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Investigación antiviral 182 (2020) 104925

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Investigación antiviral

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Revisión invitada

Biología y ciclo de vida del virus de la hepatitis B

senko tsukudaa,b, Koichi Watashia,C,d,mi,*

aDepartamento de Virología II, Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas, Tokio, Japón
bDepartamento de Medicina de Nuffield, Universidad de Oxford, Oxford, Reino Unido
CDepartamento de Ciencias Biológicas Aplicadas, Universidad de Ciencias de Tokio, Noda, Japón
d Institute for Frontier Life and Medical Sciences, Universidad de Kyoto, Kyoto, Japón
miMIRAI, JST, Saitama, Japón

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO RESUMEN

Palabras clave: El virus de la hepatitis B (VHB) infecta específicamente los hepatocitos y causa enfermedades hepáticas graves. El ciclo de vida del VHB es
VHB único en el sentido de que el ADN genómico (ADN parcialmente bicatenario circular relajado: rcDNA) se convierte en una plantilla de ADN
Ciclo vital molecular (ADN circular covalentemente cerrado: cccDNA) para amplificar un ARN viral intermedio, que luego se invierte. transcrito de
Entrada
nuevo al ADN viral. Las características altamente estables de cccDNA dan como resultado una infección crónica y una baja tasa de
Replicación
curación. Este complejo ciclo de vida del VHB ofrece una variedad de objetivos para desarrollar agentes antivirales. Proporcionamos aquí
cccADN
NTCP una actualización sobre el conocimiento actual de la biología del VHB y su ciclo de vida, que puede ayudar a identificar nuevos objetivos
antivirales.

(nucleocápsidas desnudas) (Hu y Liu, 2017).

El ADN del genoma del VHB es un ADN circular relajado (ADNrc) de aproximadamente 3,2 kb de longitud con una cadena negativa completa y una

1. Introducción cadena positiva incompleta.Figura 2). El genoma viral codifica cuatro marcos de lectura abiertos (ORF) superpuestos, C, P, S y X, a partir de los cuales se

producen proteínas virales funcionales: HBc y sus parientes, como el antígeno E (HBe) y la proteína precore de 22 kDa (p22cr) desde C; Pol de P; tres tipos

El virus de la hepatitis B (VHB) es un virus de ADN envuelto, clasificado en de antígenos de superficie, L-HBs, M-HBs y S-HBs, de S; y la proteína X del VHB (HBx) de X. El ADNrc se convierte en ADN circular cerrado covalentemente

Hepadnaviridae (Rajoriya et al., 2017). El VHB se descubrió por primera vez en un (ADNccc) en las células infectadas (ver a continuación), y el ADNccc produce ARN del VHB de diferentes longitudes (principalmente 3,5 Kb, 2,4 Kb, 2,1 Kb y

aborigen australiano mediante la detección de su antígeno, actualmente conocido 0,7 Kb). Kb) transcritos a partir de diferentes promotores en el genoma del VHB. Un ARN de 3,5 Kb produce el producto proteico a partir de C y P; un ARN

como antígeno de superficie y originalmente llamado "antígeno de Australia", de 2,4 Kb se traduce en L-HBs y un ARN de 2,1 Kb sintetiza los otros dos antígenos de superficie, M-HBs y S-HBs; y un ARN de 0,7 Kb produce HBx. El

según informaron Blumberg y colegas en 1965 (Blumberg et al., 1965). La producto de proteína HBc producido se asocia inicialmente para producir un dímero a través de su dominio N-terminal, y luego se autoensambla en una

presencia de este antígeno en pacientes con hepatitis fue reportada de forma cápside icosaédrica que consta de 90 o 120 dímeros, que incorpora el ARN pregenómico viral (pgRNA) de 3,5 Kb asociado con Pol (ver abajo en detalle).

independiente por Prince y por Okochi y Murakami en 1968.Okochi y Murakami, HBe se produce mediante la traducción de ARNm de preC de 3,5 Kb, que tiene una región corriente arriba 5' extendida del gen C y la subsiguiente

1968;Príncipe, 1968), y las partículas del virus fueron visualizadas por un escisión del producto proteico en su extremo C-terminal. Pol es la proteína de VHB más grande y consta de cuatro dominios con tres funciones

microscopio electrónico en 1970 por Dane y sus colegas (Dane et al., 1970). Se enzimáticas discretas: 1) el dominio de proteína terminal (TP), que es esencial para unirse a pgRNA y sirve como cebador de proteína para iniciar la

observan al menos tres tipos de partículas de VHB en el suero de pacientes síntesis de ADN de cadena negativa; 2) el espaciador ARN pregenómico viral (pgRNA) de 5 Kb asociado con Pol (ver más abajo en detalle). HBe se produce

infectados: estructuras esféricas de 42 nm de diámetro, aquellas con un diámetro mediante la traducción de ARNm de preC de 3,5 Kb, que tiene una región corriente arriba 5' extendida del gen C y la subsiguiente escisión del producto

de 22 nm y estructuras filamentosas de longitud variable que tienen un diámetro proteico en su extremo C-terminal. Pol es la proteína de VHB más grande y consta de cuatro dominios con tres funciones enzimáticas discretas: 1) el

de 22 nm (Figura 1). Las partículas de 42 nm, también llamadas partículas de dominio de proteína terminal (TP), que es esencial para unirse a pgRNA y sirve como cebador de proteína para iniciar la síntesis de ADN de cadena

