CEBADOR

Artritis Reumatoide
Josef S. Smolen 1, Daniel Aletaha 1, Anne Barton 2, Gerd R. Burmester 3, Paul Emery 4,5,
Gary S. Firestein 6, Arthur Kavanaugh 6, Iain B. McInnes 7, Daniel H. Solomon 8,
Vibeke Strand 9 y Kazuhiko Yamamoto 10
Resumen | La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmunitaria inflamatoria crónica que afecta principalmente a las articulaciones y

se asocia con autoanticuerpos que se dirigen a diversas moléculas, incluidos los autoepítopos modificados. La identificación de nuevos

autoanticuerpos ha mejorado la precisión del diagnóstico y los criterios de clasificación recientemente desarrollados facilitan el reconocimiento

y el estudio de la enfermedad al principio de su curso. Las nuevas herramientas de evaluación clínica pueden caracterizar mejor los estados de

actividad de la enfermedad, que se correlacionan con la progresión del daño y la discapacidad, y permiten un mejor seguimiento. Además, una

mejor comprensión de la patogénesis de la AR a través del reconocimiento de células clave y citocinas ha llevado al desarrollo de fármacos

antirreumáticos modificadores de la enfermedad dirigidos. En conjunto, la mejor comprensión de los procesos patogenéticos implicados, El

uso racional de medicamentos establecidos y el desarrollo de nuevos medicamentos y herramientas de evaluación confiables han alterado

drásticamente la vida de las personas con RA en las últimas 2 décadas. Las estrategias actuales se esfuerzan por la derivación temprana, el

diagnóstico temprano y el inicio temprano de una terapia eficaz dirigida a la remisión o, al menos, a una baja actividad de la enfermedad, con

una rápida adaptación del tratamiento si no se alcanza este objetivo. Este enfoque de tratar al objetivo evita la progresión del daño articular y

optimiza el funcionamiento físico, el trabajo y la participación social. En este manual, discutimos la epidemiología, fisiopatología, diagnóstico y

manejo de la AR. Diagnóstico precoz e inicio temprano de una terapia eficaz dirigida a la remisión o, al menos, a una baja actividad de la

enfermedad, con una rápida adaptación del tratamiento si no se alcanza este objetivo. Este enfoque de tratar al objetivo evita la progresión del

daño articular y optimiza el funcionamiento físico, el trabajo y la participación social. En este manual, discutimos la epidemiología, fisiopatología, diagnóstico y

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad articular
inflamatoria crónica de naturaleza autoinmune caracterizada por
autoanticuerpos contra la inmunoglobulina G (IgG; es decir,
factor reumatoide (RF)) y proteínas citrulinadas (es decir,
anticuerpos anti-proteína citrulinada (ACPA)). Si no se trata lo
suficiente, la AR puede provocar la acumulación de daño articular
individuos con AR. Aunque todavía no podemos curar la AR,
la remisión es ahora un objetivo alcanzable. Sin embargo,
muchos pacientes aún no pueden lograr la remisión y se
necesita más trabajo para brindar a cada paciente el
beneficio del éxito terapéutico.
Este manual sobre la AR proporciona los conocimientos más recientes sobre

y una discapacidad irreversible. La AR es una enfermedad la epidemiología, genética, fisiopatología, enfoques

Correspondencia a JSS
División de Reumatología,
Departamento de Medicina 3,
Universidad Médica de Viena,
Waehringer Guertel 18-20,
1090 Viena, Austria.
josef.smolen @
meduniwien.ac.at
Número de artículo: 18001
doi: 10.1038 / nrdp.2018.1
Publicado online el 8 Feb 2018
heterogénea, con presentación clínica variable y mecanismos
patogénicos involucrados entre individuos con el mismo
diagnóstico formal o en diferentes estadios de la enfermedad. De
hecho, aunque los autoanticuerpos son una característica
importante de la AR (AR seropositiva), algunos individuos son
negativos para estos autoanticuerpos (AR seronegativa). La
enfermedad es compleja e involucra factores ambientales que
desencadenan la enfermedad en individuos genéticamente
susceptibles. 1 ( HIGO. 1).
Durante las últimas 2 décadas, hemos sido testigos de nuevos
conocimientos genéticos y patogénicos y una actualización de los criterios de
clasificación que comprenden información de cohortes de pacientes con AR
muy temprana, así como autoanticuerpos caracterizados recientemente para
facilitar el reconocimiento temprano de la enfermedad. También se han
informado nuevos desarrollos en la evaluación de enfermedades y
estrategias terapéuticas, y la evolución y aprobación de una variedad de
terapias novedosas. En conjunto, la tremenda evolución del campo ha
mejorado considerablemente los pronósticos de la mayoría
diagnósticos, evaluación clínica y manejo de la AR. Además,
este Manual examina las necesidades aún no satisfechas y
proporciona una perspectiva sobre cómo abordar los
problemas pendientes para lograr un futuro aún más
brillante para todas las personas con AR.
Epidemiología
Prevalencia global
Aunque la prevalencia de AR en algunas regiones no es
conocido debido a la falta de estudios epidemiológicos sólidos, las
tasas informadas parecen bastante constantes en muchas poblaciones 2.
La mayoría de los estudios epidemiológicos sobre AR se han realizado
en países occidentales, y muestran una prevalencia de AR en el rango
de 0.5-1.0% en individuos de raza blanca. 2,3. Aunque los estudios
epidemiológicos sólidos son limitados en otras áreas, los pocos datos
que tenemos apuntan hacia un rango similar. Por ejemplo, la
prevalencia de AR en Kinshasa, República Democrática del Congo, es
del 0,6% en la población negra en general y del 0,9% en las personas
de raza negra mayores de 18 años.

REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMERS DE ENFERMEDAD VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | 1

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Direcciones de los autores
1 División de Reumatología, Departamento de Medicina 3, Universidad Médica de Viena,
Waehringer Guertel 18-20, 1090 Viena, Austria. 2 Arthritis ResearchCentre for Genetics and
Genomics y NIHRManchester Biomedical ResearchCentre, Manchester AcademicHealth Sciences
Centre, TheUniversity ofManchester yCentral Manchester Foundation Trust, Manchester, Reino
Unido. 3 Departamento de Reumatología e Inmunología Clínica, Charité
–UniversitätsmedizinBerlin, Berlín, Alemania. 4 Instituto de Medicina Reumática y
Musculoesquelética de Leeds, Universidad de Leeds, Hospital Chapel Allerton, Leeds, Reino
Unido. 5 Centro de Investigación Biomédica NIHR Leeds, Leeds TeachingHospitals NHS Trust,
Leeds, Reino Unido. 6 División de Reumatología, Alergia e Inmunología, Facultad de Medicina de
la Universidad de California – San Diego, La Jolla, CA, EE. UU. 7 Instituto de Inmunidad e
Inflamación de Infecciones, Universidad de Glasgow, Glasgow, Reino Unido. 8 División de
Reumatología, BrighamandWomen's Hospital, Boston, MA, EE. UU. 9 División de Inmunología y
Reumatología, Universidad de Stanford, PaloAlto, CA, EE. UU. 10 Laboratorio de Enfermedades
Autoinmunes, RIKENCenter for IntegrativeMedical Sciences, Yokohama, Japón.
que parece ser similar a las cifras reportadas en los países
occidentales 4. Sin embargo, la prevalencia de RA difiere entre
etnias. Se ha informado una alta prevalencia del 5% al 6% en
poblaciones de nativos americanos. 5. Las razones de prevalencia
ajustadas fueron 0,45, 0,69 y 1,02 para las mujeres de
ascendencia hispana, asiática o afroamericana, respectivamente,
en comparación con las mujeres blancas, como se presentó en un
resumen de la reunión. 6. Finalmente, se han reportado diferencias
geográficas, aunque los estudios son limitados. Por ejemplo, se
ha informado una prevalencia menor en el sur de Europa que en
el norte de Europa. 3.
Factores de riesgo
Se sabe que varios factores de riesgo están involucrados en el
desarrollo de la AR, incluida la genética, el sexo femenino y los
factores ambientales. Los factores de riesgo ambiental
propuestos incluyen tabaquismo, exposición a la sílice, agentes
infecciosos, deficiencia de vitamina D, obesidad y cambios en la
microbiota ( HIGO. 1), aunque los estudios de algunos de estos
factores no son muy sólidos.
Genética. RA tiene un fuerte componente genético. Por ejemplo, los
estudios de gemelos han estimado que la heredabilidad (la proporción
de variación fenotípica que se debe a la variación genética en una
población) de la AR es ~ 60% 7. Esto se refiere a los pacientes con AR que
son positivos para ACPA. 8, mientras que las estimaciones en la
enfermedad seronegativa son menores 9. Sin embargo, los gemelos
idénticos muestran una concordancia de enfermedad de solo 12-15%,
lo que indica que los factores no codificantes juegan un papel
importante en la susceptibilidad.
Antígeno leucocitario humano de clase II específico ( HLA; también
conocido como los loci del complejo principal de histocompatibilidad
(MHC)), que codifican moléculas de MHC que pueden contener el
epítopo compartido, muestran una asociación muy fuerte con la AR 10. El
epítopo compartido es un motivo de aminoácidos específico
comúnmente codificado por algunos alelos del locus relacionado con el
antígeno D (DR) HLA, especialmente HLA ‑ DRB1 * 01 y
HLA ‑ DRB1 * 04, que están significativamente asociados con el riesgo de
desarrollar AR 10. Sin embargo, también se han identificado otros loci de riesgo
con asociaciones más débiles, la mayoría de los cuales están asociados con
vías inmunes e inflamatorias. 11,12. Estudios de asociación de genoma completo 13-15 portaban la HLA ‑ DRB1 alelo de riesgo que en aquellos que no
con mapeo fino dieciséis, enfoques de genes candidatos 10,17-20 y un metaanálisis 12 de
estudios de asociación de todo el genoma en los que participaron> 100.000
individuos,
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combinado con, entre otros, anotación funcional y análisis de vías, han
identificado ~ 100 loci en todo el genoma que albergan variantes de
susceptibilidad a la AR.Muchas de las proteínas codificadas por estos
genes pueden potencialmente ser dirigidas por agentes terapéuticos 12. Aunque
muchos alelos se asocian solo débilmente con la AR y probablemente
interactúen con otros genes y el medio ambiente 21, Se han observado
efectos acumulativos modestos cuando están presentes varios alelos
de riesgo. 22. Además, se han revelado diferencias genéticas entre la AR
ACPA positiva y la ACPA negativa. 23. Por ejemplo, variantes en HLA ‑
DRB1, PTPN22, BLK, ANKRD55 y IL6ST asociar con AR
independientemente del estado serológico mientras que AFF3, CD28 y TNFAIP3
se encuentran solo en AR seropositivo y PRL y NFIA se encuentran
solo en la AR seronegativa 23,24.
Las variantes asociadas con la AR comúnmente mapean
a regiones potenciadoras 25, que puede regular uno o más genes
en ubicaciones distantes de una manera específica del tipo de
célula. Por lo tanto, el mapeo de variantes de susceptibilidad
genética a regiones aparentemente diferentes de un cromosoma
puede regular el mismo gen. 26,27. Comprender esta compleja
regulación es vital para definir qué genes son importantes en qué
tipos de células para la predisposición a la AR, lo que, a su vez,
contribuirá a la identificación de las vías clave que impulsan la
enfermedad y permitirá la estratificación de la población con AR
en grupos basados en la causa. ruta.
Hasta ahora, la mayoría de los estudios se han centrado en comprender
la susceptibilidad al AR, pero son igualmente importantes los estudios que
tienen como objetivo identificar biomarcadores de la gravedad de la enfermedad. En efecto,
varios genes de susceptibilidad a la AR también están asociados
con la gravedad (por ejemplo, HLA ‑ DRB1, IL2RA, DKK1, GRZB,
MMP9 y SPAG16) 28,29. Sin embargo, está surgiendo evidencia para
apoyar la existencia de genes que están asociados solo con la
severidad, incluyendo FOXO3 ( REFS 28,30). De manera similar,
predecir el éxito del tratamiento sería un gran avance,
pero todavía no se han identificado de manera sólida y consistente
biomarcadores genéticos, en parte debido a la pequeña muestra
tamaños y poder limitado de los estudios 31.
Epigenética. Los estudios han demostrado que las variantes genéticas
asociadas con la AR están enriquecidas en marcas epigenéticas de
cromatina activa en las células T auxiliares CD4 + 25. La epigenética,
incluida la metilación del ADN y la acetilación de histonas, podría tener
un papel en el desarrollo de la AR. En pares de gemelos monocigóticos
discordantes para la AR, la metilación del ADN en
EXOSC1 ( que codifica una proteína involucrada en el ARN degradado
ación) difirieron entre el gemelo afectado y el no afectado 32. El
estudio de metilación del ADN más grande de la AR en individuos
no emparentados identificó nueve grupos con un patrón de
metilación diferencial en la región HLA comparada
con controles sanos, lo que sugiere que el efecto genético de las
variantes de riesgo de HLA actúa, en parte, en virtud de la metilación
alterada del ADN 33. La metilación del ADN proporciona un mecanismo a
través del cual los factores ambientales pueden inducir cambios en la
actividad celular. Por ejemplo, en los fumadores, los niveles de
metilación fueron más altos en las personas con AR ACPA positiva que
portaban el alelo de riesgo; esta diferencia en la metilación no se
observó en los no fumadores 34. Curiosamente, dos estudios han
informado que se producen diferentes patrones de metilación y
transcripción del ADN en fibroblastos similares a
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sinoviocitos (FLS) de diferentes articulaciones en pacientes con AR; Este
hallazgo puede proporcionar un mecanismo para explicar por qué la
AR tiende a ser simétrica y afecta a algunas articulaciones más
severamente que a otras. 35.
Sexo. En general, las mujeres tienen entre dos y tres veces más
probabilidades de desarrollar AR que los hombres. 36. De hecho, el
riesgo acumulado de por vida de desarrollar AR de inicio en la edad
adulta se ha estimado aproximadamente en un 3,6% para las mujeres
y un 1,7% para los hombres. 37. La mayor frecuencia de AR en las
mujeres se atribuye, en parte, a los efectos estimulantes del estrógeno
sobre el sistema inmunológico; Sin embargo, el papel de los factores
hormonales en el desarrollo de la AR sigue siendo controvertido. 38.
En las mujeres, la nuliparidad a menudo aumenta el riesgo de AR, mientras
que el embarazo se asocia a menudo con la remisión de la enfermedad,
aunque los brotes de la enfermedad son frecuentes en el posparto. En las
El epítopo compartido y el tabaquismo pueden aumentar el riesgo 20
veces o más en comparación con los no fumadores que no portan el
epítopo compartido. 42. El estado actual del tabaquismo es asociado
Atado con mayores niveles de citocinas proinflamatorias y
mayor actividad de la enfermedad de AR 43. El mayor riesgo
asociado con el tabaquismo podría ser mediado por modificaciones
epigenéticas, ya que el tabaquismo se asoció significativamente con la
hipometilación de ciertas regiones del ADN, mientras que el
tratamiento con fármacos antirreumáticos modificadores de la
enfermedad (FAME) indujo la hipermetilación de las mismas regiones 44.
Curiosamente, se cree que los componentes inhalados sin nicotina del
humo del cigarrillo aumentan el riesgo de RA, mientras que el
componente del tabaco no lo hace. 45. Sin embargo, la asociación entre
el tabaquismo y la AR sigue siendo controvertida ya que algunos
estudios informan evidencia contradictoria 41,46.

mujeres, la AR más comúnmente se vuelve sintomática alrededor de la Inhalación de polvo. La exposición a la sílice es un factor de
mediana edad o en el momento de la menopausia. Los hombres tienen un riesgo ambiental para la AR 47. De hecho, un estudio de bomberos
inicio tardío de la enfermedad, es más probable que sean positivos para RF y y otros servicios de emergencia expuestos al polvo en el sitio
tienen títulos más altos de ACPA 39. del colapso del World Trade Center en 2001 en Nueva York, Estados Unidos,

encontró un mayor riesgo de autogestión sistémica.

