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Informática en Medicina Desbloqueado 19 (2020) 100336

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In-silico diseño de nuevos análogos de enalapril (inhibidores de la ECA) utilizando QSAR y modelos
de acoplamiento molecular

Jhon Alex Gonzalez Amaya, Daniella Zambrano Cabrera, Alejandra Mojica Matallana, Karen
Gonza lez Arevalo, James Guevara-Pulido *
Universidad El Bosque, Química Farmac eutica, Grupo de Investigación INQA, Av Cra 9 No 131A-02, 110121, Bogotá , Colombia

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO ABSTRACTO

Palabras clave: Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) son un grupo de fármacos que se utilizan principalmente en
IECA el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. En este estudio, se desarrollaron modelos MLR y PLS QSAR para evaluar la
QSAR actividad antihipertensiva de nuevos análogos de enalapril, mientras que las afinidades de unión entre cada análogo y ACE se
Unión cósmica
determinaron con AutoDock. En consecuencia, los análogos que presentan sustituciones para y meta trifluorometil, y una
IC50
amida N, N-dialquil alifática fueron los análogos más prometedores, exhibiendo un IC50 de 0,009 nM y energías de afinidad de
MLR
PLS 8,9 kcal / mol, superando las de enalapril. Además, se predijo que todos los análogos prometedores serían menos tóxicos que
el enalapril según el software PreADMET.

1. Introducción
La hipertensión es una afección a largo plazo, a menudo considerada como un factor
de riesgo significativo de enfermedad cardiovascular. El control y la prevención de esta
afección se han considerado fundamentales para la salud mundial [1]. Actualmente,
existen varios tipos de fármacos disponibles para el tratamiento de la hipertensión, como
los inhibidores de la renina, los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA) y
los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA).
La enzima convertidora de angiotensina (ECA) es una dipeptidasa
dependiente de zinc que cataliza la conversión de angiotensina I en
vasopresor angiotensina II [2]. Posee dos dominios catalíticos, (dominios N y
C), siendo el dominio C del pentapéptido responsable de la función de la
enzima [2]. La ECA es producida por células endoteliales presentes en, por
ejemplo, el SNC, los riñones y los pulmones [3].
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) son un grupo
de fármacos utilizados en el tratamiento de patologías cardíacas como
hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción ventricular izquierda e
infarto de miocardio [4]. Los IECA actúan como potentes vasodilatadores al
bloquear la conversión de angiotensina I en angiotensina II, reduciendo así la
presión arterial al generar respuestas hipotensivas prolongadas [5].
En general, los IECA se han tolerado ampliamente. Sin embargo, los efectos
adversos comunes incluyen tos [6], reacciones eccematosas [7], hipotensión,
hiperpotasemia [4] y angioedema del intestino delgado [8]. La incidencia de casi
todos estos efectos podría reducirse diseñando IECA con mayor afinidad por el
sitio activo de la ECA, menor IC50 valores y menor toxicidad.
En los últimos años, la detección virtual se ha convertido en una parte integral
del proceso de descubrimiento de fármacos. Hay dos tipos de técnicas de
detección virtual: detección virtual basada en estructuras (SBVS) y detección virtual
basada en ligandos (LBVS). SBVS utiliza la estructura 3D de un compuesto para
predecir su afinidad de unión a un receptor [9], mientras que LBVS se utiliza para
predecir parámetros farmacológicos como el IC50 de un ligando, basado en su
relación estructura-actividad usando descriptores moleculares, y sin afinidades de
unión.
Una forma de evaluar la afinidad de unión entre un fármaco candidato y su
receptor es mediante acoplamiento molecular, donde la simulación del proceso de
acoplamiento del receptor de ligando permite el cálculo de funciones de
puntuación que, a su vez, predicen la afinidad de unión entre el fármaco candidato
y el receptor después de que se hayan acoplado [9].
Por otro lado, LBVS usa descriptores moleculares de ligandos activos
conocidos, en lugar de la estructura del receptor, ya que teoriza que los ligandos
similares a los ligandos activos también mostrarán una actividad de unión similar
al receptor [9]. Este tipo de cribado virtual relaciona cuantitativamente la
estructura con la actividad biológica de una familia de compuestos, conocida
como QSAR que, en base a la actividad de varios ligandos análogos, permite la
predicción de IC50 valores para nuevos compuestos [10]. Actualmente, existen
varios modelos QSAR en los que la información disponible será fundamental para
seleccionar el modelo más adecuado para un estudio. Por ejemplo, los basados
en MLR y PLS se utilizan cuando hay pocos datos de entrada bien correlacionados,
mientras que cuando los datos son abundantes, se eligen modelos de aprendizaje
automático (por ejemplo, ANN, árboles de decisión, SVM) [9].

