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Artritis Reumatoide
Josef S. Smolen1, Daniel Aletaha1, Anne Barton2, Gerd R. Burmester3, Pablo Emery4,5,
Gary S. Firestein6, Arthur Kavanaugh6, Iain B McInnes7, Daniel H. Salomón8, Vibeke
Strand9y Kazuhiko Yamamoto10
Resumen | La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune, inflamatoria y crónica que afecta principalmente a las articulaciones y está asociada con

autoanticuerpos que se dirigen a varias moléculas, incluidos los autoepítopos modificados. La identificación de nuevos autoanticuerpos ha mejorado la precisión

diagnóstica y los criterios de clasificación recientemente desarrollados facilitan el reconocimiento y el estudio de la enfermedad en las primeras etapas de su curso. Las

nuevas herramientas de evaluación clínica pueden caracterizar mejor los estados de actividad de la enfermedad, que se correlacionan con la progresión del daño y la

discapacidad, y permiten un mejor seguimiento. Además, una mejor comprensión de la patogenia de la AR a través del reconocimiento de células y citoquinas clave ha

llevado al desarrollo de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. En conjunto, la mejor comprensión de los procesos patogénicos implicados, el uso

racional de medicamentos establecidos y el desarrollo de nuevos medicamentos y herramientas de evaluación confiables han alterado drásticamente la vida de las

personas con AR en las últimas 2 décadas. Las estrategias actuales apuntan a la derivación temprana, el diagnóstico temprano y el inicio temprano de una terapia efectiva

dirigida a la remisión o, al menos, a una baja actividad de la enfermedad, con una rápida adaptación del tratamiento si no se alcanza este objetivo. Este enfoque de tratar al

objetivo previene la progresión del daño articular y optimiza el funcionamiento físico, el trabajo y la participación social. baja actividad de la enfermedad, con rápida

adaptación del tratamiento si no se alcanza este objetivo. Este enfoque de tratar al objetivo previene la progresión del daño articular y optimiza el funcionamiento físico, el

trabajo y la participación social. baja actividad de la enfermedad, con rápida adaptación del tratamiento si no se alcanza este objetivo. Este enfoque de tratar al objetivo

previene la progresión del daño articular y optimiza el funcionamiento físico, el trabajo y la participación social.

En este Manual, analizamos la epidemiología, la fisiopatología, el diagnóstico y el tratamiento de la AR.

Correspondencia a JSS División
de Reumatología,
Departamento de Medicina 3,
Universidad Médica de Viena,
Waehringer Guertel 18–20,
1090 Viena, Austria.
josef.smolen@
meduniwien.ac.at
Número de artículo: 18001
doi:10.1038/nrdp.2018.1 Publicado
en línea el 8 de febrero de 2018
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad articular
inflamatoria crónica de naturaleza autoinmune caracterizada por
autoanticuerpos contra la inmunoglobulina G (IgG; es decir, el
factor reumatoide (RF)) y proteínas citrulinadas (es decir,
anticuerpos anti-proteína citrulinada (ACPA)). Si no se trata lo
suficiente, la AR puede provocar daños articulares acumulativos y
una discapacidad irreversible. La AR es una enfermedad
heterogénea, con presentación clínica variable y mecanismos
patogénicos involucrados entre individuos con el mismo
diagnóstico formal o en diferentes etapas de la enfermedad. De
hecho, aunque los autoanticuerpos son una característica
importante de la AR (AR seropositiva), algunos individuos son
negativos para estos autoanticuerpos (AR seronegativa). La
enfermedad es compleja e involucra factores ambientales que
desencadenan la enfermedad en individuos genéticamente
susceptibles.1(HIGO. 1).
Durante las últimas 2 décadas, hemos sido testigos de nuevos
conocimientos genéticos y patogénicos y una actualización de los
criterios de clasificación que comprenden información de cohortes de
pacientes con AR muy temprana, así como autoanticuerpos
recientemente caracterizados para facilitar el reconocimiento
temprano de la enfermedad. También se han informado nuevos
desarrollos en la evaluación de enfermedades y estrategias
terapéuticas, y la evolución y aprobación de una variedad de terapias
novedosas. En conjunto, la tremenda evolución del campo ha
mejorado considerablemente los pronósticos de la mayoría
individuos con AR. Aunque todavía no podemos curar la AR, la
remisión es ahora un objetivo alcanzable. Sin embargo, muchos
pacientes aún no pueden alcanzar la remisión y se necesita más
trabajo para brindar a cada paciente el beneficio del éxito
terapéutico.
Este manual básico sobre la AR proporciona los conocimientos más
recientes sobre la epidemiología, la genética, la fisiopatología, los
métodos de diagnóstico, la evaluación clínica y el tratamiento de la AR.
Además, este Manual examina las necesidades aún no satisfechas y
brinda una perspectiva sobre cómo abordar los problemas pendientes
para lograr un futuro aún más brillante para todas las personas con
AR.
Epidemiología
Prevalencia mundial
Aunque se desconoce la prevalencia de la AR en algunas regiones
debido a la falta de estudios epidemiológicos sólidos, las tasas
informadas parecen bastante constantes en muchas poblaciones2. La
mayoría de los estudios epidemiológicos sobre la AR se han realizado
en países occidentales y muestran una prevalencia de la AR en el rango
de 0,5 a 1,0 % en personas de raza blanca.2,3. Aunque los estudios
epidemiológicos sólidos son limitados en otras áreas, los pocos datos
que tenemos apuntan hacia un rango similar. Por ejemplo, la
prevalencia de la AR en Kinshasa, República Democrática del Congo, es
del 0,6 % en la población negra general y del 0,9 % en personas negras
mayores de 18 años.

RESEÑAS DE LA NATURALEZA |PRIMEROS DE ENFERMEDADES VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 |1

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Direcciones de los autores
1División de Reumatología, Departamento de Medicina 3, Universidad Médica de Viena,
Waehringer Guertel 18–20, 1090 Viena, Austria.2Arthritis Research UK Centre for Genetics and
Genomics and NIHR Manchester Biomedical Research Centre, Manchester Academic Health
Sciences Centre, The University of Manchester and Central Manchester Foundation Trust,
Manchester, Reino Unido.3Departamento de Reumatología e Inmunología Clínica, Charité –
Universitätsmedizin Berlin, Berlín, Alemania.4Instituto de Medicina Reumática y
Musculoesquelética de Leeds, Universidad de Leeds, Hospital Chapel Allerton, Leeds, Reino
Unido.5NIHR Leeds Biomedical Research Centre, Leeds Teaching Hospitals NHS Trust, Leeds,
Reino Unido.6División de Reumatología, Alergia e Inmunología, Facultad de Medicina de la
Universidad de California–San Diego, La Jolla, CA, EE. UU.7Instituto de Inmunidad a las
Infecciones e Inflamación, Universidad de Glasgow, Glasgow, Reino Unido.8División de
Reumatología, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA, EE. UU.9División de Inmunología y
Reumatología, Universidad de Stanford, Palo Alto, CA, EE. UU.10Laboratorio de Enfermedades
Autoinmunes, Centro RIKEN de Ciencias Médicas Integrativas, Yokohama, Japón.
que parece ser similar a los números reportados en los países
occidentales4. Sin embargo, la prevalencia de la AR difiere entre
etnias. Se ha informado una alta prevalencia de 5 a 6% en
poblaciones de nativos americanos.5. Los índices de prevalencia
ajustados fueron 0,45, 0,69 y 1,02 para las mujeres de
ascendencia hispana, asiática o afroamericana, respectivamente,
en comparación con las mujeres blancas, como se presenta en un
resumen de la reunión.6. Finalmente, se han reportado
diferencias geográficas, aunque los estudios son limitados. Por
ejemplo, se ha notificado una prevalencia más baja en el sur de
Europa que en el norte de Europa.3.
Factores de riesgo
Se sabe que varios factores de riesgo están involucrados en el
desarrollo de la AR, incluida la genética, el sexo femenino y los factores
ambientales. Los factores de riesgo ambientales propuestos incluyen
el tabaquismo, la exposición a la sílice, los agentes infecciosos, la
deficiencia de vitamina D, la obesidad y los cambios en la microbiota(
HIGO. 1), aunque los estudios para algunos de estos factores no son
muy robustos.
Genética.La AR tiene un fuerte componente genético. Por ejemplo, los
estudios de gemelos han estimado que la heredabilidad (la proporción
de la variación fenotípica que se debe a la variación genética en una
población) de la AR es ~60 %7. Esto se refiere a pacientes con AR que
son positivos para ACPA.8, mientras que las estimaciones en la
enfermedad seronegativa son más bajas9. Sin embargo, los gemelos
idénticos muestran una concordancia de enfermedad de solo 12 a 15%,
lo que indica que los factores no codificantes juegan un papel
importante en la susceptibilidad.
Antígeno leucocitario humano clase II específico (HLA; también
conocidos como loci del complejo principal de histocompatibilidad
(MHC), que codifican moléculas MHC que pueden contener el epítopo
compartido, muestran una asociación muy fuerte con la AR10. El
epítopo compartido es un motivo de aminoácido específico
comúnmente codificado por algunos alelos del locus relacionado con el
antígeno D (DR) del HLA, especialmenteHLA‑DRB1*01y HLA‑DRB1*04,
que se asocian significativamente con el riesgo de desarrollar AR10. Sin
embargo, también se han identificado otros locus de riesgo con
asociaciones más débiles, la mayoría de los cuales están asociados con
vías inmunitarias e inflamatorias.11,12. Estudios de asociación del
genoma completo13–15con mapeo finodieciséis, enfoques de genes
candidatos10,17–20y un metanálisis12de estudios de asociación de todo el
genoma que involucran a más de 100 000 individuos,
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combinado con, entre otros, anotación funcional y análisis
de vías, han identificado ~ 100 loci en todo el genoma que
albergan variantes de susceptibilidad a la AR. Muchas de las
proteínas codificadas por estos genes pueden ser el objetivo
de agentes terapéuticos.12. Aunque muchos alelos se asocian
débilmente con la AR y probablemente interactúen con otros
genes y el medio ambiente21, se han observado efectos
acumulativos modestos cuando varios alelos de riesgo están
presentes22. Además, se han revelado diferencias genéticas
entre la AR ACPA positiva y ACPA negativa.23. Por ejemplo,
variantes enHLA‑DRB1,PTPN22, NEGRO,ANKRD55yIL6STse
asocian con la AR independientemente del estado
serológico, mientras queAFF3,CD28yTNFAIP3 se encuentran
sólo en la AR seropositiva yprlyNFIAse encuentran solo en la
AR seronegativa23,24.
Las variantes asociadas con la AR comúnmente se asignan a
regiones potenciadoras25, que puede regular uno o más genes en
ubicaciones distantes de una manera específica para el tipo de
célula. Por lo tanto, las variantes de susceptibilidad genética que
se asignan a regiones aparentemente diferentes de un
cromosoma pueden regular el mismo gen.26,27. Comprender esta
regulación compleja es vital para definir qué genes son
importantes en qué tipos de células para la predisposición a la
AR, lo que, a su vez, contribuirá a la identificación de las vías clave
que conducen a la enfermedad y permitirá la estratificación de la
población de AR en grupos según la causa. ruta.
Hasta ahora, la mayoría de los estudios se han centrado en
comprender la susceptibilidad a la AR, pero igualmente importantes
son los estudios que tienen como objetivo identificar biomarcadores
de la gravedad de la enfermedad. De hecho, varios genes de
susceptibilidad a la AR también están asociados con la gravedad (por
ejemplo,HLA‑DRB1,IL2RA,1 DKK,GRZB, MMP9ySPAG16)28,29. Sin
embargo, está surgiendo evidencia que respalda la existencia de genes
que están asociados solo con la gravedad, incluidosFOXO3(REFS 28,30). De
manera similar, predecir el éxito del tratamiento sería un gran avance,
pero aún no se han identificado biomarcadores genéticos de manera
sólida y consistente, en parte debido a los tamaños de muestra
pequeños y el poder limitado de los estudios.31.
Epigenética.Los estudios han demostrado que las variantes genéticas
asociadas con la AR están enriquecidas en marcas epigenéticas de
cromatina activa en CD4+células T auxiliares25. La epigenética, incluida
la metilación del ADN y la acetilación de histonas, podría tener un
papel en el desarrollo de la AR. En pares de gemelos monocigóticos
discordantes para AR, la metilación del ADN en EXOSC1(que codifica
una proteína involucrada en la degradación del ARN) difería entre el
gemelo afectado y el no afectado32. El mayor estudio de metilación del
ADN de la AR en individuos no relacionados identificó nueve grupos
con un patrón de metilación diferencial en la región HLA en
comparación con controles sanos, lo que sugiere que el efecto
genético de las variantes de riesgo HLA actúa, en parte, en virtud de la
metilación alterada del ADN33. La metilación del ADN proporciona un
mecanismo a través del cual los factores ambientales pueden inducir
cambios en la actividad celular. Por ejemplo, en fumadores, los niveles
de metilación fueron más altos en individuos con AR ACPA positivo que
portaban elHLA‑DRB1alelo de riesgo que en aquellos que no portaban
el alelo de riesgo; esta diferencia en la metilación no se observó en los
no fumadores34. Curiosamente, dos estudios han informado que se
producen diferentes patrones de metilación y transcripción del ADN en
células similares a fibroblastos.
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sinoviocitos (FLS) de diferentes articulaciones en pacientes con AR; este
hallazgo puede proporcionar un mecanismo para explicar por qué la
AR tiende a ser simétrica y afecta algunas articulaciones más
severamente que otras35.
Sexo.En general, las mujeres tienen entre dos y tres veces más
probabilidades de desarrollar AR que los hombres.36. De hecho, el riesgo
acumulado a lo largo de la vida de desarrollar AR de inicio en la edad adulta
se ha estimado aproximadamente en un 3,6 % para las mujeres y un 1,7 %
para los hombres.37. La mayor frecuencia de AR en mujeres se atribuye, en
parte, a los efectos estimulantes de los estrógenos sobre el sistema
inmunitario; sin embargo, el papel de los factores hormonales en el
desarrollo de la AR sigue siendo controvertido.38. En las mujeres, la
nuliparidad a menudo aumenta el riesgo de AR, mientras que el embarazo a
menudo se asocia con la remisión de la enfermedad, aunque los brotes de la
enfermedad son comunes en el período posparto. En las mujeres, la AR suele
el epítopo compartido y el tabaquismo pueden aumentar el riesgo 20
veces o más en comparación con los no fumadores que no portan el
epítopo compartido42. El tabaquismo actual se asocia con mayores
niveles de citocinas proinflamatorias y mayor actividad de la
enfermedad de la AR43. El aumento del riesgo asociado con el
tabaquismo podría estar mediado por modificaciones epigenéticas, ya
que fumar se asoció significativamente con la hipometilación de ciertas
regiones del ADN, mientras que el tratamiento con fármacos
antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) indujo la
hipermetilación de las mismas regiones44. Curiosamente, se cree que
los componentes inhalados del humo del cigarrillo que no son nicotina
aumentan el riesgo de AR, mientras que el componente del tabaco no
lo hace.45. Sin embargo, la asociación entre fumar y la AR sigue siendo
controvertida ya que algunos estudios reportan evidencia
contradictoria.41,46.

volverse sintomática alrededor de la mediana edad o en el momento de la
menopausia. Los hombres tienen un inicio más tardío de la enfermedad, es
más probable que sean positivos para FR y tengan títulos más altos de ACPA
39.
De fumar.Fumar tabaco aumenta el riesgo de AR de forma gradual,
con una duplicación del riesgo entre los fumadores actuales con un
historial de consumo de tabaco de 20 paquetes por año en
comparación con los no fumadores.40,41. La asociación entre el
consumo de tabaco y la AR es más fuerte o incluso restringida a la
enfermedad positiva para ACPA en individuos con al menos una copia
del epítopo compartido.42. En efecto, la interacción entre el
Inhalación de polvo.La exposición a la sílice es un factor de
riesgo ambiental para la AR47. De hecho, un estudio de bomberos
y otros socorristas expuestos al polvo en el sitio del colapso del
World Trade Center en 2001 en Nueva York, Estados Unidos,
encontró un mayor riesgo de enfermedades autoinmunes
sistémicas, incluida la AR.48. El polvo contenía cemento
pulverizado, sílice, asbesto, fibras de vidrio y otros materiales.
También se encontró que la exposición ocupacional al polvo textil
está significativamente asociada con un mayor riesgo de
desarrollar AR en una población de mujeres malayas49. La
asociación se observó tanto para la AR con ACPA positivo como
para la AR con ACPA negativo.