De fumar. El tabaquismo aumenta el riesgo de artritis reumatoide de
manera gradual, con una duplicación del riesgo entre los fumadores
actuales con un historial de consumo de tabaco de 20 paquetes-año en
comparación con los no fumadores 40,41. La asociación entre el consumo
de tabaco y la AR es más fuerte o incluso restringida a la enfermedad
positiva para ACPA en individuos con al menos una copia del epítopo
compartido. 42. De hecho, la interaccin entre el
enfermedades inmunes, incluida la AR 48. El polvo contenía
cemento pulverizado, sílice, asbesto, fibras de vidrio y otros
materiales. También se encontró que la exposición ocupacional al
polvo textil está significativamente asociada con un mayor riesgo
de desarrollar AR en una población de mujeres de Malasia. 49.
La asociación se observó tanto para AR ACPA positivo como
para AR negativo ACPA.

Factores de riesgo Postraduccional

Factores de riesgo genéticos (60% de riesgo) modi fi caciones
• Genes de susceptibilidad (por ejemplo, HLA-DRB1) Por ejemplo, citrulinación
• Modi fi caciones epigenéticas Pérdida de inmunotolerancia
Factores de riesgo no genéticos (40% de riesgo) en los sitios de las mucosas

• De fumar
• Microbiota
• Sexo femenino Formación de autoanticuerpos Expansión del
• Dieta occidental Por ejemplo, ACPA y RF per fi l de autoanticuerpos
• Factores étnicos

Sin autoinmunidad detectable Inicio de la autoinmunidad Propagación de autoinmunidad

Susceptibilidad a la AR AR preclínica AR temprana RA establecida

Sin síntomas ni signos Asintomático Temprano Undi diferenciado AR clasificable

de autoinmunidad autoinmunidad sintomático artritis
Niveles aumentados de autoinmunidad
citocinas, quimiocinas
y PCR en la circulación

Cápsula de la articulación

Cartílago

Inmune
Sinovio
célula

Hueso

Sano Posible célula inmunitaria Célula inmunitaria Infiltración de células inmunes, hiperplasia de la
articulación infiltración, pero a menudo normal infiltración capa de revestimiento y formación de pannus

Figura 1 | Desarrollo y progresión de la AR. Tanto los factores de riesgo genéticos
como los no genéticos contribuyen a la artritis reumatoide (AR), y es probable que se
requieran múltiples factores de riesgo antes de alcanzar un umbral por encima del cual
se desencadena la AR. La progresión de la enfermedad implica el inicio y
propagación de autoinmunidad contra autoproteínas modificadas, que puede
Reseñas de la naturaleza | Cebadores de enfermedades
ocurrir años antes del inicio de la sinovitis subclínica (inflamación de la membrana
sinovial) y síntomas clínicos. ACPA, cuerpo proteico anti-citrulinado; CRP, proteína
C reactiva; FR, factor reumatoide.

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a Microbiota. La enfermedad periodontal también se asocia

Factores de riesgo y susceptibilidad
con un mayor riesgo de desarrollar AR 50. Aunque la
enfermedad periodontal y la AR parecen clínicamente muy
Citrulinación y generación de neoepítopos distintas, su patogenia guarda similitudes con la inflamación
crónica y las erosiones óseas inflamatorias. Curiosamente, se
Peptidil arginina Peptidil citrulina
cree que la asociación entre la AR y la enfermedad
periodontal está parcialmente mediada por la microbiota
Activación celular oral, por ejemplo, Porphyromonas gingivalis 51 y Aggregatibacter
APC actinomycetemcomitans 52 ( vea abajo).
Aparte de la microbiota periodontal, la microbiota intestinal
Mucosa Macrófagos puede desempeñar un papel importante en la enfermedad, y la
(en boca, pulmón
y tripa) diversidad de la microbiota intestinal disminuye en los individuos
con AR en comparación con la población general. De hecho, los
Carga y migración de antígenos
taxones raros, como Actinobacteria, se expanden en individuos
con AR, mientras que la diversidad de taxones abundantes se
B Célula T activada reduce 53. Curiosamente, los niveles intestinales de Prevotella copri
célula T parecen marcar una enfermedad temprana, ya que esta bacteria
es más común en pacientes no tratados con AR de nueva
TCR
MHC aparición que en aquellos con AR establecida o en aquellos que
no tienen AR 54. En un estudio reciente, péptidos de dos nuevos
Autoanticuerpos autoantígenos con homología de secuencia significativa con
Célula B
(por ejemplo, péptidos de Prevotella y otras especies de bacterias intestinales
ACPA y RF)
se aislaron de moléculas HLA-DR de pacientes con AR 55. Este
hallazgo apoya un vínculo entre el medio ambiente, la
Secundario Reclutamiento de leucocitos autoinmunidad y la enfermedad. En cuanto a los virus, el papel
tejidos linfoides y respuestas inflamatorias de la infección por parvovirus B19 en la AR aún no se ha
esclarecido por completo. 56, pero la infección por el virus de

C Sinovio Chikungunya, que generalmente conduce a poliartralgia aguda

(dolor en varias articulaciones), ocasionalmente puede progresar
FLS
a patologías similares a la AR 57. Curiosamente, la infección por el
virus de Epstein-Barr (VEB) se ha asociado con la AR y otros
trastornos autoinmunes durante muchas décadas. 58.

CCL19 TNF RANKL Auto- IL-6

CCL21 IL-1 TNF anticuerpos MMP Otros. También se han implicado en la AR factores modificables
IL-6 GM-CSF IL-6 Prostaglandinas del estilo de vida. Por ejemplo, la obesidad se ha asociado de
IL-8 IL-2 Leucotrienos
Quimiocinas IL-17 miARN manera constante e independiente con un aumento modesto en
IFN γ RANKL el riesgo de AR posterior, con una razón de probabilidades de
1,45 en aquellos con un índice de masa corporal (IMC) de ≥30 kg de
D Cartilla y hueso Segundo golpe perm 2 en comparación con aquellos con un IMC de <25 kg perm 2

(REF.59). Se encontró una asociación modesta entre el consumo

Articulación Destrucción del cartílago
moderado de alcohol a largo plazo y la reducción del riesgo de AR 60. Las
Destrucción ósea
mujeres con una alta sintomatología de trastorno por estrés
postraumático también tienen un mayor riesgo de desarrollar AR 61. Se
ha encontrado que el nivel socioeconómico bajo, incluido el nivel
Daño articular
educativo bajo, se asocia con peores resultados de la AR, aunque los
estudios que apoyan esta posibilidad requieren una mayor expansión 62.
Figura 2 | Mecanismos implicados en el inicio y progresiónReseñas
de ladeartritis reumatoide.
la naturaleza a | Las
| Cebadores de enfermedades

modificaciones postraduccionales, como por citrulinación o carbamilación, en la mucosa pueden

crear neoepítopos que pueden ser reconocidos por el sistema inmunológico adaptativo.
b | Estos péptidos alterados están representados por células presentadoras de antígenos (APC), activan una
respuesta inmune adaptativa en los tejidos linfoides y la formación de autoanticuerpos implícita.
c | Las células estromales (como los sinoviocitos similares a fibroblastos (FLS)), las APC y los macrófagos
pueden activarse localmente y producir una variedad de factores inflamatorios. La respuesta
autoinmune provocada por el sistema inmune desencadena la inflamación sinovial, pero puede requerir
un segundo golpe, como la formación de complejos inmunes y la activación del complemento, para
inducir o aumentar la producción de citocinas y la fuga vascular sinovial. d | Las acciones paracrinas y
autocrinas de las citocinas, junto con las respuestas inmunitarias adaptativas persistentes, pueden
perpetuar la enfermedad y conducir finalmente a la destrucción del cartílago y los huesos. APCA,
anticuerpos anti-proteína citrulinada; CCL19, ligando de quimiocina CC19;
CCL21, ligando de quimiocina CC21; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos,
MHC, complejo mayor de histocompatibilidad; miARN, microARN, MMP, metaloproteinasa de matriz;
RANKL, receptor activador del factor nuclear κ Ligando B; FR, factor reumatoide; TCR, receptor de células T;
TNF, factor de necrosis tumoral.
Mortalidad
La enfermedad cardiovascular es la causa más común de muerte
prematura en personas con AR. Los pacientes con AR tienen altas tasas
de prevalencia de factores de riesgo cardiovascular; Se ha informado
que las tasas de hipertensión, diabetes mellitus, hiperlipidemia y
obesidad son del 18,6%.
6,0%, 9,9% y 4,4%, respectivamente 63. Los factores serológicos y
genéticos pueden tener un papel en la identificación de personas
con AR que tienen un mayor riesgo de enfermedad
cardiovascular. 64. Un análisis prospectivo del Nurses 'Health Study
informó que las mujeres con AR tenían un mayor riesgo de
mortalidad total (HR = 1,40; IC del 95%: 1,25-1,57) en
comparación con aquellas sin AR; enfermedad respiratoria

4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | VOLUMEN 4 www.nature.com/nrdp

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a B C

Figura 3 | Características histológicas de la sinovitis y destrucción articular en la AR. a | La sinovitis asociada con
Reseñas de la la artritis
naturaleza reumatoide
| Cebadores de enfermedades

(AR) se caracteriza por hiperplasia de la capa de revestimiento (flechas), infiltración de células inmunitarias en el revestimiento e
hipervascularización (puntas de flecha). b | Muchos sinoviocitos similares a macrófagos (tinción azul basada en tinción CD68) y sinoviocitos
similares a fibroblastos sobreexpresan el factor de necrosis tumoral (tinción marrón). c | Osteoclasto (flecha) que se origina en la membrana
sinovial que invade el hueso. Ampliaciones: panel a ( 50 ×), panel B ( 400 ×) y panel C ( 800 ×).

mortalidad (HR = 2,06; IC 95% 1,51-2,80) y mortalidad
por enfermedad cardiovascular (HR = 1,45; IC 95% 1,14–
1,83) aumentaron particularmente, pero no la mortalidad
por cáncer (HR = 0,93; IC del 95%: 0,74-1,15). El riesgo de
mortalidad por enfermedades respiratorias aumenta
que aumenta la entrada de calcio en los neutrófilos, puede
conducir a la citrulinación de péptidos y recientemente se ha
implicado en la etiología de la AR 52.
Después de la citrulinación u otro postraduccional
modificaciones (por ejemplo, acetilación o carbamilación), los péptidos

aproximadamente tres veces en mujeres con AR seropositiva alterados se unen a heterodímeros de proteínas MHC, especialmente
en comparación con aquellas sin AR sesenta y cinco. Sin embargo, aquellos que contienen el epítopo compartido, lo que lleva a la presentación

con las estrategias de tratamiento actuales, ya no se observa de antígenos a las células T, que a su vez

mortalidad prematura. 66.
Mecanismos / fisiopatología
Curso de la enfermedad
AR preclínica. En la mayoría de los pacientes, la patogenia de la AR
comienza años antes de que la enfermedad clínica sea evidente,
aunque también es posible un inicio agudo que refleje una
perturbación inmunitaria inmediata. 67. Por tanto, se considera que la
AR es un continuo que comienza con una etapa de alto riesgo o
susceptibilidad que se basa principalmente en factores genéticos y
avanza a través de la AR preclínica antes de que se desarrolle la
inflamación articular (AR temprana). Los factores ambientales operan a
lo largo de este continuo. En última instancia, la AR establecida se
desarrolla en aquellos que no se han resuelto por sí mismos ( HIGO. 1).
Se cree que los mecanismos discretos operan a lo largo de este
continuo patológico, creando oportunidades para intervenciones
específicas para cada etapa y para cada individuo que podrían
anular o incluso prevenir una enfermedad establecida.
El desarrollo de la AR está determinado por un genotipo predisponente
sobre el cual operan factores ambientales y genéticos para, en última
biopsia sinovial de individuos positivos para autoanticuerpos
instancia, dar como resultado la respuesta sinovial inflamatoria y destructiva ( HIGO.
estimular las células B para que sinteticen una variedad de anticuerpos
que reconocen las autoproteínas, incluidas las RF (dirigidas a IgG) y las
ACPA (dirigidas a proteínas citrulinadas) 70,71 ( HIGO. 2b).
Curiosamente, este proceso podría considerarse un proceso normal.
respuesta inmune a un antígeno alterado en lugar de autoinmunidad
verdadera. También es probable que otros mecanismos de
modificación de proteínas, como la acetilación o la carbamilación no
enzimática, conviertan las autoproteínas en dianas para la generación
de autoanticuerpos. 72.
La presencia de ACPA circulantes, otros anticuerpos.
(como RF) y las citocinas y quimiocinas proinflamatorias
circulantes pueden detectarse hasta 10 años antes del inicio de la
enfermedad clínica, lo que apunta a la activación inmunitaria
durante el período preclínico. La presencia de ACPA, pero
también de FR, se asocia con un curso más agresivo de la
enfermedad y, por lo tanto, puede usarse no solo como marcador
de diagnóstico sino también como marcador de pronóstico. 73–77.
Las ACPA son heterogéneas, pero su fina especificidad
(es decir, el perfil exacto de reconocimiento de péptidos) no
parece predecir el curso clínico 78,79. Sin embargo, las muestras de

2). No se comprende completamente cómo los factores de riesgo ambientales
contribuyen a la enfermedad. Sin embargo, parece que los factores
estresantes en, por ejemplo, el humo del cigarrillo pueden actuar sobre las
células en sitios mucosos y promover la conversión postraduccional del
aminoácido arginina en citrulina en una variedad de proteínas, incluidas las
proteínas intracelulares (como las histonas) y la matriz. proteínas (por
ejemplo, fibronectina, colágeno, fibrinógeno, enolasa y vimentina) mediante
la inducción de peptidil arginina deiminasas en un proceso llamado
citrulinación (también conocido como desiminación) 68 ( HIGO. 2a). La citrulinación
también puede ser inducida por la microbiota: P. gingivalis, que es común en
la enfermedad periodontal, expresa peptidil arginina deiminasas y puede
suelen ser normales, incluso en presencia de artralgia. 80,
aunque también se puede encontrar infiltración sinovial con células
inflamatorias en ausencia de signos y síntomas clínicos 81. La presencia
de ACPA por sí sola no es suficiente para causar sinovitis; Es probable
que se requiera un golpe adicional (por ejemplo, formación de
complejos inmunes, activación del complemento o agresión
microvascular) para iniciar la sinovitis clínica caracterizada por un
aumento de la permeabilidad vascular y el influjo de células
inflamatorias en el
sinovio 82 ( HIGO. 2c, d).

inducir citrulinación y por lo tanto promover la generación de ACPA 69. Además, AR temprana y establecida. La AR temprana se caracteriza por una
inflamación sinovial basada en la infiltración de células mononucleares,

dominada por células T CD4 + y macrófagos, junto con una activación

temprana de las células del estroma ( HIGO. 2c).