* Autor correspondiente.
Dirección de correo electrónico: coordinacionfacciencias@unbosque.edu.co (J. Guevara-Pulido).

https://doi.org/10.1016/j.imu.2020.100336
Recibido el 9 de enero de 2020; Recibido en forma revisada el 20 de abril de 2020; Aceptado el 24 de abril de 2020 Disponible
online el 15 de mayo de 2020
2352-9148 / © 2020 Los Autores. Publicado por Elsevier Ltd. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND
(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
JA González Amaya y col. Informática en Medicina Desbloqueado 19 (2020) 100336

Teniendo en cuenta que la ECA desempeña un papel fundamental en el terapéutica biológicamente activa con mayor afinidad y eficacia que el fármaco
control de la presión arterial, la inhibición de su función ha sido el objetivo del original [23]. El diseño de fármacos basado en ligandos incluye el modelado QSAR
control de la hipertensión. San Juan y Cho [11], creó un modelo QSAR que muestra donde los modelos de regresión, clasificación y aprendizaje automático ayudan a
las características estructurales que el potencial IECA debe tener para inhibir el determinar las posibles relaciones estructura-actividad para predecir la actividad
dominio C de la enzima y, por lo tanto, dificultar su función. Primero, los IECA de nuevas moléculas debido a propiedades fisicoquímicas o descriptores
requieren un grupo carboxilo terminal para promover interacciones iónicas con el moleculares teóricos. Este enfoque se ha vuelto popular en los últimos años ya
sitio catiónico. En segundo lugar, deben presentar un aceptor de enlaces de que busca reducir el costo y el tiempo relacionados con el descubrimiento de
hidrógeno. Finalmente, necesitan un grupo funcional ionizable capaz de fármacos [24].
coordinarse con el Zn2þ ion. Además, los estudios han indicado que cualquier Primero, para la creación de los modelos QSAR usados en este estudio, se
grupo ionizable o radical hidrófobo adicional aumenta la eficacia de los candidatos modelaron antihipertensivos conocidos como enalapril en Avogadro. Luego, se
a IECA [3]. Además, otros modelos QSAR han determinado, a su vez, que la evaluaron varios descriptores moleculares con OCHEM [18] y VCCLAB [17]. Un
hidrofobicidad y la interacción polar de los IECA juegan un papel importante en su modelo QSAR basado en regresión relaciona la actividad biológica (variable
actividad inhibidora [12,13]. Además, estudios recientes que utilizan modelos dependiente) con un conjunto de descriptores moleculares (variable
lineales han arrojado resultados prometedores, como destacar que las posiciones independiente) que resulta en una ecuación matemática que correlaciona estas
C-1 y C-4 de posibles oligopéptidos IECA son las más relevantes para aumentar su dos variables. En este estudio, se utilizaron modelos MLR y PLS para relacionar los
actividad inhibidora [14]. descriptores moleculares con la actividad antihipertensiva (IC50). Los descriptores