Dane, son viriones infecciosos que consisten en una membrana lipídica con tres negativa; 2) el espaciador ARN pregenómico viral (pgRNA) de 5 Kb asociado con Pol (ver más abajo en detalle). HBe se produce mediante la traducción de

antígenos de superficie viral (HBs), grande (L-HBs), mediano (M-HBs) y pequeño (S- ARNm de preC de 3,5 Kb, que tiene una región corriente arriba 5' extendida del gen C y la subsiguiente escisión del producto proteico en su extremo C-

HBs), que rodean una nucleocápside compuesta por la proteína central de la terminal. Pol es la proteína de VHB más grande y consta de cuatro dominios con tres funciones enzimáticas discretas: 1) el dominio de proteína terminal

hepatitis B (HBc), la polimerasa viral (Pol) y el ADN del genoma viral. Las partículas (TP), que es esencial para unirse a pgRNA y sirve como cebador de proteína para iniciar la síntesis de ADN de cadena negativa; 2) el espaciador consta de

de 22 nm, que son mucho más abundantes en el suero de los pacientes, incluyen cuatro dominios con tres funciones enzimáticas discretas: 1) el dominio de la proteína terminal (TP), que es esencial para unirse al pgRNA y sirve como

partículas subvirales (SVP) que carecen de nucleocápside y, por lo tanto, no son cebador de proteína para iniciar la síntesis de ADN de cadena negativa; 2) el espaciador consta de cuatro dominios con tres funciones enzimáticas

infecciosas. Además, actualmente se sabe que la infección produce otras discretas: 1) el dominio de la proteína terminal (TP), que es esencial para unirse al pgRNA y sirve como cebador de proteína para iniciar la síntesis de ADN

partículas no infecciosas, incluidas las partículas envueltas que carecen de un de cadena negativa; 2) el espaciador

genoma viral, las que contienen ARN viral y las partículas sin envoltura.

* Autor correspondiente. Departamento de Virología II, Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas, Tokio, Japón, 1-23-1 Toyama, Shinjuku-ku, Tokio, 162-8640, Japón. Dirección de
correo electrónico:kwatashi@nih.go.jp (K. Watashi).

https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104925
Recibido el 4 de mayo de 2020; Recibido en forma revisada el 24 de julio de 2020; Aceptado el 26 de agosto de 2020
Disponible en línea el 28 de agosto de 2020
0166-3542/© 2020 El(los) autor(es). Publicado por Elsevier BV Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND
(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
S. Tsukuda y K. Watashi Investigación antiviral 182 (2020) 104925

abreviaturas NTCP péptido cotransportador de taurocolato de sodio

p22cr proteína prenúcleo de 22 kDa
APOBEC3 complejo de edición de apolipoproteína B 3 PAPD Proteínas que contienen dominio asociado a poli(A) ARN
CBP proteína de unión a CREB polimerasa
cccADN ADN circular covalentemente cerrado Proteína de PCAF Factor asociado a CBP
C/PBE unión al potenciador de CCAAT Proteína de unión al ARNpg ARN pregenómico
CREB elemento de respuesta de cAMP Virus de la hepatitis B pol polimerasa
DHBV del pato pol α ADN polimerasa α
DR1 repetición directa 1 Pol k ADN polimerasa κ
eIF complejo de clasificación endosomal del factor de iniciación de la PPARα peroxirredoxina 1 del receptor activado por el proliferador
ESCRT traducción eucariota requerido para la endonucleasa 1 específica de la prdx1 de peroxisomas
FEN1 estructura del colgajo de transporte PRMT proteína metil transferasa proteína
FXR receptor X farnesoide PROX1 homeobox próspera relacionada 1 proteína
HBc antígeno central del virus de la hepatitis B RBM24 de motivo de unión a ARN 24
HBe antígeno E del virus de la hepatitis B antígeno de RBP24 Motivo de unión a ARN proteína 24
HBs superficie del virus de la hepatitis B virus de la ADNrc ADN circular relajado
VHB hepatitis B ARNasaH ribonucleasa H
HDAC histona desacetilasa RT la transcriptasa inversa
HNF hepatocito factor nuclear RXR receptor de retinoides X
HP1 heterocromatina proteína 1 Conjunto 1A histona metiltransferasa 1A
hsc estrés por calor cognado SETDB1 Antígeno de superficie pequeño bifurcado de histona lisina
Hsp proteína de choque térmico S-HBs metiltransferasa 1 de dominio SET
HSPG heparán sulfato proteoglicanos SIRT sirtuina
IFN interferón SKIV2L superkiller viralicicida actividad 2 similar al
ISG20 Gen de exoribonucleasa estimulado por IFN de antígeno de SMC mantenimiento estructural de los cromosomas
L-HBs superficie grande de 20 kDa SP1 especificidad proteína 1
LIG ADN ligasa SVP partículas subvirales
LSD1 histona lisina desmetilasa 1 TDP2 tirosil-ADN fosfodiesterasa 2 factor
LRH-1 homólogo del receptor hepático TNF de necrosis tumoral
LTβ 1 linfotoxina β PARTE SUPERIOR topoisomerasa
metro6A N6-metiladenosina TP proteína terminal
M-HBs antígeno de superficie media UBE2L3 enzima conjugadora de ubiquitina E2 L3
MSL2 Letal específico para hombres 2 BORRAR proteína antiviral con dedo de zinc
MVB cuerpo multivesicular ZHX2 dedo de zinc y homeoboxes 2
NF1 factor nuclear 1

