ACTUALIZACIÓN

Artritis reumatoide: tratamiento

P. Morán-Álvareza,*, J. Arroyo-Palomoa, M. Revenga Martíneza,b, F.J. Bachiller Corrala,b y M. Vázquez Díaza
a
Servicio de Reumatología. Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS). Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid. España.
b
Departamento de Medicina y Especialidades Médicas. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Artritis reumatoide La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria crónica sistémica que se caracteriza por una infla-
- FAME sintético mación poliarticular que causa la aparición de erosiones óseas y disfunción articular. Hoy en día, para su
tratamiento disponemos de fármacos modificadores de la enfermedad (FAME) sintéticos y biológicos. El
- FAME biológico objetivo con estos pacientes debe ser alcanzar la remisión o, en su defecto, la baja actividad de la enfer-
- FAME sintético dirigido medad, siguiendo la estrategia treat-to-target.
- Remisión

Keywords: Abstract
- Rheumatoid arthritis Rheumatoid arthritis: clinical treatment
- Synthetic DMARD Rheumatoid arthritis is a systemic chronic inflammatory disease characterized by multi-articular
inflammation that causes bone erosion and joint dysfunction. At present, biological and synthetic
- Biological DMARD
disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) are available for its treatment. With these patients, the
- Targeted synthetic DMARD objective is to achieve remission or, if not that, a low level of disease activity, following the treat-to-target
- Remission strategy.

Introducción El manejo terapéutico de la AR se basa en la combina-

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria
crónica sistémica en la que la membrana sinovial es su prin-
cipal diana. El daño en la membrana sinovial, secundario a la
inflamación persistente, está mediado por la inmunidad in-
nata y adaptativa que producirá un deterioro articular erosi-
vo, con una afectación clínica poliarticular simétrica de pe-
queñas y grandes articulaciones, con pérdida de movilidad y
funcionalidad de las articulaciones afectas y de las estructuras
periarticulares.
La AR, además de afectar al aparato locomotor, puede
presentar numerosas e importantes manifestaciones extraar-
ticulares a nivel pulmonar, cardíaco, ocular, hematológico,
neurológico, gastrointestinales y otras. Al igual que otras en-
fermedades inflamatorias, la AR tiene un elevado riesgo de
eventos cardiovasculares por aterosclerosis acelerada, con
una importante carga de morbimortalidad1,2.
*Correspondencia
Correo electrónico: patricia.moran@salud.madrid.org
ción individualizada de unas recomendaciones generales y de
tratamientos farmacológicos, no farmacológicos y, en oca-
siones, quirúrgicos. El tratamiento farmacológico ha evolu-
cionado en las dos últimas décadas con la introducción de
nuevos medicamentos biológicos y de síntesis, que han in-
crementado el arsenal terapéutico. Actualmente para el tra-
tamiento farmacológico de la AR disponemos de: a) antiin-
flamatorios no esteroideos (AINE); b) glucocorticoides (CE);
c) fármacos modificadores de la enfermedad (FAME) sintéti-
cos o clásicos (FAMEs) como metotrexato (MTX), lefluno-
mida (LFN), sulfasalazina (SSZ) e hidroxicloroquina (HCQ);
d) FAME biológicos (FAMEb) y e) las más recientes terapias
sintéticas dirigidas (FAMEsd).
Una vez establecido el diagnóstico de AR, el tratamien-
to deberá instaurarse de forma precoz para evitar el dete-
rioro articular irreversible y prevenir la discapacidad y la
afectación de otros órganos. La elección del tratamiento
debe ser individualizada, eligiendo la mejor estrategia tera-
péutica en base a la actividad de la enfermedad, la duración,
la gravedad, el daño estructural y la funcionalidad, las co-
morbilidades, los factores de riesgo y los posibles efectos
secundarios.

Medicine. 2021;13(30):1681-93 1681

ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)
El objetivo primario del tratamiento de la AR es alcanzar
la remisión clínica o una actividad baja de la enfermedad. El
tratamiento debe iniciarse rápidamente tras el diagnóstico (o
incluso antes cuando exista alta sospecha clínica). Si el pa-
ciente comienza un tratamiento en los primeros 3-4 meses
tras el inicio de los síntomas (período o ventana de oportu-
nidad) presentará una mejor evolución y pronóstico de la
enfermedad3.
Por todo lo anterior, se hace necesaria la elaboración de
guías y consensos nacionales e internacionales sobre el mane-
jo y las estrategias terapéuticas de la AR en la práctica clínica
habitual, con el fin de servir de referencia para los profesiona-
les implicados en su cuidado y tratamiento. Estas guías debe-
rán actualizarse frecuentemente por los continuos y cada vez
más rápidos avances en la patogenia y terapéutica de la AR.
Tratamiento farmacológico de la artritis
reumatoide
El tratamiento farmacológico no se iniciará sin una adecuada
gestión del riesgo que incluye las siguientes actuaciones:
a) descartar infección activa, neoplasia, alteraciones hemato-
lógicas, insuficiencia cardíaca y enfermedad desmielinizante;
b) valorar antecedentes de comorbilidades, infecciones gra-
ves y contacto reciente con tuberculosis; c) valorar si existe
deseo gestacional; d) analítica con hemograma, bioquímica
con perfil renal y hepático, albúmina, velocidad de sedimen-
tación globular (VSG) y proteína C reactiva (PCR) y serolo-
gías para virus de la hepatitis B (VHB) y C (VHC) y virus de
la inmunodeficiencia humana (VIH); e) descartar una infec-
ción tuberculosa latente con radiografía de tórax, prueba cu-
tánea de la tuberculina (PPD-Mantoux con efecto booster)
y/o determinación de IGRA (interferon-gamma release assay)
en sangre o QuantiFERON, especialmente si se va a iniciar
un FAMEb, y recomendable en FAMEs y f) estudio oftalmo-
lógico que incluirá examen de retina y campo visual si se va
a iniciar HCQ, y revisiones posteriores para detectar de for-
ma precoz toxicidad macular por antipalúdicos.
Fármacos modificadores de los síntomas
Los fármacos modificadores de los síntomas de la AR son los
AINE y los CE.
Antiinflamatorios no esteroideos
Los AINE no evitan la progresión del daño estructural, pero
ayudan en el control inflamatorio y sintomático de la AR3.
Ningún AINE ha demostrado superioridad sobre el resto y su
elección debe basarse según el perfil del paciente y sus comor-
bilidades renales, gastrointestinales y cardiovasculares4.
Glucocorticoides
Los CE tienen un efecto analgésico y antiinflamatorio y,
aunque pueden evitar la progresión del daño estructural en
la AR, no se recomienda su uso crónico por sus efectos se-
cundarios a largo plazo. Los CE se utilizan en dosis baja (me-
nos de 10 mg/día de prednisona o equivalente) como terapia
1682 Medicine. 2021;13(30):1681-93
puente en los estadios iniciales del tratamiento durante un
máximo de 6 meses, en combinación con los FAMEs, hasta
que estos ejerzan su efecto, y una reducción posterior en
pauta descendente hasta conseguir su suspensión. En la AR
de inicio, los CE retrasan la progresión radiológica y pueden
prevenir así el daño estructural, jugando también un papel
importante para el control de la actividad durante los brotes
de la enfermedad3.
Los CE se relacionan con numerosos efectos secunda-
rios. Los estudios recomiendan dosis no mayores de 7,5 mg/
día de prednisona o equivalente, y confirman que los pacien-
tes con dosis más elevadas y con tratamientos prolongados
tienen un mayor riesgo de desarrollar efectos secundarios5.
Los efectos secundarios pueden ser agudos o crónicos. Los
agudos son cuadros psicóticos e insuficiencia suprarrenal
aguda, esta última por una suspensión brusca del tratamiento
con CE. Los crónicos se deben al hipercortisolismo y supre-
sión del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal como obesidad
central, aspecto cushingoide, hipertensión arterial, intoleran-
cia a la glucosa, diabetes, dislipemia, irritabilidad, depresión,
insomnio, edemas, acné, estrías, hirsutismo, amenorrea, cata-
ratas, osteoporosis, osteonecrosis avascular, miopatía esteroi-
dea y riesgo aumentado de infecciones6.
Los CE también son eficaces por vía intraarticular y pe-
riarticular. Los más usados para la vía intraarticular son me-
tilprednisolona y acetato o hexacetónido de triamcinolona.
No se realizarán más de tres infiltraciones intraarticulares al
año en articulaciones de carga.
Fármacos antirreumáticos modificadores
de la enfermedad
Los FAME son la piedra angular del tratamiento de la AR.
Alivian los signos y síntomas, mejoran la función física, redu-
cen la actividad y los marcadores de laboratorio y previenen
o disminuyen la progresión del daño articular3. Los FAME se
subdividen en FAMEs y FAMEb. Los FAMEs, a su vez, se
dividen en dos categorías: a) FAMEs convencionales (FA-
MEsc) (entre los que se incluyen MTX, LFN, SSZ e HCQ)
y b) FAMEsd, que son inhibidores de la Janus-kinasa (JAK) e
incluyen tofacitinib (TOF), baricitinib (BAR) y upadacitinib
(UPA). Los FAMEb se subdividen según la diana a la que
vayan dirigidos: a) inhibidores del factor de necrosis tumo-
ral (TNF) o anti-TNF (infliximab —INF—, adalimumab
—ADA—, etanercept —ETN—, golimumab —GOL— y
certolizumab —CTZ— -pegol); b) inhibidores de la coesti-
mulación del linfocito T (abatacept —ABT—); c) inhibido-
res del linfocito B (rituximab —RTX—); d) anti-IL6 (tocili-
zumab —TCZ— y sarilumab —SAR— y e) anti-IL1
(anakinra —ANK—).
Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad
sintéticos convencionales
Los FAMEsc de uso actual son MTX, LFN, SSZ e HCQ.
Otros FAMEsc como sales de oro, azatioprina, D-penicila-
mina y ciclosporina se han dejado de utilizar por su menor
eficacia o desfavorable relación beneficio/riesgo. El trata-
miento se debe monitorizar de forma periódica con contro-