Factores de riesgo Postraduccional

Factores de riesgo genéticos (60% del riesgo) modificaciones
• Genes de susceptibilidad (por ejemplo,HLA-DRB1) Por ejemplo, la citrulinación
• Modificaciones epigenéticas Factores de riesgo Pérdida de inmunotolerancia
no genéticos (40% del riesgo) en sitios mucosos.
• De fumar
• microbiota
• sexo femenino Formación de autoanticuerpos Expansión de la
• dieta occidental Por ejemplo, ACPA y RF perfil de autoanticuerpos
• Factores étnicos

Sin autoinmunidad detectable Inicio de la autoinmunidad Propagación de la autoinmunidad

Susceptibilidad a la AR R preclínica A AR temprana AR establecida

Sin síntomas ni signos asintomático Temprano indiferenciado AR clasificable

de autoinmunidad autoinmunidad simptomático artritis
Aumento de los niveles de autoinmunidad
citocinas, quimiocinas
y CRP en la circulación

Cápsula de la articulación

Cartílago

Inmune
Sinovial
célula

Hueso

Saludable Posible célula inmune Célula inmune Infiltración de células inmunitarias, hiperplasia de la
articulación infiltración, pero a menudo normal infiltración capa de revestimiento y formación de pannus

Figura 1 |Desarrollo y progresión de la AR.Tanto los factores de riesgo genéticos como propagación de la autoinmunidad contra autoproteínas modificadas, que
los no genéticos contribuyen a la artritis reumatoide (AR), y es probable que se requieran puede ocurrir años antes del inicio de la sinovitis subclínica (inflamación del
múltiples factores de riesgo antes de que se alcance un umbral superior sinovio) y síntomas clínicos. ACPA, anticuerpo anti-proteína citrulinada; PCR,
que RA se activa. La progresión de la enfermedad implica el inicio y proteína C reactiva; FR, factor reumatoide.

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a Microbiota.La enfermedad periodontal también se asocia

Factores de riesgo y susceptibilidad
con un mayor riesgo de desarrollar AR50. Aunque la
enfermedad periodontal y la AR parecen clínicamente muy
Citrulinación y generación de neo-epítopos distintas, su patogenia guarda similitudes con la inflamación
crónica y las erosiones óseas inflamatorias. Curiosamente, se
Peptidil arginina Peptidil citrulina
cree que la asociación entre la AR y la enfermedad
periodontal está mediada en parte por la microbiota oral,
activación celular por ejemplo,Porphyromonas gingivalis51yAggregatibacter
APC actinomycetemcomitans52(vea abajo).
Aparte de la microbiota periodontal, la microbiota intestinal puede
Mucosa macrófago desempeñar un papel importante en la enfermedad, y la diversidad de
(en boca, pulmón
y tripa) la microbiota intestinal se reduce en las personas con AR en
comparación con la población general. De hecho, los taxones raros,
Carga y migración de antígenos
como Actinobacteria, se expanden en individuos con AR, mientras que
la diversidad de taxones abundantes se reduce.53. Curiosamente, los
b Célula T activada niveles intestinales dePrevotella copriparecen marcar una enfermedad

célula T temprana, ya que esta bacteria es más común en pacientes no

tratados con AR de nueva aparición que en aquellos con AR establecida
TCR
CMH o en aquellos que no tienen AR54. En un estudio reciente, los péptidos
de dos nuevos autoantígenos con homología de secuencia significativa
autoanticuerpos con péptidos dePrevotellay otras especies de bacterias intestinales
Célula B
(por ejemplo, fueron aisladas de moléculas HLA-DR de pacientes con AR55. Este
ACPA y RF)
hallazgo apoya un vínculo entre el medio ambiente, la autoinmunidad
y la enfermedad. En cuanto a los virus, el papel de la infección por
Secundario Reclutamiento de leucocitos parvovirus B19 en la AR aún no se ha dilucidado por completo.56, pero
tejidos linfoides y respuestas inflamatorias la infección por el virus Chikungunya, que generalmente conduce a
una poliartralgia aguda (dolor en varias articulaciones), puede

C Sinovial progresar ocasionalmente a patologías similares a la AR57.

Curiosamente, la infección por el virus de Epstein-Barr (EBV) se ha
FLS
asociado con la AR y otros trastornos autoinmunitarios durante
muchas décadas.58.

CCL19 TNF RANGO Auto- IL-6

CCL21 IL-1 TNF anticuerpos MMP Otros.Los factores modificables del estilo de vida también se han
IL-6 GM-CSF IL-6 prostaglandinas implicado en la AR. Por ejemplo, la obesidad se ha asociado de
IL-8 IL-2 leucotrienos
quimiocinas IL-17 miARN manera constante e independiente con un aumento modesto en
IFNγ RANGO el riesgo de AR posterior, con una razón de probabilidad de 1,45
en aquellos con un índice de masa corporal (IMC) de ≥30 kg por
d Cartílago y hueso segundo golpe m2en comparación con aquellos con un IMC de <25 kg por m2
(REFERENCIA 59). Se encontró una asociación modesta entre el
destrucción del cartílago
consumo moderado de alcohol a largo plazo y un riesgo reducido
Articulación

destrucción ósea
Daño articular
Figura 2 |Mecanismos implicados en la iniciación y progresión de la artritis reumatoide. a|Las
modificaciones postraduccionales, como la citrulinación o la carbamilación, en la mucosa pueden crear
neoepítopos que pueden ser reconocidos por el sistema inmunitario adaptativo. b|Estos péptidos
alterados son presentados por células presentadoras de antígenos (APC), activan una respuesta
inmunitaria adaptativa en los tejidos linfoides y provocan la formación de autoanticuerpos. C|Las células
del estroma (como los sinoviocitos similares a fibroblastos (FLS)), las APC y los macrófagos pueden
activarse localmente y producir una variedad de factores inflamatorios. La respuesta autoinmune
provocada por el sistema inmunitario desencadena la inflamación sinovial, pero puede requerir un
segundo golpe, como la formación de complejos inmunitarios y la activación del complemento, para
inducir o aumentar la producción de citoquinas y la fuga vascular sinovial.d|Las acciones paracrinas y
autocrinas de las citocinas, junto con las respuestas inmunitarias adaptativas persistentes, pueden
perpetuar la enfermedad y, en última instancia, conducir a la destrucción del cartílago y los huesos.
APCAs, anticuerpos anti-proteína citrulinada; CCL19, ligando 19 de quimiocina CC; CCL21, ligando 21 de
quimiocina CC; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; MHC, complejo
de AR60. Las mujeres con alta sintomatología de trastorno de
estrés postraumático también tienen mayor riesgo de desarrollar
AR61. Se ha encontrado que el bajo nivel socioeconómico, incluido
el bajo nivel educativo, está asociado con peores resultados de la
AR, aunque los estudios que respaldan esta posibilidad requieren
una mayor expansión.62.
Mortalidad
La enfermedad cardiovascular es la causa más común de muerte
prematura en personas con AR. Los pacientes con AR tienen altas
tasas de prevalencia de factores de riesgo cardiovascular; Se ha
informado que las tasas de hipertensión, diabetes mellitus,
hiperlipidemia y obesidad son del 18,6 %, 6,0 %, 9,9 % y 4,4 %,
respectivamente.63. Los factores serológicos y genéticos pueden
tener un papel en la identificación de personas con AR que tienen
un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular.64. Un análisis
prospectivo del Estudio de salud de las enfermeras informó que

mayor de histocompatibilidad; miARN, microARN; MMP, metaloproteinasa de matriz; RANKL, ligando las mujeres con AR tenían un mayor riesgo de mortalidad total
activador del receptor del factor nuclear-κB; FR: factor reumatoide; TCR, receptor de células T; TNF, factor (HR = 1,40; IC del 95 %: 1,25–1,57) en comparación con aquellas
de necrosis tumoral. sin AR; enfermedad respiratoria

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a b C

Figura 3 |Características histológicas de sinovitis y destrucción articular en AR. a|La sinovitis asociada con la artritis reumatoide (AR) se
caracteriza por hiperplasia de la capa de revestimiento (flechas), infiltración de células inmunitarias en el revestimiento subyacente e
hipervascularización (puntas de flecha).b|Muchos sinoviocitos similares a macrófagos (tinción azul basada en la tinción de CD68) y
sinoviocitos similares a fibroblastos sobreexpresan el factor de necrosis tumoral (tinción marrón).C|Osteoclasto (flecha) con origen en la
membrana sinovial que invade el hueso. Ampliaciones: panela(50×), tablerob(400×) y panelC(800×).

la mortalidad (HR = 2,06; IC del 95 %: 1,51 a 2,80) y la mortalidad
por enfermedades cardiovasculares (HR = 1,45; IC del 95 %: 1,14 a
1,83) aumentaron particularmente, pero no así la mortalidad por
cáncer (HR = 0,93; IC del 95 %: 0,74 a 1,15) . El riesgo de
mortalidad por enfermedades respiratorias aumenta
aproximadamente tres veces en mujeres con AR seropositivas en
comparación con aquellas sin ARsesenta y cinco. Sin embargo, con las
estrategias de tratamiento actuales, ya no se observa mortalidad
prematura.66.
Mecanismos/fisiopatología Curso de
la enfermedad
AR preclínica.En la mayoría de los pacientes, la patogenia de la AR
comienza años antes de que la enfermedad clínica sea evidente,
aunque también es posible un inicio agudo que refleje una
perturbación inmunitaria inmediata.67. Por lo tanto, se considera que la
AR es un continuo que comienza con una etapa de alto riesgo o
susceptibilidad que se basa principalmente en factores genéticos y
avanza a través de la AR preclínica antes de que se desarrolle la
inflamación articular (AR temprana). Los factores ambientales operan a
través de este continuo. En última instancia, la AR establecida se
desarrolla en aquellos que no han resuelto por sí mismos(HIGO. 1). Se
cree que los mecanismos discretos operan a lo largo de este continuo
patológico, creando oportunidades para intervenciones específicas del
estadio y del individuo que podrían anular o incluso prevenir la
enfermedad establecida.
El desarrollo de la AR está determinado por un genotipo
predisponente sobre el cual operan factores ambientales y genéticos
para finalmente dar como resultado la respuesta sinovial inflamatoria y
destructiva.(HIGO. 2). La forma en que los factores de riesgo
ambientales contribuyen a la enfermedad no se comprende por
completo. Sin embargo, parece que los factores estresantes, por
ejemplo, en el humo del cigarrillo pueden actuar sobre las células en
los sitios de la mucosa y promover la conversión postraduccional del
aminoácido arginina a citrulina en una variedad de proteínas, incluidas
las proteínas intracelulares (como las histonas) y las proteínas de la
matriz. (por ejemplo, fibronectina, colágeno, fibrinógeno, enolasa y
vimentina) a través de la inducción de peptidil arginina deiminasas en
un proceso llamado citrulinación (también conocido como
deiminación)68(HIGO. 2a). La citrulinación también puede ser inducida
por la microbiota:P. gingivalis, que es común en la enfermedad
periodontal, expresa peptidil arginina deiminasas y puede inducir la
citrulinación y, por lo tanto, promover la generación de ACPA69.
Además,
A. actinomycetemcomitans, que produce una toxina
que aumenta la entrada de calcio en los neutrófilos, puede
conducir a la citrulinación de péptidos y se ha implicado
recientemente en la etiología de la AR52.
Después de la citrulinación u otras modificaciones
postraduccionales (por ejemplo, acetilación o carbamilación), los
péptidos alterados se unen a los heterodímeros de la proteína
MHC, especialmente aquellos que contienen el epítopo
compartido, lo que lleva a la presentación del antígeno a las
células T, que a su vez estimulan a las células B para sintetizar un
rango de anticuerpos que reconocen proteínas propias, incluidos
RF (dirigidos a IgG) y ACPA (dirigidos a proteínas citrulinadas)70.71(
HIGO. 2b). Curiosamente, este proceso podría considerarse una
respuesta inmunitaria normal a un antígeno alterado en lugar de
una verdadera autoinmunidad. También es probable que otros
mecanismos de modificación de proteínas, como la acetilación o
la carbamilación no enzimática, conviertan las proteínas propias
en objetivos para la generación de autoanticuerpos.72.
La presencia de ACPA circulantes, otros anticuerpos (como RF)
y citocinas y quimiocinas proinflamatorias circulantes se puede
detectar hasta 10 años antes del inicio de la enfermedad clínica,
lo que apunta a una activación inmunitaria durante el período
preclínico. La presencia de ACPA, pero también de RF, se asocia
con un curso de la enfermedad más agresivo y, por lo tanto,
puede usarse no solo como marcador de diagnóstico sino
también como marcador de pronóstico.73–77. Los ACPA son
heterogéneos, pero su fina especificidad (es decir, el perfil exacto
de reconocimiento de péptidos) no parece predecir el curso
clínico78,79. Sin embargo, las muestras de biopsia sinovial de
individuos con autoanticuerpos positivos a menudo son
normales, incluso en presencia de artralgia.80, aunque también
puede encontrarse infiltración sinovial con células inflamatorias
en ausencia de signos y síntomas clínicos81. La presencia de ACPA
por sí sola no es suficiente para causar sinovitis; Es probable que
se requiera un golpe adicional (por ejemplo, formación de
complejos inmunitarios, activación del complemento o daño
microvascular) para iniciar la sinovitis clínica caracterizada por un
aumento de la permeabilidad vascular y la entrada de células
inflamatorias en el
sinovio82(HIGO. 2c, d).
AR temprana y establecida.La AR temprana se caracteriza por
inflamación sinovial basada en la infiltración de células
mononucleares, dominada por CD4+Células T y macrófagos, junto
con activación temprana de células estromales(HIGO. 2c). Muestras
de biopsia sinovial tomadas dentro de 1 semana del inicio

