Errores

innatos del
metabolismo:
Dharma Arias, Stephanie Chahin, Ricardo
Figueroa, Juliana Gómez, Maria González,
Juan Sanchez, Eduardo Noriega,Emily
Otalora, Dana Youssef,
• Tabla de contenido

01 Fenilcetonuria: Clásica, materna y por deficiencia del

cofactor.
02 Homocistinuria
03 Galactosemia
04 Enfermedad de Jarabe de Arce
05 Enfermedad de Pompe
06 Enfermedad de Fabry
07 Enfermedad de Gaucher
08 Acidemia propiónica
09 Acidemia metilmalónica
 DEFINICIÓN
Los trastornos metabólicos congénitos son el
resultado de la ausencia o anormalidad de una
enzima o su cofactor, lo que conduce a la
acumulación o deficiencia de un metabolito
específico.
 01
• Fenilcetonuria •
Fenilcetonuria clásica, materna y por
deficiencia del cofactor
1.1 Fenilcetonuria clásica
La fenilcetonuria es un trastorno que afecta al
aminoácido aromático fenilalanina. Es el
resultado de una deficiencia de fenilalanina
hidroxilasa (PAH).
 Epidemiología
La prevalencia de PKU es de
aproximadamente 1 en 10.000 en las
poblaciones europeas, aunque es menos
común en la población afroamericana, con
una incidencia de aproximadamente 1 en
50.000.

La PKU es rara en Finlandia; También es raro

en Japón, aunque su prevalencia puede variar
notablemente entre diferentes regiones.

Colombia ???
La PKU que es causada por la deficiencia de HAP da lugar a
concentraciones elevadas en la sangre y en la orina de fenilalanina y sus
metabolitos, fenilacetato y fenillactato.
 Grado de actividad
enzimática
- PKU clásica: La deficiencia enzimática completa. Las concentraciones de
fenilananina superan los 20 mg/dL (1200 micromol/L).

- PKU moderada: La actividad enzimática residual. fenilalanina de 900 a 1200

micromol/L.

- PKU leve: fenilalanina de 600 a 900 micromol/L.

- hiperfenilalaninemia leve: de 360 a 600 micromol/L.

- Hiperfenilalaninemia benigna leve: concentraciones de fenilalanina de 120 a

360 micromol/L. Normalmente no requiere tratamiento
 Genética
Herencia: es autosómico recesivo.

Mutaciones: Son más de 1000 que incluyen deleciones,

inserciones, defectos de empalme y mutaciones sin sentido,
Tetramerización
afectando al gen que codifica la fenilalanina hidroxilasa ubicado
en el cromosoma humano 12q24.1.

La mayoría de los pacientes afectados son heterocigotos

compuestos para dos mutaciones diferentes.

Se encuentran principalmente en el dominio catalítico. Algunos

ocurren en la interfaz de ambos, pueden afectar a la estabilidad
catalítico
de la enzima.
 Manifestaciones clínicas
● Los recién nacidos son asintomáticos antes del inicio de los
alimentos que contienen fenilalanina (leche materna o fórmula
infantil estándar). Primera infancia.
● Discapacidad intelectual irreversible, las convulsiones, las
anomalías de comportamiento, la microcefalia y la enfermedad
de la piel (erupción eczematosa, pigmentación ligera)
● Anomalías en la marcha, postura al sentarse y postura en general,
el cuerpo y la orina pueden tener un olor a ratón o moho debido
al aumento de la concentración de ácido fenilacético. Sin
restricción dietética, el deterioro cognitivo empeora durante la
mielinización en la primera infancia.
 Diagnóstico
● Hallazgo de una concentración sérica elevada de fenilalanina, seguida de
pruebas moleculares.
● El método de laboratorio más útil (en recién nacidos) es la espectrometría de masas
en tándem (detección de metabolitos en este caso la fenilalanina en sangre).
También tirosina.
● Secuenciación completa del gen, identificación de la mutación causal (gen con 13
exones). Más frecuente se da en el exón 12 aunque se han observado mutaciones
en otros exones.
 TEST DE GUTHRIE
- Tamizaje neonatal incluye tanto las condiciones básicas (fenilcetonuria),
incluyendo enfermedades congénitas tanto metabólicas (enfermedad de
pompe que es del glucógeno) como NO metabólicas (fibrosis quística,
hiperplasia suprarrenal congénita).
- Se basa en muestras de sangre del talón de recién nacidos (entre las 24 y 48
horas de nacido) recogidas en papel de filtro, para su posterior análisis.
 Tratamiento
La restricción dietética de la fenilalanina. Requiere el uso de alimentos médicos,
incluidos los sustitutos de proteínas libres de fenilalanina (mezclas de aminoácidos). Los
alimentos médicos pueden contener glicomacropéptidos (GMP) como fuente de
proteínas.

PKU de leve a moderada es una formulación sintética de BH4 llamada sapropterina. La

fenilalanina amoniaco liasa, una enzima que degrada la fenilalanina, está aprobada
como terapia en pacientes adultos con PKU.
EVITAR
COMER SI COMER

- LECHE - FRUTAS
- HUEVO - VERDURAS
- QUESO - PASTAS ESPECIALES
- CARNES CANTIDAD DE FENILALANINA - ARROZ ESPECIAL
DEPENDE DE CADA PERSONA
(MÍNIMO, NECESARIO PARA
CORRECTO DESARROLLO),
PROFESIONAL EN
NUTRICIÓN.
 1.2 Fenilcetonuria materna
(PKUm)
Definición

Es una embriopatía que ocurre en hijos de madres

fenilalaninémicas que no han recibido tratamiento dietético
adecuado preconcepcional ni durante la gestación.