A. actinomycetemcomitans, que produce una toxina Muestras de biopsia sinovial tomadas dentro de la semana del inicio

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a B C

D mi F gramo h

Figura 4 | Manifestaciones clínicas de la AR. Artritis reumatoide temprana (AR; parte a), caracterizado por unadeinflamación
Reseñas leve, apenas
la naturaleza | Cebadores de enfermedades

perceptible, de la segunda (redarrow) y la tercera (flecha blanca) metacarpofalángicas en ambas manos y varias articulaciones interfalángicas
proximales (flechas negras). EstablecidoRA (parte B) con diversas deformidades, incluida la subluxación (es decir, una dislocación parcial o
incompleta de la articulación) en las articulaciones metacarpofalángicas, deformidades en cuello de cisne de varios dedos, más prominentes en el
quinto dígito (el meñique) y deformidad del pulgar en la mano derecha. AR tardío, grave (parte C) con afectación mutilante de las articulaciones
del tobillo y del pie. Radiografías de mano que van desde normales (parte D) a daños severos (piezas mi y F) con erosiones óseas (punta de flecha
negra, parte mi) y espaciamiento articular que corresponde a la pérdida de cartílago (flechas amarillas, parte mi) y cambios mutilantes, donde,
por ejemplo, el espacio articular (cartílago) entre los diversos huesos del carpo pequeño se usa arriba y se fusionan para casi formar un tipo de
hueso 'único' (es decir, "os carpale"; punta de flecha negra, parte F). Los cambios mutilantes también implican deformidades de lápiz en copa
(flechas amarillas, parte F, apuntan a la 'copa') y la destrucción del radio distal y el cúbito distal donde interactúan con el carpo (flechas blancas,
parte F). Resonancia magnética de la columna cervical (parte gramo) muestra formación de pannus severa (redarrow) en la unión atlantodental
con compresión de la médula (punta de flecha blanca) debido a hiperplasia sinovial. La densidad del eje muestra erosiones severas (flecha
blanca). Presencia de nódulos reumatoides (parte h) en los lados dorsal y lateral de varios dedos y vasculitis periungueal en los pliegues
ungueales (puntos negros). Partes D y mi están adaptados de ÁRBITRO. 248, MacmillanPublishers Limited.

de los síntomas muestran una alta expresión de enzimas que Las células T a veces pueden exhibir clonalidad en las primeras etapas de la

degradan la matriz (como las metaloproteinasas de la matriz enfermedad, pero se vuelven mucho más policlonales, quizás por dilución, a

(MMP)) en el revestimiento de la íntima sinovial. Además de los medida que evoluciona la enfermedad, lo que significa que la detección de

ACPA, otros autoanticuerpos que reconocen inmunoglobulinas
(es decir, RF), colágeno tipo 2 (particularmente en forma oxidada),
glucosa-6-fosfato isomerasa, proteoglicanos, antígenos nucleares
y otros autoantígenos articulares expanden las vías por las cuales
los autoanticuerpos probablemente contribuyan a Patogénesis 83.
Han surgido algunos hallazgos interesantes al comparar la
enfermedad temprana con la enfermedad establecida. La mayoría de
los datos sugieren que las vías patogénicas en la membrana sinovial se
establecen temprano y permanecen notablemente estables durante
los años siguientes, aunque se han informado algunas diferencias; La
AR temprana a veces se describe como una 'ventana de oportunidad'
por estas razones 84. Por lo general, el perfil de ACPA se expande antes
del inicio de la enfermedad clínica, mientras que el rango de
especificidades no evoluciona más con la progresión a la enfermedad
establecida, de acuerdo con un papel patogénico temprano para estos
autoanticuerpos. Se han descrito características similares a lo largo del
tiempo para RF y para otros autoanticuerpos específicos para, por
ejemplo, péptidos anti-carbamilados. 85. Sin embargo, con un
tratamiento efectivo, los niveles de RF disminuyen más fuertemente
que los niveles de ACPA, lo que sugiere una mayor plasticidad y / o un
origen celular diferente de RF. 86. Además, la expansión de
plasmablastos, especialmente aquellos que pueden producir ACPA de
isotipo IgA, es evidente al principio de la patogénesis, lo que es
consistente con el papel de los eventos mucosos en la enfermedad
emergente. 84.
las células T causantes de la enfermedad en una enfermedad establecida es un desafío. 87.
Finalmente, el papel de los macrófagos y fibroblastos en la
perpetuación de la sinovitis es más prominente en la enfermedad
establecida. Los patrones de metilación del ADN en FLS aislados
de individuos con AR temprana difieren de los de individuos
personas con enfermedad establecida; el análisis de la vía mostró
que las principales diferencias se encuentran en la diferenciación,
adhesión y proliferación celular 88.
Patogénesis
La membrana sinovial. Aunque la AR es una enfermedad sistémica y
una variedad de eventos inmunológicos ocurren fuera de la
articulación en las superficies mucosas y los tejidos linfoides primarios
(FIG. 2a, b), la membrana sinovial es un actor central ( HIGO. 2c). La
sinovium cumple dos funciones principales en la homeostasis: producir
lubricantes que permiten que las superficies del cartílago funcionen en
un entorno de baja fricción y proporcionar nutrientes al cartílago, que
carece de su propio suministro de sangre. Una membrana sinovial
sana es una estructura bastante delicada con un revestimiento de la
íntima compuesto de sinoviocitos similares a macrófagos y FLS y un
revestimiento interno compuesto de fibroblastos, adipocitos, vasos
sanguíneos y células inmunes dispersas. El revestimiento de la íntima
no es una barrera en el sentido tradicional porque carece de una
membrana basal y de uniones estrechas, tiene fugas y permite el
tráfico relativamente libre de células y proteínas hacia el líquido
sinovial. 89.

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Dos cambios patogénicos clave en la membrana sinovial son
evidentes en la AR ( HIGO. 3a, b). Primero, el revestimiento de la
íntima se expande en gran medida debido al aumento y la
activación de ambos tipos de sinoviocitos. 90, que son una fuente
importante de citocinas y proteasas. Los sinoviocitos similares a
macrófagos producen una variedad de citocinas
proinflamatorias, que incluyen IL-1, IL-6, factor de necrosis
tumoral (TNF) y otras. Aunque los FLS expresan IL-6, su
característica más destacada es la producción de cantidades
prodigiosas de MMP y mediadores de moléculas pequeñas como
prostaglandinas y leucotrienos. 91. Los FLS también expresan
patrones específicos de microARN que podrían contribuir a su
fenotipo activado. 92,93. Además, FLS asume un fenotipo invasivo
que es responsable del daño del cartílago y puede migrar
potencialmente de una articulación a otra para propagar la
enfermedad (que se analiza a continuación). 94.
El segundo cambio asociado con la AR es la infiltración de
células inmunitarias adaptativas en el revestimiento sinovial. 95.
Aproximadamente la mitad de las células que se recubren son células T de
memoria CD4 + que pueden infiltrarse de manera difusa en el tejido o, en el
15-20% de los pacientes, formar centros germinales ectópicos en los que
producir anticuerpos. También se encuentran presentes células
B, plasmablastos y células plasmáticas, muchas de las cuales
producen RF o ACPA. Estudios de reordenamientos de genes de
inmunoglobulinas y la expresión de enzimas tisulares relevantes
asociadas con centros germinales ectópicos. 96 sugieren que las
células productoras de autoanticuerpos (incluidas aquellas que
producen isotipos IgG, IgM e IgA) experimentan una maduración
por afinidad en el tejido, lo que sugiere una respuesta inmune
continua a los péptidos nativos o alterados 97.
Sin embargo, la contribución relativa de estas vías sinoviales a la
patogénesis general no está clara, ya que la mayor proporción de
maduración de la afinidad ocurre antes del inicio de la
enfermedad clínica. 98. Las células dendríticas foliculares
presentadoras de antígeno, los macrófagos y los mastocitos
también se distribuyen a través del revestimiento sinovial;
curiosamente faltan neutrófilos. Algunos estudios sugieren
Señala que los distintos subtipos de histología sinovial
(es decir, patotipos que incluyen patrones inflamatorios
versus no inflamatorios) están asociados con el fenotipo
clínico o la respuesta a agentes dirigidos 99.

proliferan, se diferencian y se diferencian las células B maduras.
Recuadro 1 | Criterios de clasificación ACR / EULAR 2010 para AR
Los criterios de clasificación propuestos por el Colegio Americano de Reumatología / Liga Europea
contra el Reumatismo (ACR / EULAR) 73 incluir variables clínicas y serológicas. Los criterios de
clasificación deben restringirse a individuos con ≥ 1 articulaci ón inflamada. Se requiere una puntuación
de ≥6 puntos para la clasificaci ón como artritis reumatoide (AR) definitiva.
Participación y distribución conjunta: 0 a 5 puntos
Esta variable incluye cualquier articulación inflamada o sensible (excluidas las articulaciones interfalángicas
distales de manos y pies, las primeras articulaciones metatarsofalángicas y las primeras articulaciones
carpometacarpianas) en el examen clínico; Se puede utilizar evidencia adicional de resonancia magnética o
ecografía para identificar articulaciones adicionales.
• 1 articulación grande (hombro, codo, cadera, rodilla o tobillo): 0 puntos
• 2-10 juntas grandes: 1 punto
• 1-3 articulaciones pequeñas (articulación metacarpofalángica, articulación interfalángica proximal,
articulaciones metatarsofalángicas segunda a quinta, articulación interfalángica del pulgar y la
muñeca): 2 puntos
• 4–10 juntas pequeñas: 3 puntos
• >puntos
10 articulaciones (de las cuales ≥ 1 es una articulaci ón pequeña a): 5
Daño articular. El daño al cartílago y al hueso debido a la invasión
sinovial en las estructuras articulares adyacentes es un signo cardinal
de AR ( HIGO. 2d). Las vías involucradas en el daño son probablemente
heterogéneas e incluyen distintos mecanismos entre individuos que
son positivos para ACPA y aquellos que son negativos para ACPA y
quizás incluso aquellos que tienen otros autoanticuerpos. Los
macrófagos, los neutrófilos (particularmente en el espacio del líquido
sinovial) y los mastocitos contribuyen al daño articular a través de la
liberación de citocinas y MMP. Sin embargo, el tipo de célula
destructiva dominante para el cartílago se considera el FLS positivo
para cadherina-11. 100, que producen proteínas, sobre todo MMP, como
colagenasas y estromelisinas 101. Los estudios de hibridación e
inmunohistoquímica in situ muestran que los niveles de genes y
proteínas de estas enzimas son marcadamente más altos en el
revestimiento sinovial de pacientes con AR que en aquellos con
osteoartritis, un trastorno articular causado principalmente por
factores mecánicos con poca participación inflamatoria. También se
observa una alta expresión en el sitio de la invasión directa del
cartílago en el pannus (un término que describe el frente invasivo y
destructivo del tejido sinovial adherido a la superficie articular). Los

Duración de los síntomas: 0-1 puntos inhibidores endógenos de MMP también se expresan, pero son

Esta variable se refiere al autoinforme del paciente sobre la duración máxima de los signos y insuficientes para bloquear la destrucción ósea. 101.
síntomas de cualquier articulación clínicamente afectada en el momento de la evaluación.

• <6 semanas: 0 puntos

• ≥6 semanas: 1 punto
El fenotipo del FLS es agresivo en la AR, lo que contribuye
Serología B: 0-3 puntos
a la destrucción de la matriz local. 102. Este comportamiento se
• Negativo C para RF y negativo para ACPA: 0 puntos mantiene durante muchos meses si estas células se aíslan de
• Positivo bajo para RF o positivo bajo para ACPA: 2 puntos
D
su entorno local y se trasplantan en modelos preclínicos. Por
• Muy positivo para RF o positivo alto para ACPA: 3 puntos
mi
ejemplo, los FLS aislados de pacientes con AR invaden
Reactantes de fase aguda F: 0-1 puntos agresivamente los explantes de cartílago colocados en
• Niveles normales de CRP y ESR: 0 puntos ratones inmunodeficientes, mientras que los FLS aislados de
individuos con osteoartritis o controles sanos o fibroblastos
• Niveles anormales de CRP o VSG anormal: 1 punto
dérmicos no degradan la matriz. 103. El mecanismo
ACPA, anticuerpo anti-proteína citrulinada; CRP, proteína C reactiva; VSG: velocidad de sedimentación globular; FR,
responsable de este comportamiento sólo se comprende
factor reumatoide. a Las articulaciones pequeñas adicionales incluyen la articulación temporomandibular, la
articulación esternoclavicular, la articulación acromioclavicular y otras, como es de esperar razonablemente en la AR. B Si
parcialmente. Anormalidades en la estructura o regulación
los resultados de los ensayos de RF solo están disponibles cualitativamente, un resultado positivo debe calificarse de genes que codifican el supresor de tumores p53 ( TP53), proteasa
como positivo bajo. C Igual o menor que el límite superior de la normalidad (ULN) para el laboratorio respectivo. d> 1-3 1 específica de sentrina ( SENP1)
veces el LSN. e> 3 veces el LSN. F Determinado por los estándares de laboratorio locales.
y homólogo de fosfatasa y tensina ( PTEN)
podría contribuir 104. Genes involucrados en muchas vías.