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a b C

d mi F gramo h

Figura 4 |Manifestaciones clínicas de la AR.Artritis reumatoide temprana (AR; partea), caracterizado por una inflamación leve, apenas
perceptible, de la segunda (flecha roja) y la tercera (flecha blanca) articulaciones metacarpofalángicas en ambas manos y varias articulaciones
interfalángicas proximales (flechas negras). RA establecida (parteb)con varias deformidades, incluida la subluxación (es decir, una dislocación
parcial o incompleta de la articulación) en las articulaciones metacarpofalángicas, deformidades en cuello de cisne de varios dedos, más
prominentes en el quinto dedo (el dedo meñique) y una deformidad en Z de el pulgar de la mano derecha. AR tardía y grave (parteC)con
afectación mutilante de las articulaciones del tobillo y del pie. Radiografías de la mano que van desde normal (parted) a daños severos (partesmiy
F) con erosiones óseas (punta de flecha negra, partemi) y estrechamiento del espacio articular que corresponde a la pérdida de cartílago (flechas
amarillas, partemi) y cambios mutilantes, donde, por ejemplo, el espacio articular (cartílago) entre los diversos huesos pequeños del carpo se
agota y se unen para formar casi una especie de hueso 'único' (es decir, "os carpale"; punta de flecha negra , parteF). Los cambios mutilantes
también involucran deformidades de lápiz en copa (flechas amarillas, parteF, señale la 'copa') y destrucción del radio distal y el cúbito distal donde
interactúan con el carpo (flechas blancas, parteF). Resonancia magnética de la columna cervical (partegramo)muestra formación severa de
pannus (flecha roja) en la articulación atlantodental con compresión de la médula (punta de flecha blanca) debido a hiperplasia sinovial. Las
guaridas del eje muestran severas erosiones (flecha blanca). Presencia de nódulos reumatoides (parteh)en la cara dorsal y lateral de varios dedos
y vasculitis periungueal en los pliegues ungueales (puntos negros). Partesdymiestán adaptados deÁRBITRO. 248, Macmillan Publishers Limited.

de los síntomas muestran una alta expresión de enzimas que
degradan la matriz (como las metaloproteinasas de matriz
(MMP)) en el revestimiento de la íntima sinovial. Además de los
ACPA, otros autoanticuerpos que reconocen inmunoglobulinas
(es decir, RF), colágeno tipo 2 (particularmente en forma oxidada),
glucosa-6-fosfato isomerasa, proteoglicanos, antígenos nucleares
y otros autoantígenos articulares expanden las vías por las que
los autoanticuerpos probablemente contribuyen a Patogénesis83.
Han surgido algunos hallazgos interesantes al comparar la
enfermedad temprana con la enfermedad establecida. La mayoría de
los datos sugieren que las vías patogénicas en la membrana sinovial se
establecen temprano y permanecen notablemente estables durante
los años siguientes, aunque se han informado algunas diferencias; La
AR temprana a veces se describe como una "ventana de oportunidad"
por estas razones84. Por lo general, el perfil de ACPA se expande antes
del inicio de la enfermedad clínica, mientras que el rango de
especificidades no evoluciona más con la progresión a la enfermedad
establecida, de acuerdo con un papel patogénico temprano para estos
autoanticuerpos. Se han descrito características similares a lo largo del
tiempo para RF y para otros autoanticuerpos específicos para, por
ejemplo, péptidos anti-carbamilados.85. Sin embargo, luego de un
tratamiento efectivo, los niveles de RF disminuyen más fuertemente
que los niveles de ACPA, lo que sugiere una mayor plasticidad y/o un
origen celular diferente de RF.86. Además, la expansión de los
plasmablastos, especialmente aquellos que pueden producir ACPA de
isotipo IgA, es evidente en las primeras etapas de la patogenia, lo que
concuerda con el papel de los eventos de la mucosa en la enfermedad
emergente.84.
Las células T a veces pueden exhibir clonalidad en la enfermedad
temprana, pero se vuelven mucho más policlonales, tal vez a través de
la dilución, a medida que la enfermedad evoluciona, lo que significa
que la detección de las células T que causan la enfermedad en la
enfermedad establecida es un desafío.87. Finalmente, el papel de los
macrófagos y fibroblastos en la perpetuación de la sinovitis es más
prominente en la enfermedad establecida. Los patrones de metilación
del ADN en FLS aislados de individuos con AR temprana difieren de los
de individuos con enfermedad establecida; El análisis de la ruta mostró
que las principales diferencias se encuentran en la diferenciación,
adhesión y proliferación celular.88.
Patogénesis
El sinovio.Aunque la AR es una enfermedad sistémica y una variedad
de eventos inmunológicos ocurren fuera de la articulación en las
superficies mucosas y los tejidos linfoides primarios.
(FIG. 2a,b), el sinovio es un jugador central(HIGO. 2c). El sinovio cumple
dos funciones principales en la homeostasis: producir lubricantes que
permiten que las superficies del cartílago funcionen en un entorno de
baja fricción y proporcionar nutrientes al cartílago, que carece de su
propio suministro de sangre. Una membrana sinovial sana es una
estructura bastante delicada con un revestimiento de la íntima
compuesto por sinoviocitos similares a macrófagos y FLS y un
revestimiento subyacente compuesto por fibroblastos, adipocitos,
vasos sanguíneos y células inmunitarias dispersas. El revestimiento de
la íntima no es una barrera en el sentido tradicional porque carece de
una membrana basal y uniones estrechas, tiene fugas y permite el
tráfico relativamente libre de células y proteínas hacia el líquido
sinovial.89.

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Dos cambios patogénicos clave en el sinovio son
evidentes en la AR(HIGO. 3a,b). Primero, el revestimiento de la
íntima se expande en gran medida debido a un aumento y
activación de ambos tipos de sinoviocitos.90, que son una
fuente importante de citocinas y proteasas. Los sinoviocitos
similares a macrófagos producen una variedad de citocinas
proinflamatorias, incluidas IL-1, IL-6, factor de necrosis
tumoral (TNF) y otras. Aunque FLS expresa IL-6, su
característica más destacada es la producción de cantidades
prodigiosas de MMP y mediadores de molécula pequeña
producir anticuerpos. También están presentes células B,
plasmablastos y células plasmáticas, muchas de las cuales
producen RF o ACPA. Estudios de reordenamientos de genes de
inmunoglobulina y la expresión de enzimas tisulares relevantes
asociadas con centros germinales ectópicos96sugieren que las
células productoras de autoanticuerpos (incluidas las que
producen los isotipos IgG, IgM e IgA) experimentan una
maduración por afinidad en el tejido, lo que sugiere una
respuesta inmunitaria continua a los péptidos nativos o alterados
. Sin embargo, la contribución relativa de estas vías sinoviales a
97

como prostaglandinas y leucotrienos.91. FLS también expresa la patogénesis general no está clara, ya que la mayor proporción
patrones específicos de microARN que podrían contribuir a de maduración por afinidad ocurre antes del inicio de la
su fenotipo activado92,93. Además, FLS asume un fenotipo enfermedad clínica.98. Las células dendríticas foliculares
invasivo que es responsable del daño del cartílago y puede presentadoras de antígenos, los macrófagos y los mastocitos
migrar potencialmente de una articulación a otra para también se distribuyen a través del revestimiento sinovial; los
propagar la enfermedad (discutido a continuación)94. neutrófilos están curiosamente ausentes. Algunos estudios
El segundo cambio asociado con la AR es la infiltración de células sugieren que distintos subtipos de histología sinovial (es decir,
inmunitarias adaptativas en el revestimiento sinovial.95. Alrededor de la patotipos que incluyen patrones inflamatorios versus no
mitad de las células del revestimiento son CD4+células T de memoria inflamatorios) están asociados con fenotipo clínico o respuesta a
que pueden infiltrarse difusamente en el tejido o, en 15 a 20% de los agentes dirigidos99.
pacientes, formar centros germinales ectópicos en los que las células B
maduras proliferan, se diferencian y Daño articular.El daño al cartílago y al hueso debido a la
invasión sinovial de las estructuras articulares adyacentes es
un signo cardinal de la AR.(HIGO. 2d). Es probable que las vías
Caja 1 |Criterios de clasificación ACR/EULAR 2010 para AR
involucradas en el daño sean heterogéneas e incluyan
Los criterios de clasificación propuestos por el American College of Rheumatology/European distintos mecanismos entre los individuos que son ACPA
League Against Rheumatism (ACR/EULAR)73incluyen variables clínicas y serológicas. Los positivos y los que son ACPA negativos y quizás incluso
criterios de clasificación deben restringirse a individuos con ≥1 articulación inflamada. aquellos que tienen otros autoanticuerpos. Los macrófagos,
Se requiere una puntuación de ≥6 puntos para la clasificación como artritis reumatoide (AR) definitiva.
los neutrófilos (particularmente en el espacio del líquido
Participación conjunta y distribución: 0-5 puntos sinovial) y los mastocitos contribuyen al daño articular
Esta variable incluye cualquier articulación hinchada o sensible (excluyendo las articulaciones interfalángicas mediante la liberación de citoquinas y MMP. Sin embargo, el
distales de manos y pies, las primeras articulaciones metatarsofalángicas y las primeras articulaciones tipo de célula destructiva dominante para el cartílago se
carpometacarpianas) en el examen clínico; se puede usar evidencia adicional de MRI o ultrasonografía para
considera el FLS positivo para cadherina-11.100, que producen
identificar articulaciones adicionales.
proteasas, sobre todo MMP, como colagenasas y
• 1 articulación grande (hombro, codo, cadera, rodilla o tobillo): 0 puntos
estromelisinas101. Los estudios de hibridación in situ e
• 2–10 articulaciones grandes: 1 punto inmunohistoquímica muestran que los niveles de genes y
• 1-3 articulaciones pequeñas (la articulación metacarpofalángica, la articulación interfalángica proximal, las proteínas de estas enzimas son marcadamente más altos en
articulaciones metatarsofalángicas segunda a quinta, la articulación interfalángica del pulgar y la muñeca): 2 el revestimiento sinovial de pacientes con AR que en
puntos
aquellos con osteoartritis, un trastorno articular causado
• 4–10 articulaciones pequeñas: 3 puntos principalmente por factores mecánicos con poca
• > 10 articulaciones (de las cuales ≥1 es una articulación pequeñaa): 5 puntos participación inflamatoria. También se observa una alta
Duración de los síntomas: 0–1 puntos expresión en el sitio de la invasión directa del cartílago en el
Esta variable hace referencia al autoinforme del paciente sobre la duración máxima de los signos y síntomas de pannus (un término que describe el frente invasivo y
cualquier articulación que esté clínicamente comprometida en el momento de la valoración. destructivo del tejido sinovial unido a la superficie articular).
• <6 semanas: 0 puntos Los inhibidores endógenos de MMP también se expresan
• ≥6 semanas: 1 punto pero son insuficientes para bloquear la destrucción ósea.101.
El fenotipo del FLS es agresivo en la AR, lo que contribuye
Serologíab: 0–3 puntos
a la destrucción de la matriz local102. Este comportamiento se
• NegativoCpara RF y negativo para ACPA: 0 puntos mantiene durante muchos meses si estas células se aíslan de
• Positivo bajodpara RF o positivo bajo para ACPA: 2 puntos su entorno local y se trasplantan en modelos preclínicos. Por
• Alto positivomipara RF o positivo alto para ACPA: 3 puntos ejemplo, las FLS aisladas de pacientes con AR invaden
Reactivos de fase agudaF: 0–1 puntos agresivamente los explantes de cartílago colocados en
• Niveles normales de CRP y ESR: 0 puntos ratones inmunodeficientes, mientras que las FLS aisladas de
individuos con osteoartritis o controles sanos o fibroblastos
• Niveles anormales de CRP o ESR anormales: 1 punto
dérmicos no degradan la matriz.103. El mecanismo
ACPA, anticuerpo anti-proteína citrulinada; PCR, proteína C reactiva; VSG: velocidad de sedimentación globular; FR,
responsable de este comportamiento solo se comprende
factor reumatoide.aLas articulaciones pequeñas adicionales incluyen la articulación temporomandibular, la
articulación esternoclavicular, la articulación acromioclavicular y otras, como se espera razonablemente en la AR.bSi
parcialmente. Anomalías en la estructura o regulación de los
los resultados de los ensayos de RF solo están disponibles cualitativamente, un resultado positivo debe calificarse genes que codifican el supresor de tumores p53 (TP53),
como positivo bajo.CIgual o menor que el límite superior de la normalidad (ULN) para el laboratorio respectivo.d>1 a 3 proteasa específica de centinela 1 (SENP1) y homólogo de
veces el LSN.mi>3 veces LSN.FDeterminado por los estándares de laboratorio locales.
fosfatasa y tensina (PTEN) podría contribuir104. Genes
implicados en muchas vías