→ La concentración elevada de fenilalanina sérica

durante las primeras etapas del embarazo en una madre
con PKU con niveles constantes de fenilalanina de> 360
micromol/L puede provocar embriopatía por
fenilalanina.
• Epidemiología

Se ha reconocido con una 75-90% para microcefalia y

frecuencia cada vez retraso mental y al 15% para
mayor. para cardiopatías
congénitas

La incidencia de la PKUm Los tipos menos graves de PKU

en Europa es desconocida y sus variantes y los px
tratados con una dieta baja en
fenilalanina durante el
Cribado neonatal → ha embarazo tienen una
incrementado el número de incidencia mucho menor de
posibles embarazos con estos defectos en su
riesgo de Phe elevada en descendencia.
sangre materna.
 Ruta bioquímica
alterada Genetica
Trastornos de la hidroxilación
hepática de la fenilalanina Herencia: Autosómico
recesivo
● Fenilalanina hidroxilasa - 80 %
● Coofactor tetrahidrobiopterina en el 2
% restante
 Patogenesis
Inhibición por parte de la fenilalanina del transporte de
aminoácidos neutros grandes a través de la placenta o con la
toxicidad directa de la fenilalanina y/o un metabolito de
fenilalanina en ciertos órganos fetales.

Placenta → la fenilalanina con gradiente transplacentario medio,

sangre venosa materna-feto de 1/5 , llega en algunos ocasiones a
duplicar en este último las concentraciones de la sangre materna

➔ Debido al gradiente de concentración, incluso si los niveles maternos

de fenilalanina están en un rango razonable, los niveles fetales
pueden alcanzar un nivel teratogénico.
Manifestaciones clínicas
● Restricción del crecimiento intrauterino.
● Discapacidad intelectual.
● Microcefalia.
● Malformaciones cardíacas (ventrículo derecho
bicameral, tetralogía de Fallot y comunicación
interventricular)
● Casos graves: dismorfia facial (retracción frontal,
ptosis u ojos fusionados, estrabismo, hélix displásico
del pabellón auricular, paladar ojival, filtrum
infradesarrollado, fosas nasales antevertidas,
puente nasal ancho y plano, tabique nasal desviado
y micrognatia).
El riesgo de anomalías depende de la concentración de
fenilalanina en sangre materna y es independiente del genotipo
fetal.

El resultado mejora cuando el tto produce concentraciones bajas de

fenilalanina materna, idealmente antes de la concepción o de
manera menos óptima antes de las 10 semanas de gestación.

El riesgo de cardiopatía congénita en la descendencia depende de

las concentraciones de fenilalanina en sangre materna al inicio y
durante la cardiogénesis (4 a 10 sem de gestación).
 Diagnostico
Observación clínica, medición de los niveles de
Phe en sangre y en pruebas genéticas para
evaluar la presencia de una variante de PAH.
 Tratamiento
Un estricto control metabólico desde que la futura madre planifica su
embarazo debe ser establecido.

Dieta estricta baja en Phe (hasta ≤ 6 g/día de proteína natural en las

primeras etapas de gestación), junto con un suplemento de
L-aminoácidos libre de Phe y una ingesta energética suficiente que
asegure un adecuado incremento ponderal de la gestante durante el
embarazo.

● El equivalente proteico de aminoácidos y de proteínas naturales debe

proporcionar ≥ 70 g de proteína/día.
● Concentraciones plasmáticas de fenilalanina entre 2-6 mg/dL desde la
etapa preconcepcional y durante todo el embarazo no producen
afectación en hijos de madres fenilcetonúricas,
 1.3 Fenilcetonuria por deficiencia de
cofactor
Definición:

Es un trastorno que afecta al aminoácido aromático fenilalanina, como

resultado de defectos en el metabolismo de la tetrahidrobiopterina
(BH4).

Epidemiología:

Representan aproximadamente el 2 por ciento de los pacientes con

niveles elevados de fenilalanina.
 Ruta bioquímica alterada

La tetrahidrobiopterina (BH4) es un
La deficiencia de BH4 puede ser el
cofactor esencial para la fenilalanina
resultado de una disminución de la
hidroxilasa (PAH), la tirosina hidroxilasa
regeneración por la dihidropteridina
(TH) y la triptófano hidroxilasa.
reductasa (DHPR) y la
pterina-4-carbinolamina deshidratasa
(PCD) o de una síntesis alterada de BH4.
La BH4 se sintetiza a partir de
guanosina trifosfato (GTP) por la
acción de tres enzimas:
● GTP ciclohidrolasa (GTPCH).
● 6-piruvoil-tetrahidrobiopteri
na sintasa (PTPS).
● Sepiapterina reductasa (SR).

El cofactor debe regenerarse, lo

que hace mediante dos enzimas:
● Pterina-4-carbinolamina
deshidratasa (PCD)
● Dihidropterina reductasa
(DHPR).
La tirosina hidroxilasa
(TH) y la triptófano
hidroxilasa (TPH) son
enzimas clave en la
síntesis de las
monoaminas dopamina,
serotonina, norepinefrina
y epinefrina.
 Genética:
Autosómicos recesivos

Se han detectado mutaciones en los genes que codifican:

Reciclaje:

Dihidropteridina reductasa (DHPR) Gen QDPR (4p15.31)

pterina-4-carbinolamina deshidratasa (PCD) gen PCBD1 (10q22)

Síntesis:

GTP ciclohidrolasa (GTPCH) Gen GCH1 (14q22.1 - q22.2)

6-piruvoil-tetrahidrobiopterina sintasa (PTPS) Gen PTS (11q22.3)

Sepiapterina reductasa (SR) Gen SPR (2p14-p12)

Manifestaciones clínicas
Dopamina: se asocia al control del
movimiento voluntario, aprendizaje y el
comportamiento basados en
recompensas.