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implicados en la AR, como la señalización de citocinas, la adhesión
celular y la migración celular, están metilados diferencialmente en FLS
aislados de individuos con AR en comparación con aquellos aislados de
individuos con osteoartritis, lo que sugiere que los FLS están impresos
y programados para un fenotipo más agresivo 105. De interés, estas
marcas también pueden variar en función de la junta de origen 105,
sugiriendo una base biológica para respuestas asincrónicas
a agentes terapéuticos dirigidos.
Las erosiones óseas se deben en gran medida a la maduración y
activación de los osteoclastos (células reabsorbentes de hueso) ( HIGO. 3c)
por receptor activador del factor nuclear-κB (RANK; también
conocido como TNFRSF11A) ligando (RANKL; también conocido
como TNFSF11) producido por células T, junto con TNF, IL-6 e IL-1
producidos por macrófagos y FLS en el sino- vial recubrimiento 106. Losimportante en la enfermedad temprana al impulsar el
osteoclastos pueden degradar la matriz ósea mineralizada al
producir proteasas, incluida la catepina K, en un microambiente
tisular local acidificado único. 107. También se ha sugerido que los
ACPA interactúan con péptidos citrulinados (por ejemplo,
vimentina citrulinada) expresados por osteoclastos y
precursores de osteoclastos, lo que lleva a la maduración y
activación de los osteoclastos y, por lo tanto, los APCA
potencialmente inician daño articular. Dichas interacciones entre
el autoanticuerpo y el osteoclasto podrían preceder al inicio de la
inflamación sinovial y proporcionar nuevos mecanismos
mediante los cuales los autoanticuerpos, en particular los ACPA,
contribuyen a la inflamación y remodelación tisular más allá de
sus funciones tradicionales de activación del complemento. 108,109. Sin producción de agentes terapéuticos eficaces que se dirigen a IL-6
embargo, la activación temprana y excesiva de los osteoclastos y
el daño articular severo también ocurren en animales con artritis
impulsada por TNF en ausencia de autoanticuerpos. 110.
Redes de citocinas y señalización. Las redes de citocinas integran
actividades celulares proinflamatorias y que dañan los tejidos en la sinovitis ( HIGO. anticuerpos aún no están aprobados 112.113.
base de estudios previos que aclaran un papel proinflamatorio
del TNF en la activación de leucocitos, la producción de MMP, la
angiogénesis y la promoción del dolor. Estudios posteriores
dirigidos a otras citocinas, en particular IL-6, demostraron que la
jerarquía de las citocinas en pacientes con AR varía ampliamente.
Las células sinoviales producen citocinas que actúan en una
crine o autocrine y pueden mejorar y los macrófagos
inflamación para perpetuar en la AR ( HIGO. 2c). Por ejemplo, FLS,
producen citoquinas que activan adyacentes
células T y células dendríticas. Estas células a su vez producen
uce citocinas adicionales que pueden activar otras células en el
entorno articular. La liberación de IL-8 inducida por ACPA de los
osteoclastos podría desempeñar un papel particularmente
reclutamiento de neutrófilos en el líquido sinovial y activar y
desencadenar respuestas posteriores. 109. Por tanto, los circuitos
de retroalimentación autónomos aseguran el reclutamiento
continuo de nuevas células y luego mantienen la activación
celular y la función efectora inmunitaria y limitan la apoptosis
dentro del microambiente. Aunque los inhibidores endógenos
como la proteína antagonista del receptor de IL-1 (IL1RA; también
conocida como IL1RN), los receptores de TNF solubles, IL-10 e
IL-35 también son producidos localmente por macrófagos,
neutrófilos y / o fibroblastos, los niveles son insuficientes para
mitigar la respuesta inflamatoria 111.
La hipótesis de la red de citocinas condujo a la introducción
y TNF. Por el contrario, los inhibidores de IL-1 e IL-17 tuvieron
menos éxito, lo que es indicativo del desafío de seleccionar las
citocinas fundamentales en medio de redes complejas.
Los anticuerpos neutralizantes del factor estimulante de colonias de
granulocitos y macrófagos son eficaces en los ensayos clínicos,
lo que indica un papel adicional para esta citocina en AR, pero estos

2). El papel de las citocinas en la patogénesis de la enfermedad se estableció Muchas citocinas, incluidos los miembros de la familia IL-6,
de manera prominente para el TNF por el advenimiento de los agentes interferones y citocinas de señalización de la cadena γ como IL-15
dirigidos al TNF en el e IL-7, emiten señales a través de las quinasas Janus (JAK)
después de unirse a sus receptores de superficie. Los inhibidores
de JAK, especialmente los inhibidores de JAK1, previenen la
Enfoque de rutina Paciente con síntomas Enfoque alternativo activación de los factores de transcripción del transductor de
Tiempo total hasta el inicio del tratamiento con FAME

señal y activador de la transcripción (STAT) en la membrana

Uno mismo- Uno mismo- sinovial y son terapias eficaces para la AR 114. Los estudios de
remisión remisión
biopsia sinovial muestran que la disminución de STAT1 y STAT3
GP Reumatólogo Clínica de acceso rápido fosforilados por el inhibidor de JAK tofacitinib se correlaciona con
Evaluación GP Evaluación Mismo 5 min de evaluación
la mejoría clínica de la AR 115. STAT1 y STAT3 son activados por JAK1
día 'triaje'
Días a semanas
Semanas a meses

remisión
Dias Dias y están íntimamente involucrados con la señalización de IL-6.
Numerosas vías de señalización adicionales se han dirigido con
GP Reumatólogo Remisión a
Primer tratamiento Primer tratamiento otro especialista menos éxito hasta la fecha, incluidas las proteínas quinasas
activadas por mitógenos p38 (MAPK), MAPK / ERK quinasa (MEK),
Semanas para

meses tirosina quinasa de bazo, tirosina quinasa de Bruton y

Reumatólogo fosfoinositida 3-quinasa 116.117.

Evaluación Por lo tanto, la vía larga que conduce a la AR establecida ( HIGO.
El tiempo ganado da como resultado un logro más rápido
Días para de buenos resultados, retorno más temprano al trabajo 2) crea muchas oportunidades para la intervención
semanas y reanudación de las actividades familiares y de ocio, terapéutica. La diversidad de procesos biológicos y
y por lo tanto una mejor calidad de
Reumatólogo respuestas a agentes dirigidos sugiere que el fenotipo clínico
vida y participación
Primer tratamiento
de la AR representa una vía final común en lugar de una sola

Figura 5 | Detección de artritis reumatoide. Triaje rápido deReseñas

pacientes muy | Cebadores de enfermedades entidad. 118. Comprender cómo convergen estos diversos
de la naturaleza

rápidamente después de la aparición de los síntomas por un reumatólogo experimentado permite el mecanismos permitirá la personalización del tratamiento de
reconocimiento temprano y el inicio del tratamiento 249.250. FAME, fármaco antirreumático modificador de la manera más eficaz que nuestro actual algoritmo de prueba y
enfermedad; GP, médico de cabecera. error.

8 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | VOLUMEN 4 www.nature.com/nrdp

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Cuadro 1 | Programas de cribado en AR
Población diana Análisis
Contratación de personas en Evaluación de la sinovitis
ferias de salud con un primer grado y un familiar de
ACPA con AR, dolor articular o
preocupaciones generales sobre la artritis
Reclutamiento de no afectados • Exámenes completos para
parientes de primer grado de descartar inflamatorio
pacientes con AR artritis
• Genotipado
• Pruebas serológicas
Autorremisión o Establecimiento de una
derivación de un médico 'Clínica de acceso rápido' para un
(no reumatólogo)
breve resumen (generalmente de 5 a 10 minutos)
primera evaluación por un
reumatólogo senior con
remisión el mismo día si es necesario
ACPA, anticuerpo anti-proteína citrulinada; RA, artritis reumatoide.
Diagnóstico, cribado y prevención
Diagnóstico
El diagnóstico de la AR es un proceso altamente individualizado
dirigido por el reumatólogo. Aunque no existen criterios de
diagnóstico, los criterios de clasificación que incluyen
manifestaciones clínicas y ensayos serológicos (niveles de
autoanticuerpos y reactantes de fase aguda) informan el
diagnóstico clínico. Los algoritmos se pueden utilizar para el
diagnóstico de pacientes que presentan artritis y pueden
conducir a un diagnóstico específico o al diagnóstico de artritis
indiferenciada.
Manifestaciones conjuntas. La inflamación de la articulación sinovial
blanda es la característica clínica clave de la AR y generalmente se
acompaña de rigidez matutina y dolor a la palpación en el examen.
Ejemplos típicos de pacientes con AR temprana, establecida y tardía se
muestran en HIGO. 4a – f. Hoy en día, una evolución tan dramática de la
enfermedad, que compromete gravemente la movilidad e incluso
puede llevar a la necesidad de una silla de ruedas o un estado
postrado en cama, rara vez se observa debido a un diagnóstico
temprano y mejores opciones terapéuticas.
Las articulaciones involucradas en la AR son bastante específicas y
distintas de los tipos de participación en otros trastornos articulares,
incluidas las articulaciones metacarpofalángicas y la articulación
interfalángica proximal de las manos y los pies, y las articulaciones de la
muñeca, el tobillo, el codo, el hombro, la rodilla y la cadera. 119. Aunque todas
las articulaciones periféricas pueden estar afectadas, llama la atención la
ausencia de AR en las articulaciones interfalángicas distales y en las axiales.
La única excepción más importante a esto es la afectación de la articulación
C1-C2 de la columna vertebral ( HIGO. 4g). La AR también se distingue de otras
formas de artritis por su naturaleza altamente destructiva, que conduce a la
degradación inflamatoria del cartílago y la destrucción del hueso articular y
periarticular.
A pesar de estos hallazgos típicos, muchos trastornos simulan
la AR, lo que dificulta el diagnóstico diferencial, sobre todo en las
etapas iniciales de la enfermedad. Estos trastornos incluyen
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PR IMER
Salir Refs
• 1,5% de las personas tenían RA diagnosticable en el 252
momento del cribado
• 2,5% de los individuos artritis inflamatoria temprana
con sinovitis y autoanticuerpos positivos
• El análisis genético solo identificó que el 9% de las 253,
personas examinadas tenían un riesgo muy alto de 254
desarrollar AR
• 5% de los individuos evaluados fueron autoanticuerpos
positivos
• 51% de las personas sometidas a pruebas de detección
riesgo más alto de lo normal ( ≥5% de riesgo de por vida) de
desarrollar RA sobre la base de un riesgo personalizado
calculadora que comprende los factores edad, sexo, historia familiar y
comportamiento relacionado con el riesgo (tabaquismo,
obesidad, consumo de pescado, salud oral)
• Reducción del tiempo de espera para ver a 249,
un reumatólogo 250
• Mejor atención al paciente asegurando una rápida
evaluación y derivación
• Diagnóstico más temprano
• Tratamiento anterior
artritis viral, artritis de Lyme, enfermedad del tejido
conectivo, espondiloartritis periférica, artritis psoriásica,
artrosis y enfermedades metabólicas.
Manifestaciones sistémicas. La AR no afecta exclusivamente a
las articulaciones. Como enfermedad sistémica, la AR se asocia
con un aumento de la respuesta de fase aguda y puede conducir
a una serie de manifestaciones extraarticulares en los ojos,
pulmones, corazón y otros órganos. Nódulos reumatoides y
vasculitis ( HIGO. 4h) se puede observar en la AR severa,
aunque son menos habituales en la actualidad. Sin embargo, la
enfermedad cardiovascular es común en la AR, y la incidencia
Incluso se ha informado que la incidencia de enfermedad pulmonar
intersticial ha aumentado con el tiempo, con una incidencia estimada
en 4 casos por cada 1000 personas por año en 2010 ( ÁRBITRO. 120).
Aunque el aumento de la enfermedad pulmonar intersticial puede atribuirse
a una mayor conciencia y cierto sesgo de detección a lo largo del tiempo, la
enfermedad pulmonar intersticial es, junto a la enfermedad cardiovascular,
una de las manifestaciones extraarticulares más graves de la AR, con un
promedio de
supervivencia del paciente de ~ 3 años 121. RA también puede ser acompañada
acompañado por el síndrome de Sjögren secundario; el proceso inflamatorio
crónico puede conducir a enfermedades cardiovasculares, amiloidosis
secundaria y linfoma. La AR también puede ir acompañada de fibromialgia.
Las manifestaciones extraarticulares y las complicaciones de la enfermedad
pueden atenuarse o reducirse con un tratamiento eficaz. 122,123.
Criterios de clasificación. Las razones de la falta de criterios
diagnósticos para la AR no son solo la heterogeneidad interindividual e
intraindividual de la enfermedad, sino también las posibles
consecuencias de un diagnóstico erróneo. Como ocurre con la mayoría
de las demás afecciones reumatológicas, solo se dispone de criterios
de clasificación. 73 ( RECUADRO 1). Los criterios de clasificación están
destinados a estratificar a los pacientes con características similares
para la investigación clínica, pero no pretenden capturar a todos los
pacientes; la alta especificidad pero baja sensibilidad
VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | 9
PR IMER

Cuadro 2 | Ensayos seleccionados de prevención farmacológica en la AR

Estudio Intervención Duración; Población de estudio Resultados

norte

INMEDIATO 133,255 MTX (semanal oral 12 meses; Artritis indiferenciada, definida como desarrollo de RA en el 40% del grupo MTX versus 53% de
administración) n = 110 síntomas de artritis inflamatoria del grupo placebo P < 0,05)
versus placebo por <2 años sin reunirse
criterios de clasificación para AR

PRAIRI 256 Rituximab (uno iv 24 meses, O presencia de artralgias El desarrollo de RA fue del 34% en el grupo rituximab y del 40%
administración) n = 81 más presencia de ACPA y / o factor en el grupo placebo ( P> 0,05); El tiempo hasta el diagnóstico del
versus placebo reumatoide y aumento de los niveles de 25% de los pacientes fue de 24 meses en el grupo de rituximab
reactantes de fase aguda o presencia de versus 12 meses en el grupo de placebo ( P> 0,05); La diferencia
sinovitis en la resonancia magnética no significativa sugiere un retraso en lugar de una prevención
de la AR

DINORA 202 IFXplus oralMTX 12 meses Sinovitis durante 12 a 16 semanas en> 1 articulación Remisión clínica estricta a los 12 meses en el 32,4% de los que
versus MTXalone (más recibieron IFX + MTX frente al 14,3% para los que recibieron MTX
o placebo 12 meses solo y el 0% para los que no recibieron placebo ( P < 0,05 de ancho
extensión); los tres grupos); El 25% de los pacientes con IFX + MTX, pero el
n = 90 0% con MTXalone experimentaron remisión a los 2 años

AJUSTAR 257 Abatacept (para 12 meses; Adultos con AR indiferenciado El desarrollo de RA se retrasó pero no se evitó
6 meses) versus n = 24 cumple exactamente con 1 de los criterios de la
ACR de 1987 para la clasificación de RA 258
placebo
STOP-RA 259 Hidroxicloroquina 12 meses Altos niveles de ACPA Inscribirse
(diario) versus placebo n = 200 a
ACPA, anticuerpo anti-proteína citrulinada; ACR, Colegio Americano de Reumatología; IFX, infliximab; iv, intravenoso; MTX, metotrexato; RA, artritis reumatoide.
a Inscripción dirigida.

distingue los criterios de clasificación de los criterios de
diagnóstico. Aunque están destinados a identificar pacientes para
estudios y ensayos clínicos, podrían usarse para informar la toma
de decisiones de diagnóstico en la práctica clínica, por lo que una
clasificación positiva también puede asociarse con un diagnóstico
negativo y viceversa. La diferencia entre los criterios de
diagnóstico y los criterios de clasificación se ha detallado
ampliamente en otro lugar. 124.
Los criterios de clasificación actuales son los del
American College of Rheumatology (ACR) y la European
League Against Rheumatism (EULAR) establecidos en 2010 ( REFS un momento en que los pacientes todavía están asintomáticos y
73,124) (RECUADRO 1). Es importante destacar que cuando se
utilizan criterios de clasificación, se debe cumplir con la
población objetivo, particularmente cuando se aplican para
apoyar el diagnóstico en la práctica clínica. 125. Los criterios
ACR / EULAR 2010 se han desarrollado para una población
objetivo de individuos que presentan al menos una
articulación clínicamente inflamada que no puede explicarse
claramente por otra enfermedad.
Artritis indiferenciada. Importante en el contexto de la discusión
posterior sobre prevención es el concepto de artritis indiferenciada (es
decir, cuando no se puede establecer un diagnóstico de AR a pesar de
la presencia de uno o más hallazgos clínicos sugestivos). Se ha
propuesto un algoritmo para el abordaje de estos pacientes,
sugiriendo una anamnesis y exploración física completas en todos los
pacientes con síntomas indicativos y que, muy probablemente, tengan
artritis clínica. 126. Después de excluir el trauma y los eventos
inflamatorios agudos (como gota, pseudogota o artritis séptica), se
puede establecer un diagnóstico específico en presencia de
características clínicas, laborales o de imagen sugestivas. Los
respectivos diagnósticos diferenciales variarán según el número de
articulaciones inflamadas implicadas. Sólo si después de un estudio
cuidadoso no se puede hacer un diagnóstico específico (AR o cualquier
otro definible
enfermedad) se puede etiquetar la presentación como artritis
indiferenciada. Si la artritis indiferenciada es un diagnóstico o un
término descriptivo es un tema de debate, pero los pacientes que
califican como tales necesitan una reevaluación periódica, ya que
la artritis indiferenciada a menudo puede presentar una
transición entre la salud y una enfermedad específica y definible.
Poner en pantalla
El cribado de la AR implica la identificación de la enfermedad en
presentan desafíos sustanciales. Aunque la AR es la artritis
inflamatoria autoinmune más común, sigue siendo relativamente
rara. El cribado y la prevención asumen que los pacientes con AR
muy temprana o preclínica pueden identificarse con precisión y
que existen estrategias de prevención comprobadas;
lamentablemente, esto no es factible en la actualidad.
Identificación de individuos con AR preclínica.
Las variables útiles en el cribado de AR preclínica incluyen
factores genéticos, serológicos, ambientales y de estilo de vida
(principalmente tabaquismo y enfermedad periodontal). Hasta el
momento, se han identificado más de 100 variantes de riesgo genético
para la AR. 127, pero los sistemas de puntuación basados en la genética
demuestran solo un modesto aumento en el riesgo de desarrollar AR 22.
Por tanto, el uso de la genética para evaluar el riesgo de
desarrollar AR es limitado. Los biomarcadores serológicos, como
los autoanticuerpos, permiten la identificación de personas con
mayor riesgo de desarrollar AR. Dos tercios de las personas
diagnosticadas en última instancia con AR fueron positivas para
ACPA 6 a 10 años antes de su diagnóstico. 128. Sin embargo,
aunque la presencia de ACPA identifica a un grupo de individuos
con un riesgo significativamente mayor de desarrollar AR, la
prevalencia poblacional (es decir, la probabilidad previa a la
prueba) de AR es baja, el valor predictivo positivo es moderado (~
70 %) y alrededor del 2% al 5% de la población sana