El desarrollo de análogos de IECA a través de modelos QSAR mediante moleculares examinados según la literatura fueron área superficial polar
regresiones MLR y PLS es una de las prioridades de la medicina moderna debido a topológica, carga formal, coeficiente de partición octanol-agua, punto isoeléctrico,
la posibilidad de descubrir análogos de IECA con perfiles clínicos más favorables potencial de ionización, refractividad molar, área superficial de van der Waals,
que los actualmente en uso [3]. Sin embargo, el perfil toxicológico de los nuevos densidad electrónica, momento dipolar y pKa. Entre los descriptores moleculares
IECA debe considerarse ya que un candidato a fármaco puede resultar más examinados, solo aquellos con una relación lineal con el IC experimental50 Se
potente y específico para el objetivo, pero más dañino que los IECA que se utilizan seleccionaron valores para describir la muestra y desarrollar un modelo QSAR que
actualmente. Recientemente, se han desarrollado modelos predictivos para pudiera predecir la IC50 valores. Con base en los resultados, solo se eligieron el
evaluar la seguridad de los medicamentos, ya que son económicos, ecológicos y coeficiente de partición, la refractividad molar y el momento dipolar.
se pueden realizar antes de sintetizar un compuesto [15].
Los modelos MLR y PLS deben examinarse en términos de la calidad
2. Materiales y métodos estadística de sus resultados para evaluar su capacidad predictiva. Un modelo con
mayor calidad estadística producirá predicciones más fiables y precisas [25]. La
Primero, para realizar LBVS, descriptores moleculares asociados con la calidad estadística de un modelo se puede evaluar mediante el coeficiente de
actividad IECA y una adecuada conjunto de entrenamiento (antihipertensivos determinación (R2), Método de Fisher (F) y desviación estándar (es). Sin embargo,
comerciales y no comerciales) se identificaron de acuerdo con la literatura. Los también se debe considerar el número de variables independientes incluidas en
ACEI de referencia se crearon y optimizaron en Avogadro [dieciséis], a través del los modelos, ya que debe haber una variable por cada cinco o seis compuestos del
análisis conformacional utilizando el método de búsqueda aleatoria de conjunto de entrenamiento [26]. tabla 1muestra datos de descriptores
conformadores de rotor y un campo de fuerza MMFF94. moleculares e IC predicho50 para ACEI comercial y no comercial utilizado para el
Entonces, el VCCLAB [17], el programa se utilizó para calcular los valores de desarrollo de los modelos MLR y PLS QSAR a través de MATLAB. El ACEI comercial
aquellos descriptores moleculares donde aquellos descriptores constitucionales y y no comercial
topológicos con una relación lineal con el IC experimental50 (a través de ORIGIN
8.5) fueron seleccionados para desarrollar un modelo QSAR que podría predecir IC tabla 1
