Inclisiran para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar

heterocigota.
La hipercolesterolemia familiar se caracteriza por un elevado nivel de lipoproteínas de
baja densidad (ldl), colesterol y un riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular
aterosclerótica prematura. Los anticuerpos monoclonales en contra de PCSK9 reducen las
LDL y el colesterol en más de un 50% pero requiere una administración cada 2 a 4
semanas.
La hipercolesterolemia familiar heterocigota es un desorden genético caracterizado por
niveles elevados de LDL desde el nacimiento. Variantes en el gen que codifica el
receptor para las ldl son el 90% de las causas de esta enfermedad. También hay variantes
en el gen que codifica APOB u PCSK9. El riesgo de enfermedad cardiovascular
aterosclerótica depende del grado y duración de las LDL elevadas, el objetivo es iniciar
manejo lo más rápido posible. El tratamiento para estos pacientes incluye estatinas,
ezetimiba y anticuerpos monoclonales contra PCSK9.
Los pacientes que se utilizaron tenían el diagnóstico de hipercolesterolemia familiar por
los criterios de Simon Broome. Los pacientes debían tener un nivel de colesterol mínimo
de 100 mg/dL con el uso de estatinas o ezetimiba. Los pacientes fueron asignados
aleatoriamente para recibir el medicamento o el placebo con una dosis de 1.5 ml
subcutáneos en los días 1, 90, 270 y 450.
Los dos criterios de valoración primarios fueron el cambio porcentual del nivel de
colesterol LDL en el día 510 y el cambio porcentual ajustado en el tiempo del nivel de
colesterol LDL entre el día 90 y el día 540. Los puntos finales secundarios clave fueron el
cambio absoluto medio desde el inicio en el nivel de colesterol LDL en el día 510, la
reducción absoluta ajustada en el tiempo con respecto a la línea de base entre el día 90 y
el día 540, y los cambios en los niveles de PCSK9, colesterol total, apolipoproteína B y
colesterol de lipoproteínas no de alta densidad (HDL).
El tamaño de la muestra se basó en la suposición de que la disminución media (±SD) del
nivel de colesterol LDL con respecto al valor inicial sería de al menos 30±20 mg por
decilitro (0,8±0,5 mmol por litro) más en el grupo de Inclisiran que en el grupo de
placebo.
Para el primer punto a evaluar el cambio porcentual en el nivel de colesterol LDL desde
el inicio hasta el día 510 fue una disminución del 39,7% en el grupo con el Inclisiran y un
aumento del 8.2% en el grupo del placebo. Para el segundo punto final primario, el
cambio porcentual promediado en el tiempo en el nivel de colesterol LDL entre el día 90
y el día 540 fue una disminución del 38,1% en el grupo de Inclisiran y un aumento del
6,2% en el grupo de placebo.
El cambio absoluto medio desde el inicio en el nivel de colesterol LDL en el día 510 fue
una disminución de 59,0 mg por decilitro en el grupo de Inclisiran y un aumento de 9. 9
mg por decilitro en el grupo placebo,
En el día 510, el cambio porcentual en el nivel de PCSK9 fue una disminución del 60,7%
en el grupo de Inclisiran y un aumento del 17,7% en el grupo de placebo. En el día 510,
el cambio absoluto medio en el nivel de PCSK9 fue una disminución de 282,6 μg por
litro en el grupo de Inclisiran y un aumento de 54,5 μg por litro en el grupo de placebo.
los acontecimientos adversos que se produjeron durante el periodo del ensayo,
independientemente de la causalidad, se notificaron en 185 de 241 pacientes en el grupo
de Inclisiran y en 172 de 240 pacientes en el grupo de placebo. Estos acontecimientos
incluyeron una muerte en cada uno de los grupos, ninguna de las cuales fue considerada
por los investigadores como relacionada con la intervención del ensayo.
En el grupo de Inclisiran, se detectaron anticuerpos antidroga de bajo título en el 2,6% de
las muestras), un hallazgo que fue consistente con las características del ensayo y no se
consideró que se debiera al tratamiento con Inclisiran. La presencia de anticuerpos
antidroga en las muestras posteriores al tratamiento fue a menudo transitoria y no se
asoció a cambios en ninguna medida farmacológica o clínica.
Además, el 65% de los pacientes del grupo de Inclisiran tenían un nivel de colesterol
LDL inferior a 100 mg por decilitro. Estas reducciones se lograron sin señales de
seguridad adicionales después de cuatro inyecciones durante un período de 16 meses. La
fuerte reducción de los niveles de colesterol LDL en pacientes con diferentes variantes
monogénicas de LDLR es coherente con los resultados de los ensayos de anticuerpos
monoclonales y sugiere que la respuesta a la inhibición de la PCSK9 depende
principalmente de la regulación al alza de los receptores de LDL que funcionan
normalmente en la superficie de los hepatocitos, que anulan el papel menor de la
eliminación del colesterol LDL mediante la regulación al alza de los receptores de LDL
disfuncionales.
Dado que Inclisiran actúa predominantemente en el hígado, que es el principal lugar de
producción de PCSK9, la reducción de los niveles de colesterol LDL con Inclisiran en
pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica es similar a la conseguida con
el tratamiento con anticuerpos monoclonales PCSK9. La reducción de los niveles de
colesterol LDL en casi un 50% con la administración de Inclisiran dos veces al año en
pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica que habían estado recibiendo la
terapia de estatinas de base máxima aceptada tiene el potencial de mejorar su adherencia
al régimen de tratamiento.