TABLA 1
Fármacos modificadores de la enfermedad sintéticos convencionales
Fármaco Mecanismo de acción
Metotrexato Inhibidor competitivo reversible DHFR
(MTX)
Leflunomida Derivado de isoxazol
(LFN) Inhibe síntesis de pirimidinas
Inhibe proliferación de linfocitos T
Sulfasalazina Derivado ácido 5-ASA, metabolizado a sulfapiridina VO
(SSZ) Inhibe parcialmente linfocitos T y B
Hidroxicloroquina Derivado de 4-aminoquinolona
(HCQ) Inhibe función de monocitos y macrófagos
ASA: aminosalicílico; DE: desaconsejado; DHFR: dihidrofolato reductasa; DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms; GI: gastrointestinales; G6PD: glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa; HTA: hipertensión arterial; NR: no recomendado; SC: vía subcutánea; sem.: semana; VO: vía oral.
les analíticos cada 3 meses para evitar toxicidades hepáticas
y/o hematológicas, y ajustar su dosis en base a índices de
actividad de la enfermedad, para conseguir la remisión o la
baja actividad inflamatoria de la AR.
A continuación, se describen los principales FAMEsc, sus
principales características y mecanismos de acción, contrain-
dicaciones, precauciones y efectos secundarios más frecuen-
tes (tabla 1).
Metotrexato. Es el fármaco de elección, tanto en monotera-
pia como en terapia combinada, en el tratamiento de la AR.
Tiene una buena relación riesgo/beneficio, con una toxicidad
aceptable, fácil dosificación y monitorización, y evita la pro-
gresión en el daño radiológico. Su mecanismo de acción es
complejo. MTX es un inhibidor competitivo reversible de la
dihidrofolato reductasa (DHFR) y bloquea la reducción de
ácido fólico a tetrahidrofólico y derivados folatos, implicados
en la síntesis de purinas y pirimidinas necesarias para la for-
mación de ADN y ARN.
MTX se puede administrar por vía oral o subcutánea, en
una dosis inicial entre 10-15 mg, en una única dosis semanal,
y se puede aumentar de forma gradual, incrementando 5 mg
cada mes, hasta una dosis máxima de 25-30 mg/semana. La
administración oral es la más utilizada, pero se recomienda el
uso parenteral en caso de intolerancia gastrointestinal o res-
puesta clínica inadecuada, al presentar una mejor biodisponi-
bilidad7. El inicio de acción de MTX se produce a las 6-8 se-
manas. MTX se debe combinar con la tomade5-10 mg/semana
de ácido fólico, siempre a las 24-48 horas de la toma de
MTX para reducir las molestias gastrointestinales, estoma-
titis y mielosupresión. A los pacientes en tratamiento con
MTX se les deben realizar controles analíticos periódicos
cada 1-3 meses con hemograma, bioquímica con pruebas de
función renal y hepática, albúmina y sedimento urinario.
Los efectos secundarios del tratamiento acontecen en el
50% de los pacientes, aunque muchos se resuelven sin nece-
sidad de suspenderlo. Son factores de riesgo para su manifes-
tación una dosis elevada de MTX, exposición prolongada,
edad avanzada, insuficiencia renal o hipoalbuminemia. Los
efectos secundarios incluyen molestias gastrointestinales,
náuseas, vómitos, elevación de transaminasas, citopenias y
ARTRITIS REUMATOIDE: TRATAMIENTO
Posología Efectos secundarios Embarazo Lactancia
VO, SC Molestias GI, hepatotoxicidad, FDA X/NR NR
mielosupresión, alopecia,
10-30 mg/sem. neumonitis, infecciones y NR
teratogenicidad Interrupción 3 meses antes de concepción
No compatible con embarazo
VO Molestias GI, hepatotoxicidad, FDA X/NR NR
HTA, alopecia
10-20 mg/día Interrupción 2 años antes de concepción
o hasta 11 días del lavado con colestiramina
Molestias GI, cefalea FDA C SI
2-3 g/día Síndrome de DRESS Compatible con embarazo
Hemolisis (déficit G6PD) Suplementar con fólico/folínico
VO 200-400 mg/día Retinopatía y maculopatía FDA C SI/DE
Compatible con embarazo
anemia megaloblástica, aftas orales y alopecia. La neumonitis
por hipersensibilidad (descrita como efecto secundario idio-
sincrático de MTX) es una manifestación grave de instaura-
ción brusca en los primeros años tras el inicio de MTX. Su
manejo consiste en la retirada del fármaco y en el uso de
dosis altas de CE. Por ello, se realizará una radiografía de tó-
rax como detección basal a todo paciente con AR.
MTX está contraindicado en el embarazo, el uso conco-
mitante de trimetoprim/sulfametoxazol, la enfermedad renal
crónica avanzada, la hepatitis B y C, la cirrosis y la enferme-
dad pulmonar idiopática difusa. En mujeres en edad fértil,
por su efecto teratógeno, el tratamiento con MTX se acom-
pañará de medidas anticonceptivas y se suspenderá al menos
3 meses antes del embarazo.
Leflunomida. Es un derivado de isoxazol, cuyo metabolito
activo es la malononitrilamida A77 1726, que interfiere en la
síntesis de pirimidinas y tiene efecto antiinflamatorio y anti-
proliferativo. Su inicio de acción se produce a las 6-8 sema-
nas, con una vida media de 15 días, y puede persistir en el
organismo hasta 2 años debido a su circulación enterohepá-
tica.
LFN en monoterapia ha demostrado ser tan eficaz y se-
gura como MTX, en estadios iniciales y evolucionados, por
lo que se trata de la mejor opción terapéutica en caso de in-
tolerancia o contraindicación a MTX. La combinación de
LFN con un anti-TNF parece ser igual de efectiva que su
combinación con MTX8-10. Se administra por vía oral en do-
sis de 10-20 mg al día, y ya no es preciso comenzar con una
dosis de carga de 100 mg al día durante 3 días, pues diversos
estudios no han demostrado mayor eficacia que con la dosis
fija de 10-20 mg al día y sí un mayor número de efectos se-
cundarios11.
Antes de iniciar el tratamiento con LFN se realizará he-
mograma, bioquímica con creatinina y trasaminasas, y se
descartará la infección por el VHB y el VHC. Se monitori-
zará la función hepática con controles cada mes, los seis pri-
meros meses, y posteriormente cada 2-3 meses. Sus principa-
les efectos secundarios son diarrea, hipertensión, alopecia y
toxicidad hepática. Con menos frecuencia se han descrito
casos de neuropatía periférica o neumonía intersticial en re-
Medicine. 2021;13(30):1681-93 1683
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)

lación con la LFN. Su uso está contraindicado en insuficiencia
hepática, enfermedad renal crónica avanzada, inmunodefi-
ciencias severas y tratamiento concomitante con rifampicina,
también en el embarazo, por su efecto teratogénico, como
durante la lactancia. En caso de deseo genésico, se recomienda
la suspensión al menos 6 meses antes de la concepción y la
realización de un lavado con colestiramina 8 g/8 horas al día
durante 11 días o 50 g/6 horas de carbón activado durante
11 días. En caso de embarazo, se suspenderá LFN y se reali-
zarán lavados con colestiramina o carbón activado.
Sulfasalazina. Es un derivado del ácido 5-aminosalicílico
(5-ASA) metabolizado por la flora intestinal a sulfapiridina.
Indicado en pacientes con AR en los que está contraindicado
MTX y LFN o presentan efectos secundarios9. Se administra
en dosis de 2-3 g al día por vía oral, comenzando por 500 mg/
día y aumentos semanales de 500 mg para evitar posibles efec-
tos secundarios. Su dosis debe ser ajustada en caso de insufi-
ciencia renal o hepática. Es un fármaco bien tolerado, aunque
un 20%-25% de los pacientes abandonan el tratamiento por
el desarrollo de efectos secundarios como náuseas, dolor ab-
dominal, cefalea, mareo o rash cutáneo. Otros efectos secun-
darios menos frecuentes son el síndrome de DRESS (Drug
Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), con hiper-
sensibilidad a SSZ, fiebre, exantema, eosinofilia e hipertransa-
minemia, y la mielodepresión, por lo que se aconsejan contro-
les analíticos periódicos. SSZ está contraindicada en pacientes
con hipersensibilidad a sulfonamidas y a salicilatos, y en aque-
llos pacientes con deficiencia de la glucosa-6-fosfato dehidro-
genasa por riesgo de hemolisis. SSZ puede tomarse durante el
embarazo, pero no se aconseja durante la lactancia.
Antimaláricos. Los antimaláricos son derivados de 4-ami-
noquinolona. Disponemos de HCQ y cloroquina, esta últi-
ma en desuso. Están indicados en AR con baja actividad y sin
factores de mal pronóstico. HCQ no ha demostrado eficacia
en la prevención del daño articular, por lo que su uso se re-
comienda en combinación con MTX o SSZ. Su dosis reco-
mendada es de 200-400 mg al día (4-5 mg/kg al día), con un
inicio de acción lento, hasta los 2-4 meses. Es bien tolerada,
con efectos secundarios como cefalea, exantema, hiperpig-
mentación, diarrea y miopatía. El efecto secundario más gra-
ve e irreversible es el depósito y la toxicidad retiniana y ma-
cular. Se recomiendan controles oftalmológicos previos al
inicio del tratamiento, a los 5 años y posteriormente de for-
ma anual12. Los factores de riesgo para la toxicidad retiniana
de HCQ son la exposición prolongada, la insuficiencia renal
o hepática, ser mayor de 60 años, la obesidad y dosis superio-
res a 5 mg/kg/día. HCQ en un fármaco seguro en el emba-
razo y lactancia (tabla 1).
Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad
biológicos
La terapia biológica, iniciada a finales del siglo XX con la
aprobación de IFX y ETN para su uso en la AR, representó
el inicio de una nueva era en la terapéutica de la enfermedad.
Los fármacos biológicos (FAMEb) son anticuerpos (huma-
nos, humanizados o quiméricos) o proteínas de fusión, diri-
gidos contra una diana o molécula específica que producirán
el bloqueo de dicha molécula, de su receptor de superficie
celular o la lisis de un subtipo celular. La terapia biológica ha
demostrado una rapidez de acción y eficacia superiores a los
FAMEs clásicos, con un porcentaje mayor de pacientes que
alcanzan la remisión de la enfermedad13.
Actualmente, disponemos de diez FAMEb comercializa-
dos (tabla 2). Todos han demostrado mayor eficacia frente a
placebo (PBO), pero ninguno de ellos individualmente sobre
el resto de los FAMEb (pues no se han comparado de for-