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Los implicados en la AR, como la señalización de citocinas, la
adhesión celular y la migración celular, están metilados de
manera diferente en FLS aislados de personas con AR en
comparación con los aislados de individuos con osteoartritis, lo
que sugiere que FLS está impreso y programado para un fenotipo
más agresivo.105. De interés, estas marcas también pueden variar
en función de la articulación de origen.105, lo que sugiere una
base biológica para las respuestas asincrónicas a agentes
terapéuticos dirigidos.
Las erosiones óseas se deben en gran medida a la maduración y
activación de los osteoclastos (células de reabsorción ósea)(HIGO. 3c)
por el ligando del receptor activador del factor nuclear κB (RANK;
también conocido como TNFRSF11A) (RANKL; también conocido
como TNFSF11) producido por las células T, junto con TNF, IL-6 e
IL-1 producidos por macrófagos y FLS en el revestimiento sinovial
106 . Los osteoclastos pueden degradar la matriz ósea mineralizada
mediante la producción de proteasas, incluida la catepsina K, en
un microambiente único de tejido local acidificado.107. También se
ha sugerido que los ACPA interactúan con péptidos citrulinados
(por ejemplo, vimentina citrulinada) expresados por osteoclastos
y precursores de osteoclastos, lo que conduce a la maduración y
activación de los osteoclastos y, por lo tanto, que los APCA
pueden iniciar daño articular. Tales interacciones entre el
autoanticuerpo y el osteoclasto podrían preceder al inicio de la
inflamación sinovial y proporcionar nuevos mecanismos
mediante los cuales los autoanticuerpos, en particular los ACPA,
contribuyen a la inflamación y remodelación de los tejidos más
allá de sus funciones tradicionales de activación del
complemento.108,109. Sin embargo, también se produce una
activación temprana y excesiva de los osteoclastos y un daño
articular grave en animales con artritis provocada por el factor de
necrosis tumoral en ausencia de autoanticuerpos.110.
Citocinas y redes de señalización.Las redes de citocinas
integran actividades celulares proinflamatorias y dañinas para los
tejidos en la sinovitis(HIGO. 2). El papel de las citocinas en la
patogenia de la enfermedad se estableció de forma destacada
para el TNF con la aparición de agentes dirigidos al TNF en la
Enfoque de rutina Paciente con síntomas Enfoque alternativo
Tiempo total hasta inicio de tratamiento con FAME
sobre la base de estudios previos que aclaran un papel
proinflamatorio del TNF en la activación de leucocitos, la
producción de MMP, la angiogénesis y la promoción del dolor.
Estudios posteriores dirigidos a otras citocinas, en particular IL-6,
demostraron que la jerarquía de las citocinas en pacientes con AR
varía ampliamente.
Las células sinoviales producen citocinas que actúan de forma
paracrina o autocrina y pueden aumentar y perpetuar la
inflamación en la AR.(HIGO. 2c). Por ejemplo, los macrófagos
producen citocinas que activan FLS, células T y células dendríticas
adyacentes. Estas células, a su vez, producen citocinas adicionales
que pueden activar otras células en el entorno de la articulación.
La liberación de IL-8 inducida por ACPA de los osteoclastos podría
desempeñar un papel particularmente importante en la
enfermedad temprana al impulsar el reclutamiento de neutrófilos
en el líquido sinovial y activar y desencadenar respuestas
posteriores109. Por lo tanto, los bucles de retroalimentación
autónomos aseguran el reclutamiento continuo de nuevas células
y, posteriormente, mantienen la activación celular y la función
efectora inmunitaria y limitan la apoptosis dentro del
microambiente. Aunque los macrófagos, neutrófilos y/o
fibroblastos también producen inhibidores endógenos como la
proteína antagonista del receptor de IL-1 (IL1RA; también
conocida como IL1RN), los receptores solubles de TNF, IL-10 e
IL-35, los niveles son insuficientes para mitigar la respuesta
inflamatoria111.
La hipótesis de la red de citoquinas condujo a la introducción
de agentes terapéuticos exitosos que se dirigen a IL-6 y TNF. Por
el contrario, los inhibidores de IL-1 e IL-17 tuvieron menos éxito,
lo que indica el desafío de seleccionar las citoquinas
fundamentales en medio de redes complejas. Los anticuerpos
neutralizantes contra el factor estimulante de colonias de
granulocitos y macrófagos son efectivos en ensayos clínicos, lo
que indica un papel adicional para esta citoquina en la AR, pero
estos anticuerpos aún no están aprobados112,113.
Muchas citocinas, incluidos los miembros de la familia IL-6,
los interferones y las citocinas de señalización de cadena γ, como
IL-15 e IL-7, emiten señales a través de Janus cinasas (JAK)
después de unirse a sus receptores de superficie. Los inhibidores
de JAK, especialmente los inhibidores de JAK1, previenen la
activación de los factores de transcripción transductores de
señales y activadores de la transcripción (STAT) en la membrana

Uno mismo- Uno mismo- sinovial y son tratamientos efectivos para la AR.114. Los estudios
remisión remisión
de biopsia sinovial muestran que la disminución de STAT1 y
médico de cabecera reumatólogo Clínica de acceso rápido STAT3 fosforilados por el inhibidor de JAK tofacitinib se
Evaluación Evaluación Mismo evaluación de 5 minutos
médico de cabecera
correlaciona con la mejoría clínica de la AR115. STAT1 y STAT3 son
día 'triaje'
Días a semanas
Semanas a meses

remisión
Días Días activados por JAK1 y están íntimamente relacionados con la
señalización de IL-6. Numerosas vías de señalización adicionales
médico de cabecera reumatólogo Referencia a
primer tratamiento primer tratamiento otro especialista han sido atacadas con menos éxito hasta la fecha, incluidas las
proteínas quinasas activadas por mitógeno p38 (MAPK), MAPK/
Semanas a
meses ERK quinasa (MEK), tirosina quinasa de bazo, tirosina quinasa de

reumatólogo Bruton y fosfoinositida 3-quinasa116,117.

Evaluación Por lo tanto, el largo camino que conduce a la AR
El tiempo ganado da como resultado un logro más rápido
Días para de buenos resultados, regreso al trabajo más temprano establecida(HIGO. 2)crea muchas oportunidades para la
semanas y la reanudación de las actividades familiares y de intervención terapéutica. La diversidad de procesos
ocio, y por lo tanto una mejor calidad de
reumatólogo biológicos y respuestas a agentes dirigidos sugiere que el
vida y participacion
primer tratamiento
fenotipo clínico de la AR representa una vía común final en

Figura 5 |Detección de artritis reumatoide.La clasificación rápida de pacientes muy rápidamente después de la
lugar de una sola entidad.118. Comprender cómo convergen
aparición de los síntomas por parte de un reumatólogo experimentado permite el reconocimiento temprano y el inicio estos diversos mecanismos permitirá la personalización del
del tratamiento.249,250. DMARD, fármaco antirreumático modificador de la enfermedad; Médico de cabecera, médico tratamiento de manera más efectiva que nuestro actual
general. algoritmo de prueba y error.

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Tabla 1 |Programas de cribado en AR
Población objetivo Análisis
Reclutamiento de personas en ferias de Evaluación de
salud con un familiar de primer grado con sinovitis y ACPA
AR, dolor en las articulaciones o problemas
generales de artritis
Reclutamiento de familiares de • Exámenes completos para
primer grado no afectados de descartar inflamación.
pacientes con AR artritis
• genotipado
• Pruebas serológicas
Autorreferencia o Establecimiento de un
referido por un médico 'clínica de acceso rápido' para una primera
(no reumatólogo) evaluación muy breve (generalmente de 5
a 10 minutos) por parte de un
reumatólogo experimentado
remisión el mismo día si es necesario
ACPA, anticuerpo anti-proteína citrulinada; AR, artritis reumatoide.
Diagnóstico, tamizaje y prevención
Diagnóstico
El diagnóstico de la AR es un proceso altamente individualizado
dirigido por el reumatólogo. Aunque no existen criterios de
diagnóstico, los criterios de clasificación que incluyen
manifestaciones clínicas y ensayos serológicos (niveles de
autoanticuerpos y reactivos de fase aguda) informan el
diagnóstico clínico. Los algoritmos se pueden utilizar para el
diagnóstico de pacientes que presentan artritis y pueden
conducir a un diagnóstico específico oa un diagnóstico de artritis
indiferenciada.
Manifestaciones conjuntas.La hinchazón blanda de la articulación
sinovial es la característica clínica clave de la AR y generalmente se
acompaña de rigidez matinal y sensibilidad al examen. Los ejemplos
típicos de pacientes con AR temprana, establecida y tardía se muestran
enHIGO. 4a–f. Hoy en día, esta evolución tan dramática de la
enfermedad, que compromete severamente la movilidad e incluso
puede llevar a la necesidad de una silla de ruedas o un estado de
encamado, rara vez se ve debido al diagnóstico temprano y mejores
opciones terapéuticas.
Las articulaciones involucradas en la AR son bastante específicas y
distintas de los tipos de afectación en otros trastornos articulares,
incluidas las articulaciones metacarpofalángicas y la articulación
interfalángica proximal de las manos y los pies, y las articulaciones de
la muñeca, el tobillo, el codo, el hombro, la rodilla y la cadera.119.
Aunque todas las articulaciones periféricas pueden verse afectadas,
llama la atención la ausencia de AR en las articulaciones interfalángicas
distales y en las articulaciones axiales. La excepción más importante a
esto es la afectación de la articulación C1-C2 de la columna vertebral.(
HIGO. 4g). La AR también se distingue de otras formas de artritis por su
naturaleza altamente destructiva, que conduce a la degradación
inflamatoria del cartílago y la destrucción del hueso articular y
periarticular.
A pesar de estos hallazgos típicos, muchos trastornos simulan la
AR, lo que dificulta el diagnóstico diferencial, en particular en las
primeras etapas de la enfermedad. Estos trastornos incluyen
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Salir referencias
• El 1,5 % de las personas tenía AR diagnosticable en el 252
momento de la selección
• El 2,5% de las personas tenían artritis inflamatoria temprana con
sinovitis y eran positivos para autoanticuerpos
• El análisis genético solo identificó que el 9% de las 253,
personas examinadas tenían un riesgo muy alto de 254
desarrollar AR
• El 5 % de las personas evaluadas dieron positivo en
autoanticuerpos
• El 51 % de las personas examinadas tenían un riesgo superior al
normal (≥5 % de riesgo de por vida) de desarrollar AR según una
calculadora de riesgo personalizada que comprende los factores
edad, sexo, antecedentes familiares y conductas relacionadas
con el riesgo (tabaquismo, obesidad , consumo de pescado y
salud bucal)
• Reducción del tiempo de espera para ver a 249,
un reumatólogo 250
• Mejora de la atención al paciente al garantizar una
evaluación y derivación rápidas
• Diagnóstico más temprano
• Tratamiento anterior
artritis viral, artritis de Lyme, enfermedad del tejido
conectivo, espondiloartritis periférica, artritis psoriásica,
osteoartritis y enfermedades metabólicas.
Manifestaciones sistémicas.La AR no afecta exclusivamente a
las articulaciones. Como enfermedad sistémica, la AR se asocia
con una mayor respuesta de fase aguda y puede provocar una
serie de manifestaciones extraarticulares en los ojos, los
pulmones, el corazón y otros órganos. Nódulos reumatoides y
vasculitis(HIGO. 4h)pueden observarse en la AR grave, aunque hoy
en día son menos frecuentes. Sin embargo, la enfermedad
cardiovascular es común en la AR, e incluso se ha informado que
la incidencia de enfermedad pulmonar intersticial ha aumentado
con el tiempo, con una incidencia estimada en 4 casos por 1000
personas por año en 2010(ÁRBITRO. 120). Aunque el aumento de la
enfermedad pulmonar intersticial se puede atribuir a una mayor
conciencia y cierto sesgo de detección a lo largo del tiempo, la
enfermedad pulmonar intersticial es, junto con la enfermedad
cardiovascular, una de las manifestaciones extraarticulares más
graves de la AR, con una supervivencia promedio del paciente de
~ 3 años121. La AR también puede ir acompañada de un síndrome
de Sjögren secundario; el proceso inflamatorio crónico puede
conducir a enfermedades cardiovasculares, amiloidosis
secundaria y linfoma. La AR también puede ir acompañada de
fibromialgia. Las manifestaciones extraarticulares y las
complicaciones de la enfermedad pueden atenuarse o reducirse
con un tratamiento eficaz.122,123.
Criterios de clasificación.Las razones de la falta de criterios
diagnósticos para la AR no son solo la heterogeneidad interindividual e
intraindividual de la enfermedad, sino también las posibles
consecuencias de un diagnóstico erróneo. Como para la mayoría de las
demás afecciones reumatológicas, solo se dispone de criterios de
clasificación.73(RECUADRO 1). Los criterios de clasificación pretenden
estratificar a los pacientes con características similares para la
investigación clínica, pero no pretenden capturar a todos los pacientes;
la alta especificidad pero baja sensibilidad
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Tabla 2 |Ensayos seleccionados de prevención farmacológica en AR

Estudiar Intervención Duración; Población de estudio Resultados

norte

INMEDIATO133,255 MTX (por vía oral semanal) 12 meses; Artritis indiferenciada, definida como Desarrollo de AR en el 40 % del grupo de MTX frente al 53 % del
administración) norte=110 síntomas de artritis inflamatoria grupo de placebo (PAGS<0.05)
versus placebo durante <2 años sin cumplir
criterios de clasificación de la AR

PRAIRÍ256 Rituximab (uno iv 24 meses, Presencia de artralgias más El desarrollo de AR fue del 34 % en el grupo de rituximab y del 40 %
administración) norte=81 presencia de ACPA y/o factor en el grupo de placebo (PAGS>0,05); el tiempo hasta el diagnóstico
versus placebo reumatoide y aumento de los niveles del 25 % de los pacientes fue de 24 meses en el grupo de rituximab
de reactantes de fase aguda o frente a 12 meses en el grupo de placebo
presencia de sinovitis en la RM (PAGS>0,05); diferencia no significativa sugiere un retraso en
lugar de la prevención de la AR

DINORA202 IFX más MTX oral 12 meses Sinovitis durante 12 a 16 semanas en >1 articulación Remisión clínica estricta a los 12 meses en el 32,4 % de los que
versus MTX solo (más recibieron IFX+MTX frente al 14,3 % de los que recibieron MTX solo y el
o placebo 12 meses 0 % de los que recibieron placebo (PAGS<0,05 en los tres grupos); El 25
extensión); % de los pacientes con IFX+MTX pero el 0 % con MTX solo
norte=90 experimentaron una remisión a los 2 años

AJUSTAR257 Abatacept (para 12 meses; Adultos con AR indiferenciada que cumplen El desarrollo de la AR se retrasó pero no se evitó
6 meses) versus norte=24 exactamente 1 de los criterios ACR de 1987
placebo para la clasificación de AR258

STOP-RA259 Hidroxicloroquina 12 meses Altos niveles de ACPA inscribiendo

(diariamente) versus placebo norte=200a

ACPA, anticuerpo anti-proteína citrulinada; ACR, Colegio Americano de Reumatología; IFX, infliximab; iv, intravenoso; MTX, metotrexato; AR, artritis reumatoide.
aInscripción dirigida.

distingue los criterios de clasificación de los criterios de
diagnóstico. Aunque están destinados a identificar pacientes para
estudios y ensayos clínicos, pueden usarse para informar la toma
de decisiones de diagnóstico en la práctica clínica, por lo que una
clasificación positiva también puede estar asociada con un
diagnóstico negativo y viceversa. La diferencia entre los criterios
de diagnóstico y los criterios de clasificación se ha detallado
ampliamente en otro lugar124.
Los criterios de clasificación actuales son los del
enfermedad) se puede etiquetar la presentación como artritis
indiferenciada. Si la artritis indiferenciada es un diagnóstico o un
término descriptivo es un tema de debate, pero los pacientes que
califican como tales necesitan una reevaluación periódica, ya que
la artritis indiferenciada a menudo puede presentar solo una
transición entre la salud y una enfermedad específica y definible.
Poner en pantalla

American College of Rheumatology (ACR) y la European La detección de la AR implica la identificación de la enfermedad