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tienen ACPA. Por lo tanto, la probabilidad de desarrollar AR en
personas positivas para ACPA no seleccionadas (es decir,
probabilidad posterior a la prueba) se puede estimar en solo el
50%. La probabilidad posterior a la prueba podría incrementarse
con títulos muy altos de ACPA o combinando RF y ACPA.
Programas de cribado. Programas de cribado 129 a menudo se han
dirigido a médicos de atención primaria o proveedores de atención
que no son médicos (como enfermeras o farmacéuticos) que pueden
reconocer a los pacientes que aún no han sido diagnosticados con AR
que pueden tener artritis inflamatoria temprana. Los programas de
detección de la artritis inflamatoria temprana se han dirigido a
diferentes poblaciones y han utilizado diversas estrategias. 130
Finalmente, según el nuevo análisis del ensayo PROMPT 133, Los
pacientes de alto riesgo deben ser seleccionados para observar
los mayores beneficios del tratamiento preventivo.
Gestión
La mejora dramática en los resultados de la AR es la
consecuencia de varios cambios de paradigma durante las dos
últimas décadas. Primero, los reumatólogos aprendieron cómo
usar el inmunosupresor metotrexato de manera óptima, y este
fármaco se ha convertido en el ancla terapéutica para el manejo
de la AR 134-136. En segundo lugar, se han desarrollado instrumentos
fiables para la evaluación clínica que pueden
utilizado para la investigación y la práctica clínica 137-139. Tercero, temprano

(FIG. 5; TABLA 1). Estos programas han reducido los tiempos de
diagnóstico y tratamiento; en un año, aproximadamente un
tercio de los pacientes cumplen los criterios de AR, y otro 5% los
cumple en el año siguiente. 131.
Los factores que predicen el cumplimiento de los criterios de clasificación
incluyen la afectación de muchas articulaciones en la presentación, el sexo
femenino, la edad avanzada, la presencia de autoanticuerpos, los reactantes
de fase aguda y la rigidez matutina. 132.
Prevención
Los programas de prevención están dirigidos principalmente a personas con
artritis indiferenciada y abarcan la modificación de los factores de riesgo y las
estrategias farmacológicas. Los programas para dejar de fumar y / o de salud
bucal pueden prevenir algunos casos de AR sin incurrir en riesgo. Otras
estrategias de modificación de los factores de riesgo propuestas incluyen el
aumento del consumo de pescado y la pérdida de peso. Sin embargo,
El diagnóstico y el inicio rápido de una terapia eficaz se han convertido
en obligatorios. 140-142, han reemplazado enfoques tardíos anteriores 143 y
han dado lugar a nuevos criterios de clasificación que involucran a
pacientes con AR temprana 73. En cuarto lugar, la remisión (o al menos
apuntar a una baja actividad de la enfermedad) es ahora el objetivo de
la terapia junto con un estricto control de los síntomas clínicos y una
pronta adaptación al tratamiento.
en un enfoque de tratar a objetivo 144-147. Finalmente, los agentes
biológicos han entrado en el campo de la AR, proporcionando la
mejor efectividad en combinación con metotrexato. 148.149.
La combinación de todos estos avances ha mejorado
considerablemente los resultados del tratamiento para la mayoría de
los pacientes. 150. Sin embargo, no todos los pacientes pueden lograr
una baja actividad de la enfermedad, y mucho menos la remisión, y
aún se requieren mejoras.

ninguna de estas estrategias ha sido probada y no conocemos ningún ensayo Estrategia de tratar al objetivo
de prevención activa dirigido a estos factores. La estrategia de tratamiento actual para la AR implica una
enfoque de tratamiento a objetivo basado en un estricto seguimiento de

Recientemente se han completado varios ensayos para probar
estrategias para la prevención de la AR mediante el uso de
medicamentos o se están inscribiendo activamente ( TABLA 2). Estos
ensayos seleccionados de prevención de la AR han planteado varios
problemas interesantes. Primero, ¿la estrategia de prevención debe ser
una dosis única o crónica? Si el tratamiento debe continuarse de forma
actividad de la enfermedad y cambio de manejo si no se
alcanza un objetivo de tratamiento 144.151.152. Este enfoque
de tratar al objetivo ha sido adoptado por ACR, EULAR y
la Liga de Asociaciones de Reumatología de Asia Pacífico
en sus recomendaciones de manejo. 153-155.
El objetivo actual del tratamiento es la remisión de la enfermedad.

crónica, debe tener una relación beneficio-riesgo muy favorable y se
debe considerar el costo. Uno podría incluso preguntarse si el
tratamiento preventivo crónico es diferente al tratamiento crónico. En
segundo lugar, ¿cuál es la etapa adecuada de la enfermedad en la que
apuntar el tratamiento preventivo? Diferentes tratamientos pueden ser
más apropiados para diferentes etapas ( HIGO. 1).
(o al menos una baja actividad de la enfermedad), que
normaliza la función física cuando se logra al inicio de la
enfermedad y maximiza la función física en la enfermedad
establecida; Además, la remisión previene la ocurrencia de
daño, o si hay destrucción articular, su progresión. 156.157. Cualquier
tratamiento nuevo debe transmitir al menos una

Cuadro 3 | Medidas de actividad de la enfermedad utilizadas para la AR

Fórmula de puntuación Estados de actividad de la enfermedad

sistema
Enfermedad de remisión baja Moderar Enfermedad alta
actividad actividad de la enfermedad actividad

SDAI SJC28 + TJC28 + PGA + EGA + CRP ≤3,3 > 3.3–11 > 11-26 > 26

CDAI SJC28 + TJC28 + PGA + EGA ≤2,8 > 2,8–10 > 10-22 > 22

DAS Fórmula compleja que incluye el índice Ritchie ≤1.6, > 1.6–2.4 > 2,4–3,7 > 3,7
SJC44, ESR y GH
DAS28 Fórmula compleja que incluye TJC28, ≤2.6 > 2,6–3,2 > 3,2–5,1 > 5,1
SJC28, ESR (o CRP) y GH
CDAI, índice de actividad de la enfermedad clínica; PCR, proteína C reactiva (en SDAI inmg por dl); DAS, índice de actividad de la enfermedad; DAS28, DAS utilizando
recuentos de 28 articulaciones; EGA, Evaluator Global Assessment (en una escala de 0 a 10 cm); VSG: velocidad de sedimentación globular; GH, salud global (es decir,
evaluación global del paciente); PGA: evaluación global del paciente (en una escala de 0 a 10 cm); RA, artritis reumatoide;
SDAI, índice de actividad de la enfermedad simplificada; SJC, recuento de articulaciones inflamadas (el número indica el número de articulaciones tomadas en cuenta);
TJC, recuento de articulaciones sensibles (el número indica el número de articulaciones tomadas en cuenta).

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50% de mejora en la actividad de la enfermedad en 3 meses 158,
y el objetivo de tratamiento debe alcanzarse en los siguientes 3 meses.
De lo contrario, el tratamiento debe adaptarse o cambiarse, pero esta
decisión se tomará de forma individual; el tratamiento no se
intensificará si el objetivo del tratamiento está casi cumplido o si las
comorbilidades u otros problemas de seguridad impiden tal paso.
Aunque la estrategia de tratar al objetivo es eficaz, los médicos con
frecuencia no se adhieren a esta estrategia y mencionan las
En pacientes con AR activa, la actividad de la enfermedad debe
limitaciones de tiempo y recursos como los principales obstáculos. 159. Además,
debido a que las estrategias de tratamiento a objetivo requieren una
toma de decisiones compartida con el paciente y la adherencia del
paciente 160-162, Deben establecerse iniciativas de aprendizaje y
programas de sensibilización para mejorar el desempeño de los
médicos. 163. Un enfoque eficaz de tratar a diana se basa en un control
frecuente de la actividad de la enfermedad y adaptaciones rápidas del
tratamiento, como se analiza a continuación.
Medición de la actividad de la enfermedad
La AR no es una enfermedad metabólica, como la diabetes mellitus, en
la que las medidas de laboratorio reflejan la gravedad, ni una
enfermedad en la que un dispositivo de presión arterial puede
controlar la eficacia de la terapia; más bien, su patogenia es compleja y
puede ser difícil encontrar un biomarcador confiable para monitorear
la gravedad de la enfermedad que vaya mucho más allá de las pruebas
inespecíficas para una respuesta inflamatoria. En la actualidad, el
mejor biomarcador que se puede utilizar para controlar la gravedad de
la enfermedad es la actividad clínica de la enfermedad. 164.
Sin embargo, las comorbilidades, incluida la fibromialgia y otros
síndromes de dolor, deben tenerse en cuenta al utilizar cualquier
medida de actividad de la enfermedad. 147.
Puntuaciones CDAI y SDAI. La actividad de la enfermedad puede
evaluarse eficazmente mediante el Índice de Actividad Clínica de la
Enfermedad (CDAI) o el Índice de Actividad de la Enfermedad
Simplificada (SDAI). La remisión SDAI y CDAI constituyen definiciones
de remisión basadas en índices ACR y EULAR 146.
Recuadro 2 | Criterios de mejora ACR
Los criterios de mejora del AmericanCollege of Rheumatology
(ACR) se utilizan para determinar la respuesta al tratamiento; un
tratamiento alcanza el nivel de mejoría (respuesta positiva) o no
(respuesta negativa). Los criterios se basan en la mejora en
comparación con la línea de base en el conjunto básico de
medidas de actividad de la enfermedad que se mencionan a
continuación. Los requisitos para una respuesta respectiva son:
• Mejoras en el recuento de articulaciones inflamadas y sensibles, y
• Mejoras en comparación con los valores iniciales en tres de las
siguientes cinco variables: evaluación global del paciente,
evaluación global del médico, evaluación del dolor del
paciente, función física o puntuación de la calidad de vida y
niveles de reactantes de fase aguda (proteína C reactiva o
velocidad de sedimentación globular)
Una mejora del 20% (ACR20) es la respuesta mínima
requerida e implica que se logra una mejora del 20% en el
recuento de articulaciones sensibles o hinchadas y una
mejora del 20% en al menos tres de los cinco criterios.
Las mejoras del 50% y el 70% (respuestas ACR50 y ACR70,
respectivamente) son las reducciones correspondientes
desde la línea de base en las variables anteriores.
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La SDAI y la CDAI utilizan una simple suma de
varias variables sin ponderación ni transformación
(TABLA 3). Remisión, que se relaciona con un estado de no, o
a lo sumo, la actividad mínima de la enfermedad es el objetivo
principal en la AR temprana y corresponde a una puntuación CDAI de ≤2,8
o una puntuaci ón de SDAI de ≤3,3 ( TABLA 3). Aunque estos cortes
Los puntos también deben ser objeto de una evaluación rápida establecida, esto
no siempre es factible, y la baja actividad de la enfermedad (CDAI
de> 2.8-10 o SDAI de> 3.3-11) constituye un objetivo alternativo 147.
evaluarse cada 1 a 3 meses, según el nivel de actividad. Una vez
que se alcanza el objetivo de tratamiento deseado, es suficiente
un seguimiento menos frecuente (cada 6 a 12 meses).
Puntuaciones DAS. Otras puntuaciones que reflejan la enfermedad general
actividad en una escala continua son el puntaje de actividad de la
enfermedad (DAS) y su modificación utilizando solo recuentos de
28 articulaciones (DAS28) 165.166. Sus puntos de corte para varios
los estados de enfermedad se muestran en TABLA 3. Es importante
destacar que tanto las puntuaciones DAS como las DAS28 transforman
y sopesan las variables que las componen, lo que da como resultado
una influencia más fuerte de las articulaciones sensibles que las
hinchadas y una contribución muy alta de los niveles de reactivos de
fase aguda a la puntuación, incluso dentro de sus rangos normales 167.168.
Hay dos consecuencias de estas transformaciones y ponderaciones.
Primero, en la llamada remisión, pueden estar presentes muchas
articulaciones inflamadas, lo que posiblemente lleve a la progresión
del daño a la luz de la asociación del daño con el recuento de
articulaciones inflamadas en lugar de dolorosas. 169. Segundo, cuando
Los fármacos que interfieren directamente con la síntesis de
reactantes de fase aguda, como los inhibidores de IL-6, IL-6R o JAK, son
usado, ocurren tasas de remisión exageradas, lo que sugiere
erróneamente que estos medicamentos son más efectivos que
otros, mientras que esta diferencia es simplemente un artefacto
de la fórmula 128.170. De hecho, en tales situaciones, las tasas de
remisión son siempre más altas que las tasas de respuesta ACR70
y, a veces, incluso más altas que las tasas de respuesta ACR50
(ver más abajo) 171, lo que descalifica el término remisión. Reducir
los puntos de corte para la remisión de DAS28 no ayuda 172, ya que
la dificultad está en la construcción de las fórmulas.
Criterios de remisión booleana. El ACR y EULAR han definido criterios
de remisión booleana, que incluyen un recuento de articulaciones
inflamadas de ≤1, un recuento de articulaciones sensibles de ≤1, una
evaluaci ón global del paciente de ≤1 cm y un nivel de prote ína C
reactiva de <1 mg por dl ( ÁRBITRO. 146). Los criterios de remisión
booleana con frecuencia no se cumplen porque, debido a daños
articulares pasados o cambios secundarios, la evaluación del dolor
por la escala analógica visual es> 1 cm, mientras que la inflamación
podría haber cesado. 173.
Criterios de mejora del ACR. En los ensayos clínicos, la
respuesta clínica generalmente se mide utilizando los
criterios de mejora del ACR. 137 ( CUADRO 2), aunque se aplican
cada vez más los cambios en DAS28, SDAI y CDAI, así como la
baja actividad de la enfermedad y los estados de remisión.
Una mejora del 20% (ACR20) es la respuesta mínima y
discrimina bien entre el tratamiento activo y el placebo;
ACR20 equivale a una reducción del 50% en el SDAI (o CDAI)
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Recuadro 3 | Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad para la AR
Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) se enumeran por objetivo.
FAME sintéticos
DMARD sintéticos convencionales
• Objetivo desconocido: metotrexato, sulfasalazina, cloroquina, hidroxicloroquina y
sales de oro.
• Objetivo conocido: es decir, dihidroorotato deshidrogenasa para leflunomida
DMARD sintéticos específicos
• Janus quinasa 1 (JAK1) y JAK2: baricitinib
• JAK1, JAK2 y JAK3: tofacitinib
FARME biológicos
Creador biológico DMARD
• Factor de necrosis tumoral: adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab e
infliximab
• Receptor de IL-6: tocilizumab y sarilumab
• IL-6 a: clazakizumab, olokizumab y sirukumab
• CD80 y CD86 (implicados en la coestimulación de células T): abatacept
• CD20 (expresado por células B): rituximab
FAME biosimilares
DMARDnomenclatura desarrollada en 2013; lista basada en ÁRBITRO. 246. a Aún no aprobado o no
se persigue más (sirukumab). CD, clúster de diferenciación.
puntaje. La mejora moderada se basa en una mejora del 50%
(ACR50) y se relaciona con una reducción del 70% en la
puntuación SDAI (o CDAI), mientras que una mejora del 70%
(ACR70) constituye una respuesta importante, es compatible con
la mayoría de los pacientes llegar al nivel de baja actividad de la
enfermedad y se relaciona con una reducción del 85% en la
puntuación SDAI (o CDAI) 174. Como estos criterios de respuesta
definen el punto de corte mínimo respectivo e incluyen a los
pacientes que tienen mejores respuestas, la respuesta media
general es mucho mayor a nivel de grupo. Sin embargo, los
criterios de mejora del ACR no se utilizan en la práctica clínica
porque se aplican independientemente de la actividad inicial de la
enfermedad, no reflejan un nivel de actividad de la enfermedad
en particular y no se pueden utilizar para determinar un estado
de actividad de la enfermedad (excepto un ACR100, que reflejaría
una remisión muy estricta).
DMARD
La interferencia con el proceso inflamatorio requiere FAME ( RECUADRO
Todos los datos disponibles muestran que como primera estrategia de tratamiento
3), entre los que se distinguen los FAME sintéticos (es decir,
pequeños fármacos químicos) de los FAME biológicos (es
decir, los anticuerpos monoclonales o, con menos
frecuencia, las construcciones de receptores). Los DMARD
biológicos se dirigen a proteínas extracelulares solubles y
asociadas a la membrana celular con alta especificidad. Los
DMARD sintéticos pueden separarse en agentes sintéticos
convencionales (como el metotrexato), cuyos modos de
acción son en su mayoría desconocidos, y DMARD sintéticos
dirigidos, que se desarrollaron para apuntar a moléculas
específicas dentro de las células. Los DMARD biológicos
pueden ser DMARD de origen biológico o biosimilares. Los
biosimilares, si están aprobados por la Agencia Europea de
Medicamentos o la FDA de los EE. UU., Pueden considerarse
equivalentes en eficacia y seguridad a los productos
originales, especialmente dada la variación sustancial de un
lote a otro de los DMARD del origen biológico. 175.176.
REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMERS DE ENFERMEDAD
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Los agentes sintomáticos, como los analgésicos o los AINE,
mejoran los signos y síntomas, pero no modifican el proceso
subyacente y, en consecuencia, no interfieren con los
mecanismos que conducen al daño articular, aunque alivian el
dolor y la hinchazón generalmente debido a la inhibición de la
síntesis de prostaglandinas. 113. Los glucocorticoides tienen
actividad modificadora de la enfermedad, pero sus efectos
adversos impiden su uso a largo plazo. Sin embargo, dada su
rápida actividad antiinflamatoria, se pueden administrar durante
un período limitado junto con los FARME sintéticos
convencionales hasta que estos últimos hayan ejercido todo su
potencial antiinflamatorio (el concepto de 'puenteo') 113.
Metotrexato y glucocorticoides. La actualización de 2016 de las
recomendaciones de manejo de EULAR para la AR sugiere iniciar
el tratamiento con metotrexato más glucocorticoides a corto
plazo. 153. El metotrexato debe aumentarse rápidamente a la dosis
óptima (25 mg una vez a la semana) con sustitución de folato
para mitigar o prevenir eventos adversos sin interferir con la
efectividad. Es de destacar que, en contraste con los efectos
antiproliferativos del metotrexato, que ocurren en dosis mucho
más altas que las utilizadas en la AR, los efectos antiinflamatorios
del metotrexato no involucran las vías del folato. 136.
Glucocorticoides (por ejemplo, prednisolona oral)
debe administrarse en una dosis baja 177 o dosis intermedia 178 durante
unas semanas a un máximo de 4 a 5 meses, cuando el
metotrexato (u otro FAME sintético convencional) debería haber
alcanzado la máxima eficacia. Una dosis más alta de prednisolona 178
podría ser necesario cuando los pacientes tienen una
enfermedad muy activa. Alternativamente, una única inyección
intramuscular de metilprednisolona de depósito 179 o una única
infusión intravenosa de prednisolona en dosis altas 180
al inicio del tratamiento con metotrexato. Algunos médicos creen
que los glucocorticoides podrían usarse a largo plazo en dosis
bajas (por ejemplo, ≤5 mg de prednisona al d ía). De hecho, los
datos sugieren que los glucocorticoides en dosis bajas no
conducen a la supresión suprarrenal. 181 y no están asociados con
eventos adversos reconocidos 182. Sin embargo, estas opiniones
ignoran que la dosis acumulada de glucocorticoides
también está asociado con la mortalidad 183. Por esta razón, el
grupo de trabajo EULAR recomienda el uso de glucocorticoides
solo a corto plazo como puente en cualquier dosis. 153.
Por ejemplo, como en la AR temprana, la combinación de
metotrexato más glucocorticoides conduce a una remisión
estricta en ~ 25% de los pacientes dentro de los 6 meses, con una
proporción adicional similar o incluso mayor que logra un estado
de baja actividad de la enfermedad. Los resultados obtenidos con
metotrexato más glucocorticoides tampoco se superan al
combinar dos o tres FAME sintéticos convencionales 178.179 más
glucocorticoides ni mediante el uso de anti-TNF más metotrexato 180.
Cuando no se puede usar metotrexato, los FARME sintéticos
convencionales alternativos incluyen sulfasalazina o leflunomida ( RECUADRO
3).
Respuesta insuficiente al metotrexato. Cuandomethotrex-
ate más glucocorticoides a corto plazo transmite un efecto
terapéutico insuficiente, se recomienda estratificar a los
pacientes por factores pronósticos 153. Aquellos sin factores
pronósticos adversos (como la presencia de autoanticuerpos,
VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | 13
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alta actividad de la enfermedad o daño articular radiográfico temprano 184) La patogenia de la AR no está clara 189, pero podría estar implicada la