Noradrenalina: modulador de la
excitación.

Serotonina: afecta predominantemente

a las funciones cognitivas superiores y al
comportamiento.
 Diagnostico

● Concentraciones elevadas de biopterina o

neopterina en sangre, orina o líquido
cefalorraquídeo.
● Metabolitos de los neurotransmisores en el LCR.
● Prueba de carga BH4.
● Recién nacido con concentraciones elevadas de
fenilalanina se le debe realizar una prueba para
detectar deficiencia de BH4 midiendo la
actividad de dihidropteridina reductasa en gotas
de sangre seca y las concentraciones de
biopterina/neopterina en orina seca.
 Tratamiento

● Dieta baja en fenilalanina y suplementos de BH4 (sapropterina)

(2 a 10 mg/kg por día).
● Precursores de los neurotransmisores, L-dopa, carbidopa y
serotonina.

→ Iniciar el tratamiento lo antes posible en el curso de la enfermedad.

● Agonistas dopaminergicos, inhibidores de la

monoaminooxidasa (selegilina), administración de metilfolato
(niveles cerebrales de folato)
 02
• Homocistinuria •
 Definición
La homocistinuria es un error congénito del metabolismo debido a la deficiencia en la
actividad de la enzima cistationina beta-sintasa (CBS). Conduce a la elevación de los
niveles de homocisteína y metionina en la sangre y la orina con afectación clínica del
ojo, el sistema esquelético, el sistema vascular y el sistema nervioso central (SNC).

Epidemiología
La prevalencia de la enfermedad varía ampliamente según el origen étnico.
● 1/300.000
● 1/200.000 en Estados Unidos)
● 1/1.800 en Qatar (Prevalencia más alta del mundo)
Ruta Bioquímica
Genética
Se han identificado más 150 mutaciones que causan homocistinuria en el gen CBS que se
localiza en el cromosoma 21q22.3, el cual contiene 23 exones.

- La enfermedad es autosómica recesiva. En el

momento de la concepción, cada hermano de padres
heterocigotos tiene un riesgo del 25% de verse
afectado.
- Mayoría de mutaciones se encuentran en el exón 3
- Mayoría de mutaciones son de cambio de sentido
- La mutación más común sustituye el aminoácido
treonina por el aminoácido isoleucina en la posición
278 de la enzima (escrito como Ile278Thr o I278T)
- Otra mutación común, reemplaza el aminoácido
glicina por el aminoácido serina en la posición 307
(escrito como Gly307Ser o G307S). G307S No responde a la piridoxina
I278T Responde a piridoxina
 Manifestaciones clínicas

0-3 años + 3 Años

Pérdida de Dolor de cabeza Visión borrosa

la visión severo
Diagnóstico
El diagnóstico se sospecha en pacientes con concentraciones plasmáticas
elevadas de homocisteína total (Hcyt) y metionina (Met), y se confirma
mediante la identificación de variantes patogénicas dialélicas en el gen CBS
Tratamiento.
Para los pacientes que responden a la piridoxina, el
tratamiento incluye piridoxina sólo en dosis
farmacológicas (máximo 500 mg/día) en combinación
con suplementos de ácido fólico y vitamina B12 si es
necesario.

En individuos que no responden a la piridoxina, el

tratamiento recomendado es una dieta estricta restringida
en metionina en combinación con piridoxina en pacientes
con respuesta parcial. La betaína anhidra es un donante
de metilo que puede utilizarse como complemento de la
dieta.

G307S No responde a la piridoxina

 03
• Galactosemia •
 Galactosemia
Es una condición heredada poco frecuente que consiste en
acumulación de grandes cantidades de galactosa en sangre

¿A que se debe?
Todo se debe a la falta o mal funcionamiento de las
enzimas que degradan la galactosa y la convierten en
glucosa, conllevando a que se acumule en sangre y en
otros tejidos generando signos y síntomas
Via metabolica de la
galactosa

1. Galactoquinasa (GALK)
2. Galactosa 1 fosfato uridil
transferasas (GALT)
3. UDP- galactosa 4
epimerasa (GALE)
 Epidemiologia
● Aparece entre la segunda y tercera semana de vida con una grave
disfunción del hígado.
● La deficiencia más frecuente es la ausencia o disminución de la
actividad en eritrocitos de la segunda enzima de la ruta de la
galactosa.
● La galactosemia clásica ocurre en aproximadamente 1 de cada
60.000 nacidos vivos. Sin embargo, la incidencia reportada de
galactosemia varía geográficamente de 1 en 30.000 a 40.000 en
Europa a uno en un millón en Japón.
● La incidencia estimada en los Estados Unidos es de 1 en 53,0
 Defecto enzimático

Galactosemia por déficit de uridina

Galactosemia por deficit de
Galactosemia clasica difosfato (UDP) galactosa 4- epimerasa
galactoquinasa (GALK)
(GALE)
● Causada por deficiencia ● Causada por deficiencia ● Causada por deficiencia de
de la enzima galactosa de la enzima la enzima galactosa
1- fosfato- galactoquinasa debido a epimerasa debido a
uridiltransferasa (GALT) mutaciones en el gen mutaciones en el gen GALE
debido a mutaciones en GALK1(17q24) (1p36-p35)
el gen GALT(9p13) ● Es más leve que el tipo I ● El defecto se puede localizar
● Forma clásica y variante ● Cataratas en glóbulos rojos→ leve
Duarte (14-25% ● Defecto generalizado→
actividad GALT) síntomas similares a
galactosemia clásica