dominio, cuya función no ha sido bien definida; 3) el dominio de la
transcriptasa inversa (RT), que tiene actividad de elongación del ADN tanto
para la transcripción inversa como para la polimerización del ADN
dependiente del ADN; y 4) el dominio ribonucleasa H (RNaseH), que digiere
pgRNA después de la transcripción inversa. Las tres proteínas HBs
comparten la región S C-terminal común. Además, M-HBs y L-HBs llevan una
región extendida, llamada región preS2, en el extremo N de la región S. L-
HBs incluye además una extensión (región preS1), que es esencial para la
unión del receptor durante la entrada del virus, en el extremo N de las
regiones preS2 y S. HBx es una proteína multifuncional que promueve la
producción viral en múltiples pasos, incluida la transcripción y replicación
viral, y también desempeña un papel en el desarrollo del carcinoma
hepatocelular relacionado con el VHB.
El VHB prolifera en las células huésped aprovechando estas proteínas
virales junto con factores derivados del huésped. Como introducción a la
biología del VHB, en este artículo resumimos y actualizamos lo que se sabe
actualmente sobre el mecanismo del ciclo de vida del VHB (Fig. 3).
2. Entrada de VHB
La entrada del VHB en los hepatocitos del huésped sigue varios pasos.
Inicialmente, el virus se adhiere a la superficie de la célula huésped a través de la
unión a factores que incluyen proteoglicanos de sulfato de heparán (HSPG) como
el glipicano 5 de una manera no específica y de baja afinidad, y luego interactúa
con sus receptores de manera más específica y con alta afinidad (Leistner et al.,
2008; Schulze et al., 2007;Verrier et al., 2016). Péptido cotransportador de
taurocolato de sodio (NTCP/SLC10A1), que es específicamente
expresada en el hígado y originalmente funciona para absorber sales
biliares en los hepatocitos, se identificó como un receptor de entrada de
HBV y HDV en 2012. NTCP se identificó como un factor que se unía a aa 2–48
de la región preS1, que ya se sabía que ser esencial para la unión del
receptor (Barrera et al., 2005;Glebe et al., 2005;Gripón et al., 2005;Ni et al.,
2014;Yan et al., 2012). Se cree que las interacciones virus-receptor
desencadenan la internalización del virus en las células de una manera
dependiente de la endocitosis.Hao et al., 2011;Huang et al., 2012;Macovei et
al., 2010, 2013;Yamada et al., 2012). Un informe reciente encontró que un
receptor de tirosina quinasa, el receptor del factor de crecimiento
epidérmico (EGFR), desencadena la internalización de HBV/HDV a través de
su interacción directa con NTCP (Iwamoto et al., 2019,2020). También se
informó recientemente que el NTCP se puede oligomerizar, y el estado de
oligomerización modula la capacidad del NTCP para mediar en la
internalización viral.Fukano et al., 2018). Se cree que la internalización en
vesículas induce la fusión entre la envoltura viral y la membrana vesicular
derivada de células, aunque su mecanismo sigue siendo en gran parte
desconocido. La nucleocápside entrante en el citoplasma se dirige al núcleo
junto con los microtúbulos (Rabe et al., 2006) y se importa al núcleo a través
del complejo del poro nuclear de manera dependiente de la importación (
Kann et al., 1999;Rabe et al., 2003).
3. formación/mantenimiento de cccDNA
En el núcleo, el ADN genómico del VHB es modificado por factores celulares.
La secuencia redundante del terminal vinculado a Pol en los 5′-extremo de la
hebra negativa de ADN y el oligonucleótido de ARN unido en el 5′fin del