puede recibir otro FAME sintético convencional como reducción de la producción de autoanticuerpos, el agotamiento de las células

monoterapia o agregado al metotrexato, nuevamente con presentadoras de antígenos o ambos.

un ciclo corto de glucocorticoides. Aquellos que tienen
marcadores de pronóstico adversos o que han fallado dos
cursos con FAME sintéticos convencionales 185 deben recibir
un DMARD biológico (tratamiento parenteral) o un DMARD
sintético dirigido (tratamiento oral). Es de destacar que
debido a que la experiencia con los FARME biológicos es
mucho mayor que la de los FARME sintéticos dirigidos, las
recomendaciones de EULAR expresan actualmente una
preferencia por usar un FARME biológico primero 153.
Los mecanismos de acción de los FARME biológicos y
sintéticos dirigidos se describen en HIGO. 6.
Curiosamente, aunque el abatacept se ha desarrollado para dirigirse a la
coestimulación de células T, la falta de buena eficacia de otras terapias
anti-células T, como anti-CD4 186 y anti-IL-17 ( ÁRBITRO. 187), así como la escasez de
células T sinoviales en la AR establecida no apoyan firmemente este
concepto; por el contrario, el abatacept también podría interferir con la
migración de macrófagos, un evento fundamental en la patogénesis de la AR 188. las métricas utilizadas para la evaluación de resultados. Sin embargo,
Todos los DMARD biológicos y sintéticos específicos
Los DMARD son más eficaces cuando se combinan con un
DMARD sintético convencional que como monoterapia. 153,190-193.
Sin embargo, la monoterapia con inhibidores del receptor de
IL-6 tiene mejor eficacia que la monoterapia con un inhibidor
del TNF, y la monoterapia con inhibidores de JAK es más
eficaz que la monoterapia con metotrexato. 190.191.
En consecuencia, cuando los FARME sintéticos convencionales
no son tolerados, bloqueadores del receptor de IL-6 o JAK
se prefieren los inhibidores 153.
Varios metanálisis y ensayos comparativos han
revelaron que cuando se combinan con metotrexato, todos los FARME
biológicos y los FARME sintéticos dirigidos tienen una eficacia similar
en prácticamente todos los puntos finales estudiados,
independientemente de su destino. 190,190,194-196 ( HIGO. 7). Este efecto de
techo puede deberse al diseño del estudio, la selección de pacientes o

De manera similar, cómo el agotamiento de las células B interfiere con una hipótesis de cuello de botella 113 es más probable porque,
independientemente del objetivo del tratamiento, todos los
tratamientos tienen como objetivo detener los efectos de TNF y / o
IL-6, lo que podría explicar la similitud de las tasas de respuesta
IL-12
IL-23 general ( HIGO. 6). Los datos de ensayos comparativos directos de
baricitinib (más metotrexato) o tofacitinib (más metotrexato) en
MHC TCR comparación con adalimumab (más metotrexato) en pacientes con
APC enfermedad activa a pesar del tratamiento previo con metotrexato han
célula T
revelado tasas de respuesta similares para tofacitinib más
CD28 metotrexato. 193,197, mientras que el baricitinib (más metotrexato) fue
CD80 leve pero estadísticamente significativamente superior al adalimumab
Inhibidores de CD80 y CD86 CD86 IFN γ IL-2 Medicamentos anti-CD20
Abacept Rituximab (más metotrexato) para el criterio de valoración principal (ACR20) y la
IL-21 mayoría de los demás criterios de valoración clínicos 197.
Complemento ?
receptor
RANGO Si esta diferencia es clínicamente significativa es un tema
IFN γ CD20
IL-17 de debate.
TH 1 / Coestimulación
Fc RANKL T H 17 / Se ha debatido ampliamente en el campo si los FARME
Célula B
receptor T FH BCR biológicos deben usarse como estrategia de primera línea en
CD40L CD40
IL-15 lugar de los FARME sintéticos convencionales (más
Macrófagos Inmune
IL-18
complejos IL-6 glucocorticoides). Sin embargo, hasta el momento, no hay datos
GM-CSF convincentes que apoyen esta afirmación. De hecho, el número
Inhibidores de TNF
Adalimumab, certolizumab, etanercept, de pacientes sin tratamiento previo con metotrexato que
JAK TNF golimumab e in fl iximab responden al metotrexato está dentro del mismo rango del
inhibidores IL-1
IL-6 número de aquellos que tuvieron una respuesta inadecuada al
Baricitinib Inhibidores de IL-6R
y Tocilizumab y sarilumab Célula de plasma
metotrexato y estaban recibiendo FAME biológicos además de su
tofacitinib Autoanticuerpo metotrexato ( HIGO. 7). Sin embargo, la proporción de pacientes que
responden al metotrexato como primer FAME más la proporción
Osteoclasto
de pacientes que responden a cualquier FAME biológico después
IL-6R
de una respuesta insuficiente al metotrexato supera la
JAK
proporción que responde al FAME biológico más metotrexato
señalización RANKL
Condrocitos
inmetotrexato sin tratamiento previo
Fibroblasto
pacientes HIGO. 7). Este hallazgo también se ilustró claramente en el
Figura 6 | Manejo de la AR con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Los ensayo OPTIMA 198.199. Este ensayo reveló además que el daño
inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF), los inhibidores del receptor de IL-6 (IL-6R) y los articular no progresa en individuos con AR temprana que reciben
Reseñas de la naturaleza | Cebadores de enfermedades
inhibidores de la quinasa Janus (JAK) bloquean la acción de las citocinas proinflamatorias implicadas en metotrexato si se logra una remisión estricta; incluso en los que
el inicio y progresión de la artritis reumatoide (AR). Dirigirse a los episodios superiores (es decir, con
no responden, la progresión del daño es mínima después de 6
abatacept, rituximab) conduce a una regulación deficiente de estas citocinas proinflamatorias. La
meses cuando se reevalúa la terapia 198.200. Por lo tanto, el uso de
hipótesis de la "vía final común" puede explicar la similitud de las respuestas al tratamiento de todas
FARME biológicos de primera línea conduciría a sobretratar a>
estas terapias. APC, célula presentadora de antígeno; BCR, receptor de células B;
CD, clúster de diferenciación; CD40L, ligando CD40; GM-CSF, factor estimulante de colonias de 25% de los individuos con AR sin beneficio adicional y a un costo

granulocitos-macrófagos, MHC, complejo mayor de histocompatibilidad; RANK, receptor elevado, y no parece perjudicar a quienes responden de manera
activador del factor nuclear κ B; RANKL, receptor activador del factor nuclear κ Ligando B; insuficiente al tratamiento con metotrexato de primera línea.
TCR, receptor de células T; T FH, Célula auxiliar folicular T; T H Célula auxiliar T.

14 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | VOLUMEN 4 www.nature.com/nrdp

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FARME biológicos FAME sintéticos específicos

50 47,0

38,6 42,0
40
Respondedores ACR70 (%)

32,0
29,0
30 25,4 25,0
24,0 22,0 24,0
19,8 19,8 20,0 20,0 20,0 21,0
20 16,0 17.0
12,4 15.0 14.0
12,0 12,0
10,2
10

S)
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Poblaciones de pacientes

MTXmonoterapia Golimumab + MTX Rituximab + MTX Baricitinib + MTX

Abatacept + MTX Tocilizumab + MTX Tofacitinib + MTX

Figura 7 | Respuesta al tratamiento con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad en la AR. Respuesta al
Reseñas de la naturaleza | Cebadores de enfermedades
tratamiento medida por una mejora del 70% en los criterios de respuesta del Colegio Americano de Reumatología (ACR) (ACR70) para
metotrexato (MTX) y varios fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) biológicos y sintéticos dirigidos de
acción directa en tres poblaciones con artritis reumatoide (AR): individuos con respuesta insuficiente (AR) IR) a MTX o quienes
experimentan una terapia fallida con factor de necrosis antitumoral (TNF) (anti-TNF-IR). Tenga en cuenta que, en pacientes con AR sin
tratamiento previo con MTX, las tasas de respuesta a MTX varían ampliamente y las tasas de respuesta a varios DMARD biológicos
varían en consecuencia; esto muestra cómo el mismo fármaco (MTX) puede actuar de manera diferente en varios ensayos, incluso en
aquellos con criterios de inclusión similares. A diferencia de los pacientes sin MTX, los pacientes con MTX-IR y anti-TNF-IR
experimentan en general tasas de respuesta similares a los diversos agentes biológicos. ÁRBITRO. 113). Graphbasedondatapresentado en REFS
113.251. a Monoterapia (sin MTX).