➔ Los tres tipos se heredan de forma autosómica recesiva

 Genetica
Se ha caracterizado por más de 150 mutaciones causantes de la enfermedad en
el gen galactosa-1-fosfato uridil transferasa ubicado en el cromosoma 9p13

Q188R Mutación de glutamina a arginina en la posición de aminoácido 188

Mutación de lisina a asparagina en la posición de aminoácido 285

K285N

S135L Mutación de serina a leucina en la posición de aminoácido 135

Mutación de asparagina a aspartato en la posición de aminoácido 314 →

N314D
variante duarte

➔ Alelos clásicos: (G/G) - Duarte: : (D/G)

➔ Heterocigoto compuesto: un alelo recesivo del padre y uno de la madre pero que no es el mismo,
provocando una enfermedad AR.
 Manifestaciones clínicas
Tempranas
Hallazgos iniciales comunes Hallazgos menos frecuentes

● Ictericia (74 %) ● Coagulopatía, ascitis y convulsiones.

● Vómitos (47 %)
● Hepatomegalia (43 %)
● Falta de crecimiento (29 %)
● Mala alimentación (23 %)
● Letargo (16 %) Hallazgos tardíos
● Diarrea (12 %)
● Sepsis (10 %) ● Deterioro del desarrollo neurológico
● Cataratas
● Retraso del crecimiento
Cataratas pueden estar desde el ● Insuficiencia ovárica
nacimiento pero generalmente
aparecen dos semanas después
 Manifestaciones clínicas

Examen fisico

➔ Los lactantes suelen

presentar ictericia, con
hepatomegalia, letargo
e hipotonía.
➔ Pueden tener edema y
ascitis, fontanela llena,
encefalopatía y
hematomas o sangrado
excesivos
 Hallazgos de laboratorio

Metabolismo anormal de
carbohidratos Disfunción tubular renal
Aumento de la concentración de Acidosis metabólica,
galactosa en plasma y galactosa-1-P en galactosuria glucosuria,
los glóbulos rojos (RBC), aumento de los aminoaciduria, albuminuria.
niveles de galactitol en sangre y orina.

Disfunción hepática:
Aumento de bilirrubinas, transaminasas elevadas,
Anemia hemolítica
coagulopatía, niveles elevados de aminoácidos
plasmáticos.
 Diagnostico
Galactosemia Prueba de detección positiva para recien nacido

Act GALT de los glóbulos

Ausencia casi incompleta de actividad de galactosa
rojos
1-fosfato-uridil transferasas en los glóbulos rojos
GOLD ESTANDAR

● Análisis de ADN disponible para mutaciones comunes

seleccionadas
Otras pruebas ● Aumento de la concentración de la galactosa-1-fosfato en
glóbulos rojos
● Actividad de GALE y GALK

Diagnostico prenatal: Asesoramiento prenatal→ ensayo GALT en fibroblastos

cultivados a partir de líquido amniótico o biopsia de vellosidades coriónicas o análisis
de mutaciones de ADN extraído de una biopsia de vellosidades coriónicas si se conoce
el genotipo del caso índice.
 Tratamiento

★ Restricción de galactosa: soya

★ Suplementos de calcio
★ Otros nutrientes: Calorias, proteinas, vitaminas y
micronutrientes son similares a los de las personas normales
★ Monitoreo: los pacientes con galactosemia deben ser seguidos
durante toda su vida.
○ La red de galactosemia recomienda seguimiento
ambulatorio:
■ cada tres meses hasta 1 año
■ cada cuatro meses hasta dos años
■ cada seis meses hasta 14 años y luego anualmente
 04
Enfermedad
• Jarabe de arce•
 Definición
También llamada cetoaciduria de cadena ramificada, es un trastorno
que afecta a los aminoácidos alifáticos o de cadena ramificada
(BCAA).

¿A que se debe?
Es causada por una deficiencia del complejo
alfa-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada
(BCKDC), la segunda enzima de la vía metabólica de los
BCAA, leucina, isoleucina y valina. Se caracteriza por
retraso psicomotor, problemas de alimentación,
neurotoxicidad directa y secundaria a inflamación, y olor
a jarabe de arce en la orina, de donde viene su nombre
 Epidemiologia

● Ocurre en aproximadamente 1 de cada 86.800 a 185.000

nacidos vivos. La incidencia de MSUD es de hasta 1:200
nacidos vivos en ciertas poblaciones menonitas de
Pensilvania y otros lugares
● Las variantes fundadoras se identifican en poblaciones con
una prevalencia particularmente alta de MSUD (por
ejemplo, menonitas, amish)
 Defecto enzimático

Causada por variantes patogénicas de genes que codifican los componentes E1-alfa,
E1-beta, E2 y E3 del complejo alfa-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada
(BCKDC)

★ BCKDC interviene en el metabolismo

de los BCAA útil en la producción de
energía, la síntesis de ácidos grasos,
colesterol y glucosa a través de la
gluconeogénesis
★ Si disminuye de la actividad de BCKDC
→ elevación de las concentraciones
plasmáticas de BCAA (leucina,
isoleucina y valina) y sus
correspondientes cetoácidos
★ → Un metabolito de la isoleucina hace
que la orina huela a jarabe de arce
4-5-dimeti-3-hidroxifuranona
(sotolona).
 Genetica
● El modo de herencia es autosómico recesivo.
● Las variantes de los genes se asignan a los
cromosomas humanos:
○ 19q13.1-q13.2 (BCKDHA )
○ 6p22-p21 ( BCKDHB )
○ 1p31 (dihidrolipoamida transacilasa E2 de
cadena ramificada [ DBT ])
○ 7q31-q32 (dihidrolipoamida
deshidrogenasa [ DLD ])
● Las variantes homocigotas o heterocigotas
compuestas en cualquiera de estos genes
pueden causar cualquiera de las formas de MSUD.
 Manifestaciones clínicas
hay cinco fenotipos clínicos distintos de MSUD: clásico, intermitente,
intermedio, sensible a tiamina y deficiente en E3