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El ADN de cadena positiva (consulte a continuación la estructura y la síntesis de
rcDNA) se elimina del rcDNA, y los huecos en ambas cadenas se llenan y se ligan
para generar cccDNA (Gerlich y Robinson, 1980;Guo et al., 2007;Molnar-Kimber et
al., 1983;Wang y Seeger, 1992). Se ha informado que varios factores están
involucrados en el proceso de formación de cccDNA. Se ha demostrado que una
enzima reparadora del ADN, la tirosil-ADN fosfodiesterasa 2 (TDP2), escinde el
enlace tirosil-ADN fosfodiéster entre Pol y rcDNA en unin vitroensayo, aunque su
relevancia en la formación de cccDNA en el contexto celular sigue siendo
controvertida (Cui et al., 2015;Koniger et al., 2014). La endonucleasa 1 específica
de la estructura del colgajo (FEN1), que está implicada en la replicación y
reparación del ADN celular, es otro factor que, según se informa, escinde la
estructura del colgajo en los 5′-final de la hebra negativa (Kitamura et al., 2018).
Después de la eliminación de los cebadores Pol y ARN, las ADN polimerasas y
ligasas, como la ADN polimerasa κ y α (Pol κ y Pol α), la ADN ligasa 1 y 3 (LIG1 y
LIG3) y la topoisomerasa I y II (TOP1 y TOP2 ), se ha informado que funcionan para
llenar los vacíos en rcDNA (Largo et al., 2017;Qi et al., 2016;Sheraz et al., 2019;Tang
et al., 2019). Aunque aún se desconoce cómo y dónde se mantiene cccDNA en el
núcleo, cccDNA reside episomalmente pero es intrínsecamente estable, por lo que
funciona como una plantilla para la replicación viral a largo plazo. Un análisis
reciente mostró una vida media de cccDNA de aproximadamente 40 días en
células HepG2 que sobreexpresan NTCP (Ko et al., 2018). Pero eso en un entorno
clínico es probable que sea mucho más largo. Un informe estimó más de 9 meses
para una vida media de cccDNA en pacientes con hepatitis B (Boyd et al., 2016).
Las respuestas inmunitarias y la estimulación de citoquinas son factores
importantes que afectan el mantenimiento del cccDNA (Hu et al., 2019). Los
mecanismos para la regulación del mantenimiento/estabilidad del cccDNA siguen
sin aclararse en gran medida, pero una citidina desaminasa, el complejo 3 de
edición de apolipoproteína B (APOBEC3), es un ejemplo de una proteína que
modula la estabilidad del cccDNA. Tras la estimulación por citocinas como el
interferón α y γ (IFNα, IFNγ), el factor de necrosis tumoral α (TNFα) y la linfotoxina
β (LTβ), se inducen APOBEC3A y/o APOBEC3B y se informa que desestabilizan el
cccDNA (Lucifora et al., 2014;Xia et al., 2016). Una enzima conjugadora de
ubiquitina E2 L3 (UBE2L3) y letal 2 específica para hombres
Figura 1.Representación esquemática de las partículas de VHB. Virión de VHB infeccioso (partícula de Dane) (superior) y partículas de VHB no infecciosas, incluidas cápsides envueltas
que contienen ADN/ARN inmaduro, partículas subvirales (esfera y filamento) y nucleocápsides desnudas (inferior).
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(MSL2) modulan la estabilidad del cccDNA a través de la degradación de
APOBEC3A y APOBEC3B, respectivamente (Gao et al., 2017;Zhou et al., 2019). La
capacidad de APOBEC3G para inducir la hipermutación del cccDNA también se ha
informado en un experimento de sobreexpresión (Kitamura et al., 2013). Además
de la formación y el mantenimiento del ADNccc, una parte del ADN del VHB
entrante se integra en el genoma del huésped. Un estudio reciente de cultivo
celular mostró que la integración ocurre tan rápido como una semana después de
la infección (Tu et al., 2018). El ADN del VHB integrado es incompetente para la
replicación, pero puede actuar como molde para la producción de HBs, que se
cree que está relacionado con la tolerancia inmunitaria específica del VHB y el
desarrollo de la patogenia relacionada con el VHB.
4. Transcripción del VHB
Usando cccDNA como plantilla, cuatro longitudes diferentes de RNA (3.5, 2.4,
2.1 y 0.7 kb) se transcriben. La transcripción de los ARN virales está regulada por cuatro
promotores distintos para preS1, preS2, core y X, y dos potenciadores (Enhancer I y