50 valores. Datos de descriptores moleculares, CI experimental y predicha50 de equipos de entrenamiento y prueba.
La correlación entre los descriptores moleculares y IC50 de Elconjunto de
entrenamiento se exploró utilizando modelos MLR y PLS QSAR. Los datos de Compuesto Registro P AMR DMo IC50 IC50 IC50
referencia para evaluar la calidad de los modelos establecidos y sus respectivos (nM) Exp (Nuevo Méjico) (nM) PLS
resultados se obtuvieron de la base de datos OCHEM [18]. Ambos modelos QSAR MLR
producen ecuaciones que predicen el IC50 de nuevos análogos ACEI. Asimismo, Enalapril 0,09 85,0 12,9 1.2 [3] 1,5 1,6
para realizar SBVS [9], las afinidades de unión entre moléculas del conjunto de Imidapril 0,04 92,3 6,20 1,7 [3] 2.0 2.1
entrenamiento y ACE se determinaron mediante AutoDock Vina [19], con campo Lisinopril 1,23 96,7 5,82 1.2 [3] 1.2 1.2
Moexipril 0,89 122 5,05 2.6 [3] 2.9 3.3
de fuerza AutoDock4Zn [20].
Perindopril 0,08 76,6 8,79 1,5 [3] 1.2 1.2
A continuación, los análogos de IECA se diseñaron de acuerdo con los Quinapril 0,81 109 7.60 2.8 [3] 2.0 2.1
requisitos estructurales establecidos en la literatura donde se estudiaron Ramipril 0,54 95,3 3,40 2.0 [3] 1,9 2.0
principalmente los derivados de enalapril. Después de su diseño, los análogos de Espirapril 0,90 109 11,1 0,8 [3] 0,9 0,9
ACEI se caracterizaron primero mediante un análisis conformacional utilizando Trandolapril 0,77 98,3 7.09 1.3 [3] 1.2 1.3
Benazepril 0,62 102 1,70 1,7 [3] 2.6 2,7
Avogadro [dieciséis] y Conf-Gen [21], segundo por el cálculo de sus descriptores
Cilazapril 0,48 92,5 6,42 1,9 [3] 1,9 1,9
moleculares y IC50 con modelos QSAR y, en tercer lugar, mediante la medición de Temocapril 0,89 115 2,69 3.6 [3] 3.3 3.6
sus afinidades de unión a través de AutoDock 4.2.6 [19]. A continuación, los CHEMBL100413 0,91 117 3,86 1,7 [27] 2.4 2.5
resultados se compararon con los de laconjunto de entrenamiento donde dos CHEMBL100826 1,14 120 9.58 2.3 [27] 3,0 3.3
CHEMBL101409 0,74 114 5.74 11 [27] 9.0 11,1
análogos se mostraron más prometedores ya que exhibieron un IC más bajo50
CHEMBL317304 0,64 103 8.58 6,7 [27] 6.1 7.4
valores y mayores afinidades de unión a ACE. CHEMBL431052 0,38 86,6 12,4 3,5 [27] 2.1 2.3
Posteriormente, se realizaron más de 200 modificaciones estructurales a los CHEMBL2111940 0,62 122 10,9 4.8 [27] 3.2 3.6
dos prometedores análogos de ACEI y se obtuvieron nuevamente datos de los CHEMBL2112767 0,78 89,8 16,3 17 [27] 12,1 15,9
modelos MLR, PLS y AutoDock. Sin embargo, este paso del proceso también CHEMBL2112768 0,62 122 19,8 3 [27] 2.8 3.2
CHEMBL2112769 0,61 119 12,9 7.7 [27] 4.6 5.5
incluye el uso de PyMOL [22]. Finalmente, se predijo el perfil de toxicidad de los
CHEMBL2371228 0,47 71,9 2.22 1,9 [27] 0,7 0,7
cinco análogos más prometedores usando PreADMET [15]. CHEMBL2371229 0,38 80,3 18.0 230 152 198
[27]
3. Resultados y discusión CHEMBL3037879 2,50 68,8 10,2 700 459 513
[27]