Clasica Intermitente
Forma más común por variantes patogénicas variantes patogénicas en los
en los genes E1-alfa, E1-beta y E2 genes E1-alfa, E1-beta y E2

● Actividad residual enzimática menor del 3% ● Mayor actividad residual

● cetonuria dentro de las 48 horas del nacimiento ● Debut durante periodo preescolar,
● 4 día de vida → letargia vómitos y la succión pero desarrollo y crecimiento
pobre los signos más precoces normal
● 7 días → las anomalías neurológicas incluyen ● Episodios desencadenados por
aumento del catabolismo o ingesta
letargo e irritabilidad alternados, distonía, apnea,
alta de proteínas
convulsiones y signos de edema cerebral. También
● dolor epigástrico, vómitos, fatiga
aparece un olor característico en la orina muscular, letargia, ataxia,
● Muerte → Edema cerebral y herniación distonias
 Manifestaciones clínicas

Intermedia Responde a
Deficiente E3
tiamina
● Deficiencia
Compromiso de E1-alfa fenotipo poco común que se asocia
con variantes patogénicas en el gen combinada de
con actividad residual
del componente E2 de BCKDC. BCKDC y de los
entre 3 al 30 %
complejos de
● Manifestaciones clínicas
● Durante el periodo similares a la presentación piruvato y
de lactancia y a lo intermedia alfa-cetoglutara
largo de la infancia ● Responde a tiamina + control to
● Retraso mental y metabolico deshidrogenasa
psicomotor variable ● El pirofosfato de tiamina
● Debut durante el
● Retardo en el aumenta la estabilidad de la
enzima mediante un cambio
periodo de
crecimiento neonatal
conformacional. Esto aumenta
● Moderada
de la vida media biológica y de ● Acidosis lactica
cetoacidosis
la actividad enzimática residual
 Diagnostico
★ Cribado neonatal en recién nacidos de Todos los fenotipos tienen
alto riesgo niveles plasmáticos
★ Análisis cuantitativo de AA de cadena elevados aminoácidos de
ramificada por cromatografía cadena ramificada, y
○ Altos niveles de aloisoleucina son urinarios cetoácidos de
patognomónicos cadena ramificada
★ Examen de ácidos orgánicos en orina
★ Pruebas genéticas de detección positiva
para recien nacido
Las pruebas de
confirmación deben
Diagnóstico prenatal → actividad
incluir, como mínimo,
enzimática del complejo (BCKDC) en aminoácidos plasmáticos,
amniocitos cultivados o células de ácidos orgánicos en orina
vellosidades coriónicas o mediante análisis y cetonas en orina.Y si es
de mutaciones si se conoce el defecto posible un panel genetico
genético específico
 Tratamiento

★ Dieta especial libre de AA de cadena ramificada

★ Desintoxicación mediante Diálisis +hidratación IV
(Fase aguda)
★ Favorecer anabolismo
 05
Enfermedad
de pompe
 Enfermedad de Pompe
DEFINICION

● Tambien llamada glucogenosis II (GSDII)

● Enfermedad por déficit de enzima alfa
glucosidasa acida (GAA)

El déficit de la enzima conlleva a → Acumulación de

glucógeno en los lisosomas de todos los tejidos→
principalmente en músculo

➔ Fue la primera enfermedad descubierta del grupo

de trastornos de almacenamiento lisosomal.
 Epidemiología
➔ Incidencia estimada de 1 en 40.000 en recién nacidos
◆ Enfermedad infantil clásica→ 1 en 138 mil
◆ Enfermedad de aparición tardía→ 1 en 57 mil
➔ Incidencia afroamericana 1 de cada 14.000, adultos
caucasicos 1 de cada 60.000, niños caucasico 1 de cada
100.000
➔ Enfermedad huérfana→ trastornos raros con prevalencia
menor de 200.000 personas en EEUU y no más de
10.000 en europa.
Defecto enzimático

➔ La GGA (alfa glucosidasa acida)

interviene en la hidrólisis de glucógeno
dentro del lisosoma (ambiente acido)
para convertirla en glucosa.
➔ Deficit de GAA→ no se hidroliza el
glucogeno→ acumula el glucogeno en
los lisosmas y citoplasma→ destrucción
del tejido.
 Manifestaciones clínicas
Forma clasica- infantil

Hallazgos iniciales

● Miocardiopatia e hipotonia
muscular generalizada
grave
● Cardiomegalia (92%)
● Dificultad respiratoria (78%)
● Debilidad muscular (63 %)
● Dificultades de alimentación
y Retraso del crecimiento Forma de inicio tardío (Adultos)
● SIN miocardiopatia
● Miopatia esqueletica (puede llevar a
Hallazgos menos insuficiencia respiratoria)
frecuentes→ Macroglosia, ● Manifestaciones clinicas variables;
hepatomegalia asintomatica→ miopatia progresiva grave
 Genetica

