
y Mayor expansión = mayor gravedad
Normal límite Portador Mutación
Categoría Normal
Premutación Promutación completa
Nro.
€ Típica descarga miotónica: cambios de repeticiones
5 a 37 38 a 49 50 a 80 Mas de 80

aceleración y desaceleración y cambios en Fenotipo

Normal Normal
Síntomas leves
Sintomático
clínico o asintomático
frecuencia y amplitud de actividad de inserción

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Tratamiento Tratamiento
€ Sintomático € En neonatos: requieren VM
€ Debilidad prominente: Soportes para píe y Necesidad > 4 semanas indica mal pronóstico
caído € Dificultad de deglución hasta los 2
€ Miotonía: estabilizar membrana (fenitoína, p
años: aspiración
gabapentina, carbamacepina, quinidina, y Pueden requerir gastrostomía hasta los
procainamida y acetazolamida. Mexiletina. 6 meses
y Pronainamida y quinidina prolongan el intervalo € Pie equinovaro: tto ortopédico
de conducción, el cual está ya anormalmente
prolongado en varios pacientes
y Mejor opción es mexiletina: 75 a 200 mg bid – tid

Laminina α2

Principales Distrofias
Colageno VI
(endomisio)
Nervio

Placa Distroglicanos Sarcoglicanos

mioneural Receptor Laminina (Integrina α7)

Sarcospan Caveolina-3

Rapsina
Disferlina
Mionúcleo Sintrofinas Distrobrevina

Utrofina
Laminina A/C
y Emerina Distrofina DMC AD
1A Miotilina
Actina 1B Lamina A/C
1C Caveolina-3
DMD / DMB Distrofina DMC AR
DMED Emerina / 2B Disferlina
Laminina A/C 2C γ-sarcoglican
2D α-sarcoglican
D Distal Disferlina
2E β-sarcoglican
D Congenita Laminina α2 2F δ-sarcoglican

Tratamiento Tratamiento
€ Puede hallarse un fármaco efectivo cuando se € Oligonucletidos para reparar rodear una mutación
entienda la fisiopatología particular
€ Terapia genética € Uso de aminoglucósidos
y Vector viral: y Logra lectura sobrepasando codones de finalización
○ Portador adenoviral de minigen de distrofina mejora y Pocos casos de DMD
modelo ratón mdx y Gentamicina: Efectos otonefrotoxicos severos
○ Portador adenoviral de gen sarcoglicano humano en y Negamicina: mejor perfil
modelo hamster de DMC 2F
○ Transferencia de gen sarcoglican por adenovirus previene € Sobreexpresar una proteína para compensar su
la distrofia en ratón deficiente de sarcoglican deficiencia
y Problemas: y Modelo ratón mdx: evidencia de sobrerregulación de
○ Asegurar colocación en todos los músculos importantes, utrofina mejora la distrofia
incluyendo corazón y Ratón con distrofia congénita por deficiencia de laminina
○ Evitar la respuesta inmunológica del hospedero 2 mejora con sobrerregulación agrina
○ Controlar la proteína producida por el gen transferido a un y Existe la expectativa de encontrar en humanos fármacos
mínimo con esta posibilidad

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Tratamiento
€ Terapia con células madre
y En ratones: recolocaron escasas de células
madre de ratón normal en músculos de
ratón mdx y produjeron distrofina
y Posible de reemplazar las miocitos
deficientes con células madre de varias
fuentes

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