La metodología buscó producir híbridos estructurales de un Log P (coeficiente de partición P), AMR (refractividad molar), DMo (momento dipolar).

2
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se dividen en dos subconjuntos de datos: el conjunto de entrenamiento (primeros 17
compuestos,tabla 1) y el equipo de prueba (últimos 7 compuestos, tabla 1) que se utilizan
para estimar la precisión del rendimiento del modelo cuando se aplica a nuevos análogos
de IECA [10,25].
Las ecuaciones producidas por los modelos MLR y PLS respectivamente se presentan
de la siguiente manera:
aceptador de bonos. Durante la Fase I, se crearon 19 moléculas diferentes
modificando el grupo R en enalapril (Fig. 3). Estas modificaciones
estructurales se realizaron considerando que la estructura de enalapril
presenta dos aminoácidos (ALA-PRO). La hipótesis de este estudio se basa en
modificar el residuo de alanina por otro aminoácido (Fig. 3). Por lo tanto, la
naturaleza peptídica de la molécula seguiría siendo la misma y solo la

1
registro ¼10:567ð 0:328Þþ0:248ð 0:045ÞðlogPÞ2
IC50
(1)
þ0:049ð 0:005ÞlogP 0:021ð 0:003ÞAMRþ
0:074ð 0:008ÞDMO

r ¼0:984; F ¼ 1311:4; s ¼ 0:115

R2 ¼ 0,968

1
registro ¼10:77960þ0:27168DlogPÞ2 þ0:05350logP 0:02308AMR
IC50
þ 0:00584DMO
(2)

r ¼0:978; F ¼ 511:9; s ¼ 0:741

R2 ¼ 0,956

Con base en las ecuaciones anteriores, se puede observar que ambos modelos
muestran un alto R2 y valores F (R2 > 0,96) y valores de s bajos, lo que indica que
presentan una alta capacidad predictiva. Sin embargo, entre los dos, el modelo
MLR tiene la mayor calidad estadística.Higos. 1 y 2ilustrar la relación entre CI
experimental50 (de la literatura) e IC predicho50 de ambos capacitación y conjuntos
Figura 2. Relación entre CI experimental50 (de la literatura) e IC predicho50 de
de prueba (tabla 1) derivado de los modelos MLR y PLS. Ambas figuras muestran varios ACEI comerciales y no comerciales derivados del modelo PLS. Los puntos de
una relación casi lineal entre los datos que indica un comportamiento adecuado datos del conjunto de entrenamiento y prueba se utilizan para estimar la
para ambos subconjuntos de datos. Con el fin de reducir la variabilidad, múltiples capacidad predictiva del modelo.
rondas de validación cruzada utilizando diferentescapacitación y conjuntos de
prueba Se renderizaron particiones para estimar el rendimiento predictivo de los
modelos.
Una vez que se desarrollaron los modelos QSAR, se diseñaron 19 análogos de
enalapril (Fig. 3) de acuerdo con los requisitos estructurales mencionados
anteriormente, que incluyen un grupo carboxilo terminal, un oxígeno como
aceptor de electrones, un grupo funcional ionizable que se adapta a la geometría
molecular de la enzima y un grupo carbonilo de amida como hidrógeno

Figura 1. Relación entre CI experimental50 (de la literatura) e IC predicho50 de varios IECA

comerciales y no comerciales derivados del modelo MLR. Los puntos de datos del Fig. 3. Plantilla de estructura de los análogos de enalapril diseñados durante la Fase I
conjunto de entrenamiento y prueba se utilizan para estimar la capacidad predictiva del donde el grupo R fue reemplazado con diferentes residuos de aminoácidos. El grupo R en
modelo. enalapril es un radical metilo.

3
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Se evaluaría la influencia del residuo ALA sobre la actividad biológica de la Tabla 3

molécula. Tabla 2 resume la estructura de los dos análogos ACEI Interacción ligando-Zn prevista (Å) de los dos análogos de IECA más prometedores
prometedores de la Fase I con sus respectivos IC50 valores derivados de de la Fase I y dos IECA comerciales (enalapril y captopril). También se presentan
ambos modelos QSAR. Como se muestra enTabla 2, los análogos 6 y 14 las energías de unión entre el ligando y la enzima mediante acoplamiento
molecular.
exhiben un IC50 igual o menor que el de enalapril (IC50 ¼ 1.2) [3].
Además, el acoplamiento molecular predice los modos de unión Interacción Estructura cristalina Interacciones previstas a través de PyMOL (Å)

predominantes de un ligando con una proteína receptora [28]. Esta (A)