Enhancer II), que está mediada por la transcripción dependiente de la maquinaria de la
ARN polimerasa II del huésped (Rall et al., 1983). La transcripción está regulada en
múltiples niveles como se muestra a continuación (Figura 4).
4.1. Modificación epigenética
cccDNA existe como un minicromosoma que se asocia con proteínas virales y
factores del huésped (Figura 4). Como cccDNA se ensambla con histonas, el estado
de modificación postraduccional de las histonas gobierna la actividad
transcripcional de cccDNA.Pollicino et al., 2006). El análisis ChIP-seq de todo el
genoma ha revelado la modificación postraduccional de las histonas asociadas al
cccDNA que muestran un alto nivel de trimetilación o acetilación de la lisina de la
histona 3 (H3K4me3, H3K27ac y H3K122ac), marcadores activos de transcripción,
enriquecidos en niveles específicos. sitios dentro del genoma del VHB y niveles
muy bajos de marcadores de represión transcripcional (H3K27ac y H3K9me2)
incluso en promotores silenciosos del VHB (Tropberger et al., 2015). También se
están acumulando informes de histonas.
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enzimas de modificación y otros factores reclutados directa o
indirectamente en el minicromosoma cccDNA para regular la
transcripción viral. Tales enzimas de modificación de histonas incluyen
histona acetiltransferasas [proteína de unión a CREB (CBP)/p300, factor
asociado a CBP (PCAF)/CGN5, HAT1], histona desacetilasas [histona
desacetilasa 1 y 4 (HDAC1, HDAC4), sirtuina 1 y 3 ( SIRT1, SIRT3)]. (
Alarcón et al., 2016;Belloni et al., 2009;Ren et al., 2018; Riviére et al.,
2015;Xing et al., 2019;Yang et al., 2019;Zhang et al., 2017). Los
mecanismos más precisos para la modificación de histonas asociadas al
cccDNA y su regulación de la transcripción viral se mencionan en otra
parte (Hong et al., 2017). Es importante destacar que se ha revelado
que estas modificaciones de histonas asociadas con cccDNA están
dirigidas por la actividad antiviral del interferón (IFN): IFNα induce la
hipoacetilación de histonas unidas a cccDNA y el reclutamiento de
correpresores transcripcionales que dan como resultado el
silenciamiento transcripcional tanto en cultivo celular como en
quimérico. modelos de ratón (Belloni et al., 2012). También se ha
informado que IFNα altera el estado de acetilación de H3K9 y H3K27
para suprimir la transcripción del cccDNA del virus de la hepatitis B de
pato (DHBV).Liu et al., 2013).
4.2. Factores de transcripción
Además del control epigenético, el reclutamiento de factores de
transcripción celular en las regiones promotoras/potenciadoras virales en
cccDNA gobierna la actividad de transcripción. Las regiones promotoras/
potenciadoras virales contienen los sitios de unión para numerosos factores
de transcripción, incluidos los elementos para los receptores nucleares
específicos del hígado. Los factores de transcripción implicados en la
transcripción del VHB se han estudiado durante más de dos décadas (Figura
4). Estos incluyen el factor nuclear de hepatocitos enriquecidos en el hígado
3 y 4 (HNF3, HNF4), el receptor alfa del retinoide X (RXRα), el receptor alfa
activado por el proliferador de peroxisomas (PPARα) y el receptor farnesoide
X (FXR) como receptores nucleares.Chen et al., 1994; Guidotti et al., 1999;
Huan et al., 1995;Li et al., 1995;Ori y Shaul, 1995;Reese et al., 2013;Tang y
McLachlan, 2001,2002;Wang et al., 1998). Otros factores de transcripción
que se ha informado que activan la transcripción para aumentar la
expresión de pgRNA incluyen la proteína de unión al potenciador de CCAAT
(C/EBP), el factor nuclear 1 (NF1), la proteína de especificidad 1 (SP1), la
proteína de unión al elemento de respuesta cAMP (CREB), y el homólogo del
receptor hepático-1 (LRH-1), y los que supuestamente suprimen la
transcripción de pgRNA incluyen HNF6, proteína homeobox 1 relacionada
con la prosperidad (PROX1), p53 y dedos de zinc y homeoboxes 2 (ZHX2) (Cai
et al., 2003;Hao et al., 2015;Kim et al., 2008;López-- Cabrera et al., 1991;Ori et
al., 1994;Qin et al., 2009;Uchida et al., 1996;Xu et al., 2018;Yuh y Ting, 1991;