League Against Rheumatism (EULAR) establecidos en 2010(
REFS 73.124) (CUADRO 1). Es importante señalar que, cuando se
utilizan criterios de clasificación, se debe cumplir con la
población objetivo, en particular cuando se aplican para
respaldar el diagnóstico en la práctica clínica.125. Los criterios
ACR/EULAR 2010 se han desarrollado para una población
objetivo de personas que presentan al menos una
articulación clínicamente inflamada que no puede explicarse
claramente por otra enfermedad.
Artritis indiferenciada.Importante en el contexto de la discusión
posterior sobre la prevención es el concepto de artritis
indiferenciada (es decir, cuando no se puede establecer un
diagnóstico de AR a pesar de la presencia de uno o más hallazgos
clínicos sugestivos). Se ha propuesto un algoritmo para el
abordaje de estos pacientes, sugiriendo una historia clínica y un
examen físico completos en todos los pacientes con síntomas
indicativos y que, muy probablemente, tengan artritis clínica.126.
Después de la exclusión de eventos traumáticos e inflamatorios
agudos (como gota, seudogota o artritis séptica), se puede
establecer un diagnóstico específico en presencia de
características clínicas, de laboratorio o de imagen sugestivas.
Los respectivos diagnósticos diferenciales variarán según el
número de articulaciones inflamadas involucradas. Solo si
después de un estudio cuidadoso no se puede hacer un
diagnóstico específico (AR o cualquier otro definible
en un momento en que los pacientes aún están asintomáticos y
presenta desafíos sustanciales. Aunque la AR es la artritis
inflamatoria autoinmune más común, sigue siendo relativamente
rara. El tamizaje y la prevención asumen que los pacientes con AR
muy temprana o preclínica pueden identificarse con precisión y
que existen estrategias de prevención comprobadas; por
desgracia, esto no es factible en el momento actual.
Identificación de individuos con AR preclínica. Las variables
útiles en la detección de AR preclínica incluyen factores genéticos,
serológicos, ambientales y de estilo de vida (principalmente
tabaquismo y enfermedad periodontal). Hasta el momento se
han identificado más de 100 variantes genéticas de riesgo para la
AR127, pero los sistemas de puntuación basados en la genética
demuestran solo un aumento modesto en el riesgo de desarrollar
AR22. Por lo tanto, el uso de la genética para evaluar el riesgo de
desarrollar AR es limitado. Los biomarcadores serológicos, como
los autoanticuerpos, permiten identificar a las personas con
mayor riesgo de desarrollar AR. Dos tercios de las personas
finalmente diagnosticadas con AR dieron positivo para ACPA de 6
a 10 años antes de su diagnóstico128. Sin embargo, aunque la
presencia de ACPA identifica a un grupo de personas con un
riesgo significativamente mayor de desarrollar AR, la prevalencia
poblacional (es decir, la probabilidad previa a la prueba) de AR es
baja, el valor predictivo positivo es moderado (~70%) y
aproximadamente 2-5% de la población sana

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tienen ACPA. Por lo tanto, la probabilidad de desarrollar AR en
personas ACPA positivas no seleccionadas (es decir, la
probabilidad posterior a la prueba) se puede estimar en solo el 50
%. La probabilidad posterior a la prueba podría aumentar con
títulos muy altos de ACPA o combinando RF y ACPA.
Programas de tamizaje.Programas de cribado129a menudo se han
dirigido a médicos de atención primaria o proveedores de atención no
médicos (como enfermeras o farmacéuticos) que pueden reconocer a
los pacientes que aún no han sido diagnosticados con AR que pueden
tener artritis inflamatoria temprana. Los programas de detección de la
artritis inflamatoria temprana se han dirigido a diferentes poblaciones
y han utilizado diversas estrategias130
(FIG. 5; TABLA 1). Estos programas han reducido los tiempos de diagnóstico
y tratamiento. En el plazo de 1 año, aproximadamente un tercio de los
pacientes cumplen los criterios de AR, y otro 5 % cumple los criterios
en el año siguiente131. Los predictores del cumplimiento de los criterios
de clasificación incluyen la participación de muchas articulaciones en la
presentación, el sexo femenino, la edad avanzada, la presencia de
autoanticuerpos, los reactivos de fase aguda y la rigidez matutina.132.
Prevención
Los programas de prevención están dirigidos principalmente a
personas con artritis indiferenciada y abarcan la modificación de
factores de riesgo y estrategias farmacológicas. Los programas
para dejar de fumar y/o de salud bucal podrían prevenir algunos
casos de AR sin incurrir en riesgos. Otras estrategias de
modificación de factores de riesgo propuestas incluyen un mayor
consumo de pescado y pérdida de peso. Sin embargo, ninguna
de estas estrategias ha sido probada y no tenemos conocimiento
de ningún ensayo de prevención activa dirigido a estos factores.
Varios ensayos para probar estrategias para la prevención de la AR
mediante el uso de fármacos se han completado recientemente o se
están inscribiendo activamente(TABLA 2). Estos ensayos seleccionados de
prevención de la AR han planteado varias cuestiones interesantes.
Primero, ¿la estrategia de prevención debe ser una dosis única o
crónica? Si el tratamiento debe continuarse de forma crónica, debe
tener una relación beneficio-riesgo muy favorable y se debe considerar
el costo. Uno podría incluso preguntarse si el tratamiento preventivo
crónico es diferente del tratamiento crónico. En segundo lugar, ¿cuál
es la etapa adecuada de la enfermedad en la que debe enfocarse el
tratamiento preventivo? Diferentes tratamientos pueden ser más
apropiados para diferentes etapas.(HIGO. 1).
Tabla 3 |Medidas de actividad de la enfermedad utilizadas para la AR
Puntuación Fórmula
sistema
SDAI SJC28+TJC28+PGA+EGA+CRP
CDAI SJC28+TJC28+PGA+EGA
DAS Fórmula compleja que incluye el índice
Ritchie, SJC44, ESR y GH
DAS28 Fórmula compleja que incluye TJC28,
SJC28, ESR (o CRP) y GH
CDAI, Índice de Actividad Clínica de la Enfermedad; PCR, proteína C reactiva (en SDAI en mg por dl); DAS, Puntuación de Actividad de la Enfermedad; DAS28, DAS
utilizando recuentos de 28 articulaciones; EGA, Evaluator Global Assessment (en una escala de 0 a 10 cm); VSG: velocidad de sedimentación globular; GH, salud global
(es decir, evaluación global del paciente); PGA: evaluación global del paciente (en una escala de 0 a 10 cm); AR, artritis reumatoide; SDAI, índice de actividad de la
enfermedad simplificado; SJC, recuento de articulaciones tumefactas (el número indica el número de articulaciones tenidas en cuenta); TJC, recuento de juntas blandas
(el número indica el número de juntas tenidas en cuenta).
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CEBADOR
Finalmente, según el nuevo análisis del ensayo PROMPT133, los
pacientes de alto riesgo deben ser el objetivo de observar los
mayores beneficios del tratamiento preventivo.
administración
La mejora dramática en los resultados de la AR es la consecuencia
de varios cambios de paradigma en las últimas dos décadas. En
primer lugar, los reumatólogos aprendieron a utilizar de forma
óptima el inmunosupresor metotrexato, y este fármaco se ha
convertido en el ancla terapéutica para el tratamiento de la AR.
134–136 . En segundo lugar, se han desarrollado instrumentos fiables
para la evaluación clínica que pueden utilizarse para la
investigación y la práctica clínica.137–139. Tercero, el diagnóstico
temprano y el pronto inicio de una terapia efectiva se han vuelto
obligatorios.140–142, han reemplazado los enfoques tardíos
anteriores143y han dado lugar a nuevos criterios de clasificación
que involucran a pacientes con AR temprana73. En cuarto lugar, la
remisión (o, como mínimo, centrarse en una baja actividad de la
enfermedad) es ahora el objetivo de la terapia junto con un
control estricto de los síntomas clínicos y una pronta adaptación
al tratamiento en un enfoque de tratar al objetivo.144–147.
Finalmente, los agentes biológicos han entrado en el campo de la
AR, proporcionando la mejor efectividad en combinación con
metotrexato.148,149. La combinación de todos estos avances ha
mejorado considerablemente los resultados del tratamiento para
la mayoría de los pacientes.150. Sin embargo, no todos los
pacientes pueden lograr una baja actividad de la enfermedad, y
mucho menos la remisión, y aún se requieren mejoras.
Estrategia de tratar al objetivo
La estrategia de tratamiento actual para la AR implica un
enfoque de tratar el objetivo basado en un control estricto
de la actividad de la enfermedad y el cambio de manejo si no
se alcanza el objetivo del tratamiento.144,151,152. Este enfoque
de tratar al objetivo ha sido adoptado por ACR, EULAR y la
Liga de Asociaciones de Reumatología de Asia Pacífico en sus
recomendaciones de manejo.153–155.
El objetivo del tratamiento actual es la remisión de la
enfermedad (o al menos una baja actividad de la enfermedad),
que normaliza la función física cuando se logra en la enfermedad
temprana y maximiza la función física en la enfermedad
establecida; además, la remisión previene la aparición del daño, o
si hay destrucción articular, su progresión156,157. Cualquier nuevo
tratamiento debe transmitir al menos una
Estados de actividad de la enfermedad
Remisión Baja enfermedad Moderado alta enfermedad
actividad actividad de la enfermedad actividad
≤3.3 > 3.3–11 > 11–26 > 26
≤2.8 > 2,8–10 > 10–22 > 22
≤1.6 > 1,6–2,4 > 2,4–3,7 > 3.7
≤2.6 > 2,6–3,2 > 3.2–5.1 > 5.1
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50% de mejora en la actividad de la enfermedad dentro de los 3
meses158, y el objetivo del tratamiento debe alcanzarse dentro de
los siguientes 3 meses. En caso contrario, se deberá adaptar o
cambiar el tratamiento, pero esta decisión se tomará de forma
individual; el tratamiento no se escalará si el objetivo del
tratamiento está casi cumplido o si las comorbilidades u otros
problemas de seguridad impiden dicho paso.
Aunque la estrategia de tratar al objetivo es efectiva, los médicos con
frecuencia no se adhieren a esta estrategia y mencionan las limitaciones de
tiempo y recursos como los principales obstáculos.159. Además, debido a que
las estrategias de tratar según el objetivo requieren una toma de decisiones
compartida con el paciente y la adherencia del paciente.160–162, se deben
establecer iniciativas de aprendizaje y programas de concientización para
mejorar el desempeño de los médicos163. Un enfoque efectivo de tratar al
objetivo se basa en el monitoreo frecuente de la actividad de la enfermedad y
las adaptaciones rápidas del tratamiento, como se analiza a continuación.
Medición de la actividad de la enfermedad
La AR no es una enfermedad metabólica, como la diabetes mellitus, en
la que las medidas de laboratorio reflejan la gravedad, ni una
enfermedad en la que un dispositivo de presión arterial puede
controlar la eficacia de la terapia; más bien, su patogénesis es
compleja y puede ser difícil encontrar un biomarcador confiable para
monitorear la gravedad de la enfermedad que va mucho más allá de
las pruebas no específicas para una respuesta inflamatoria. En la
actualidad, el mejor biomarcador que se puede utilizar para controlar
la gravedad de la enfermedad es la actividad clínica de la enfermedad.
164. Sin embargo, las comorbilidades, incluida la fibromialgia y otros
síndromes de dolor, deben tenerse en cuenta al utilizar cualquier
medida de la actividad de la enfermedad.147.
Puntuaciones CDAI y SDAI.La actividad de la enfermedad se puede
evaluar de manera efectiva mediante el Índice de actividad de la
enfermedad clínica (CDAI) o el Índice de actividad de la enfermedad
simplificado (SDAI). La remisión SDAI y CDAI constituyen definiciones
de remisión basadas en índices ACR y EULAR146.
Caja 2 |Criterios de mejora ACR
Los criterios de mejora del American College of Rheumatology
(ACR) se utilizan para determinar la respuesta al tratamiento; un
tratamiento alcanza el nivel de mejora (respuesta positiva) o no
(respuesta negativa). Los criterios se basan en la mejora en
comparación con la línea de base en el conjunto básico de
medidas de actividad de la enfermedad que se mencionan a
continuación. Los requisitos para una respuesta respectiva son:
• Mejoras en el recuento de articulaciones hinchadas y sensibles, y
• Mejoras en comparación con los valores iniciales en tres de las
siguientes cinco variables: evaluación global del paciente,
evaluación global del médico, evaluación del dolor del
paciente, función física o puntaje de calidad de vida y niveles de
reactivos de fase aguda (proteína C reactiva o tasa de
sedimentación de eritrocitos)
Una mejora del 20 % (ACR20) es la respuesta mínima
requerida e implica que se logra una mejora del 20 % en el
recuento de articulaciones sensibles o hinchadas y una
mejora del 20 % en al menos tres de los cinco criterios.
Las mejoras del 50 % y el 70 % (respuestas ACR50 y ACR70,
respectivamente) son las reducciones correspondientes
desde el inicio en las variables anteriores.
12|NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | VOLUMEN 4
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SDAI y CDAI utilizan una simple suma de varias
variables sin ponderación ni transformación
(TABLA 3). La remisión, que se relaciona con un estado de actividad
de la enfermedad nula o mínima, es el objetivo principal en la AR
temprana y corresponde a una puntuación CDAI de ≤2,8 o una
puntuación SDAI de ≤3,3(TABLA 3). Aunque estos puntos de corte
también deben ser el objetivo en la AR establecida, esto no
siempre es factible, y la baja actividad de la enfermedad (CDAI de
> 2,8 a 10 o SDAI de > 3,3 a 11) constituye un objetivo alternativo
147 . En pacientes con AR activa, la actividad de la enfermedad
debe evaluarse cada 1-3 meses dependiendo del nivel de
actividad. Una vez que se logra el objetivo de tratamiento
deseado, es suficiente un seguimiento menos frecuente (cada 6 a
12 meses).
Puntuaciones DAS.Otros puntajes que reflejan la actividad general de
la enfermedad en una escala continua son el puntaje de actividad de la
enfermedad (DAS) y su modificación usando solo conteos de 28
articulaciones (DAS28)165,166. Sus puntos de corte para varios estados de
enfermedad se muestran enTABLA 3. Es importante destacar que las
puntuaciones DAS y DAS28 transforman y sopesan las variables de sus
componentes, lo que da como resultado una mayor influencia de las
articulaciones sensibles que inflamadas y una contribución muy alta de
los niveles de reactivos de fase aguda a la puntuación, incluso dentro
de sus rangos normales.167,168. Hay dos consecuencias de estas
transformaciones y ponderaciones. En primer lugar, en la llamada
remisión, pueden estar presentes muchas articulaciones inflamadas, lo
que posiblemente provoque la progresión del daño a la luz de la
asociación del daño con el recuento de articulaciones inflamadas en
lugar de dolorosas.169. En segundo lugar, cuando se utilizan fármacos
que interfieren directamente con la síntesis de reactivos de fase aguda,
como los inhibidores de IL-6, IL-6R o JAK, se producen tasas de
remisión exageradas, lo que sugiere erróneamente que estos
fármacos son más eficaces que otros, mientras que esta diferencia es
simplemente un artefacto de la fórmula128,170. De hecho, en tales
situaciones, las tasas de remisión son siempre más altas que las tasas
de respuesta ACR70 y, a veces, incluso más altas que las tasas de
respuesta ACR50 (ver más abajo)171, que descalifica el término
remisión. Bajar los puntos de corte para la remisión del DAS28 no
ayuda172, ya que la dificultad está en la construcción de las fórmulas.
Criterios booleanos de remisión.El ACR y EULAR han definido criterios
de remisión booleanos, que incluyen un recuento de articulaciones
inflamadas de ≤1, un recuento de articulaciones sensibles de ≤1, una
evaluación global del paciente de ≤1 cm y un nivel de proteína C
reactiva de <1 mg por dl(ÁRBITRO. 146). Los criterios booleanos de
remisión con frecuencia no se cumplen porque, debido a daño
articular anterior o cambios secundarios, la evaluación del dolor
mediante la escala analógica visual es >1 cm, mientras que la
inflamación podría haber cesado.173.
Criterios de mejora ACR.En los ensayos clínicos, la
respuesta clínica suele medirse utilizando los criterios de
mejora del ACR137(RECUADRO 2), aunque cada vez se aplican
más cambios en DAS28, SDAI y CDAI, así como baja actividad
de la enfermedad y estados de remisión. Una mejora del 20
% (ACR20) es la respuesta mínima y discrimina bien entre el
tratamiento activo y el placebo; ACR20 equivale a una
reducción del 50% en el SDAI (o CDAI)
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Caja 3 |Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad para la AR
Los medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) se enumeran por objetivo.
FARME sintéticos
DMARD sintéticos convencionales
• Objetivo desconocido: metotrexato, sulfasalazina, cloroquina, hidroxicloroquina y
sales de oro
• Objetivo conocido: es decir, dihidroorotato-deshidrogenasa para leflunomida
DMARD sintéticos dirigidos
• Janus quinasa 1 (JAK1) y JAK2: baricitinib
• JAK1, JAK2 y JAK3: tofacitinib
FARME biológicos
FARME de origen biológico
• Factor de necrosis tumoral: adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab e
infliximab
• Receptor de IL-6: tocilizumab y sarilumab
• IL-6a: clazakizumab, olokizumab y sirukumab
• CD80 y CD86 (implicados en la coestimulación de células T): abatacept
• CD20 (expresado por células B): rituximab
FARME biosimilares
nomenclatura DMARD desarrollada en 2013; lista basada enÁRBITRO. 246.aAún no aprobado o no
perseguido (sirukumab). CD, grupo de diferenciación.
puntaje. La mejora moderada se basa en una mejora del 50 %
(ACR50) y se relaciona con una reducción del 70 % en la
puntuación SDAI (o CDAI), mientras que una mejora del 70 %
(ACR70) constituye una respuesta mayor, es compatible con que
la mayoría de los pacientes lleguen al nivel de baja actividad de la
enfermedad y se relaciona con una reducción del 85 % en la
puntuación SDAI (o CDAI)174. Dado que estos criterios de
respuesta definen el punto de corte mínimo respectivo e incluyen
pacientes que tienen mejores respuestas, la respuesta media
general es mucho más alta a nivel de grupo. Sin embargo, los
criterios de mejora del ACR no se usan en la práctica clínica
porque se aplican independientemente de la actividad inicial de la
enfermedad, no reflejan un nivel particular de actividad de la
enfermedad y no se pueden usar para determinar un estado de
actividad de la enfermedad (excepto un ACR100, que reflejaría
una remisión muy estricta). ).
DMARD
La interferencia con el proceso inflamatorio requiere FARME(
RECUADRO 3), entre los cuales se distinguen los FARME sintéticos (es
decir, fármacos químicos pequeños) de los FARME biológicos (es
decir, anticuerpos monoclonales o, con menor frecuencia,
construcciones de receptores). Los DMARD biológicos se dirigen a
proteínas solubles extracelulares y asociadas a la membrana
celular con alta especificidad. Los DMARD sintéticos se pueden
separar en agentes sintéticos convencionales (como el
metotrexato), cuyos modos de acción se desconocen en su
mayoría, y DMARD sintéticos dirigidos, que se desarrollaron para
atacar moléculas específicas dentro de las células. Los FARME
biológicos pueden ser FARME de origen biológico o biosimilares.
Los biosimilares, si están aprobados por la Agencia Europea de
Medicamentos o la FDA de EE. UU., pueden considerarse
equivalentes en eficacia y seguridad a los productos originales,
especialmente dada la variación sustancial de lote a lote de los
FARME de origen biológico.175,176.
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Los agentes sintomáticos, como los analgésicos o los AINE,
mejoran los signos y síntomas, pero no modifican el proceso
subyacente y, en consecuencia, no interfieren con los
mecanismos que conducen al daño articular, aunque alivian el
dolor y la inflamación, generalmente debido a la inhibición de la
síntesis de prostaglandinas.113. Los glucocorticoides tienen
actividad modificadora de la enfermedad, pero sus efectos
adversos impiden su uso a largo plazo. Sin embargo, dada su
rápida actividad antiinflamatoria, pueden administrarse durante
un período limitado junto con los FAME sintéticos convencionales
hasta que estos últimos hayan ejercido todo su potencial
antiinflamatorio (el concepto de 'puente')113.
Metotrexato y glucocorticoides.La actualización de 2016 de
las recomendaciones de manejo de la AR EULAR sugiere
iniciar tratamiento con metotrexato más glucocorticoides a
corto plazo153. El metotrexato debe aumentarse rápidamente
a la dosis óptima (25 mg una vez a la semana) con
sustitución de folato para mitigar o prevenir los eventos
adversos sin interferir con la eficacia. Cabe señalar que, en
contraste con los efectos antiproliferativos del metotrexato,
que ocurren en dosis mucho más altas que las que se usan
en la AR, los efectos antiinflamatorios del metotrexato no
involucran las vías del folato.136.
Los glucocorticoides (por ejemplo, prednisolona oral) deben
administrarse en dosis bajas177o dosis intermedia178durante unas
pocas semanas hasta un máximo de 4-5 meses, cuando el
metotrexato (u otro FAME sintético convencional) debería haber
alcanzado la plena eficacia. Una dosis más alta de prednisolona178
podría ser necesario cuando los pacientes tienen una
enfermedad muy activa. Alternativamente, una inyección
intramuscular única de metilprednisolona de depósito179o una
sola infusión intravenosa de una dosis alta de prednisolona180
puede utilizarse al inicio del tratamiento con metotrexato. Algunos
médicos consideran que los glucocorticoides podrían usarse a largo
plazo en dosis bajas (por ejemplo, ≤5 mg de prednisona al día). De
hecho, los datos sugieren que las dosis bajas de glucocorticoides no
conducen a la supresión suprarrenal181y no están asociados con
eventos adversos reconocidos182. Sin embargo, tales puntos de vista
ignoran que la dosis acumulada de glucocorticoides también está
asociada con la mortalidad.183. Por esta razón, el grupo de trabajo
EULAR recomienda el uso de glucocorticoides solo a corto plazo para el
puente en cualquier dosis.153.
Todos los datos disponibles muestran que como primera
estrategia de tratamiento, como en la AR temprana, la
combinación de metotrexato más glucocorticoides conduce a una
remisión estricta en ~25% de los pacientes dentro de los 6 meses,
con una proporción adicional similar o incluso mayor que logra
un estado de baja actividad de la enfermedad. Los resultados
obtenidos con metotrexato más glucocorticoides tampoco son
superados por la combinación de dos o tres FAME sintéticos
convencionales178,179más glucocorticoides ni usando terapia anti-
TNF más metotrexato180. Cuando no se puede usar metotrexato,
los DMARD sintéticos convencionales alternativos incluyen
sulfasalazina o leflunomida(RECUADRO 3).
Respuesta insuficiente al metotrexato.Cuando metotrexato
más glucocorticoides a corto plazo tienen un efecto terapéutico
insuficiente, se recomienda estratificar a los pacientes por
factores pronósticos.153. Aquellos sin factores pronósticos
adversos (como la presencia de autoanticuerpos,
VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 |13
CEBADOR