● Enfermedad hereditaria
autosómica recesiva
● Afección del GEN de la alfa-
glucosidasa acida (GAA) →
ubicado en 17.q25.2-q25.3
● Hay mas de 634 variantes
 Diagnostico
¿Sospecha clinica?
INFANTIL→ lactante con hipotonía
TARDÍO→ niños y adultos con debilidad
proximal progresiva cintura - extremidades.
GOLD STANDARD
Medición de la
actividad GAA
 Tratamiento
★ Terapia de reemplazo enzimático con 20 mg/kg por vía
intravenosa cada dos
alglucosidasa alfa semanas

Efectos adversos >10%

➔ Cardiovascular: enrojecimiento (≤13%)

➔ Dermatológico: erupción cutánea, urticaria (8% a 13%)
➔ Reacción de hipersensibilidad (reacciones de hipersensibilidad graves y
reacciones de hipersensibilidad tipo III)
➔ Inmunológico: desarrollo de anticuerpos IgG (bebés y niños: 89 %; adolescentes
y adultos: 100 %; puede afectar la eficacia)
➔ Varios: Fiebre (bebés y niños: 15%; adolescentes y adultos: ≥3%)

★ Tratamientos de soporte para potenciar la función muscular → fisioterapia y

★ Evitar o minimizar el deterioro musculo-esquelético
★ Terapia génica en investigación
 06
Enfermedad de
• Fabry •
 Enfermedad de Fabry
Hace parte de los trastornos de almacenamiento lisosomal.
Es un error congénito del catabolismo de los glicoesfingolípidos ligado al
cromosoma X, causado por mutaciones en el gen GLA.

¿Cuales son sus consecuencias?

Actividad deficiente o ausente de

la enzima lisosomal alfa-
galactosidasa A → Acumulacion
sistemica de glucoesfingolípidos y
complicaciones.
 pertenece a un grupo de al menos 50
Epidemiología trastornos de almacenamiento
lisosomal genéticamente distintos y
relacionados químicamente

● La DF es panétnica, es decir, que se observa en todos los grupos étnicos y

raciales
● Es difícil determinar una frecuencia precisa de la enfermedad
● Prevalencia entre 1:8454 y 1:117.000 hombres en la población general
● La prevalencia de la enfermedad de Fabry probablemente esté
subestimada debido a que su determinación es incompleta por no
considerarse el dx, por un dx errado o por las presentaciones atípicas.
● Presentaciones atípicas, llamadas de "inicio tardío", están presentes en
aproximadamente 1:1000 a 1:3000 hombres y entre 1: 6000 a 1:40,000
en mujeres
●
 Defecto enzimático Deficiencia de la hidrolasa lisosomal
alfa-galactosidasa A (alpha-Gal A),

● Hombres con la forma clásica

son "mutantes nulos" → cataliza principalmente la escisión hidrolítica
actividad de alfa-Gal A inferior de la galactosa terminal de los restos alpha
al 1 % de la media normal. D-galactosil de glicolípidos como la
● Mayor actividad de alfa-Gal A globotriaosilceramida (Gb3) y las
→ suele estar presente en glicoproteínas
mujeres y en variantes atípicas.
Existe una relación entre la
actividad enzimática y los
síntomas de la enfermedad;

La acumulación lisosomal da como resultado

disfunción tanto lisosomal como
Celular→ inflamación→ daño tisular y
multisistémico
 Genetica
➔ Enfermedad hereditaria ligada al cromosoma X recesiva
➔ En mujeres puede presentarse con manifestaciones leves
➔ Gen afectado→ GLA( alfa galactosidasa A)
➔ Cromosoma afectado→ X→ Xq22.1
HERENCIA
Signos y síntomas
CLASICA

● Manifestaciones empiezan en la niñez o adolescencia

● Dolor neuropático o de extremidades intenso (75% ) → 10 años
promedio
● Telangiectasias y angioqueratomas (70%) → 17 años promedio
● Síntomas gastrointestinales (20-70%)
● Sintomas oculares→ cornea verticilata opacidades corneales,
cataratas de fabry.
● Síntomas renales → proteinuria, isosthenuria, poliuria, polidipsia,
deterioro de función renal (80% de px no tratados) → 35- 40
años
● Manifestaciones inespecificas (empeoran con la edad) →
intolerancia al calor, frío y ejercicio, hipohidrosis, boca seca,
pérdida de audición.
● Edad adulta→ afección cardiaca y cerebrovascular progresiva.
Signos y síntomas

MUJERES HETEROCIGOTAS
VARIANTES ATIPICAS
● Pueden presentar cualquiera de los (De inicio tardio)
signos y síntomas de la clasica
● Aparecen en la Tercera a séptima década
● Menor frecuencia de manifestaciones
de la vida
renales
● Pueden estar dominadas por un sistema
● Enfermedades cardiacas,
de órganos en particular. Ej: corazon.
cerebrovasculares y renales se
● Actividad alpha Gal A residual (2-3% de
presentan una década o más
la media normal)
después que en hombres.

VARIANTES CARDIACA Y VARIANTE RENAL

Diagnostico

DEFINITIVO→ Determinar la deficiencia o ausencia de la

actividad de la enzima alfa- galactosidasa A

En mujeres→ Puede existir una actividad enzimática de la

enzima alfa galactosidasa A hasta en un 40% de los casos→
falsos negativos
→ Se prefiere estudio genetico

Biomarcadores→ GB3 y Liso- Gb3 en plasma y orina o en tejidos

mediante biopsia
Diagnóstico Molecular observando afectación del Gen GLA
Tratamiento
● Lo principal→ terapia de
reemplazo enzimático
● Agalsidasa beta y agalsidasa
alfa
a. Estabilizan la función renal y
la cardiomegalia
b. Disminuyen el dolor y
mejoran calidad de vida
● Uso de chaperonas químicas→
se unen a la enzima mutada
para restaurar la función.
● Trasplantes
 07
Enfermedad de
• Gaucher•