Zhang y McLachlan, 1994; Zhang et al., 1993).
Figura 2.Representación esquemática de la estructura del ADN, ARN y proteínas genómicos del VHB. A la izquierda, ADNrc genómico del VHB y los ORF codificados (C, P, S, X). Centro, ARN del VHB (líneas
grises) producidos por la transcripción del cccDNA y las proteínas (recuadros) producidas a partir de los ARN. Las longitudes de ARN, así como los nombres de los ARN, se muestran a la izquierda. A la
derecha, las proteínas del VHB y las estructuras de los dominios. Los números de aminoácidos y las longitudes se muestran arriba del cuadro ya la derecha, respectivamente.
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4.3. Papel de HBx en la transcripción de HBV
Se ha demostrado que HBx es esencial para la replicación del VHB
después de la infección (Lucifora et al., 2011). HBx es una proteína
multifuncional con muchos estudios que muestran una amplia variedad de
funciones, aunque la relevancia de tales funciones en entornos fisiológicos
debe aclararse más. Se ha informado que HBx se asocia con el
minicromosoma cccDNA en paralelo cercano a la cinética de la acetilación de
H3 unida a cccDNA (Belloni et al., 2009). HBx modula el reclutamiento de
enzimas modificadoras de la cromatina (p300, HDAC, SIRT1) y controla el
estado epigenético de las histonas asociadas al cccDNA para la transcripción
activa (Belloni et al., 2009). También se ha informado que HBx afecta no solo
la acetilación, sino también la metilación y la fosforilación de las histonas
asociadas al cccDNA en las células HepG2.Luo et al., 2013). En ausencia de
HBx, cccDNA es silenciado transcripcionalmente por una disminución en la
acetilación de H3 y H3K4me3 y un aumento en H3K9me2/3 que da como
resultado el reclutamiento de la proteína 1 de heterocromatina (HP1) y la
condensación de cromatina, mientras que la expresión de HBx alivia este
silenciamiento transcripcional al recuperar el aumento de H3K4me3 y la
disociación del reclutamiento de HP1 en cccDNA (Riviére et al., 2015). Esta
evidencia respalda la actividad de HBx en el perfil epigenético de las
histonas asociadas a cccDNA para regular la transcripción de HBV.
Además, un hallazgo reciente sobre la acción de HBx en Smc5/6 ha abierto un
nuevo aspecto de su función (Figura 4). El mantenimiento estructural de la familia
de cromosomas (Smc) son ATPasas que generalmente regulan la organización
cromosómica de orden superior.Palecek, 2018). Recientemente, se ha revelado
que el complejo Smc5/6 se asocia con un reportero de ADN del VHB episomal y
suprime su actividad transcripcional.Decorsiere et al., 2016). En presencia de HBx,
la ubiquitina ligasa E3 que contiene DDB1 se recluta en Smc5/6 e induce la
degradación compleja para aliviar el silenciamiento transcripcional mediado por
Smc5/6. La eliminación genética de Smc5/6 provoca la replicación del VHB
deficiente en HBx, lo que sugiere un papel esencial para el antagonismo de
Smc5/6 en la función de HBx para respaldar la replicación viral.Murphy et al., 2016
). Esta función requiere un motivo CCCH en la secuencia HBx que está altamente
conservado entre las cepas (Ramakrishnan et al., 2019). Un estudio con muestras
clínicas ha demostrado que la función anti-Smc5/6 se puede conservar en las
variantes de HBx que se encuentran en pacientes con CHC (Riviére et al., 2019).
Curiosamente, se ha encontrado que la nitazoxanida inhibe la unión de HBx-DDB1
y restaura la expresión de Smc5 para suprimir la replicación del VHB en las células
infectadas por el VHB, lo que sugiere que este mecanismo puede servir como un
objetivo terapéutico.Sekiba et al., 2019).
5. Estabilidad de los ARN del VHB
La evidencia acumulada recientemente se ha centrado en la estabilidad del ARN del VHB
como un paso importante que limita el nivel de replicación viral. El pgRNA del VHB contiene un
bucle de tallo, llamado épsilon, tanto en el 3' como en el 5′términos épsilon es
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Fig. 3.Resumen esquemático del ciclo de vida del VHB. Consulte el texto principal para obtener una descripción precisa del ciclo de vida del VHB.