La retirada de los FARME biológicos no se recomienda de diferente inmunogenicidad a menudo funciona bien. Sin embargo, se
forma rutinaria, pero después de la inducción temprana de la necesitan más estudios, especialmente en los no respondedores
remisión, se ha documentado una remisión sostenida libre de primarios.
FARME biológicos 198,201,202. Si esto pudiera repetirse de forma Los DMARD sintéticos dirigidos muestran una
rutinaria, podría constituir un caso lógico para el uso de FARME respuesta algo mayor que la biolgica
biológicos de primera línea. FAME en pacientes que han fallado previamente FAME biológicos.
No hay pruebas cara a cara entre JAK
No respondedores. La falta de respuesta se puede clasificar en aquellos que hasta ahora se han realizado inhibidores.
nunca mostraron una respuesta adecuada a un determinado fármaco (no

respondedores primarios) o, más comúnmente, aquellos cuya respuesta al Biosimilares. Uno de los principios generales de las
tratamiento disminuye probablemente debido al desarrollo de anticuerpos recomendaciones EULAR menciona que los reumatólogos
antidrogas (secundarios no respondedores). respondedores). En los que no también deben considerar los costos de las intervenciones
responden, se indica otro DMARD biológico o un DMARD sintético dirigido. terapéuticas. 153. De acuerdo con los informes de la OMS 204, La
Aunque todos los FARME biológicos muestran una eficacia similar en los terapia racional comprende el agente adecuado en la dosis
ensayos clínicos, la tasa de respuesta disminuye con el aumento de la adecuada y al menor costo para el individuo y la sociedad.
duración de la enfermedad o la exposición a múltiples fármacos. De hecho, Con el advenimiento de los biosimilares para los FARME de
los pacientes que tienen una enfermedad activa a pesar del uso previo de origen biológico, los costos del tratamiento de la AR en
inhibidores del TNF responden menos bien a otros FAME sintéticos biológicos pacientes en los que fracasaron los FARME sintéticos
y dirigidos que aquellos que solo fallaron con el metotrexato. 113 ( HIGO. 7). Es de convencionales disminuirán considerablemente, siempre
destacar que en aquellos que responden insuficientemente a los agentes que los biosimilares estén disponibles a un costo mucho
anti-TNF, el tratamiento con agentes con otro modo de acción no es más menor que los compuestos originales, que actualmente se
eficaz que el tratamiento con otro inhibidor de TNF. 203 ( HIGO. 7). Además, con encuentran disponibles. el caso en muchos países pero no,
respecto a los no respondedores primarios, certolizumab fue eficaz en los no por ejemplo, en Alemania, Rumanía y otros países 175. En un
respondedores primarios de adalimumab y viceversa 196. ensayo de fase IV doble ciego de no inferioridad en un
entorno hospitalario, el cambio de un anti-TNF originador,
infliximab, a un biosimilar de infliximab en varios
diagnósticos, incluida la AR, no fue inferior a la continuación
Por lo tanto, aunque uno esperaría que un agente con un modo del infliximab originador, lo que justifica aún más la similitud
de acción diferente sea necesario en los no respondedores, el uso de los compuestos originadores y biosimilares 205. El uso de
de una molécula con el mismo modo de acción pero biosimilares en la AR se ha revisado en otro lugar. 206.

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PR IMER

Cuadro 4 | Eventos adversos asociados con FAME

Droga o Efectos adversos Contraindicaciones

clase
Dermatológico Hematológico gastroenterológico Urogenital respiratorio Otro
FAME sintéticos convencionales
MTX 260 Estomatitis Náuseas vómitos Leucocitopenia Neumonitis Oligospermia Fiebre, • Riñón deteriorado
(inflamación de y aumento de las enzimas macrocítico y típico y riñón dolor de cabeza, función (si es así,
la mucosa de hepáticas, generalmente anemia y neumonía función depresión y LEF debería
boca y labios) sin clinica trombocitopenia discapacidad reumatoide ser usado)
andalopecia efectos en el hígado nódulos • Antes
función concepcion o
durante el embarazo

SSZ Exantema, Náuseas abdominales Hipercromía Oligospermia no observada Dolores de cabeza Hipersensibilidad
prurito y, dolor, diarrea, trombocitopenia, (reversible), fatiga, a las sulfonamidas
raramente, EEM colestasis, hepatitis leucopenia (raro: proteinuria polineuropatía o salicilatos
síndrome, y pancreatitis agranulocitosis) y andnefritis depresión,
Stevens – Johnson metahemoglobinemia psicosis y
síndrome de Lyell o inducido por drogas
síndrome y sulfhemoglobinemia lupus
fotosensibilidad eritematoso
LEF 261 Eczema, Diarrea, náuseas, Leucocitopenia Intersticial Hipertensión no observada, Antes de la concepción
alopecia, erupción vómitos, úlceras orales, anemia y, muy enfermedad pulmonar mareo, o durante
urticaria, prurito, dolor abdominal y, raramente, pancitopenia dolores de cabeza el embarazo
muy raramente, y aumento de hígado polineuropatía
Steven – Johnson enzimas y pérdida de peso
síndrome
FARME biológicos
TNF inh Reacción en el Aumento de hígado Leucocitopenia y Infecciones Urogenital Desmielinización Activo o crónico
sitio de inyección, enzimas trombocitopenia neumonía, tracto y sistémico infecciones incluyendo
erupción, celulitis tuberculosis infección lupus sin tratar
y psoriasis y eritematoso tuberculosis,
oportunista como el síndrome Actual
infecciones malignidad,
desmielinizante
enfermedades como
esclerosis múltiple,
hipersensibilidad
a la clase de drogas o
insuficiencia cardiaca grave

TOCor Reacción en el Hiperlipidemia Neutropenia Infecciones a Hipersensibilidad no observada Activo o crónico

SAR sitio de inyección aumento en y reacción infecciones
y celulitis a enzimas del hígado, neumonía a incluso
diverticulitis a y sin tratar
intestino inferior tuberculosis,
perforaciones a hipersensibilidad
a la clase de drogas o
diverticulitis
ABT Erupción y herpes Dolor abdominal, Leucopenia y Bronquitis, Urogenital Fatiga, Activo o crónico
infección náuseas, dispepsia, trombocitopenia tos y tracto pérdida de peso, infecciones
diarrea y infecciones infección hipertensión, incluso
hiperlipidemia dolores de cabeza y sin tratar
náusea tuberculosis y
hepatitis B, actual
malignidad o
hipersensibilidad
clase de drogas

Dispepsia por hipersensibilidad a rituximab y Leucopenia y Infecciones No observado Infusión Activo o crónico
reacciones reactivación de pancitopenia y reacciones (raramente, infecciones
hepatitis B bronquial anafilaxia), hepatitis Bor
espasmos temporal hipersensibilidad a
hiperuricemia, proteínas murinas
miocárdico
insuficiencia
y, en raras ocasiones, leucoencefalopatía multifocal progresiva

Esta tabla no es completa. Fue compilado a partir de las recomendaciones de seguimiento de la Sociedad Alemana de Reumatología ( https://dgrh.de/Start/ Versorgung /
Therapieüberwachung / Therapieüberwachungsbögen.html ) y el resumen de las características del producto. ABT, abatacept; FAME, fármaco antirreumático modificador de la
enfermedad; EEM, eritema exsudativummultiforme; LEF, leflunomida; MTX, metotrexato; LMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva; SAR, sarilumab; SSZ, sulfasalazina; TNF
inh, inhibidor del factor de necrosis tumoral; TOC, tocilizumab. a Las evaluaciones de laboratorio de los reactantes de fase aguda pueden ser negativas o bajas con el tratamiento
con tocilizumab.

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a Funcionamiento fisico B C
100 100 100

80 80 80
Salud mental Papel físico
60 60 60

40 40 40

20 20 20

Papel 0 Corporal 0 0
emocional dolor

Social Salud general

marcha per fi l

Vitalidad

REAL ACADEMIA DE BELLAS ARTES Insuficiencia cardiaca crónica Control S Remisión LowDAS DAS moderado DAS alto
Diabetes mellitus tipo 2 Infarto de miocardio
Hipertensión Depresión clínica

Figura 8 | CVRS en personas con AR. Spydergrams que representan los ocho
puntajes de los dominios individuales del Formulario corto 36 de la Encuesta de
resultados médicos (SF-36), incluido el funcionamiento físico, las limitaciones de
rol debido al dolor físico (rol físico), el dolor corporal, el perfil de salud general, la
vitalidad, el funcionamiento social, el rol Limitaciones debidas a problemas
emocionales (rol emocional) y salud mental. a | Calidad de vida relacionada con la
salud (CVRS) en personas con artritis reumatoide (AR) en comparación con la de
personas con otras enfermedades crónicas. b | Los efectos del intensivo
tratamiento y remisión de la CVRS en individuos con AR temprana en el ensayo
Reseñas de la naturaleza | Cebadores de enfermedades
CARDERA. c | Los efectos del tratamiento intensivo y la remisión sobre la CVRS en
personas con AR establecida en el ensayo TACIT. Los controles incluyen datos de
personas del Reino Unido de la misma edad y sexo que no padecen
enfermedades crónicas o AR; También se muestran los datos de individuos con
AR con diferentes puntuaciones de actividad de la enfermedad (DAS). Parte a está
adaptado con permiso de ÁRBITRO. 219, Elsevier. Partes B y
C adaptado de ÁRBITRO. 227, CCBY4.0.

Efectos adversos. El tratamiento actual de la AR también tiene como
objetivo reducir los efectos adversos, no solo teniendo en cuenta las
propiedades específicas de los fármacos, sino también adaptando el
tratamiento al paciente teniendo en cuenta las comorbilidades
subyacentes como las enfermedades renales crónicas, la diabetes
mellitus o las infecciones previas. Los AINE se utilizan ampliamente en
la AR. Los AINE tradicionales, como ibuprofeno, naproxeno y
diclofenaco, también se dirigen a la ciclooxigenasa 1 (COX1; también
conocida como PTGS1) y, por lo tanto, pueden provocar eventos
gastrointestinales. 207 y afectan la coagulación cuando se administran
en cantidades más altas durante un período más largo. Aunque los
fármacos específicos de COX2 celecoxib y etoricoxib por lo general no
causan estos problemas, todos los AINE influyen en la circulación
comorbilidades 210. El registro alemán RABBIT ha desarrollado
una calculadora para facilitar la evaluación de riesgos. 211.
Los registros demuestran que los FARME biológicos no confieren
un mayor riesgo de enfermedades malignas 212. Las propiedades
específicas de las clases biológicas de FAME individuales incluyen
un riesgo de tuberculosis con inhibidores de TNF (pero el riesgo
se puede reducir en> 80% usando un cribado adecuado y un
tratamiento preventivo de la tuberculosis latente 213),
un riesgo de perforaciones gastrointestinales (2-3 eventos por
1000 pacientes-año) con tocilizumab 214 y, muy raramente,
riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva con el
tratamiento con rituximab 215.
Los inhibidores de JAK tienen un perfil de efectos adversos similar al

sanguínea renal y pueden provocar problemas cardiovasculares. 208. Por
lo tanto, se deben considerar las contraindicaciones. 207,208, y los AINE
deben administrarse principalmente en la fase muy temprana de la AR
para aliviar los síntomas antes de que se inicie el tratamiento
antirreumático específico o en momentos posteriores cuando se
produce el dolor posartrítico.
El uso prolongado de glucocorticoides puede tener un amplio
espectro de efectos adversos, como atrofia cutánea, osteoporosis,
alteración de la tolerancia a la glucosa, hipertensión, presión
intraocular elevada, desarrollo de cataratas y un mayor riesgo de
infecciones. 209. Por lo tanto, los glucocorticoides generalmente se
administran en dosis moderadas en la fase de tratamiento inicial con
disminución rápida o más tarde, cuando ocurren brotes a la dosis más
baja posible durante el período de tiempo más corto posible.
Los efectos adversos asociados con los FARME se enumeran
en TABLA 4. En general, todos los FARME biológicos tienen un buen
perfil de beneficio-riesgo, y el riesgo principal son las infecciones,
con una tasa de ~ 4-5 eventos por 100 pacientes-año; el riesgo
depende de factores de riesgo subyacentes como el tabaquismo,
el tratamiento concomitante con glucocorticoides, la edad y
los DMARDS biológicos 216,217 pero conllevan un mayor riesgo de
reactivación del virus del herpes zóster, especialmente en individuos
japoneses y coreanos debido a un perfil genético particular
involucrado en la reactivación del virus del herpes zóster. Debido a que
los DMARD sintéticos específicos son pequeñas moléculas químicas
eculas, interacciones potenciales con el perfil de citocromo
para metabolizar otros fármacos.
Calidad de vida
Calidad de vida relacionada con la salud
La AR afecta profundamente la calidad de vida relacionada con la salud
(CVRS) 218. En comparación con la diabetes mellitus tipo 2, el infarto de
miocardio y la hipertensión, las personas con AR informan
puntuaciones más bajas en los dominios de la Encuesta de resultados
médicos Short Form-36 (SF-36); Los puntajes son comparables entre
individuos con AR y aquellos con insuficiencia cardíaca crónica. 219 ( HIGO.
8a). La AR reduce la CVRS en todos los dominios físicos y mentales tanto
en las poblaciones del Reino Unido como en los Estados Unidos, con
menos reducción en la salud mental que en el rendimiento físico,
aunque prevalecen la fatiga y la depresión 220.