TABLA 2
Fármacos modificadores de la enfermedad biológicos

Mecanismo de acción Posología VA Suspensión precirugía Embarazo Lactancia

Infliximab Anti-TNF-_ 3-5 mg/kg semana 0, 2, 6 y luego cada 8 semanas IV 4 semanas Seguro hasta ≤ semana 20 CO
(IFX)
Adalimumab Anti-TNF-_ 40 mg/14 días SC 4 semanas Seguro hasta ≤ semana 20 CO
(ADA)
Etanercept Anti-TNF-_ 50 mg/7 días SC 2 semanas Seguro hasta semana 30-32 CO
(ETN)
Golimumab Anti-TNF-_ 50 mg/mes SC 4 semanas SE CO
(GOL) 100 mg/mes en > 100 kg
Certolizumab Anti-TNF-_ 200 mg/14 días SC 4 semanas Seguro todo el embarazo CO
(CTZ)
Anakinra Antagonista del receptor de IL-1 100 mg/día SC 1-2 días NR NR
(ANK) (IL-1Ra)

Rituximab Anti-CD20 1000 mg en días 0 y 15 IV 100 días NR NR1

(RTX) Repetir cada 6 meses si se considera necesario
Abatacept Inhibe la coestimulación de 500-1000 mg/mes según peso IV 25 días NR NR2
(ABT) linfocitos T que expresan CD28 y 125 mg/semana SC SC
bloquea la unión a CD80 y CD86
Tocilizumab Anticuerpo contra el receptor de 8 mg/kg/28 días (< 800 mg/28 días) IV 26 días SE NR
(TCZ) la IL-6 162 mg/7 días SC
Sarilumab Anticuerpo contra el receptor de 200 mg/14 días SC 42 días SE NR
(SAR) la IL-6

CO: compatible, no puede excluirse riesgo para el lactante; IL: interleucina; IV: intravenoso; NR: no recomendado; NR1: NR y hasta los 12 meses de la última dosis; NR2: NR y hasta 14 semanas de la
última dosis; SC: subcutáneo; SE: sin evidencia; TNF: factor de necrosis tumoral; VA: vía de administración.

1684 Medicine. 2021;13(30):1681-93


ma directa) y se mejora su eficacia en uso combinado con
FAMEsc13,14. Los FAMEb se pueden clasificar según su me-
canismo de acción en: a) anticuerpos anti-TNF-_ (IFX,
ADA, ETN, GOL y CTZ); b) antagonistas del receptor de
la IL-1 (ANK); c) anticuerpo anti-CD20 (RTX); d) proteína
de fusión moduladora de la actividad de las células T (ABT)
y e) antagonistas de IL-6 (TCZ y SAR) que se describirán en
los siguientes apartados.
Anticuerpos antifactor de necrosis tumoral alfa. El TNF-_
tiene un papel crítico en la etiopatogenia de la AR. A nivel
local, con la activación de los leucocitos sinoviales, células en-
doteliales, plaquetas, macrófagos (sinoviocitos A), fibroblastos
(sinoviocitos B), condrocitos y osteoclastos. Y a nivel sistémi-
co, en la regulación de la IL-6 y de la respuesta inflamatoria
de fase aguda y de la destrucción articular a través de IL-1. Los
fármacos que bloquean la actividad de la IL-6 producen mejo-
ría sintomática y previenen la progresión radiológica.
Infliximab. Es un anticuerpo monoclonal quimérico huma-
no que inhibe la actividad funcional de TNF-_. Se une de
forma rápida al TNF-_, tanto a la forma soluble como a la
de superficie celular, creando complejos estables. La dosis
recomendada es 3-5 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6 y luego
cada 8 semanas. La administración se realiza en perfusión
intravenosa durante 2 horas, que se podrá acortar a 1 hora en
siguientes dosis, y se mantendrá al paciente en observación
durante al menos 1-2 horas después, en prevención de las
reacciones agudas infusionales. Para prevenirlas, se premedi-
cará al paciente con antihistamínicos, hidrocortisona y para-
cetamol. Las concentraciones plasmáticas de IFX y la forma-
ción de anticuerpos humanos anti-IFX son predictores de
respuesta. Los anticuerpos anti-IFX también se han relacio-
nado con fallo secundario a la terapia y aumentan cuando se
utiliza IFX en monoterapia, por lo que se recomienda trata-
miento conjunto con MTX. Según ficha técnica, IFX está
indicado para la AR moderada a grave, en combinación con
MTX, en pacientes con respuesta insuficiente a FAMEs, o
bien en AR activa, grave y progresiva en adultos no tratados
previamente con FAMEs y en monoterapia en caso de into-
lerancia a MTX. Su eficacia frente a PBO ha sido demostra-
da por los siguientes estudios pivotales:
1. Estudio ATTRACT. Comparó la combinación de MTX
y PBO frente a MTX con distintas combinaciones de IFX
(3 mg/kg/4 semanas, 3 mg/kg/8 semanas, 10 mg/kg/4 sema-
nas y 10 mg/kg/4 semanas) en pacientes con respuesta insu-
ficiente a MTX, con un seguimiento de 54 semanas. Los
pacientes que recibieron IFX-MTX tuvieron una reducción
sostenida de actividad clínica significativamente mayor que
la de MTX más PBO (51,8% frente a 17%). Las pruebas de
calidad de vida (HAQ —Health Assesment Questionnaire—)
fueron significativamente mejores con IFX y no presentó
progresión radiológica. Varios estudios han replicado estos
resultados y proporcionan datos robustos sobre la eficacia de
esta terapia en AR establecida15.
2. Estudio ASPIRE. Evidenció su papel en AR de inicio
reciente sin tratamiento previo con MTX ni FAMEb en pa-
cientes a 54 semanas. Los pacientes que recibieron IFX-MTX
presentaron mejor respuesta clínica, radiológica y funcional,
ARTRITIS REUMATOIDE: TRATAMIENTO
relacionada con mayores niveles de PCR, mejor incluso que
en estudios con AR establecida16.
3. Estudio BeSt. Demostró que el grupo de pacientes tra-
tados con IFX y MTX en un estadio precoz de AR alcanzaba
un mayor porcentaje de pacientes en remisión y sin progre-
sión radiológica17.
Adalimumab. Es un anticuerpo monoclonal humano re-
combinante anti-TNF-_ que se une al TNF y bloquea su
interacción con los receptores p55 y p75 del TNF en la su-
perficie celular, y además modula la respuesta biológica del
TNF responsable de la migración leucocitaria. Está indicado
en AR activa con respuesta insuficiente a FAMEs, incluyendo
MTX, o como monoterapia en caso de intolerancia, o cuan-
do el tratamiento con MTX no sea posible. La dosis indicada
es de 40 mg cada dos semanas por vía subcutánea. Se reco-
mienda su combinación con un FAMEs para mejorar su efi-
cacia y evitar inmunogenicidad. Su eficacia está avalada por
los siguientes estudios:
1. Estudio ARMADA. En pacientes con AR establecida,
24 semanas, doble ciego contra PBO con dosis de 20, 40 y
80 mg por vía subcutánea cada dos semanas y dosis estable de
MTX. Demostró una respuesta significativamente mejor en
el grupo ADA-MTX frente a PBO-MTX en respuesta ACR
y progresión radiológica. Esta buena respuesta se mantuvo
alrededor de 4 años en el seguimiento, con un perfil de segu-
ridad similar a los 6 primeros meses; además, la reducción de
CE o MTX no afectó a la eficacia del fármaco a largo plazo18.
2. Estudio PREMIER. En pacientes con AR de reciente
comienzo, activa y agresiva, sin tratamiento previo con MTX,
con tres grupos: PBO-MTX, ADA 40 mg y ADA-MTX. La
combinación ADA-MTX fue superior en todos los resulta-
dos medidos clínicos y radiológicos. Incluso, después de dos
años de tratamiento, el 49% de los pacientes que recibieron
ADA-MTX mantenían remisión clínica, definida como DAS28
menor a 2,619.
Etanercept. Es una proteína humana dimérica construida ge-
néticamente por fusión del dominio extracelular soluble del
receptor-2 del TNF humano (TNFR2/p75), unido al domi-
nio Fc de la IgG1 humana. La dosis recomendada es de
50 mg por vía subcutánea semanal o, menos frecuente, de
25 mg en dos dosis semanales. Está indicado en AR activa
moderada o grave, en combinación con MTX, cuando la res-
puesta a FAMEs previo ha sido insuficiente. También se puede
administrar en monoterapia. Los siguientes estudios avalan
su eficacia:
1. Estudio TEMPO. Controlado, aleatorizado y doble
ciego en pacientes con AR activa con fallo a FAMEs previo,
se comparó la combinación de ETN-MTX frente a monote-
rapia con MTX y con ETN. Sus resultados fueron significa-
tivamente mejores en respuesta clínica y progresión radioló-
gica en el grupo de combinación ETN-MTX20.
2. Estudio ADORE. En pacientes con AR e insuficiente
respuesta a MTX, se concluyó que la respuesta a ETN en
monoterapia, en sustitución de MTX era similar a la combi-
nación ETN-MTX21.
3. Estudio COMET. En pacientes con AR precoz, sin
tratamiento previo con MTX y alta actividad inflamatoria
Medicine. 2021;13(30):1681-93 1685
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)
(DAS28 superior a 5,1), se demostró mejor respuesta clínica
a ETN-MTX que con MTX en monoterapia, con obtención
de remisión clínica y menor progresión radiológica cuando
eran tratados con la combinación de ETN-MTX que con
MTX en monoterapia22.
Golimumab. Es un anticuerpo monoclonal humano IgG1
específico que impide la unión de las formas soluble y ligada
transmembrana de TNF-_ a su receptor. Está indicado en
AR activa, de moderada a grave, en combinación con MTX,
en pacientes adultos cuando la respuesta a los FAMEs, in-
cluido MTX, ha sido inadecuada. La dosis recomendada es
de 50 mg subcutáneos mensuales. En pacientes con peso su-
perior a 100 kg se pueden administrar 100 mg con periodi-
cidad mensual. La eficacia de GOL frente a PBO está de-
mostrada en los siguientes ensayos:
1. GO-BEFORE. En pacientes con AR precoz sin trata-
miento previo con MTX, se demostró que la combinación de
GOL50mg-MTX era más eficaz que PBO-MTX, GOL100-
PBO y GOL100-MTX en la respuesta ACR50, y progresión
radiológica en la semana 5223.
2. GO-FORWARD. En pacientes con AR activa a pesar
de MTX. Con los mismos 4 grupos, el combinado GOL-MTX
obtuvo mejores resultados en respuesta ACR20, y test de
función física y calidad de vida24.
3. GO-AFTER. En pacientes con AR activa, a pesar del
tratamiento con al menos algún anti-TNF-_, el tratamiento
con GOL en monoterapia, en dosis de 50 mg o 100 mg men-
suales frente a PBO, y permitiendo la combinación con dosis
estable de FAMEsc (MTX, SSZ, HCQ) y CE se obtuvieron
mejores datos de respuesta frente a PBO25.
Certolizumab. Es un anticuerpo monoclonal humanizado en
el que su fragmento Fab, que reconoce el TNF, se conjuga
con polietilenglicol. Esta pegilación mejora su vida media y
reduce su inmunogenicidad, sin perjudicar la afinidad ni la
especificidad del anticuerpo. Está indicado en AR activa mo-
derada o grave, con fallo previo a FAME, incluido MTX, y
en AR activa grave y progresiva que no haya recibido trata-
miento previo con MTX u otros FAMEsc. La dosis inicial
recomendada es de 400 mg (dos inyecciones subcutáneas de
200 mg el mismo día) en las semanas 0, 2 y 4, y posterior-
mente con una dosis de mantenimiento de 200 mg subcutá-
neos cada 2 semanas. Su eficacia se demostró en los estudios
RAPID 1 y RAPID 2, en los que se comparó la combinación
CTZ-MTX frente a PBO-MTX, y donde obtuvo mayor me-
joría clínica y menor progresión radiológica26,27.
Antagonista de la IL-1. Anakinra. Es un antagonista re-
combinante del receptor humano para la IL-1 (IL-1Ra), que
neutraliza la actividad inflamatoria biológica de la IL-1, por
inhibición competitiva de la unión con el receptor de la
IL-1, y también disminuye la resorción ósea y la degrada-
ción del cartílago mediada por IL-1. La dosis recomendada
es de 100 mg/día en dosis única vía subcutánea. Su eficacia
frente a PBO fue demostrada en dos estudios: uno contra
PBO y tres diferentes dosis de 30, 75 y 150 mg/día subcutá-
neo en monoterapia, y un segundo estudio con AR activa
moderada-grave en tratamiento combinado MTX-ANK
1686 Medicine. 2021;13(30):1681-93
combinado con diferentes dosis de ANK. En ambos casos, se
obtuvo mejoría clínica. Su uso no está extendido en la prác-
tica clínica habitual, pues podría ser menos eficaz que los
anti-TNF28.
Anticuerpo monoclonal anti-CD20. Rituximab. Es un
anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano que se
une específicamente al antígeno de membrana CD20. Esta
unión ocasiona la muerte celular de los linfocitos pre-B y B
maduros por lisis mediante complemento, muerte celular
mediada por anticuerpos e inducción de la apoptosis. Está
indicado en pacientes con AR activa grave con respuesta
inadecuada o intolerancia a FAME, incluyendo uno o más
anti-TNF. La dosis recomendada en AR es de 1000 mg en
infusión intravenosa, los días 1 y 15, cada 6 meses. La nece-
sidad de retratamiento no está aclarada aún, pero no debería
ser antes de 6 meses desde la última infusión, y parece que
programar una pauta fija cada 6 meses podría conllevar a
sobretratamiento. Dos estudios han demostrado su eficacia:
1. Estudio DANCER. Demostró la eficacia de RTX
en combinación con MTX en pacientes con fallo a otros
FAMEs, incluyendo FAMEb, con una mejor tasa de respues-
ta de RTX frente a PBO29.
2. Estudio REFLEX. En pacientes con AR activa y res-
puesta inadecuada o intolerancia a algún anti-TNF, demos-
tró su eficacia frente a PBO30.
Proteína de fusión moduladora de la actividad de las cé-
lulas T. Abatacept. Es una proteína de fusión formada por el
dominio extracelular del antígeno 4 (CTLA-4) asociado al
linfocito T citotóxico humano, unido a un fragmento modi-
ficado Fc de la IgG1. ABT bloquea selectivamente una señal
coestimuladora necesaria para la activación de los linfocitos
T que expresan CD28, mediante su unión específica a CD 80
y CD 86. Está indicado en pacientes con AR de moderada a
grave con respuesta inadecuada a FAMEsc, incluyendo MTX
o algún FAMEb anti-TNF. La dosis recomendada varía en
función de la vía de administración y del peso del paciente:
a) vía intravenosa, en función del peso del paciente se admi-
nistrará las semanas 0, 2 y 4 y posteriormente cada mes, 500
mg si pesa menos de 60 kg; 750 mg si pesa entre 60-100 kg
y 1000 mg si pesa más de 100 kg y b) vía subcutánea, 125 mg
un solo día a la semana, cada semana. Su eficacia se demostró
en:
1. Estudio AIM. En pacientes con AR activa a pesar de
tratamiento con MTX, mostró seguridad y eficacia significa-
tiva y mantenida sobre PBO, y con menor progresión radio-
lógica31.
2. Estudio ATTAIN. En pacientes con AR con fallo o
intolerancia a al menos un anti-TNF, se obtuvo una respues-
ta significativa mayor que PBO32.
3. Estudio ATTEST. Es el primer estudio «head-to-head»
entre fármacos, en el que los pacientes recibieron la combi-
nación de ABT-MTX, IFX-MTX o PBO-MTX. Las com-
binaciones de MTX con FAMEb demostraron similar efica-
cia, pero ABT-MTX un mejor perfil de seguridad33.
Antagonistas de la IL-6. Tocilizumab. Es un anticuerpo
monoclonal IgG1 recombinante humanizado dirigido contra