Figura 4.Representación esquemática de la regulación de la transcripción del VHB. La transcripción del VHB está regulada en los niveles epigenético (izquierda), factor de transcripción (centro) y
restricción (derecha). A la izquierda, se muestran las enzimas de modificación de histonas que regulan la transcripción de forma positiva (superior) y negativa (inferior). Centro, los factores de
transcripción regulan positivamente (superior) y negativamente (inferior) la transcripción del promotor/potenciador central del VHB. A la derecha, SMC5/6 suprime la transcripción y HBx contrarresta la
restricción de SMC5/6 mediante el reclutamiento del complejo de ubiquitina ligasa DDB1/Cul4 para la degradación de proteínas.

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S. Tsukuda y K. Watashi
esencial para el empaquetamiento del ARN en las cápsides (ver más abajo), y los
informes recientes han demostrado un papel para estos elementos en la
modulación de la estabilidad de los ARN del VHB. La proteína antiviral con dedos
de zinc (ZAP) interactúa con los ARN del VHB a través de una región que contiene
el épsilon y promueve su descomposición principalmente en el núcleo, y este
mecanismo se potencia con el tratamiento con IFN.Mao et al., 2013). Una ARN
helicasa, superkiller viralicicida actividad 2-like (SKIV2L: un homólogo de la
Saccharomyces cerevisiaeSki2), interactúa con los ARN del VHB, especialmente con
el ARNm de X (ARN de 0,7 Kb), y media su degradación a través de un mecanismo
de descomposición del ARN mediado sin interrupción (Aly et al., 2016). Una
ribonucleasa, el gen exoribonucleasa estimulado por IFN de 20 kDa (ISG20),
promueve la degradación del ARN del VHB al unirse a la porción inferior del tallo
del épsilon (Leong et al., 2016;Liu et al., 2017). La creciente lista de otros factores
celulares que se unen a los ARN del VHB y promueven su degradación incluye una
citidina desaminasa, AID (Liang et al., 2015), un factor de empalme y un factor
auxiliar de ribonucleoproteína nuclear pequeña U2, PUF60 (Sol et al., 2017),
proteína de motivo de unión a ARN 24 (RBP24) (Yao et al., 2018) y peroxirredoxina
1 (Prdx1) (Deng et al., 2019). Curiosamente, utilizando un derivado de
dihidroquinolizinona, RG7834, que es un nuevo candidato a fármaco que suprime
la replicación y la expresión génica del VHB, se ha revelado que el dominio
asociado a la poli(A) ARN polimerasa no canónica que contiene las proteínas 5 y 7
(PAPD5 y PAPD7) funciona en la estabilización del ARN del VHB, y se ha
demostrado que RG7834 se dirige a estas proteínas (Müller et al., 2018, 2019).
También se informó recientemente que las modificaciones covalentes del ARN
viral pueden regular la traducción y/o la estabilidad del ARN en muchos virus,
incluidos el VIH-1, el virus de la influenza, el enterovirus y el virus respiratorio
sincitial, lo que se conoce como regulación epitranscriptómica.Tsai y Cullen, 2020).
En HBV, se ha informado que la modificación postranscripcional,N6
-metiladenosina (m6A) del VHB
Figura 5.Representación esquemática de la transcripción inversa, la degradación del ARN y la síntesis de ADN en las nucleocápsidas. Pol (mostrado por TP, RT, RH) es reclutado para el 5′
- épsilon terminal y media la reacción de cebado. Después de la translocación a los 3′-DR1 terminal, Pol media en la elongación del ADN para sintetizar el ADN (-) de longitud completa y
simultáneamente digiere el ARN molde. los 5 restantes′El fragmento de ARN terminal que contiene DR1 se transloca a DR2 en el otro extremo e inicia la síntesis de ADN (+).
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ARN en sus 3′estructura de bucle de tallo épsilon, desestabiliza los ARN del VHB,
aunque el m6A a las 5′epsilon stem loop of pgRNA tiene otra función que facilita la
transcripción inversa de pgRNA (Imán et al., 2018). metro6El ARN del VHB
modificado con A en A1907 es reconocido por la familia 2 del dominio YTH
(YTHDF2) y una RNasa inducida por IFN, ISG20, que luego procesa el ARN del VHB
para su degradación.Imán et al., 2020). Por lo tanto, se ha revelado que la
estabilidad del ARN del VHB está estrictamente regulada por múltiples factores
celulares.
6. Encapsidación y síntesis de ADN
La encapsidación de ARN requiere HBc, Pol y ARN viral. Los monómeros de
HBc sintetizados inicialmente se asocian para producir un dímero, y luego 90 o
120 dímeros se autoensamblan posteriormente para constituir una cápside
icosaédrica (Botcher et al., 1997;Conway et al., 1997). Concomitantemente con la
encapsidación, Pol en su dominio TP interactúa con el bucle de tallo épsilon del
pgRNA en el extremo 5' para formar un complejo de ribonucleoproteína, que
luego se incorpora a la cápside.Bartenschlager y Schaller, 1992;Pollack y Ganem,
1994). Este proceso es facilitado por las chaperonas del huésped, la proteína de
choque térmico 90 (Hsp90), Hsp40 y el cognado de estrés por calor 70 (Hsc70), a
través de interacciones con Pol y su optimización conformacional.Beck y Nassal,
2003;Hu et al., 1997,2004;Hu y Seeger, 1996;Prange et al., 1999;Stahl et al., 2007).