● Enfermedad por deficit de enzima lisosomal glucocerebrosidasa
● Autosomica recesiva
TIPO 1
forma no neuronopática
● Síntomas desde temprana
edad
● NO tiene síntomas
neurológicos
● Mas comun
DEFINICION
TIPO 2 TIPO 3
Neuronopática crónica
Forma neuronopática aguda ● Signos neurológicos
Síntomas antes de 2 años (rapida y progresivos
progresiva) ● inician antes de los 2 años
● Piramidales, bulbar, alteracion ● NO son patrón de evolución
oculomotor ● Compromiso neurológico
Sobrevida de 2 años puede ser solo una alteración
de motricidad ocular
EPIDEMIOLOGIA

● Afecta en 1 década a 50 de 100,000 personas en la población

general.
● Ascendencia judía asquenazí son más susceptibles
● Tipo 1 = 1 de cada 50,000 casos en la población general y 1
de cada 500 en la población judía asquenazí.
● Variantes tipo 2 y 3 presentan una prevalencia de 1 de cada
100,000
Ruta bioquimica alterada
 Genetica

nzima β-glucocerebrosidasa es codificada por un gen localizado en el cromosoma 1, región q21- 31

Alelo c.1226A>G Alelo c.1448T>C Alelo c.84dupG 55del

(N370S o p.N409S): (L444P o p.L483P): (mutación c.84insG) ● deleción de 55 pb
en el exón 9 del
● Seríana -> 18% de los alelos Inserción que
gen de la
aspargina mutantes. provoca un cambio glucocerebrosida
● Mutación ● Prolina -> de sa ácida
MISSENSE. Leucina marco. ● produce un alelo
● 53% de ● Es común en ● 7% de los nulo.
alelos mutantes todo el mundo alelos
mutantes
Genetica

L444 ● transición de T por C en el nucleótido 6433 del gen activo

● crea de un nuevo sitio para la enzima de restricción Nci I
● provoca sustitución de prolina por leucina.

IVS2+1 ● transición de G por A en el primer nucleótido del segundo intrón del gen GBA,
● sitio 5` donador del empalme sea destruido y se sintetizan bajos niveles de dos mRNAs
aberrantes. Uno de estos mRNAs no recibe la información contenida en el exón 2 del gen,
mientras que el otro pierde la información del exón 2 y 115 bases del tercer‘ exón.
 Manifestaciones clinicas
T1 anemia, hepato-esplenomegalia, esplenomegalia y trombocitopenia.
Hueso: osteopenia y dolor óseo, hasta fracturas patológicas, osteonecrosis y discapacidad a largo plazo.
Pulmonar: enfermedad intersticial en HTA pulmonar

T2 infantil o neuropatica aguda

Compromiso de centros motores bulbares acompañado de trastornos en la deglución y oculomotores y convulsiones
● fallece en el 2ndo año de vida, por complicaciones como bronconeumonía recurrente.

T3 neuronopática subaguda o tipo juvenil

Variante intermedia entre los tipos 1 y 2.

hepatomegalia y síntomas neurológicos inician entre las primeras 2 décadas de la vida

síntomas neurológicos: retardo mental progresivo, oftalmoplejía, convulsiones y espasticidad.
esplenomegalia es severa.
síntomas esqueléticos: fracturas patológicas y problemas de compresión vertebral.
Diagnostico
biopsia de tejidos o cultivo de
Enzima convertidora de
Analisis de mutaciones fibroblastos o sangre en papel
angiotensina
filtro

resonancia magnética de
enzima quitotriosidasa Fosfatasa alcalina
fémures y columna

Fosfatasa acida resistente al

B glucocerebrosidasa en plasma
tartrato
Tto / medicamentos

imiglucerasa Velaglucerasa alfa Taliglucerasa alfa

Sustituye activ enzimatica Reduce cantidad de Caraliza hidrolisis de

deficinete al hidrolizar la glucocerebrosido glucocerebrosidos a
glucosilceramida acumulado glucosa y ceramida

T1 y T3 T1

Disnea, tos, prurito, Rxn alergica grave Prurito, artralgia, dolor

exantema, urticaria / abdominal - extremidades,
angioedema vomitos, nauseas
 08
Acidemia
Propiónica•
 Definición
La acidemia propiónica es un trastorno metabólico hereditario con patrón
de herencia autosómico recesivo causado por la deficiencia de la enzima
mitocondrial propionil-CoA carboxilasa, que convierte el propionil-CoA a
D-metilmalonil-CoA.

Epidemiología
➔ Este tiene una incidencia mundial de 1/100,000 recién nacidos.
➔ 1/130,000 en Estados Unidos.
➔ Es más prevalente en países como Arabia Saudita.
➔ Puede presentarse desde 1 en 1000 en Groenlandia y hasta 1 en 660,000 en
Taiwán.
Ruta bioquímica alterada
Ruta bioquímica alterada
 Genética
Déficit de la enzima Propionil
CoA Carboxilasa

Compuesta por 6 subunidades alfa y 6

beta codificadas respectivamente por
los genes PCCA y PCCB.

Mutación en 13q32
PCCA

PCCB Mutación 3q21 o 3q22

 Manifestaciones Clínicas
Forma de aparición neonatal Forma de inicio tardío
grave intermitente
● Se presenta después de un año o más de
● intoxicación metabólica (mala vida.
alimentación, vómitos, sensorio ● Se agudiza con situaciones de estrés
alterado que puede llegar hasta una como infecciones intercurrentes,
encefalopatía y disminución de la estreñimiento o dieta con alto contenido
ingesta). proteico.
● Pancitopenia en un periodo que va ● Tendencia crónica a acidosis metabólica.
de las pocas horas a las semanas ● Los pacientes también pueden presentar
después del nacimiento. crisis neurológicas agudas
caracterizadas por distonía, rigidez,
coreoatetosis y demencia.