el receptor de la IL-6, en sus formas TABLA 3
Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad sintéticos dirigidos
soluble y transmembrana (IL-6Rs
e IL-6Rm). El bloqueo de la IL-6
produce una reducción marcada de Tofacitinib
los reactantes de fase aguda. Está (TOF)
indicado en pacientes con AR de Baricitinib
moderada a grave y respuesta in- (BAR)
adecuada a FAMEsc o FAMEb, y Upadacitinib
en AR activa grave en combinación (UPA)
con MTX. Existen dos formatos de JAK: Janus kinasa; VO: vía oral.
administración: 8 mg/kg vía intra-
venosa con pauta mensual y 162 mg
por vía subcutánea y en pauta semanal. La dosis máxima re-
comendada intravenosa, en pacientes con un peso superior a
100 kg, no podrá ser mayor de 800 mg. La eficacia está ava-
lada por:
1. Estudio AMBITION. En pacientes con AR activa sin
tratamiento previo, TCZ en monoterapia demuestra mayor
tasa de respuesta que con MTX34.
2. Estudio OPTION. En pacientes con AR activa y fallo
previo a MTX, la combinación de TCZ-MTX fue superior
a PBO35.
3. Estudio LITHE. Demostró que en pacientes con AR
activa y respuesta inadecuada a MTX, la combinación de
TCZ-MTX prevenía la progresión del daño estructural ra-
diológico frente a PBO36.
4. Estudio ADACTA. En pacientes con AR y respuesta
inapropiada a MTX, TCZ en monoterapia fue superior a
ADA en monoterapia, pero fallos en el diseño del estudio
deberían hacernos interpretar con cautela los resultados37.
Sarilumab. Anticuerpo monoclonal humano IgG1 que se
une específicamente a los receptores IL-6Ra, solubles y de
membrana. Está indicado en pacientes con AR activa de mo-
derada a grave que no han respondido adecuadamente o que
no toleran uno o más FAMEsc. La posología recomendada
es de 200 mg subcutáneos cada 2 semanas. Su eficacia se ha
demostrado en varios estudios pivotales:
1. Estudio MOBILITY. Compara dos dosificaciones de
SAR-MTX (150 y 200 mg de SAR) contra PBO-MTX en
pacientes con AR y respuesta inadecuada a MTX, obtenien-
do mejor tasa de respuesta y remisión DAS28 y menor pro-
gresión radiológica38.
2. Estudio TARGET. En pacientes con AR activa de mo-
derada a severa con fallo a anti-TNF, que recibieron la com-
binación de SAR-MTX (150 y 200 mg de SAR), también
mostraron, como en MOBILITY, una mejor tasa de respues-
ta y remisión DAS2839.
3. Estudio MONARCH. La eficacia de SAR en monote-
rapia obtuvo mejor tasa de respuesta y remisión por DAS28,
aunque los datos deben interpretarse con cautela por un di-
seño poco adecuado40.
Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad
sintéticos dirigidos
Los FAMEsd son un nuevo grupo de moléculas sintéticas di-
rigidas contra dianas terapéuticas que interfieren vías espe-
cíficas de transducción de señales para un grupo de cinasas
intranucleares. Los FAMEsd son moléculas pequeñas, de ad-
ARTRITIS REUMATOIDE: TRATAMIENTO
Generación Vías de inhibición Posología Embarazo Lactancia
Primera JAK1/3, JAK2 VO 5 mg/12 horas Contraindicado Contraindicado
Primera JAK1, JAK2 VO 4 mg/diario Contraindicado Desconocido
Segunda JAK1, JAK1/3 VO 15 mg/diario Contraindicado Desconocido
ministración oral, que pueden actuar contra varias dianas, a
diferencia de los FAMEb que son grandes proteínas comple-
jas, de administración parenteral y mecanismo de acción extra-
celular contra una única diana. Las cinasas o JAK son una fa-
milia de proteínas tirosin-kinasa que modulan la señalización
intracelular a través de la activación de factores de transcrip-
ción STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) y
estos STAT transcriben múltiples genes relacionados con la
inflamación. La familia de las JAK está compuesta por JAK1,
JAK2, JAK3 y tirosin-kinasa 2 (Tyk2). Todas ellas son ubicuas,
a excepción de la JAK3, que es exclusiva de las células hema-
topoyéticas. Esta vía está implicada en el crecimiento, la super-
vivencia, el desarrollo y la diferenciación de múltiples células,
en especial las inmunológicas y hematopoyéticas. En la actua-
lidad, disponemos para el tratamiento de la AR de tres inhibi-
dores JAK (tabla 3). Los de primera generación son TOF y
BAR y el de segunda generación es UPA.
Tofacitinib. Inhibe todas las vías JAK, en especial JAK1,
JAK3 y TyK2. Fue el primer FAMEsd para la AR, con indi-
cación en la AR de moderada a grave con fallo o intolerancia
a uno o más FAMEsc. La dosis recomendada es 5 mg/12
horas, vía oral. En algunos pacientes se ha observado leuco-
penia, linfopenia, elevación de colesterol HDL y LDL y de
las transaminasas. Su eficacia se demostró en varios estudios:
1. Estudio ORAL Start. Se comparó TOF en monotera-
pia frente a MTX, en pacientes con AR que no habían reci-
bido tratamiento previo con MTX. El tratamiento con TOF
demostró una mejor respuesta clínica y mayores tasas de re-
misión según DAS28, con menor progresión radiológica41.
2. Estudio ORAL Solo. En pacientes con AR y fallo a un
FAME se comparó TOF en monoterapia frente a PBO y ob-
tuvo mejores resultados clínicos y remisión según DAS2842.
También ha demostrado eficacia la combinación con
FAMEsc como TOF-MTX y en monoterapia43,44.
Baricitinib. Inhibe la JAK1 y JAK2. Está indicado en AR mo-
derada a grave, con respuesta insuficiente o intolerancia a uno
o varios FAMEsc. La dosis recomendada es de 4 mg diarios,
vía oral, y de 2 mg diarios en pacientes mayores de 75 años,
con infecciones crónicas o recurrentes, y en aquellos pacientes
que han alcanzado la remisión con dosis de 4 mg diarios. En
el estudio RA-BUILD, en pacientes con AR con fallo o into-
lerancia a uno o más FAMEsc, la combinación BAR-FAMEsc
alcanzó una mejor tasa de respuesta, y en calidad de vida y
remisión según SDAI y DAS2845. El estudio RA-BEACON
Medicine. 2021;13(30):1681-93 1687
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)
demostró superioridad en pacientes con AR y fallo previo o
intolerancia a FAMEb (anti-TNF y no anti-TNF)46.
Upadacitinib. Es un inhibidor selectivo de JAK1 o JAK1/3.
Está indicado en pacientes con AR moderada a grave con
intolerancia o fallo previo a MTX. La dosis recomendada es
de 15 mg por vía oral, en una única toma diaria. Su eficacia
se ha demostrado en el estudio SELECT-NEXT, en pacien-
tes con AR y fallo o intolerancia a FAMEsc47; el estudio
SELECT-BEYOND, en pacientes con AR y fallo o intoleran-
cia a FAMEb48 y en el estudio SELECT-MONOTHERAPY,
en pacientes con AR y resistencia a MTX49, en los que se
observaron mejores resultados en respuesta clínica, remisión
DAS28 y test de calidad de vida, función física, fatiga y rigi-
dez matutina.
Seguridad del tratamiento farmacológico
en la artritis reumatoide
La seguridad con los FAMEb y FAMEsd continúa preocupan-
do antes de indicar su utilización. Los registros nacionales de
terapias biológicas, como el español BIOBADASER, propor-
cionan datos y conclusiones sobre la seguridad de estos fárma-
cos a corto y largo plazo. Aunque suelen mostrar peculiarida-
des individuales, la mayoría de ellos tienen un perfil de
seguridad similar. Se dispone de mayor experiencia de uso e
información de seguridad en el grupo de los anti-TNF50.
La monitorización de los tratamientos biológicos se rea-
lizará antes de su inicio, con la evaluación y gestión de posi-
bles riesgos, y cada 3 meses con la anamnesis, exploración y
analíticas de la práctica clínica habitual.
Las infecciones son más frecuentes en la AR, y especial-
mente en pacientes mayores y en los primeros meses de tra-
tamiento con FAME clásico o biológico. Su etiología es por
gérmenes habituales y oportunistas, en tracto respiratorio,
urinario y piel, y quizá predispuesta por comorbilidades y el
uso de CE, más que por el uso del FAME. La expresión clí-
nica de las infecciones está disminuida en estos pacientes, por
lo que es muy importante mantener la sospecha y la vigilan-
cia estrecha. Ante una infección, se suspenderá el tratamien-
to con FAMEs y FAMEb hasta su resolución. Las infecciones
recidivantes pueden ser una causa de la suspensión perma-
nente del tratamiento. En estos pacientes se recomienda es-
pecialmente la vacunación anual antigripal y antineumocóci-
ca. La vacunación con virus vivos está contraindicada. El
riesgo de tuberculosis aumenta con los anti-TNF (en espe-
cial los monoclonales) y otras dianas, pero no con ABT. Se
puede reactivar una hepatitis B, en especial con RTX, pero
no existiría riesgo de reactivación de hepatitis C.
En cuanto a neoplasias, el uso de FAMEs y FAMEb no
parece aumentar el riesgo de neoplasias sólidas, aunque pu-
diera existir un riesgo de neoplasias cutáneas no melanoma,
linfoma y cáncer de cérvix. En el caso del linfoma, se ha des-
crito un mayor riesgo asociado, pero en la AR y otras enfer-
medades inflamatorias este riesgo ya está incrementado. Por
último, antes de indicar estos tratamientos en pacientes con
antecedentes oncológicos se aconseja empíricamente cum-
plir el límite de 5 años libre de enfermedad.
1688 Medicine. 2021;13(30):1681-93
Las alteraciones hematológicas más frecuentes son neu-
tropenia con TCZ e hipogammaglobulinemia con RTX. Los
anti-TNF están contraindicados en pacientes con insuficien-
cia cardíaca, pues podrían empeorarla y parece que tendrían
un efecto beneficioso sobre el riesgo de cardiopatía isquémi-
ca al evitar el desarrollo de aterosclerosis por el buen control
de la inflamación.
En los primeros meses de tratamiento, puede aparecer
inmunogenicidad con la formación de anticuerpos anti-FAMEb
que podrían causar reacciones infusionales y pérdida de efi-
cacia al fármaco o fallo secundario. La asociación de MTX al
tratamiento biológico disminuirá la formación de estos anti-
cuerpos. Otras reacciones autoinmunes son: a) formación de
anticuerpos antinucleares (ANA) y anti-DNA con poca re-
percusión clínica y, aunque suelen desaparecer al suspender
la terapia biológica, se han descrito casos de lupus inducido;
b) aumento de riesgo de padecer una enfermedad desmieli-
nizante, y se contraindica su uso en estos pacientes, en parti-
cular, los anti-TNF; c) desarrollo de psoriasis paradójica,
incluso sin antecedentes personales ni familiares previos que,
si no respondiera a tratamiento local, sería causa de suspen-
sión y d) sarcoidosis inducida.
Se ha descrito un empeoramiento de la neumopatía in-
tersticial previa en pacientes tratados con FAMEb, en espe-
cial anti-TNF, por lo que su indicación y uso deberá ser muy
cuidadoso, y también se han comunicado casos de perfora-
ción intestinal con TCZ. En caso de intervención quirúrgica
programada, se recomienda la suspensión previa del trata-
miento al menos dos semividas del fármaco.
En cuanto al riesgo de los FAMEb durante el embarazo,
los anti-TNF y ANK están catalogados como categoría B de
la FDA (no hay descritos riegos en seres humanos y se acep-
ta su uso durante el embarazo), TOF, BAR y UPA como ca-
tegoría X (contraindicados en embarazo) y, el resto, categoría
C (no puede descartarse riesgo fetal y su utilización debe
realizarse valorando el factor riesgo/beneficio). En la mayo-
ría de las guías no contraindican el uso de los anti-TNF en
los primeros meses, ya que durante ese período no se produ-
ce paso placentario y no se ha observado un mayor riesgo de
malformaciones fetales. CTZ parece ser el más seguro en el
embarazo, pues al carecer de fracción Fc no se podría produ-
cir el paso placentario. Aun así, son limitados los datos de
exposición durante el embarazo a los FAMEb. En cuanto a la
lactancia, la GUIPCAR no considera compatibles con la lac-
tancia a los FAMEb50, mientras que el grupo de expertos de
la EULAR (European League Against Rheumatism) acepta a los
anti-TNF51. Los autores de esta actualización recomenda-
mos medidas anticonceptivas seguras, efectuar la retirada y
lavado del fármaco antes de la concepción, y una individua-
lizada y cuidadosa evaluación de cada caso apoyado en la evi-
dencia disponible que valore el riesgo/beneficio.
Estrategias en el tratamiento de la artritis
reumatoide
Estrategia treat to target
El tratamiento por objetivos (T2T o treat to target) como
estrategia de control estricto del tratamiento de la AR pro-
 ARTRITIS REUMATOIDE: TRATAMIENTO