alta actividad de la enfermedad o daño articular radiográfico La patogenia de la AR no está clara189, pero podría estar involucrada la

temprano184) pueden recibir otro DMARD sintético convencional reducción de la producción de autoanticuerpos, el agotamiento de las células

como monoterapia o agregado al metotrexato, nuevamente con presentadoras de antígenos o ambos.

un curso corto de glucocorticoides. Aquellos que tienen Todos los FARME biológicos y los FARME sintéticos
marcadores de pronóstico adverso o que han fallado dos ciclos dirigidos son más eficaces cuando se combinan con un
con DMARD sintéticos convencionales185debe recibir un DMARD FARME sintético convencional que como monoterapia.153,190–
biológico (tratamiento parenteral) o un DMARD sintético dirigido 193 . Sin embargo, la monoterapia con inhibidores del receptor
(tratamiento oral). Cabe destacar que, dado que la experiencia de IL-6 tiene mejor eficacia que la monoterapia con un
con los FARME biológicos es mucho mayor que la de los FARME inhibidor de TNF, y la monoterapia con inhibidores de JAK es
sintéticos dirigidos, las recomendaciones de EULAR actualmente más eficaz que la monoterapia con metotrexato190,191. En
expresan una preferencia por usar un FARME biológico primero. consecuencia, cuando no se toleran los DMARD sintéticos
153 . convencionales, se prefieren los bloqueadores de los
Los mecanismos de acción de los DMARD biológicos y receptores de IL-6 o los inhibidores de JAK.153.
sintéticos dirigidos se describen enHIGO. 6. Curiosamente, aunque Varios metanálisis y ensayos directos han revelado que, cuando se
abatacept se ha desarrollado para atacar la coestimulación de las combinan con metotrexato, todos los FARME biológicos y los FARME
células T, la falta de buena eficacia de otras terapias anti-células sintéticos dirigidos tienen una eficacia similar en prácticamente todos
T, como anti-CD4186y anti-IL-17(ÁRBITRO. 187), así como la escasez de los criterios de valoración estudiados, independientemente de su
células T sinoviales en la AR establecida no respaldan firmemente objetivo.190,190,194–196(HIGO. 7). Este efecto techo podría deberse al diseño
este concepto; por el contrario, abatacept también podría del estudio, la selección de pacientes o las métricas utilizadas para la
interferir con la migración de macrófagos, un evento evaluación de resultados. Sin embargo, una hipótesis de cuello de
fundamental en la patogénesis de la AR188. De manera similar, botella113es más probable porque, independientemente del objetivo
cómo el agotamiento de las células B interfiere con del tratamiento, todos los tratamientos tienen como objetivo eliminar
los efectos del TNF y/o de la IL-6, lo que podría explicar la similitud de
las tasas de respuesta generales(HIGO. 6). Los datos de ensayos directos
IL-12
IL-23 directos de baricitinib (más metotrexato) o tofacitinib (más
metotrexato) en comparación con adalimumab (más metotrexato) en
CMH TCR pacientes con enfermedad activa a pesar del tratamiento previo con
APC metotrexato han revelado tasas de respuesta similares para tofacitinib
célula T
más metotrexato193,197, mientras que baricitinib (más metotrexato) fue
CD28 ligera pero significativamente superior desde el punto de vista
CD80 estadístico a adalimumab (más metotrexato) en el criterio de
Inhibidores de CD80 y CD86 CD86 IFNγ IL-2 Fármacos anti-CD20
Abacept Rituximab valoración principal (ACR20) y en la mayoría de los demás criterios de
IL-21 valoración clínicos197. Si esta diferencia es clínicamente significativa es
Complementar ? RANGO un tema de debate.
receptor IFNγ CD20
IL-17
T 1/ Coestimulación
FC RANGO Se ha debatido extensamente en el campo si los DMARD
TH1TH7/ Célula B
receptor BCR biológicos deben usarse como estrategia de primera línea en
FH CD40L CD40
IL-15 lugar de los DMARD sintéticos convencionales (más
macrófago Inmune
IL-18
complejos IL-6 glucocorticoides). Sin embargo, hasta el momento, no hay datos
GM-CSF convincentes que respalden esta afirmación. De hecho, el
inhibidores de TNF
Adalimumab, certolizumab, etanercept, número de pacientes sin tratamiento previo con metotrexato que
JAK TNF golimumab e infliximab responden al metotrexato está dentro del mismo rango que el
inhibidores IL-1
IL-6 número de pacientes que tuvieron una respuesta inadecuada al
baricitinib Inhibidores de IL-6R
y Tocilizumab y sarilumab Célula de plasma
metotrexato y estaban recibiendo FARME biológicos además del
tofacitinib autoanticuerpo metotrexato.(HIGO. 7). Sin embargo, la proporción de pacientes
que responden a metotrexato como primer FAME más la
osteoclasto
proporción de pacientes que responden a cualquier FAME
IL-6R
biológico después de una respuesta insuficiente al metotrexato
JAK
señalización supera la proporción que responde a FAME biológico más
RANGO
condrocitos metotrexato en pacientes sin tratamiento previo con
fibroblasto
metotrexato.(HIGO. 7). Este hallazgo también se ilustró claramente
Figura 6 |Manejo de la AR con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad.Los en el ensayo OPTIMA198,199. Este ensayo reveló además que el
inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF), los inhibidores del receptor de IL-6 (IL-6R) y los daño articular no progresa en personas con AR temprana que
inhibidores de la quinasa Janus (JAK) bloquean la acción de las citoquinas proinflamatorias implicadas en reciben metotrexato si se logra una remisión estricta; incluso en
el inicio y la progresión de la artritis reumatoide (AR). Dirigirse a eventos aguas arriba (es decir, con
los que no responden, la progresión del daño es mínima después
abatacept, rituximab) conduce a una regulación a la baja de estas citocinas proinflamatorias. La
de 6 meses cuando se vuelve a evaluar la terapia198,200. Por lo
hipótesis de la "vía final común" puede explicar la similitud de las respuestas al tratamiento de todas
tanto, el uso de DMARD biológicos de primera línea llevaría a
estas terapias. APC, célula presentadora de antígeno; BCR, receptor de células B; CD, grupo de
diferenciación; CD40L, ligando de CD40; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y
sobretratar a más del 25 % de las personas con AR sin beneficio

macrófagos; MHC, complejo mayor de histocompatibilidad; RANK, receptor activador del factor nuclear- adicional y con un alto costo, y no parece dañar a quienes
κB; RANKL, ligando activador del receptor del factor nuclear-κB; TCR, receptor de células T; TFH, célula responden de manera insuficiente al tratamiento de primera
auxiliar folicular T; TH, célula T colaboradora. línea con metotrexato.

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 CEBADOR

FARME biológicos DMARD sintéticos dirigidos

50 47.0
38.6 42.0
40
Respondedores ACR70 (%)

32,0
30
29,0
25.4 25,0
24.0 22.0 24.0
19.8 19.8 20.0 20.0 20.0 21.0
20 16.0 17.0
12.4 12.0 15.0 14.0
10.2 12.0
10

(OP TX-IR

ILA -IR
R

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Poblaciones de pacientes

monoterapia con MTX Golimumab + MTX Rituximab + MTX Baricitinib + MTX

Abatacept + MTX Tocilizumab + MTX Tofacitinib + MTX

Figura 7 |Respuesta al tratamiento con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad en la AR.Respuesta al tratamiento medida por una
mejora del 70 % en los criterios de respuesta del American College of Rheumatology (ACR) (ACR70) para metotrexato (MTX) y varios fármacos antirreumáticos
modificadores de la enfermedad (DMARD) sintéticos de acción directa biológicos y dirigidos en tres poblaciones con artritis reumatoide ( AR): individuos con
AR que no han recibido MTX, que muestran una respuesta insuficiente (IR) a MTX o que experimentan una terapia anti-factor de necrosis tumoral (TNF) fallida
(anti-TNF-IR). Tenga en cuenta que en los pacientes con AR sin tratamiento previo con MTX, las tasas de respuesta a MTX varían ampliamente y las tasas de
respuesta a varios DMARD biológicos varían en consecuencia; esto muestra cómo el mismo fármaco (MTX) puede actuar de manera diferente en varios
ensayos, incluso aquellos con criterios de inclusión similares. A diferencia de los pacientes sin tratamiento previo con MTX, Los pacientes con MTX-IR y anti-
TNF-IR experimentan tasas de respuesta similares en general a los diversos agentes biológicos. Estos son datos de ensayos publicados (entre paréntesis) y no
comparaciones directas (los ensayos respectivos se mencionan enÁRBITRO.113). Gráfico basado en los datos presentados enREFERENCIAS113,251.aMonoterapia (sin
MTX).