La proteína 24 del motivo de unión al ARN (RBM24) interactúa con el ARN Pol y
épsilon para mediar en la encapsidación (Yao et al., 2019). La interacción de la
nucleofosmina B23 con HBc también aumenta el ensamblaje de la cápside (Jeong
et al., 2014;Lee et al., 2009). Los factores del huésped informados incorporados en
la cápside incluyen el factor de iniciación de la traducción eucariota 4E (eIF4E), la
helicasa de ARN de caja muerta DDX3 y APOBEC3G (Kim et al., 2010;
S. Tsukuda y K. Watashi
Nguyen y Hu, 2008;Turelli et al., 2004;Wang et al., 2009). DDX3 y APOBEC3G
tienen un efecto negativo sobre la replicación del VHB.
Después de la incorporación del ARN, la síntesis del genoma viral continúa a
través de varios pasos dentro de la nucleocápside.Figura 5). El epsilon en pgRNA
tiene una protuberancia interna que posee la secuencia 5′-UUC-3′, que funciona
como plantilla para el cebado. Un residuo de tirosina en aa 63 en el dominio TP de
Pol actúa como cebador de proteína: el primer residuo de dGTP se une
covalentemente a un residuo de hidroxilo en Y63 (iniciación de cebado), y dos
dAMP adicionales se extienden para producir 5′-dGAA-3' (polimerización cebadora)
(Jones et al., 2012;Nassal y Rieger, 1996;Wang y Seeger, 1992,1993; Wang y Hu,
2002). El complejo Pol-dGAA producido luego se transloca a la secuencia de
repetición directa complementaria 1 (DR1) en el 3′
final de pgRNA para permitir la síntesis de ADN de cadena negativa (Lin et al., 2008
; Wang y Hu, 2002). Esta hebra se extiende a los 3′final del pgRNA, lo que da como
resultado una unidad de longitud menos la hebra de ADN que contiene una
redundancia terminal adicional. La plantilla de pgRNA se degrada
simultáneamente durante la síntesis de ADN de la hebra negativa a través de la
digestión por el dominio RNasa H y, finalmente, deja un fragmento de ARN corto
que contiene el 5 con caperuza.′región terminal incluyendo 5′DR1. Este fragmento
de ARN luego se transloca a DR2 en el 3′terminal y se extiende a los 5′terminal de
la hebra negativa de ADN. Teniendo una secuencia redundante, extendiendo los 3′
extremo de la hebra positiva de ADN cambia a la 3′secuencia redundante en el ADN de la
hebra negativa, lo que permite una mayor elongación del ADN de la hebra positiva para
producir eventualmente rcDNA.
7. Morfogénesis del VHB
Las nucleocápsidas que contienen el genoma viral se transportan al
núcleo para amplificar y mantener el conjunto de cccDNA (reciclado) o se
ensamblan con proteínas de envoltura maduras para secretarlas fuera de las
células (egreso del virus). Las cápsidas que contienen los intermediarios de
replicación, pgRNA, y aquellas sin DNA/RNA viral también son secretadas por
las células pero con diferentes eficiencias de secreción. El proceso de
secreción de los viriones infecciosos depende del complejo de clasificación
endosomal asociado al cuerpo multivesicular (MVB) requerido para la
maquinaria de transporte (ESCRT), que involucra gamma 2-adaptina,
CHMP3/4, Vps4, Nedd4 y α-taxilina (Hoffmann et al., 2013;Lambert et al.,
2007;Rost et al., 2006,2008;Stieler y Prange, 2014;Watanabe et al., 2007). Por
el contrario, la salida de las cápsides desnudas no requiere la maquinaria
ESCRT anterior, sino que involucra otros factores como Alix y HGS (Bardens
et al., 2011;Chou et al., 2015). Las partículas subvirales en la estructura
esférica que contienen predominantemente S-HB se liberan del retículo
endoplásmico a través de la vía secretora general.Paciente et al., 2007,2009),
y las partículas subvirales filamentosas que también contienen L-HB
comparten la vía de salida dependiente de ESCRT (Jiang et al., 2015). Por lo
tanto, la ruta de salida del virus está estrechamente asociada con la
maquinaria de clasificación de la membrana celular.
8. Conclusiones
Se han realizado numerosos estudios para comprender mejor la biología del
VHB. Esto ha llevado a la identificación de numerosas dianas que se encuentran
actualmente en desarrollo clínico y preclínico (ver otros artículos en este número).
Una mayor aclaración proporcionará candidatos a fármacos anti-VHB adicionales
con modos de acción novedosos.
Expresiones de gratitud
Agradecemos a los Dres. Julie Lucifora y Marion Delphin en INSERM, U1052,
Université de Lyon por sus comentarios científicos. El trabajo de los autores fue
apoyado por la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia KAKENHI
Grants JP17H04085 y JP20H03499; el programa MIRAI de la Agencia de Ciencia y
Tecnología de Japón (JST); las subvenciones de la Agencia Japonesa para la
Investigación y el Desarrollo Médico (AMED) JP20fk0310114j0004,
JP20fk0310101j1004, JP20fk0310103j0204, JP20fk0210036j0003 y
JP20jm0210068j0002; la Fundación de Ciencias Takeda; la
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Fundación para la Investigación del Tabaquismo; y la Fundación Memorial
Mochida para la Investigación Médica y Farmacéutica. Los autores declaran
no tener conflictos de interés con el contenido de este artículo.
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