puesto en el estudio TICORA52 ha TABLA 4

Medidas de actividad de la enfermedad en la artritis reumatoide
sido aceptado por la comunidad
reumatológica. El T2T se basa en Actividad
tratar a los pacientes con AR para Índice Fórmula
Remisión Baja Moderada Alta
alcanzar un objetivo terapéutico
DAS28 NAD28, NAT28, VSG o PCR y VSP ≤ 2,6 > 2,6-3,2 > 3,2–5,1 > 5,1
concreto, la remisión clínica (DAS SDAI NAD28 + NAT28 + VGP + VGM + PCR ≤ 3,3 > 3,3-11 > 11-26 > 26
28 menor a 2,6 o SDAI igual o CDAI NAD28 + NAT28 + VGP + VGM ≤ 2,8 > 2,8-10 > 10-22 > 22
menor a 3,3) o, en su defecto, con- AR: artritis reumatoide; CDAI: índice de actividad clínica de la enfermedad (Clinical Disease Activity Index); DAS28: puntuación
seguir mantener la enfermedad de la enfermedad valorando 28 articulaciones (Disease Activity Score); NAD: número de articulaciones dolorosas; NAT: número
articulaciones tumefactas; PCR: proteína C reactiva; SDAI: índice simplificado de la actividad de la enfermedad (Simplfied Disease
con la actividad más baja posible Activity Index); VGM: valoración global del médico (en una escala de 0-10 cm); VGP: valoración global del paciente (en una escala
de 0-10 cm);VSG: velocidad de sedimentación globular; VSP: valoración global de la salud del paciente (en una escala de 0-100).
(DAS 28 menor a 3,3 o SDAI
3,3-11)52,53. El T2T recomienda el
uso de índices compuestos basados en el recuento del nú- Tratamiento no farmacológico de la artritis
mero de articulaciones dolorosas, número de articulaciones reumatoide
tumefactas, los parámetros inflamatorios (PCR o VSG), la
valoración global del paciente y/o la valoración global del En tratamiento no farmacológico de la AR es muy importan-
médico53 (tabla 4). Estos índices compuestos deben reali- te para alcanzar el estadio de remisión, prevenir y tratar la
zarse en cada visita, que será mensual si la AR está muy
TABLA 5
activa o trimestral si ya se ha conseguido el objetivo de re-
Recomendaciones de la Sociedad Española de Reumatología (SER)
misión, con el fin de obtener una mejor evaluación de la para el manejo y uso de fármacos en la artritis reumatoide (2014)
actividad de la AR y permitir así el ajuste de la medicación
1 Se recomienda el inicio de tratamiento con FAME sintéticos en cuanto se realice
siguiendo el algoritmo EULAR54 (fig. 1). Sin embargo, esta el diagnóstico de AR
estrategia debe ser flexible y tener en cuenta otros factores 2 Se recomienda, como objetivo terapéutico, obtener un estado de remisión clínica
o, en su defecto, un grado de baja actividad inflamatoria de forma persistente,
como la seguridad del paciente y las comorbilidades asocia- evaluado por índices objetivos y validados
das que pueda presentar. Además, se deberá evaluar la fun- 3 3a. Se recomienda la monitorización frecuente de la actividad de la enfermedad
cionalidad y el daño estructural y de la calidad de vida de en pacientes con AR
3b. Dicha frecuencia será cada 1-3 meses si la enfermedad está activa, se ha
nuestros pacientes. iniciado un nuevo tratamiento o no se ha alcanzado el objetivo terapéutico
3c. Dicha frecuencia será cada 3-6 meses una vez alcanzado el objetivo
Criterios ACR/EULAR de remisión terapéutico
3d. Se debe adecuar el tratamiento con FAME a los 3 meses del inicio de la
de la artritis reumatoide última pauta de tratamiento si no hay mejoría y a los 6 meses si no se ha
La definición de remisión, según los criterios ACR/EULAR alcanzado el objetivo terapéutico

de 201153, sería: a) número de articulaciones dolorosas me-
nor o igual a 1; b) número de articulaciones tumefactas menor
o igual a 1; c) PCR menor o igual a 1 mg/dl y d) evaluación
global del paciente menor o igual a 1 (en una escala de 0 a
10). Se considera que el paciente con AR está en remisión
si cumple los 4 criterios. En caso de utilizar índices com-
puestos de actividad (tabla 4), EULAR recomienda el Sim-
ple Disease Activity Index (SDAI) igual o inferior a 3,3 como
mejor índice, frente a DAS28 o Clinical Disease Activity In-
dex (CDAI).
Consensos y recomendaciones
de las sociedades científicas
La Sociedad Española de Reumatología (SER) actualizó
en 2014 sus recomendaciones sobre el manejo y el uso de
fármacos en la AR como referencia para los profesionales
implicados en la atención de estos pacientes55. En ellas
también se determina que el fin terapéutico debe ser el
inicio precoz del tratamiento, con el objetivo de alcanzar
la remisión clínica. Asigna un papel central a MTX como
FAMEsc de referencia, actualiza las indicaciones de los
FAMEb disponibles y su optimización y enfatiza la impor-
tancia de los factores pronósticos y comorbilidades a la
hora de elegir la mejor estrategia terapéutica. Estas reco-
mendaciones se recogen en la tabla 5. De igual forma, se
actualizaron en 2016 las recomendaciones EULAR para el
manejo de la AR con FAME biológicos y sintéticos que se
recogen en la tabla 654.
4 Se recomienda incluir MTX en la estrategia terapéutica inicial de los pacientes
con AR
5 5a. En los casos en que exista una contraindicación para MTX, se recomienda
iniciar el tratamiento con otros FAME sintéticos, de los cuales el más utilizado en
nuestro país es leflunomida
5b. Sulfasalazina es también una alternativa terapéutica eficaz
6 6a. Se recomienda el uso de FAME sintéticos, ya sea en monoterapia o en terapia
combinada, en los pacientes con AR que no los hayan tomado previamente.
6b. Esta recomendación es independiente del uso concomitante de
glucocorticoides
7 Se recomienda el uso de bajas dosis de glucocorticoides en el tratamiento inicial
de la AR (en combinación con uno o más FAME sintéticos) durante los primeros
meses y reducir la dosis progresivamente con el objetivo de su retirada definitiva
8 Cuando el objetivo terapéutico no se ha alcanzado con la primera estrategia de
uso de FAME sintético, se pueden utilizar otros FAME sintéticos en terapia
secuencial o combinada o añadir un biológico en función de las características
del paciente y la presencia de factores de mal pronóstico
9 En pacientes con AR activa en los que se considere indicado comenzar terapia
con un biológico se pueden utilizar, en combinación con MTX/otros FAME
sintéticos, fármacos anti-TNF, abatacept, tocilizumab o, en determinadas
circunstancias, rituximab
10 En pacientes con intolerancia o contraindicación a FAME sintéticos se puede
utilizar tratamiento biológico en monoterapia. En este caso se puede considerar
como opción preferente tocilizumab
11 11a. Se recomienda que, después del fracaso a un primer FAME biológico, el
paciente sea tratado con otro FAME biológico
11b. Si el primero ha sido un anti-TNF, el paciente puede recibir otro anti-TNF u
otro FAME biológico con un mecanismo de acción diferente
12 12a. En pacientes con AR establecida en remisión o baja actividad persistente se
puede considerar reducir progresivamente las dosis de biológico, sobre todo si
están tratados en combinación con FAME sintéticos
12b. No se recomienda la suspensión del tratamiento biológico sin reducción
previa por el alto riesgo de recaída
13 A la hora de definir el objetivo terapéutico y la estrategia de tratamiento,
incluidos los ajustes de dosis, además de los parámetros de actividad de la
enfermedad y de la progresión del daño estructural, se debe tener en cuenta la
presencia de comorbilidades y la seguridad del fármaco
AR: artritis reumatoide; FAME: fármaco modificador de la enfermedad; MTX: metotrexato;
TNF: factor de necrosis tumoral.

Medicine. 2021;13(30):1681-93 1689

 ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)

Fase I Diagnóstico de artritis reumatoide

No Contraindicación para MTX Sí

Iniciar Combinar con Iniciar LFN

MTX + CE a corto plazo + o SSZ

Mejoría a 3 meses y Continuar y reducir dosis

objetivo a 6 meses Sí si remisión mantenida

No

Fallo fase I
Vaya a fase II

Fase II Fallo por pérdida de eficacia

Toxicidad en fase I

Sí Factores de mal pronóstico No

Iniciar Mejoría a 3 meses y Cambiar o añadir 2° FAMEs (LFN,

No
FAMEb o JAKi objetivo a 6 meses SSZ,MTX mono ± combinación)

Sí

Mejoría a 3 meses Continuar y reducir dosis

Sí si remisión mantenida
Objetivo a 6 meses

No

Fallo fase II
Vaya a fase III

Fase III Fallo por pérdida de eficacia Continuar y reducir dosis

Toxicidad en fase II si remisión mantenida

Sí

Cambio de FAMEb (ABT, TCZ, RTX) Mejoría a 3 meses y

o 2° anti-TNF_ o iniciar JAKi objetivo a 6 meses

Otro
FAMEb o FAMEs No

Fig. 1. Estrategia de tratamiento de la artritis reumatoide. ABT: abatacept; CE: glucocorticoides; FAMEb: fármacos modificadores de la enfermedad bilológicos; FAMEs:
fármacos modificadores de la enfermedad sintéticos; JAKi: inhibidores janus kinasa; LFN: leflunomide; MTX: metotrexate; RTX: rituximab; SSZ: sulfasalazina; TCZ:
tocilizumab; TNF-_: factor de necrosis tumoral alfa. Modificada del algoritmo EULAR 2016.