Forma crónica progresiva

● Retraso del crecimiento, vómitos crónicos, retraso
psicomotor, hipotonía, convulsiones y trastornos del
movimiento.
● Otras complicaciones conocidas son discapacidad
intelectual, neuropatía óptica, miocardiopatía, síndrome de
QT largo, pancreatitis, dermatitis y disfunción inmunitaria.
 Diagnóstico
Diagnóstico prenatal: Diagnóstico en la adultez: Diagnóstico definitivo:

● Se mide la actividad Análisis de orina por ● Se hace determinando la

enzimática en los cultivos de cromatografía de gases o por deficiencia en la actividad
las células de la biopsia de espectrometría de masas en de la propionil-CoA
vellosidades coriónicas. tándem: revela un patrón carboxilasa en
● Se miden los metabolitos, característico de los mismos fibroblastos o leucocitos.
como la propionil carnitina, el productos (3-hidroxipropionato, ● Por la determinación de la
metilcitrato y el metilcitrato y propionilcarnitina) mutación genética en los
3-hidroxipropionato en el aumentados. genes PCCA o PCCB.
líquido amniótico.
● Por hallazgo de la mutación.
 Tratamiento
● Hidratación (incluida la
dextrosa en alta dosis)
intravenosa, nutrición y
restricción de proteínas y
ácidos grasos de cadena
impar.
● A estos pacientes se les
administra carnitina.
● Si estas medidas son
insuficientes, se puede requerir
diálisis peritoneal o
hemodiálisis.
● Algunos pacientes responden a
altas dosis de biotina, porque
ésta es un cofactor de la
propionil CoA.
● Se debe llevar un seguimiento
regular del crecimiento.
● Se deben considerar cursos
intermitentes de
antibióticos (neomicina y
metronidazol) para la
reducción de la carga de
ácido propiónico resultante
de las bacterias
intestinales.
● Se debe establecer un plan
de emergencia para definir
la forma de manejar la
enfermedad aguda, que
puede provocar una crisis
metabólica.
● La hiperamonemia se trata
administrando benzoato de
sodio, carbamilglutamato o
por hemodiálisis.
 09
Acidemia
• Metilmalónica•
 Acidemia Metilmalónica
Definición

Es una enfermedad metabólica innata

caracterizada por una escasa o nula actividad de
la metilmalonil CoA mutasa (MCM). Al poco tiempo
tras el nacimiento aparece deterioro generalizado,
acidosis metabólica e hiperamonemia
Epidemiología Incidencia de entre 1 y 9 por
100.000 nacidos vivos

Zonas con mayor incidencia como

Arabia Saudí, donde afecta a 1
entre 2000 y 5000 nacidos vivos

Aproximadamente 1 de cada
25.000 a 48.000 bebés nacen
con esta afección en Estados
Unidos
Ruta metabólica alterada
 Genética
Ubicado en el brazo largo del cromosoma 12, codifica para la enzima
MUT Metilmalonil-CoA Mutasa

Ubicado en el brazo largo del cromosoma 4, codifica para una proteína

MMAA implicada en la formación de Adenosilcobalamina

Ubicado en el brazo largo del cromosoma 12, codifica para una proteína
MMAB implicada en la formación de Adenosilcobalamina

Ubicado en el brazo largo del cromosoma 2, codifica para una proteína que
MMADHC
convierte la VitB12 en Adenosilcobalamina o Metilcobalamina

Ubicado en el brazo corto del cromosoma 2, codifica para la enzima

MCEE
Metilmalonil-CoA Epimerasa

60% de los casos se deben a mutaciones en el gen MUT

 Manifestaciones Clínicas
Crónicas
Agudas
● Hipotonía
● Encefalopatía aguda ● Retraso en el desarrollo
● Letargo ● Convulsiones
● Síncope ● Vómitos recurrentes con
● Convulsiones cetoacidosis
● IRA (descompensación) ● Anorexia
● Temperatura corporal ● Estreñimiento
inestable ● Falla renal crónica
● Hipoglucemia ● Alargamiento QT
● Dermatitis
Cuadro similar a sepsis neonatal ● Disminución de la agudeza
visual
FORMA NEONATAL
Fenotipo MUT (0) FORMA PROGRESIVA
Fenotipo MUT (-)
Diagnóstico
El diagnóstico debe sospecharse en bebés con una prueba de
detección neonatal positiva (elevación ácidos orgánicos como
propionilcarnitina [C3]), letargo u otras características clínicas

● HC y examen físico completo

● Antecedentes familiares
● Laboratorios de rutina
● Ensayos metabólicos
(ácidos orgánicos en orina, aminoácidos en plasma,
acilcarnitinas en plasma y homocisteína total en plasma)

*La elevación de C3, la presencia de ácido metilmalónico en la orina y/o plasma

y la homocisteína plasmática normal sugieren un defecto en la metilmalonil-CoA
mutasa
 Tratamiento

- Inyecciones de VitB12 en - Evitar el ayuno

forma de cianocobalamina
o hidroxocobalamina
- L-carnitina
prolongado
- Exámenes de orina y
sangre periódicos
- Seguimiento de cetonas
- Dieta baja en proteínas

Farmacológico Conducta
Bibliografia
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2. Homocistinuria
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● Acidemia metilmalónica | Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) – an NCATS Program [Internet]. rarediseases.info.nih.gov.
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