La retirada de los FARME biológicos no se recomienda de inmunogenicidad diferente a menudo funciona bien. Sin embargo, se
forma rutinaria, pero después de la inducción de la remisión necesitan más estudios, especialmente en los no respondedores
temprana, se ha documentado una remisión sostenida libre de primarios.
FARME biológicos.198,201,202. Si esto pudiera replicarse de manera Los DMARD sintéticos dirigidos muestran una respuesta
rutinaria, podría ser un caso lógico para el uso de DMARD numéricamente algo más alta que los DMARD biológicos en
biológico de primera línea. pacientes que previamente han fracasado con los DMARD
biológicos. Hasta el momento no se han realizado ensayos
No respondedores.La falta de respuesta se puede clasificar en directos entre los inhibidores de JAK.
aquellos que nunca mostraron una respuesta adecuada a un
determinado fármaco (no respondedores primarios) o, más Biosimilares.Uno de los principios generales de las
comúnmente, aquellos cuya respuesta al tratamiento disminuye recomendaciones EULAR menciona que los reumatólogos
probablemente debido al desarrollo de anticuerpos antifármaco también deben considerar los costos de las intervenciones
(no respondedores secundarios). . En los no respondedores, está terapéuticas.153. En línea con los informes de la OMS204, la
indicado otro FARME biológico o un FARME sintético dirigido. terapia racional comprende el agente correcto en la dosis
Aunque todos los DMARD biológicos muestran una eficacia correcta y al costo más bajo para el individuo y la sociedad.
similar en los ensayos clínicos, la tasa de respuesta disminuye Con el advenimiento de los biosimilares para los FARME de
con el aumento de la duración de la enfermedad o la exposición a origen biológico, los costes del tratamiento de la AR en
múltiples fármacos. De hecho, los pacientes que tienen la pacientes que han fracasado con los FARME sintéticos
enfermedad activa a pesar del uso previo de inhibidores del TNF convencionales se reducirán considerablemente, siempre
responden menos bien a otros FARME biológicos y sintéticos que los biosimilares estén disponibles a un coste mucho
dirigidos que aquellos que solo fracasaron con el metotrexato.113( menor que los compuestos originales, como ocurre
HIGO. 7). Es de destacar que en aquellos que responden de manera actualmente en muchos casos. pero no, por ejemplo, en
insuficiente a los agentes anti-TNF, el tratamiento con agentes Alemania, Rumania y otros países175. En un ensayo de fase IV
con otro modo de acción no es más efectivo que el tratamiento doble ciego de no inferioridad en un entorno hospitalario, el
con otro inhibidor del TNF.203(HIGO. 7). Además, con respecto a los cambio de un anti-TNF original, infliximab, a un biosimilar de
no respondedores primarios, certolizumab fue efectivo en los no infliximab en varios diagnósticos, incluida la AR, no fue
respondedores primarios de adalimumab y viceversa.196. Así, inferior a la continuación del infliximab original, lo que
aunque uno esperaría que se necesitara un agente con un modo corrobora aún más la similitud de compuestos originales y
de acción diferente en los no respondedores, el uso de una biosimilares205. El uso de biosimilares en la AR se ha revisado
molécula con el mismo modo de acción pero en otro lugar.206.

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Tabla 4 |Eventos adversos asociados con los DMARD

droga o Efectos adversos Contraindicaciones

clase
Dermatológico Gastroenterológico Hematológico Respiratorio urogenital Otro
DMARD sintéticos convencionales
MTX260 Estomatitis Náuseas vómitos leucocitopenia, neumonitis Oligospermia Fiebre, • Riñón deteriorado
(inflamación de y aumento de las enzimas macrocítico y atípica y riñón dolor de cabeza, función (si es así,
la mucosa de hepáticas, generalmente anemia y neumonía función depresión y LEF debería
boca y labios) sin clínica trombocitopenia discapacidad reumatoide ser usado)
y alopecia efectos sobre el hígado nódulos • Antes
función concepción o
durante el embarazo

SSZ Exantema, Náuseas abdominales hipercromia, No observado Oligospermia dolores de cabeza, Hipersensibilidad
prurito y, dolor, diarrea, trombocitopenia, (reversible), fatiga, a las sulfonamidas
rara vez, EEM colestasis, hepatitis leucopenia (raro: proteinuria polineuropatía, o salicilatos
síndrome, y pancreatitis agranulocitosis) y y nefritis depresión,
Stevens–Johnson metahemoglobinemia psicosis y
síndrome de Lyell o inducido por drogas

síndrome y sulfhemoglobinemia lupus

fotosensibilidad eritematoso
IZQUIERDA261 Eczema, Diarrea, náuseas, leucocitopenia, intersticial No observado Hipertensión, Antes de la concepción
alopecia, sarpullido, vómitos, úlceras orales, anemia y, muy enfermedad pulmonar mareo, o durante
urticaria, prurito dolor abdominal raramente, pancitopenia dolores de cabeza, el embarazo
y, muy raramente, y aumento de las enzimas polineuropatía
Steven–Johnson hepáticas y pérdida de peso
síndrome
FARME biológicos
inhibición de TNF Reacción en el Aumento de hígado Leucocitopenia y infecciones, urogenital desmielinización Activo o crónico
sitio de inyección, enzimas trombocitopenia neumonía, tracto y sistémico infecciones incluyendo
erupción, celulitis tuberculosis infección lupus sin tratar
y psoriasis y eritematoso- tuberculosis,
oportunista síndrome similar Actual
infecciones malignidad,
desmielinizante
enfermedades como
esclerosis múltiple,
hipersensibilidad
a la clase de drogas o
insuficiencia cardíaca grave

TOC o Reacción en el hiperlipidemia, Neutropenia Infeccionesa No observado Hipersensibilidad Activo o crónico

RAE sitio de inyección aumento en y reacción infecciones,
y celulitisa enzimas del hígado, neumoníaa incluido
diverticulitisay sin tratar
intestinal inferior tuberculosis,
perforacionesa hipersensibilidad
a la clase de drogas
o diverticulitis

ABT Erupción y herpes Dolor abdominal, Leucopenia y Bronquitis, urogenital Fatiga, Activo o crónico
infección náuseas, dispepsia, trombocitopenia tos y tracto pérdida de peso, infecciones,
diarrea y infecciones infección hipertensión, incluido
hiperlipidemia dolores de cabeza y sin tratar
náuseas tuberculosis y
hepatitis B, actual
malignidad o
hipersensibilidad
a la clase de drogas

Rituximab Hipersensibilidad Dispepsia y Leucopenia y Infecciones No observado Infusión Activo o crónico

reacciones reactivación de pancitopenia y reacciones (raramente, infecciones,
hepatitis B bronquial anafilaxia), hepatitis B o
espasmos temporario hipersensibilidad a
hiperuricemia, proteínas murinas
miocárdico
insuficiencia
y, rara vez, LMP
Esta tabla no es exhaustiva. Fue compilado a partir de las recomendaciones de seguimiento de la Sociedad Alemana de Reumatología (https://dgrh.de/Start/ Versorgung/
Therapieüberwachung/Therapieüberwachungsbögen.html ) y el resumen de las características del producto. ABT, abatacept; DMARD, fármaco antirreumático modificador de la
enfermedad; EEM, eritema exudativo multiforme; LEF, leflunomida; MTX, metotrexato; LMP, leucoencefalopatía multifocal progresiva; SAR, sarilumab; SSZ, sulfasalazina; TNF
inh, inhibidor del factor de necrosis tumoral; TOC, tocilizumab.aLas evaluaciones de laboratorio de los reactivos de fase aguda pueden ser negativas o bajas después del
tratamiento con tocilizumab.

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a Funcionamiento físico b C
100 100 100

80 80 80
Salud mental Rol físico
60 60 60

40 40 40

20 20 20

Role 0 Corporal 0 0
emocional dolor

Social Salud general

marcha perfil

Vitalidad

REAL ACADEMIA DE BELLAS ARTES Insuficiencia cardíaca crónica Control S Remisión DAS bajo DAS moderado DAS alto
Diabetes mellitus tipo 2 Infarto de miocardio
Hipertensión Depresión clínica

Figura 8 |CVRS en personas con AR.Spydergrams que representan los ocho
puntajes de dominio individuales del Formulario corto de la encuesta de
resultados médicos-36 (SF-36), incluido el funcionamiento físico, las limitaciones
del rol debido al dolor físico (rol físico), el dolor corporal, el perfil de salud general,
vitalidad, funcionamiento social, rol limitaciones debidas a problemas
emocionales (role emocional) y de salud mental.a|Calidad de vida relacionada con
la salud (CVRS) en personas con artritis reumatoide (AR) en comparación con la de
personas con otras afecciones crónicas.b|Los efectos de la intensiva
tratamiento y remisión en la CVRS en personas con AR temprana en el
ensayo CARDERA.C|Los efectos del tratamiento intensivo y la remisión en la
CVRS en personas con AR establecida en el ensayo TACIT. Los controles
incluyen datos de individuos emparejados por edad y sexo del Reino Unido
que no tienen enfermedades crónicas o AR; también se muestran los datos
de personas con AR con diferentes puntajes de actividad de la enfermedad
(DAS). Parteaestá adaptado con permiso deÁRBITRO. 219, Elsevier. Partesby C
adaptado deÁRBITRO. 227, CC POR 4.0.

Efectos adversos.El manejo actual de la AR también tiene como
objetivo reducir los efectos adversos, no solo teniendo en cuenta las
propiedades específicas de los medicamentos, sino también
adaptando el tratamiento al paciente considerando las comorbilidades
subyacentes, como enfermedades renales crónicas, diabetes mellitus o
infecciones previas. Los AINE se utilizan ampliamente en la AR. Los
AINE tradicionales, como el ibuprofeno, el naproxeno y el diclofenaco,
también se dirigen a la ciclooxigenasa 1 (COX1; también conocida
como PTGS1) y, por lo tanto, pueden provocar eventos
gastrointestinales.207y afectar la coagulación cuando se administra en
cantidades más altas durante un período más largo. Aunque los
medicamentos específicos de COX2, celecoxib y etoricoxib,
generalmente no causan estos problemas, todos los AINE influyen en
la circulación sanguínea renal y pueden provocar problemas
cardiovasculares.208. Por lo tanto, se deben considerar las
contraindicaciones207,208, y los AINE deben administrarse
principalmente en la fase muy temprana de la AR para aliviar los
síntomas antes de iniciar el tratamiento antirreumático específico o en
momentos posteriores cuando se presenta el dolor posartrítico.
El uso a largo plazo de glucocorticoides puede tener un amplio
espectro de efectos adversos, como atrofia de la piel, osteoporosis,
alteración de la tolerancia a la glucosa, hipertensión, presión
intraocular elevada, desarrollo de cataratas y un mayor riesgo de
comorbilidades210. El registro alemán RABBIT ha desarrollado una
calculadora para facilitar la evaluación de riesgos211. Los registros
demuestran que los FAME biológicos no confieren mayor riesgo
de enfermedades malignas212. Las propiedades específicas de las
clases biológicas individuales de DMARD incluyen un riesgo de
tuberculosis con inhibidores de TNF (pero el riesgo se puede
reducir en > 80 % mediante la detección adecuada y el
tratamiento preventivo de la tuberculosis latente).213), un riesgo
de perforaciones gastrointestinales (2-3 eventos por 1000 años-
paciente) con tocilizumab214y, muy raramente, riesgo de
leucoencefalopatía multifocal progresiva con el tratamiento con
rituximab215.
Los inhibidores de JAK tienen un perfil de efectos adversos similar
al de los FAME biológicos.216,217pero conllevan un mayor riesgo de
reactivación del virus del herpes zoster, especialmente en personas
japonesas y coreanas debido a un perfil genético particular
involucrado en la reactivación del virus del herpes zoster. Debido a que
los DMARD sintéticos dirigidos son moléculas químicas pequeñas, se
deben considerar las posibles interacciones con el perfil de citocromos
para metabolizar otros medicamentos.
Calidad de vida
Calidad de vida relacionada con la salud

infecciones.209. Por lo tanto, los glucocorticoides generalmente se
administran en dosis moderadas en la fase inicial del tratamiento con
una reducción gradual rápida o más tarde cuando ocurren brotes a la
dosis más baja posible durante el período de tiempo más corto posible.
Los efectos adversos asociados con los DMARD se enumeran
enTABLA 4. En general, todos los DMARD biológicos tienen un buen
perfil de riesgo-beneficio y el principal riesgo son las infecciones,
con una tasa de ~4 a 5 eventos por 100 años-paciente; el riesgo
depende de factores de riesgo subyacentes como el tabaquismo,
el tratamiento concomitante con glucocorticoides, la edad y
La AR afecta profundamente la calidad de vida relacionada con la salud
(CVRS)218. En comparación con la diabetes mellitus tipo 2, el infarto de
miocardio y la hipertensión, las personas con AR informan puntajes
más bajos en el dominio Medical Outcomes Survey Short Form-36
(SF-36); las puntuaciones son comparables entre individuos con AR y
aquellos con insuficiencia cardíaca crónica219(HIGO. 8a). La AR reduce la
CVRS en todos los dominios físicos y mentales tanto en las poblaciones
del Reino Unido como de los EE. UU., con menos reducción en la salud
mental que en el rendimiento físico, aunque la fatiga y la depresión
son frecuentes220.