1690 Medicine. 2021;13(30):1681-93

 ARTRITIS REUMATOIDE: TRATAMIENTO

TABLA 6 dolor y la rigidez articular. La termoterapia con calor local

Recomendaciones de la EULAR para el manejo de la artritis reumatoide
con fármacos modificadores de la enfermedad sintéticos y biológicos (2019) puede ser útil en articulaciones no inflamadas para disminuir
las contracturas y mejorar los arcos de movimientos. La apli-
1 Debe instaurarse el mejor tratamiento posible, basado en la toma conjunta de
decisiones entre paciente y reumatólogo cación del frío local, peor tolerada por el paciente, puede ser
2 Las decisiones del tratamiento deben basarse de forma conjunta en la actividad útil para reducir la inflamación. La estimulación eléctrica
de la enfermedad, la seguridad del paciente y otro tipo de factores como son las transcutánea reduce la intensidad del dolor y mejora la fuer-
comorbilidades y la progresión en el daño estructural
3 Los reumatólogos son los principales especialistas que se deben encargar del
za muscular con una eficacia transitoria. Otras técnicas como
manejo de pacientes con AR ultrasonido, magnetoterapia y laserterapia no disponen de
4 La AR genera altos costes de carácter individual, social y médico que deben ser evidencia suficiente para recomendarlas en la práctica clínica
considerados a la hora del manejo de esta enfermedad
habitual. La terapia ocupacional puede ayudar a mejorar o
5 El tratamiento con FAMEs debe comenzar una vez que su diagnóstico se haya
establecido mantener su capacidad en las actividades de la vida diaria y
6 El objetivo terapéutico a alcanzar debe ser la remisión o la baja actividad clínica prevenir la incapacidad laboral, para lo que se centra en las
de la enfermedad
áreas de autocuidado, productividad y ocio, dentro del entor-
7 La monitorización debe ser frecuente, cada 1-3 meses, en caso de enfermedad
activa. La terapia debe ajustarse si no hay mejoría tras 3 meses desde el inicio no cultural y social del paciente. El terapeuta ocupacional y
del tratamiento o si el objetivo no se ha llegado a alcanzar antes de los 6 meses el médico rehabilitador valorarán las indicaciones de ayuda
8 MTX debe considerarse la primera estrategia terapéutica técnica y de uso de ortesis y férulas. El podólogo también
9 En caso de contraindicación o intolerancia a MTX, LFN o SSZ deben
considerarse como parte de la estrategia (primera línea) del tratamiento tiene un papel crucial en la patología del pie de los pacientes
10 Se deben considerar ciclos cortos de glucocorticoides al inicio o cambio del con AR.
tratamiento con FAMEs hasta el control de la enfermedad y deben ser retirados
de forma gradual hasta su suspensión, tan pronto como sea posible
11 Si el objetivo del tratamiento no se alcanza con la primera estrategia con un
Ejercicio
FAME sintético, en ausencia de factores de mal pronóstico se debe considerar El ejercicio físico ha demostrado claros beneficios en estos
el cambio a otro FAME sintético
pacientes. La resistencia al ejercicio y la fuerza muscular sue-
12 Si el objetivo del tratamiento no se alcanza con la primera estrategia con un
FAME sintético, en presencia de factores de mal pronóstico, se debe considerar len están disminuidas en pacientes con AR, y el dolor secun-
la adición de un FAME biológico o una terapia dirigida dario a la inflamación puede conducir a la atrofia muscular
13 Los FAMEs biológicos o terapias dirigidas deben ser combinadas con FAMEs
convencionales; en caso de uso en monoterapia, las terapias contra IL-6 o las por reducir la actividad física y evitar la movilidad. Por tanto,
terapias dirigidas presentan algunas ventajas frente al resto de FAMEs biológicos desde el diagnóstico de AR se implementará un programa de
14 En caso de fallo a un FAME biológico o a una terapia dirigida, los pacientes ejercicio físico aeróbico y de fortalecimiento muscular, flexi-
deben ser tratados con otro FAME biológico u otra terapia biológica; en caso de
fallo a anti-TNF, los pacientes pueden recibir un segundo anti-TNF o cambiar de bilidad, destreza manual, coordinación, equilibrio y preven-
diana terapéutica
ción de caídas.
15 En caso de alcanzar una remisión persistente tras la retirada de los
glucocorticoides, se debe considerar una desintensificación de los tratamientos
con FAMEs biológicos o terapias dirigidas, especialmente si se encuentran
combinadas con FAMEs convencionales
16 Si un paciente se encuentra en remisión persistente, se puede considerar una Responsabilidades éticas
reducción de la dosis o el intervalo de los FAMEs convencionales
AR: artritis reumatoide; EULAR: European League Against Rheumatism; FAME: fármaco Protección de personas y animales. Los autores declaran
modificador de la enfermedad; FAMEs: FAME sintético; IL: interleucina; LFN: leflunomida;
MTX: metotrexato; SSZ: sulfasalazina; TNF: factor de necrosis tumoral. que para esta investigación no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.

discapacidad y reducir otros riesgos consecuencia de la en- Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
fermedad. este artículo no aparecen datos de pacientes.

Educación Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los

La educación del paciente con AR y su familia va dirigida a autores declaran que en este artículo no aparecen datos de
aceptar el diagnóstico y a afrontar las consecuencias en su pacientes.
vida diaria. Es preciso que el paciente sea colaborador activo
en la toma de decisiones terapéuticas. La educación en la AR
estará dirigida por un equipo multidisciplinar, centrado en el Conflicto de intereses
paciente, con un reumatólogo, enfermera especializada y
otros como fisioterapia, psicología, etc. Las terapias conduc- Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
tuales, relajación y el mindfulness podrían ser útiles para
afrontar la fatiga, el dolor y la ansiedad.
Bibliografía
Rehabilitación, terapia física y ocupacional
Los objetivos del tratamiento rehabilitador son facilitar, • Importante •• Muy importante
mantener y recuperar la capacidad funcional y la indepen-
dencia del paciente. Se debe iniciar de forma conjunta con el
✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
tratamiento farmacológico para disminuir el dolor y conser- ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
var la fuerza, la flexibilidad y el equilibrio y prevenir o corre- ✔ Epidemiología

gir deformidades. La aplicación de agentes físicos en regio- 1. Baecklund E, Iliadou A, Askling J, Ekbom A, Backlin C, Granath F, et al.
nes sintomáticas tiene como objetivo principal disminuir el Association of chronic inflammation, not its treatment, with increased

Medicine. 2021;13(30):1681-93 1691

ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)
lymphoma risk in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006;54(3):
692-701.
✔
2. Agca R, Heslinga SC, Rollefstad S, Heslinga M, McInnes IB, Peters MJ,
et al. EULAR recommendations for cardiovascular disease risk manage-
ment in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflamma-
tory joint disorders: 2015/2016 update. Ann Rheum Dis. 2017;76(1):17-
28.
✔
3. Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, Burmester GR, Dougados M,
Kerschbaumer A, et al. EULAR recommendations for the management
of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying
antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis. 2020;79(6):685-99.
✔
4. Sanmartí R, García-Rodríguez S, Álvaro-Gracia JM, Andreu JL, Balsa A,
Cáliz R, et al. 2014 update of the Consensus Statement of the Spanish
Society of Rheumatology on the use of biological therapies in rheumatoid
arthritis. Reumatol Clin. 2015;11(5):279-94.
5. Strehl C, Bijlsma JW, de Wit M, Boers M, Caeyers N, Cutolo M, et al.
Defining conditions where long-term glucocorticoid treatment has an
acceptably low level of harm to facilitate implementation of existing re-
commendations: viewpoints from an EULAR task force. Ann Rheum Dis.
2016;75(6):952-7.
✔
6. Hardy RS, Raza K, Cooper MS. Therapeutic glucocorticoids: mecha-
nisms of actions in rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol. 2020;16(3):
133-44.
✔
7. Schiff MH, Jaffe JS, Freundlich B. Head-to-head randomised, crossover
study of oral versus subcutaneous methotrexate in patients with rheuma-
toid arthritis: drug-exposure limitations of oral methotrexate at doses ≥
15 mg may be overcome with subcutaneous administration. Ann Rheum
Dis. 2014;73:1549-51.
✔
8. Cohen S, Cannon GW, Schiff M, Weaver A, Fox R, Olsen N, et al. Two-
year, blinded, randomized, controlled trial of treatment of active rheuma-
toid arthritis with leflunomide compared with methotrexate. Utilization
of Leflunomide in the Treatment of Rheumatoid Arthritis Trial Investi-
gator Group. Arthritis Rheum. 2001;44(9):1984-92.
✔
9. Scott DL, Smolen JS, Kalden JR, van de Putte LB, Larsen A, Kvien TK,
et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide: two year