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PR IMER
Recuadro 4 | Estimación del costo de la enfermedad.
El costo de la enfermedad incluye costos directos (tales como los costos de los medicamentos y el
monitoreo requerido al usarlos), costos indirectos (por ejemplo, pérdida de productividad, como el
desempleo debido a una enfermedad no controlada) y costos intangibles (tales como efectos sobre el
dolor y la calidad de vida). ). Los costos indirectos, como la pérdida de productividad, constituyen una
parte sustancial del costo total en la artritis reumatoide. Se deben considerar varios aspectos de la
productividad, incluido no solo el ausentismo (es decir, los costos económicos de un empleado que
pierde el trabajo debido a su enfermedad) sino también el presentismo (es decir, la productividad
reducida de un empleado debido a la enfermedad en el trabajo). Se han desarrollado varias
herramientas en un intento de capturar estos factores. 247.
Los resultados varían según la herramienta utilizada y no existe un "estándar de oro" en la actualidad.
El análisis del efecto del tratamiento de la AR sobre la CVRS se
basa en 20 años de datos recopilados de ensayos controlados
aleatorios (ECA), la mayoría de los cuales incluyeron resultados
informados por los pacientes, como la evaluación global de la
actividad de la enfermedad, el dolor, la salud Cuestionario de
Evaluación del Índice de Discapacidad (HAQ-DI), el SF-36, el
instrumento EuroQol-5 Dimensiones (EQ-5D) y medidas de
participación y productividad laboral. Los registros establecidos
para monitorear los tratamientos biológicos de FARME y los
estudios observacionales longitudinales también han incluido
medidas de CVRS. 221–226. Juntos, estos datos han demostrado que la
CVRS aumenta con la mejora en la actividad de la enfermedad. 227 ( HIGO.
coste-efectividad mostró que el coste total medio global de la AR
8b, c). Los datos del registro alemán RABBIT, entre otros,
demuestran que las mejoras en HRQOL son las mayores después
de la primera terapia convencional con DMARD sintético y la
primera terapia biológica con DMARD en comparación con las
terapias posteriores, con puntajes de pretratamiento
progresivamente más bajos en relación con un número creciente
de pacientes. terapias previas 228.
Los ECA han confirmado que todos los DMARDS aprobados para el
tratamiento de la AR desde 1998 han dado lugar a mejoras significativas en
los resultados informados por los pacientes hospitalizados, incluso en las
puntuaciones del SF-36. Los cambios pueden ser generalmente evidentes
desde la semana 1 a 2, definitivamente son evidentes dentro de los 3 meses
posteriores al inicio del tratamiento en los respondedores y se mantienen o
mejoran aún más a partir de entonces 229–231. Las diferencias mínimas
clínicamente importantes (mejoras perceptibles para los pacientes) para
evaluar la eficacia en los ECA se han definido como mejoras de 2,5 puntos en
el Resumen del componente físico y el Resumen del componente mental del
SF-36 o mejoras de 5 puntos en una puntuación de dominio individual (0-100
escala) 232. Estas puntuaciones son similares a las diferencias mínimas
importantes definidas estadísticamente, que se basan en cambios en las
desviaciones estándar de ≥0,5 ( ÁRBITRO. 233).
Una revisión sistemática de la literatura y un metanálisis revisaron
las puntuaciones del SF-36 informadas en 31 estudios observacionales
longitudinales, que incluyeron datos de 22.335 pacientes. Las
puntuaciones medias agrupadas del Resumen del componente físico y
del Resumen del componente mental fueron similares en estos
estudios en comparación con los informados en los ECA 219.234.
No obstante, las mejoras informadas en los estudios
observacionales longitudinales con el estándar de atención,
incluso cuando se inicia o aumenta el tratamiento, son más
pequeñas que en los ECA, probablemente debido al sesgo de
expectativas tanto del paciente como del médico. 234–236.
Se han desarrollado varios instrumentos de CVRS que
pueden utilizarse en la práctica clínica. La RA Impact of
Disease Scale (RAID) se ha validado en ECA, pero
18 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | VOLUMEN 4
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también se puede utilizar fácilmente en el entorno clínico 237.238. La
puntuación Routine Assessment of Patient Index Data 3 (RAPID3) y el
Multidimensional Health Assessment Questionnaire (MDHAQ) incluyen
la evaluación global del paciente y el dolor, ambos en escalas
analógicas visuales de 100 mm, y una medida de la función física
(medida por HAQ modificado (mHAQ) ), HAQ-DI o MDHAQ) 239. Estos
cuestionarios no consultan específicamente la fatiga, que es una
manifestación importante de la AR, pero el dolor, la fatiga y las
limitaciones en las actividades físicas se reflejan en la puntuación de
evaluación global del paciente incluida en la puntuación RAPID3. Otro
medio eficaz para evaluar la CVRS en la práctica clínica es establecer un
objetivo específico con
un paciente al iniciar un nuevo régimen terapéutico que se puede
consultar en cada visita a la clínica como un medio de
seguimiento de la respuesta 240.
Capacidad de trabajo
Si no se controla, la AR es crónica y progresiva y puede provocar
un daño articular considerable, disfunción, discapacidad laboral y
otras secuelas que provocan grandes pérdidas económicas. La
carga económica de la AR antes de la introducción de FARME
biológicos se analiza ampliamente en la literatura. Una revisión
sistemática de 2009 de 26 estudios de coste de la enfermedad o
fue de aproximadamente 14.906 euros por paciente y año; Los
costos indirectos de productividad constituyeron la mayor parte
del costo total. 241. Un análisis publicado en 2008 mostró que los
costes totales de la AR para la sociedad se estimaron en 45,3 mil
millones de euros en Europa y 41,6 mil millones de euros en los
Estados Unidos. 242.
Para evaluar de manera óptima el valor de los FARME biológicos,
Se debe utilizar un enfoque integral considerando todos los
costos de la enfermedad ( CUADRO 4). Una revisión sistemática de 10
estudios sobre los efectos de los FARME biológicos sobre la
participación en el trabajo remunerado de las personas con AR
señaló que, en comparación con los FARME sintéticos
convencionales, el estado de empleo mejoró en 4 de los 14
estudios en los que se midió, pero el ausentismo mejoró en 10 de
10 estudios y el presentismo mejoró en 7 de 9 estudios 243. Dados
los altos costos de adquisición de agentes nuevos, algunos
análisis farmacoeconómicos han sugerido que el uso de agentes
más antiguos puede ser rentable. 244. Sin embargo, otros análisis
económicos indican que los resultados clínicos superiores que
pueden alcanzar los agentes biológicos pueden compensar al
menos algunos de sus altos costos de adquisición;
el valor de dicha terapia se ve afectado por varios aspectos
de los análisis y, en última instancia, depende de consideraciones
individuales y locales. Además, con la llegada de los bio-similares,
los costos de los FARME biológicos ya se han reducido en la
mayoría de los países, con una reducción de hasta el 50% en
algunos países. 206.245.
panorama
Como se analiza en este Manual, nuestros conocimientos sobre la
epidemiología, la genética, la patogénesis, la evaluación clínica y
la terapia de la AR han alcanzado un estado con el que nadie
soñaba hace dos décadas. La AR ha pasado de ser una
enfermedad altamente discapacitante para la que no existían
remedios efectivos a un trastorno que se puede controlar bien, y
muchos pacientes alcanzan la remisión.
www.nature.com/nrdp
 PR IMER

Aún quedan varias necesidades insatisfechas. Primero,
aunque la AR puede entrar en remisión (es decir, un estado de
normalidad con tratamiento farmacológico), necesitamos
descubrir la causa o causas de la AR para intentar una cura o al
menos prevenirla, tan especulativa y aspiracional como estos
objetivos tal vez. En segundo lugar, algunos pacientes aún no
alcanzan una baja actividad de la enfermedad, y mucho menos la
remisión. Por lo tanto, todavía necesitamos terapias adicionales.
En tercer lugar, nos desconcierta la similitud de las tasas de
respuesta a las diversas terapias dirigidas. Este hallazgo podría
explicarse por una vía común dirigida por estos DMARD. Si es así,
la patogenia de la AR en los no respondedores podría utilizar una
vía diferente, aún no identificada. Alternativamente, este
fenómeno podría ser la consecuencia de un
limitación en la capacidad de respuesta al tratamiento, dado que
en todas las terapias los pacientes con la mayor actividad de la
enfermedad responden menos. En cuarto lugar, todavía no
podemos predecir en virtud de los biomarcadores quién
responderá mejor a qué tipo de tratamiento dirigido. En
consecuencia, seguimos confiando en un enfoque de prueba y
error, aunque sabemos que la mejoría clínica al principio del
curso permite el mejor resultado clínico. Por lo tanto, todavía se
necesita mucha más investigación para vincular los factores
genéticos, epigenéticos, ambientales y terapéuticos para tener
éxito en la búsqueda de terapias curativas o preventivas, que
sigue siendo un elemento fundamental en la agenda de los
científicos básicos y clínicos y, con suerte, se logrará dentro de la
próxima década.

1. Malmstrom, V., Catrina, AI y Klareskog, L. La fosfatasa (PTPN22) está asociada con la artritis Funciones de los fibroblastos específicos de las articulaciones. Nat. Comun. 8,

La inmunopatogénesis de la artritis reumatoide
seropositiva: de la activación a la focalización. Nat. Rev. 18.
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compartido: un enfoque para comprender la genética
molecular de la susceptibilidad a la artritis reumatoide. Artritis28.
Rheum. 30,
1205-1213 (1987).
Este es el artículo más importante sobre la genética de la
AR, después del trabajo seminal de Peter Stastny al 29.
detectar la asociación entre la AR y HLA-DR4, y explica
las diferencias en asociaciones encontradas entre
diferentes poblaciones por una secuencia corta de 30.
aminoácidos común a todas estas moléculas.
11. Weyand, CM, Hicok, KC, Conn, DL 31.
& Goronzy, JJ La influencia de los genes HLA-DRB1 sobre la
gravedad de la enfermedad en la artritis reumatoide.
Ana. Interno. Medicina. 117, 801–806 (1992). Okada, Y. et al. La
12. genética de la artritis reumatoide contribuye a la biología y al 32.
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REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMERS DE ENFERMEDAD VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | 19

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Este artículo explica que después de casi 25 años, se
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en un proceso de consenso basado en datos; estos criterios
también permiten clasificar a los pacientes con AR precoz
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síntomas de la artritis reumatoide: un estudio de mediciones
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20 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | VOLUMEN 4
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más tarde se conoció como ACPA), este artículo revela
que ACPA (y RF) precede a los síntomas clínicos de la AR
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en la artritis reumatoide: un estudio de 48 semanas,
multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con
placebo. Artritis Rheum. 44, 1515-1524 (2001).
Este estudio cambió el enfoque de la terapia con
metotrexato, mostrando que la sustitución de folato no
reduce la eficacia pero mejora en gran medida la
tolerabilidad del metotrexato, lo que permite una
dosificación óptima del fármaco.
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e índices compuestos para medir la actividad de la
enfermedad en la artritis reumatoide. Ana. Reuma. Dis. 51,
177-181 (1992).
Este artículo presenta la primera definición de una
medida continua de la actividad de la enfermedad;
su derivado, DAS28, se volvió más ampliamente
utilizado porque su evaluación lleva menos tiempo
y se desarrollaron más simplificaciones de las
medidas compuestas con CDAI y SDAI.
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para la artritis reumatoide para su uso en la práctica clínica.
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tratamiento con fármacos antirreumáticos de "segunda línea". Un
ensayo controlado y aleatorizado. Ana. Interno. Medicina. 124,
699-707 (1996).
Este es uno de los primeros estudios que revela la
importancia de la institución temprana de la terapia con
FAME y, por lo tanto, lo inapropiado del enfoque piramidal,
aunque los pacientes todavía tenían una enfermedad de
relativamente larga duración.
REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMERS DE ENFERMEDAD
© 2018MacmillanPublishersLimited, parte deSpringerNature.Allrightsreserved.
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ensayos clínicos. Ana. Reuma. Dis. 70, 404–413 (2011).
Este artículo proporciona una nueva definición de remisión que es lo
suficientemente estricta como para asociarse con la falta de actividad
residual considerable de la enfermedad, deterioro funcional y progresión
del daño.
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meta: actualización de 2014 de las recomendaciones de un
grupo de trabajo internacional. Ana. Reuma. Dis. 75, 3 a 15
(2016).
Este estudio define las vías para optimizar el control de la
enfermedad en la AR sobre la base de la evidencia
disponible y el hallazgo de consenso.
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comparación del anticuerpo monoclonal quimérico contra el
factor de necrosis tumoral alfa (cA2) versus placebo en la
artritis reumatoide. Lanceta 344, 1105-1110 (1994).
Este es el primer estudio controlado que muestra la
eficacia de un agente biológico en la AR, a saber, el
anticuerpo anti-TNF infliximab.
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infusiones intravenosas de anticuerpo monoclonal anti-factor de necrosis
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con otros FARME no es superior al metotrexato solo para la inducción
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bajas; Datos de 1 año del ensayo tREACH. Ana. Reuma. Dis. 73, 1331-1339
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infliximab y esteroides intravenosos de dosis alta, seguidos de
tratamiento para diana: un ensayo doble ciego, aleatorizado y
controlado en artritis reumatoide de nueva aparición, sin tratamiento
previo (el estudio IDEA). Ana. Reuma. Dis. 73, 75–85 (2014).
Este es un estudio importante que muestra que el
metotrexato más glucocorticoides no es inferior al
metotrexato más anti-TNF en la AR temprana,
refutando así el uso de agentes biológicos antes del
metotrexato.
VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | 21
PR IMER
181. LaRochelle, GE Jr, LaRochelle, AG, Ratner, RE
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entre 1980 y 2004 en un entorno clínico, con una eficacia
a largo plazo de dosis inferiores a 5 mg / día.
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monoterapia, tofacitinib con metotrexato y
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aleatorizado de fase 3b / 4, doble ciego, cabeza a
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versus rituximab para pacientes con artritis reumatoide que
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certolizumab pegol versus adalimumab en la artritis
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estudio EXXELERATE aleatorizado. Lanceta 388,
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adalimumab en artritis reumatoide. N. Engl. J. Med.
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Este es el primer estudio que muestra que cualquier
fármaco es superior a un anti-TNF en la AR, aquí usando
baricitinib, un FARME oral (de molécula pequeña)
que inhibe JNK1 y JNK2 (para obtener más información
sobre las implicaciones clínicas de estos datos, se
necesitan más estudios).
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artritis reumatoide sobre la base del logro
de baja actividad estable de la enfermedad con adalimumab plus
22 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | VOLUMEN 4
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PR IMER
Contribuciones de autor
Introducción (JSS); Epidemiología (KY y AB); Mecanismos /
fisiopatología (IBM y GSF); Diagnóstico, cribado y prevención
(DA y DHS); Gestión (JSS, PE y GRB); Calidad de vida (VS y AK);
Outlook (JSS e IBM); Descripción general de Primer (JSS).
Conflicto de intereses
JSS ha recibido subvenciones y / o ha proporcionado
asesoramiento experto a AbbVie, Amgen, AstraZeneca, BMS,
Boehringer-Ingelheim, Celgene, Celltrion, Gilead, Glaxo, ILTOO,
Janssen, Lilly, Pfizer, MSD, Roche, Samsung, Novartis-Sandoz y
AbbVie, AstraZeneca, BMS, Janssen, Medac, MSD, Pfizer, Roche
AB recibió subvenciones, honorarios de conferenciantes y / o honorarios de
consultoría de Pfizer, Eli Lilly, Janssen, Celgene, Roche-Chugai y
Boehringer-Ingelheim. GRB recibió honorarios por consultoría y conferencias
de ABBVie, BMS, MSD, Pfizer, UCB y Roche. PE ha realizado ensayos clínicos y
ha proporcionado asesoramiento experto a Pfizer, MSD, AbbVie, BMS, UCB,
Janssen y Gilead. AK se ha desempeñado como consultor y / o ha realizado
investigación clínica para AbbVie, Amgen, Celgene, Janssen, Novartis y UCB.
IBM ha recibido subvenciones, honorarios de conferenciantes y / o
honorarios de consultoría de BMS, AbbVie, Pfizer, Eli Lilly, GSK, Janssen,
Novartis, Celgene, Roche-Chugai, UCB y Boehringer-Ingelheim.
El DHS desempeña funciones no remuneradas en un ensayo clínico
patrocinado por Pfizer. VS se ha desempeñado como consultor de
AbbVie, Amgen, AstraZeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim,
Celltrion, Genentech / Roche, GSK, Janssen, Lilly, Merck, Novartis,
Pfizer, Regeneron, Samsung, Sanofi y UCB y es fundador miembro del
ejecutivo de OMERACT (Medidas de resultado en Reumatología;
1992-presente), una organización que desarrolla y valida medidas de
resultado en ensayos controlados aleatorios de reumatología y
estudios observacionales longitudinales y recibe financiación
independiente de 36 patrocinadores.
KY recibió honorarios por consultoría y conferencias de AbbVie,
AYUMI, BMS, Chugai, Eisai, Janssen, Ono, Pfizer,
Tanabe-Mitsubishi y UCB.
Nota del editor
Springer Nature permanece neutral con respecto a los reclamos
jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.
Cómo citar este artículo
Smolen, JS et al. Artritis Reumatoide. Nat. Rev. Dis.
Imprimaciones 4, 18001 (2018).
VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | 23