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Caja 4 |Estimación del costo de la enfermedad
El costo de la enfermedad incluye costos directos (como los costos de los medicamentos y el
seguimiento requerido al usarlos), costos indirectos (por ejemplo, pérdida de productividad, como el
desempleo por enfermedad no controlada) y costos intangibles (como efectos en dolor y calidad de
vida). Los costes indirectos, como la pérdida de productividad, constituyen una parte sustancial del
coste total en la artritis reumatoide. Se deben considerar varios aspectos de la productividad,
incluidos no solo el ausentismo (es decir, los costos económicos de un empleado que falta al trabajo
debido a su enfermedad) sino también el presentismo (es decir, la reducción de la productividad de
un empleado debido a la enfermedad mientras está en el trabajo).
Se han desarrollado una serie de herramientas en un intento de capturar estos factores.247. Los
resultados varían según la herramienta utilizada, y actualmente no existe un "estándar de oro".
El análisis del efecto del tratamiento de la AR en la CVRS se
basa en 20 años de datos recopilados de ensayos controlados
aleatorios (ECA), la mayoría de los cuales incluyeron resultados
informados por los pacientes, como la evaluación global del
paciente de la actividad de la enfermedad, el dolor, el
Cuestionario de Evaluación de la Salud Índice de Discapacidad
(HAQ-DI), el SF-36, el instrumento EuroQol-5 Dimensiones (EQ-5D)
y medidas de participación y productividad laboral. Los registros
establecidos para monitorear los tratamientos con DMARD
biológicos y los estudios observacionales longitudinales también
han incluido medidas de CVRS.221–226. Juntos, estos datos han
demostrado que la CVRS aumenta con la mejora en la actividad
de la enfermedad.227(HIGO. 8b, c). Los datos del registro alemán
RABBIT, entre otros, demuestran que las mejoras en la CVRS son
mayores después de la primera terapia FAME sintética
convencional y la primera terapia FAME biológica en comparación
con las terapias posteriores, con puntajes previos al tratamiento
progresivamente más bajos en relación con un número creciente
de terapias anteriores.228.
Los ECA han confirmado que todos los DMARDS aprobados para el
tratamiento de la AR desde 1998 han producido mejoras significativas
en los resultados informados por los pacientes, incluidas las
puntuaciones del SF-36. Los cambios pueden ser generalmente
evidentes ya en la semana 1 o 2, son definitivamente evidentes dentro
de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento en los
respondedores y se mantienen o mejoran posteriormente.229–231. Las
diferencias mínimas clínicamente importantes (mejoras perceptibles
para los pacientes) para evaluar la efectividad en los ECA se han
definido como mejoras de 2,5 puntos en el resumen del componente
físico y el resumen del componente mental del SF-36 o mejoras de 5
puntos en la puntuación de un dominio individual (escala de 0 a 100). )
232. Estas puntuaciones son similares a las diferencias importantes
mínimas definidas estadísticamente, que se basan en cambios en las
desviaciones estándar de ≥0,5(ÁRBITRO. 233).
Una revisión sistemática de la literatura y un metanálisis
revisaron las puntuaciones del SF-36 informadas en 31 estudios
observacionales longitudinales, incluidos datos de 22 335
pacientes. Las puntuaciones medias agrupadas del resumen del
componente físico y el resumen del componente mental fueron
similares en estos estudios en comparación con las informadas
en los ECA219,234. No obstante, las mejoras informadas en estudios
observacionales longitudinales con atención estándar, incluso
cuando se inicia o aumenta el tratamiento, son menores que en
los ECA, probablemente debido al sesgo de expectativa tanto del
paciente como del médico.234–236.
Se han desarrollado varios instrumentos de CVRS que se
pueden utilizar en la práctica clínica. La Escala de Impacto de
la Enfermedad de AR (RAID) ha sido validada en ECA pero
18|NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | VOLUMEN 4
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también se puede utilizar fácilmente en el entorno clínico237,238 . los
La evaluación de rutina del índice de datos del paciente 3
(RAPID3) y el Cuestionario de evaluación de la salud
multidimensional (MDHAQ) incluyen la evaluación global del
paciente y el dolor, ambos en escalas analógicas visuales de
100 mm, y una medida de la función física (medida por HAQ
modificado (mHAQ), HAQ -DI o MDHAQ)239. Estos
cuestionarios no preguntan específicamente sobre la fatiga,
que es una manifestación importante de la AR, pero el dolor,
la fatiga y las limitaciones en las actividades físicas se
reflejan en la puntuación de evaluación global del paciente
incluida en la puntuación RAPID3. Otro medio eficiente de
evaluar la CVRS en la práctica clínica es establecer una meta
específica con un paciente al iniciar un nuevo régimen
terapéutico que se pueda consultar en cada visita a la clínica
como un medio para monitorear la respuesta.240.
Capacidad de trabajo
Si no se controla, la AR es crónica y progresiva y puede provocar
un daño articular considerable, disfunción, incapacidad laboral y
otras secuelas que se traducen en grandes pérdidas económicas.
La carga económica de la AR antes de la introducción de los FAME
biológicos se analiza ampliamente en la literatura. Una revisión
sistemática de 2009 de 26 estudios sobre el coste de la
enfermedad o la rentabilidad mostró que el coste total medio
global de la AR era de aproximadamente 14 906 € por paciente al
año; los costos indirectos de productividad constituyeron la
mayor parte del costo total241. Un análisis publicado en 2008
mostró que los costes totales de la AR para la sociedad se
estimaron en 45 300 millones de euros en Europa y 41 600
millones de euros en los Estados Unidos.242.
Para evaluar de manera óptima el valor de los DMARD
biológicos, se debe utilizar un enfoque integral que considere
todos los costos de la enfermedad.(RECUADRO 4). Una revisión
sistemática de 10 estudios sobre los efectos de los FARME
biológicos en la participación en el trabajo remunerado de
personas con AR señaló que, en comparación con los FARME
sintéticos convencionales, la situación laboral mejoró en 4 de los
14 estudios en los que se midió, pero el ausentismo mejoró en 10
de 10 estudios y el presentismo mejoró en 7 de 9 estudios243.
Dados los altos costos de adquisición de los nuevos agentes,
algunos análisis farmacoeconómicos han sugerido que el uso de
agentes más antiguos puede ser rentable.244. Sin embargo, otros
análisis económicos indican que los resultados clínicos superiores
que pueden lograr los agentes biológicos pueden compensar al
menos algunos de sus altos costos de adquisición; el valor de tal
terapia se ve afectado por varios aspectos de los análisis y, en
última instancia, depende de las consideraciones individuales y
locales. Además, con la llegada de los biosimilares, los costos de
los FAME biológicos ya se han reducido en la mayoría de los
países, con una reducción de hasta el 50% en algunos países.
.
206,245
panorama
Como se analiza en este Manual, nuestros conocimientos sobre la
epidemiología, la genética, la patogenia, la evaluación clínica y el
tratamiento de la AR han alcanzado un estado con el que nadie
soñaba hace 2 décadas. La AR ha pasado de ser una enfermedad
altamente incapacitante para la que no existían remedios
efectivos a un trastorno que se puede controlar bien, con muchos
pacientes que alcanzan la remisión.
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Todavía hay varias necesidades insatisfechas. En primer lugar,
aunque la AR puede entrar en remisión (es decir, un estado de
normalidad con tratamiento farmacológico), necesitamos descubrir la
causa o las causas de la AR para intentar una cura o al menos una
prevención, por especulativos y aspiracionales que puedan ser estos
objetivos. . En segundo lugar, algunos pacientes aún no alcanzan una
baja actividad de la enfermedad, y mucho menos la remisión. Por lo
tanto, todavía necesitamos terapias adicionales. En tercer lugar,
estamos desconcertados por la similitud de las tasas de respuesta a las
diversas terapias dirigidas. Este hallazgo podría explicarse por una vía
común a la que se dirigen estos DMARD. Si es así, la patogenia de la AR
en los no respondedores podría utilizar una vía diferente, aún no
identificada. Alternativamente, este fenómeno podría ser la
consecuencia de un
limitación en la capacidad de respuesta al tratamiento, dado que
en todas las terapias los pacientes con mayor actividad de la
enfermedad son los que menos responden. En cuarto lugar,
todavía no podemos predecir en virtud de los biomarcadores
quién responderá mejor a qué tipo de tratamiento dirigido. En
consecuencia, todavía confiamos en un enfoque de prueba y
error, aunque sabemos que la mejoría clínica al principio del
curso permite obtener el mejor resultado clínico. Por lo tanto,
todavía se necesita mucha más investigación para vincular los
factores genéticos, epigenéticos, ambientales y terapéuticos para
tener éxito en la búsqueda de terapias curativas o preventivas,
que sigue siendo un elemento fundamental en la agenda de los
científicos básicos y clínicos y, con suerte, será alcanzado en la
próxima década.

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Este es el artículo más importante sobre la genética de la
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detecta la asociación entre la AR yHLA‑DR4, y explica las
diferencias en las asociaciones encontradas entre
diferentes poblaciones por una secuencia de
aminoácidos corta común a todas estas moléculas.
11Weyand, CM, Hicok, KC, Conn, DL y Goronzy, JJ La influencia
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RESEÑAS DE LA NATURALEZA |PRIMEROS DE ENFERMEDADES VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 |19

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Ana. Reuma. Dis.69, 1580–1588 (2010). Este artículo explica que
después de casi 25 años, se desarrollaron nuevos criterios de
clasificación de AR en un proceso de consenso basado en datos;
estos criterios también permiten la clasificación de pacientes con
AR temprana que no lograron clasificarse con los criterios
anteriores.
74.Nielen, MM et al. Los autoanticuerpos específicos preceden a los
síntomas de la artritis reumatoide: un estudio de mediciones
en serie en donantes de sangre.Artritis Rheum.50, 380–386
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Después de las observaciones seminales de Kimmo Aho
sobre la presencia de RF y anticuerpos antiqueratina (que
20|NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | VOLUMEN 4
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más tarde se conoció como ACPA), este documento revela que
ACPA (y RF) precede a los síntomas clínicos de la AR mediante la
evaluación de sueros de donantes de sangre.
75.Aletaha, D., Alasti, F. & Smolen, JS El factor reumatoide, no los
anticuerpos contra las proteínas citrulinadas, está asociado
con la actividad basal de la enfermedad en los ensayos
clínicos de artritis reumatoide.Artritis Res. El r. 17, 229 (2015).
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multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo.Artritis Rheum.44, 1515-1524 (2001).
Este estudio cambió el enfoque de la terapia con
metotrexato, mostrando que la sustitución de folato no
reduce la eficacia pero mejora en gran medida la
tolerabilidad del metotrexato, lo que permite una
dosificación óptima del fármaco.
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177–181 (1992).
Este artículo presenta la primera definición de una
medida continua para la actividad de la enfermedad; su
derivado, DAS28, se utilizó más ampliamente porque
requiere menos tiempo para evaluar y se desarrollaron
más simplificaciones de medidas compuestas con CDAI y
SDAI.
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simplificado para la artritis reumatoide para su uso en la
práctica clínica. reumatología42, 244–257 (2003).
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con fármacos antirreumáticos de “segunda línea”.
Un ensayo aleatorizado y controlado.Ana. Interno. Medicina.
124, 699–707 (1996).
Este es uno de los primeros estudios que revela la
importancia de la institución temprana de la terapia
DMARD y, por lo tanto, la inadecuación del enfoque
piramidal, aunque los pacientes todavía tenían una
enfermedad relativamente prolongada.
RESEÑAS DE LA NATURALEZA |PRIMEROS DE ENFERMEDADES
©2018MacmillanPublishersLimited, parte de SpringerNature.Todos los derechos reservados.
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remisión en la artritis reumatoide para ensayos clínicos.Ana.
Reuma. Dis.70, 404–413 (2011). Este documento proporciona
una nueva definición de remisión que es lo
suficientemente estricta como para asociarla con una falta
considerable de actividad residual de la enfermedad,
deterioro funcional y progresión del daño.
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el objetivo: actualización de 2014 de las recomendaciones de un
grupo de trabajo internacional.Ana. Reuma. Dis.75, 3–15 (2016).
Este estudio define las vías para optimizar el control de la
enfermedad en la AR sobre la base de la evidencia
disponible y el hallazgo de consenso,
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monoclonal quimérico contra el factor de necrosis tumoral alfa
(cA2) versus placebo en la artritis reumatoide.Lanceta344,
1105–1110 (1994). Este es el primer estudio controlado que
muestra la eficacia de un agente biológico en la AR, a
saber, el anticuerpo anti-TNF infliximab.
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intravenosas de anticuerpo monoclonal anti-factor de
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el objetivo: un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado en
artritis reumatoide de nueva aparición y sin tratamiento previo (el
estudio IDEA).Ana. Reuma. Dis.73, 75–85 (2014).
Este es un estudio importante que muestra que el
metotrexato más glucocorticoides no es inferior al
metotrexato más anti-TNF en la AR temprana, lo que
desmiente el uso de agentes biológicos antes que el
metotrexato.
VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 |21
CEBADOR
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monoterapia con tofacitinib, tofacitinib con metotrexato
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Este es el primer estudio que muestra que un fármaco es superior
a un anti-TNF en la AR, aquí se usa baricitinib, un FARME oral
(molécula pequeña) que inhibe JNK1 y JNK2 (para obtener más
información sobre las implicaciones clínicas de estos datos,
consulte más estudios Se necesitan).
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sobre la base del logro de una baja actividad estable de la
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22|NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | VOLUMEN 4
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CEBADOR
Contribuciones de autor
Introducción (JSS); Epidemiología (KY y AB); Mecanismos/
fisiopatología (IBM y GSF); Diagnóstico, tamizaje y prevención
(DA y DHS); Gestión (JSS, PE y GRB); Calidad de vida (VS y AK);
Outlook (JSS e IBM); Descripción general de Primer (JSS).
Conflicto de intereses
JSS ha recibido subvenciones de AbbVie, Amgen, AstraZeneca,
BMS, Boehringer-Ingelheim, Celgene, Celltrion, Gilead, Glaxo,
ILTOO, Janssen, Lilly, Pfizer, MSD, Roche, Samsung, Novartis-
Sandoz y/o ha proporcionado asesoramiento experto. y UCB.
DA se desempeñó como consultor y/o orador para AbbVie,
AstraZeneca, BMS, Janssen, Medac, MSD, Pfizer, Roche y UCB y
recibió apoyo financiero de BMS. AB recibió subvenciones,
honorarios por conferencias y/o honorarios por consultoría de
Pfizer, Eli Lilly, Janssen, Celgene, Roche-Chugai y Boehringer-
Ingelheim. GRB recibió honorarios por consultoría y
conferencias de AbbVie, BMS, MSD, Pfizer, UCB y Roche. PE ha
realizado ensayos clínicos y ha brindado asesoramiento
experto a Pfizer, MSD, AbbVie, BMS, UCB, Roche, Novartis,
Samsung, Sandoz y Eli Lilly. GSF ha recibido subvenciones de
Janssen y Gilead. Alaska se ha desempeñado como consultor y/
o realizado investigaciones clínicas para AbbVie, Amgen,
Celgene, Janssen, Novartis y UCB. IBM ha recibido
subvenciones, honorarios por conferencias y/o honorarios por
consultoría de BMS, AbbVie, Pfizer, Eli Lilly, GSK, Janssen,
Novartis, Celgene, Roche-Chugai, UCB y Boehringer-Ingelheim.
DHS desempeña funciones no remuneradas en un ensayo
clínico patrocinado por Pfizer. VS se ha desempeñado como
consultor de AbbVie, Amgen, AstraZeneca, Bayer, BMS,
Boehringer-Ingelheim, Celltrion, Genentech/Roche, GSK,
Janssen, Lilly, Merck, Novartis, Pfizer, Regeneron, Samsung,
Sanofi y UCB y es fundador miembro del ejecutivo de
OMERACT (Medidas de Resultados en Reumatología; 1992-
presente), una organización que desarrolla y valida medidas de
resultado en ensayos controlados aleatorios de reumatología y
estudios observacionales longitudinales y recibe financiación
independiente de 36 patrocinadores. KY recibió honorarios por
consultoría y conferencias de AbbVie, AYUMI, BMS, Chugai,
Eisai, Janssen, Ono, Pfizer, Tanabe-Mitsubishi y UCB.
nota del editor
Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos
jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.
Cómo citar este artículo
Smolen, JSy otros. Artritis Reumatoide.Nat. Dis. rev.
imprimaciones4, 18001 (2018).
VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 |23