follow up of a double blind, placebo controlled trial versus sulfasalazine.
Ann Rheum Dis. 2001;60(10):913-23.
10. Smolen JS, Emery P, Kalden JR, Van Riel PL, Dougados M, Strand CV,
et al. The efficacy of leflunomide monotherapy in rheumatoid arthritis:
towards the goals of disease modifying antirheumatic drug therapy.
J Rheumatol Suppl. 2004;71:13-20.
✔
11. Cutolo M, Bolosiu H, Perdriset G; LEADER Study Group. Efficacy and
safety of leflunomide in DMARD-naive patients with early rheumatoid
arthritis: comparison of a loading and a fixed-dose regimen. Rheumato-
logy (Oxford). 2013;52(6):1132-40.
12. Jorge AM, Melles RB, Zhang Y, Lu N, Rai SK, Young LH, et al. Hydro-
xychloroquine prescription trends and predictors for excess dosing per
recent ophthalmology guidelines. Arthritis Res Ther. 2018;20(1):133.
13. Kerschbaumer A, Sepriano A, Smolen JS, van der Heijde D, Dougados M,
van Vollenhoven R, et al. Efficacy of pharmacological treatment in rheu-
matoid arthritis: a systematic literature research informing the 2019 up-
date of the EULAR recommendations for management of rheumatoid
arthritis. Ann Rheum Dis. 2020;79:744-59.
✔
14. Smolen JS, Landewé R, Bijlsma J, Burmester G, Chatzidionysiou K, Dou-
gados M, et al. EULAR recommendations for the management of rheu-
matoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antir-
heumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis. 2017;76:960-77.
✔
15. Maini R, St Clair EW, Breedveld F, Furst D, Kalden J, Weisman M, et al.
Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal anti-
body) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomi-
tant methotrexate: a randomised phase III trial. ATTRACT Study Group.
Lancet. 1999;354:1932-9.
✔
16. Smolen JS, Van Der Heijde DM, St Clair EW, Emery P, Bathon JM,
Keystone E, et al. Predictors of joint damage in patients with early rheu-
matoid arthritis treated with high-dose methotrexate with or without
concomitant infliximab: results from the ASPIRE trial. Arthritis Rheum.
2006;54:702-10.
✔
17. Goekoop-Ruiterman YP, De Vries-Bouwstra JK, Allaart CF, van Zeben
D, Kerstens PJ, Hazes JM, et al. Clinical and radiographic outcomes of
four different treatment strategies in patients with early rheumatoid ar-
thritis (the BeSt study): A randomized, controlled trial. Arthritis Rheum.
2005;52:3381-90.
18. Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, Moreland LW, Weisman MH,
Birbara CA, et al. Adalimumab, a fully human anti-tumour necrosis factor
alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in
patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial. Arthritis
Rheum. 2003;48:35-45.
19. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, Cohen SB, Pavelka K, van
Vollenhoven R, et al. The PREMIER study: a multicenter, randomized,
double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus
methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients
with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous
methotrexate treatment. Arthritis Rheum. 2006;54:26-37.
20. van der Heijde D, Klareskog L, Rodríguez-Valverde V, Codreanu C, Bo-
losiu H, Melo-Gomes J, et al. Comparison of etanercept and methotrexa-
te, alone and combined, in the treatment of rheumatoid arthritis: two-
1692 Medicine. 2021;13(30):1681-93
year clinical and radiographic results from the TEMPO study, a
double-blind, randomized trial. Arthritis Rheum. 2006;54:1063-74.
21. van Riel PL, Freundlich B, MacPeek D, Pedersen R, Foehl JR, Singh A;
ADORE Study Investigators. Patient-reported health outcomes in a trial
of etanercept monotherapy versus combination therapy with etanercept
and methotrexate for rheumatoid arthritis: the ADORE trial. Ann Rheum
Dis. 2008;67:1104-10.
22. Emery P, Breedveld FC, Hall S, Durez P, Chang DJ, Robertson D, et al.
Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of metho-
trexate and etanercept in active, early, moderate to severe rheumatoid
arthritis (COMET): a randomised, double-blind, parallel treatment trial.
23.
Lancet. 2008;372:375-82.
Emery P, Fleischmann RM, Moreland LW, Hsia EC, Strusberg I, Durez
P, et al. Golimumab, a human anti-tumor necrosis factor alpha monoclo-
nal antibody, injected subcutaneously every four weeks in methotrexate
naive patients with active rheumatoid arthritis: twenty-four-week results
of a phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled
study of golimumab before methotrexate as first-line therapy for early
onset rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2009;60(8):2272-83.
24. Keystone EC, Genovese MC, Klareskog L, Hsia EC, Hall ST, Miranda
PC, et al. Golimumab, a human antibody to tumour necrosis factor
{alpha} given by monthly subcutaneous injections, in active rheumatoid
arthritis despite methotrexate therapy: the GO-FORWARD Study. Ann
25.
Rheum Dis. 2009;68:789-96.
Smolen JS, Kay J, Doyle MK, Landewé R, Matteson EL, Wollenhaupt J,
et al. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis after
treatment with tumour necrosis factor alpha inhibitors (GO-AFTER stu-
dy): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase
26.
III trial. Lancet. 2009;374(9685):210-21.
Keystone E, Heijde D, Mason D Jr, Landewé R, Vollenhoven RV, Combe
B, et al. Certolizumab pegol plus methotrexate is significantly more effec-
tive than placebo plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: fin-
dings of a fifty-two-week, phase III, multicenter, randomized, double
blind, placebo-controlled, parallel-group study. Arthritis Rheum. 2008;58(11):
3319-29.
✔
27. Smolen JS, Landewé RB, Mease P, Brzezicki J, Mason D, Luijtens K, et
al. Efficacy and safety of certolizumab pegol plus methotrexate in active
rheumatoid arthritis: the RAPID 2 study. A randomised controlled trial.
Ann Rheum Dis. 2009a;68:797-804.
28. Thaler K, Chandiramani DV, Hansen RA, Gartlehner G. Efficacy and
safety of anakinra for the treatment of rheumatoid arthritis: an update of
the Oregon Drug Effectiveness Review Project. Biologics. 2009;3:485-98.
✔
29. Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, Schechtman J, Szcze-
panski L, Kavanaugh A, et al. The efficacy and safety of rituximab in pa-
tients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment:
results of a phase IIB randomized, double-blind, placebo-controlled, do-
se-ranging trial. Arthritis Rheum. 2006;54:1390-400.
30. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, Dougados M, Furie RA, Genovese
MC, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour
necrosis factor therapy: results of a multicenter, randomized, double-
blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and
safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum. 2006;54:2793-806.
✔
31. Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Abud-
Mendoza C, et al. Effects of abatacept in patients with methotrexate-re-
sistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med.
2006;144:865-76.
32. Genovese MC, Becher JC, Schiff M, Luggen M, Sherrer Y, Kremer J, et
al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor
alpha inhibition. N Engl J Med. 2005;353(11):1114-23.
33. Schiff M, Keiserman M, Codding C, Songcharoen S, Berman A, Nayiager
S, et al. Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in AT-
TEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-
controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate
response to methotrexate. Ann Rheum Dis. 2008;67:1096-103.
✔
34. Jones G, Sebba A, Gu J, Lowenstein MB, Calvo A, Gómez-Reino JJ, et al.
Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monothe-
rapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBI-
TION study. Ann Rheum Dis. 2010;69:88-96.
✔
35. Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, Ramos-Remus C, Rovensky J,
Alecock E, et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizu-
mab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-
blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet. 2008;371:987-97.
36. Fleischmann R, Burgos-Vargas R, Skopouli FN, et al. Tocilizumab inhi-
bits radiographic progression, improves physical function, and gains effi-
cacy over time: LITHE 2 year. Ann Rheum Dis. 2010;69Suppl3:384.
✔
37. Gabay C, Emery P, van Vollenhoven R, Dikranian A, Alten R, Pavelka K,
et al. Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for
treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, double-
blind, controlled phase 4 trial. Lancet. 2013;381:1541-50.
✔
38. Strand V, Kosinski M, Chen CI, Joseph G, Rendas-Baum R, Graham
NM, et al. Sarilumab plus methotrexate improves patient-reported
outcomes in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate res-
ponses to methotrexate: results of a phase III trial. Arthritis Res Ther.
2016;18(1):198.
39. Fleischmann R, van Adelsbert J, Lin Y, Castelar-Pinheiro GD, Brzezicki
J, Hrycaj P, et al. Sarilumab and nonbiologic disease-modifying antirheu-

matic drugs in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate
response or intolerance to tumor necrosis factor inhibitors. Arthritis
Rheum. 2017;69:277-90.
✔
40. Burmester GR, Lin Y, Patel R, van Adelsberg J, Mangan EK, Graham
NM, et al. Efficacy and safety of sarilumab monotherapy versus adalimu-
mab monotherapy for the treatment of patients with active rheumatoid
arthritis (MONARCH): a randomised, double-blind, parallel group phase
41.
III trial. Ann Rheum Dis. 2017;76:840-7.
Lee EB, Fleischmann R, Hall S, Wilkinson B, Bradley JD, Gruben D, et
al. Tofacitinib versus Methotrexate in Rheumatoid Arthritis. N Engl J
Med. 2014;370; 2377-86.
✔
42. Fleischmann R, Kremer JM, Cush J, Schulze-Koops H, Connell CA,
Bradley JD, et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in
rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012;367:495-507.
✔
43. Burmester GR, Blanco R, Charles-Schoeman C, Wollenhaupt J, Zerbini
C, Benda B, et al. Tofacitinib (CP-690,550) in combination with metho-
trexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate
response to tumour necrosis factor inhibitors: A randomised phase 3 trial.
Lancet. 2013;381:451-60.
✔
44. Van Vollenhoven RF, Fleischmann R, Cohen S, Lee EB, García Meijide
JA, Wagner S, et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheuma-
toid arthritis. N Engl J Med. 2012;367:508-19.
45. Dougados M, Van Der Heijde D, Chen Y, Greenwald M, Drescher E, Liu
J, et al. LB0001 Baricitinib, an Oral Janus Kinase (JAK)1/JAK2 Inhibitor,
in patients with active rheumatoid arthritis (RA) and an inadequate res-
ponse to CDMARD therapy: Results of the phase 3 RA-build study. Ann
Rheum Dis. 2015;74:79.
46. Genovese M, Kremer J, Zamani O, Ludivico C, Krogulec M, Xie L, et al.
OP0029 baricitinib, an oral Janus Kinase (JAK)1/JAK2 inhibitor, in pa-
tients with active rheumatoid arthritis (RA) and an inadequate response
to TNF inhibitors: results of the phase 3 RA-beacon study. Ann Rheum
Dis. 2015;74:75-6.
✔
47. Burmester GR, Kremer JM, Bosch FVD, Kivitz A, Bessette L, Li Y, et al.
Safety and effcacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis
and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying
ARTRITIS REUMATOIDE: TRATAMIENTO
anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): A randomised, double-blind,
placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2018;391:2503-12.
48. Genovese MC, Fleischmann R, Combe B, Hall S, Rubbert-Roth A,
Zhang Y, et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active
rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheu-
matic drugs (SELECT-BEYOND): A double-blind, randomised contro-
lled phase 3 trial. Lancet. 2018;391:2513-24.
✔
49. Smolen JS, Pangan AL, Emery P, Rigby W, Tanaka Y, Vargas JI, et al.
Upadacitinib as monotherapy in patients with active rheumatoid arthritis
and inadequate response to methotrexate (SELECT-MONOTHERA-
PY): A randomised, placebo-controlled, double-blind phase 3 study. Lan-
cet. 2019;393:2303-11.
✔
50. Grupo de trabajo de la GUIPCAR. Guía de Práctica Clínica para el Ma-
nejo de Pacientes con Artritis Reumatoide. Madrid: Sociedad Española de
Reumatología; 2019. Disponible en: https://www.ser.es/guipcar/ [consul-
tado 6 nov 2020].
51. Götestam Skorpen C, Hoeltzenbein M, Tincani A, Tincani A, Fischer-
Betz R, Elefant E, et al. The EULAR points to consider for use of antir-
heumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation.
Ann Rheum Dis. 2016;75(5):795-810.
✔
52. Grigor C, Capell H, Stirling A, McMahon AD, Lock P, Vallance R, et al.
Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis
(the TICORA study): a single-blind randomised controlled trial. Lancet.
2004;364:263-9.
53. Felson DT, Smolen JS, Wells G, Zhang B, van Tuyl LH, Funovits J, et al.
American College of Rheumatology/European League Against Rheuma-
tism provisional definition of remission in rheumatoid arthritis for clini-
cal trials. Arthritis Rheum. 2011;63:573-86.
✔
54. Smolen JS, Breedveld FC, Burmester GR, Bykerk V, Dougados M, Emery P,
et al. Treating rheumatoid arthritis to target: 2014 update of the recommen-
dations of an international task force. Ann Rheum Dis. 2016;75(1):3-15.
✔
55. Sanmartí R, García-Rodríguez S, Álvaro-García JM, Andreu JL, Balsa A,
Cáliz R, et al. 2014 update of the Consensus Statement of the Spanish
Society of Rheumatology on the use of biological therapies in rheumatoid
arthritis. Reumatol Clin. 2015;11(5):279-94.
Medicine. 2021;13(30):1681-93 1693