Captopril Enalapril 6 14
herramienta predice la orientación preferida de una molécula a una
1 8.485–8.673 8.3 8.5 8.0 8.0
segunda cuando se unen y, a su vez, predice la afinidad de unión entre esas 2 5.718–5.981 5,6 5.1 5.5 4.9
dos moléculas [29]. La proteína receptora ACE se descargó por primera vez 3 3,532–3,628 3,5 3.6 3,5 3.6
del Protein Data Bank (PDB) [30] y luego se optimizó en AutoDock Vina [19]. 4 4.876–5.181 4.8 4.5 5.1 5.1
El algoritmo de optimización es muy eficiente, con una tasa de éxito del 80%, 5 3.989–4.047 4.0 4.2 4.3 3.9
Molecular Energía de unión 5,99 6,38 6.53 5,90
porque tiene en cuenta varios parámetros de interacciones químicas que
Unión cósmica (kcal / mol)
permiten evaluar diferentes escenarios, incluido el predeterminado del Total 7,48 7,50 10.11 9.48
programa [31]. Posteriormente, con el fin de determinar los parámetros intermolecular
necesarios para realizar el docking molecular (valores de exhaustividad, área energía (kcal / mol)

de búsqueda y número de ciclos) se evaluó sistemáticamente el complejo

ACE-lisinopril. Los sitios de unión de ligandos se ajustaron a través de
propilo al grupo decilo. Luego, los cambios en ambos grupos R se realizaron al mismo
múltiples arreglos GRID y luego se estimaron mediante AutoDock Vina [20].
tiempo; resultando así en la evaluación de 80 cambios estructurales sistemáticos. Se
Posteriormente, se determinaron las afinidades de unión (kcal / mol) entre la
observó que el IC50 disminuyó en ambos análogos a medida que aumentaba el tamaño
enzima y cada análogo de IECA.Tabla 3 muestra las afinidades de unión de
del sustituyente alquilo. La alquilación de ambos grupos funcionales se realizó
los dos análogos de IECA más prometedores de la Fase I y dos IECA
considerando que la clasificación de toxicidad actual establece que los compuestos que
comerciales (enalapril y captopril), donde los análogos 6 y 14 requieren
contienen grandes cantidades de hidrocarburos son menos tóxicos (Clase 1). A
menos energía de unión que ambos IECA comerciales.
continuación, los cambios destinados a aumentar la polaridad de los análogos (Figura 5)
Luego, para tener una mayor noción de la afinidad entre la enzima y los
también fueron explorados por la sustitución consecutiva de R2
análogos de IECA de la Fase I, se evaluó su distancia de interacción ligando-
con grupos hidroxilo, amina y haluro, combinando cada sustitución con las
enzima a través de PyMOL [22,30]. Por lo tanto, fue necesario evaluar
realizadas en R1 en el paso anterior. La adición de grupos hidroxilo resultó en la
primero la interacción entre la enzima y antihipertensivos conocidos como
disminución de la IC50, mientras que la adición de sustituyentes aromáticos
enalapril y captopril.Tabla 3 también muestra la interacción ligando-Zn
resultó poco propicia. Luego, se examinó la sustitución del grupo fenilo por
predicha (Å) de los dos análogos de IECA más prometedores de la Fase I y
grupos alquilo, donde una disminución en la afinidad de unión hizo que la
antihipertensivos conocidos (enalapril y captopril). Residencia enTabla 3, se
sustitución fuera desfavorable. Sin embargo,paraca-la alquilación del grupo fenilo
puede observar que los dos análogos tienen longitudes de interacción
disminuyó significativamente la potencia de inhibición del ligando. Por otro lado,
similares a las de los IECA conocidos. Sin embargo, debe tenerse en cuenta
se llevó a cabo la halogenación del anillo de fenilo para evaluar si el efecto
que los ligandos experimentan otro tipo de interacciones con ciertos
inductivo aumentaba el enlace de hidrógeno ligando-enzima. La adición de
residuos de aminoácidos presentes en la enzima como Tyr523, Ala354,
haluros de metilo produjo los mejores resultados con un IC50
Hys353, Hys513, Lys511 y Tyr520 [3].
de 0,009 y un aumento en la afinidad de unión (Higos. 6 y 7y Cuadro 4). Además,
Posteriormente, durante la Fase II, se realizaron modificaciones estructurales
todos los diseños nuevos obtuvieron un coeficiente de partición inferior a cinco, lo
sobre los análogos 6 y 14 en un esfuerzo por mejorar su afinidad de unión y CI50.
que indica que no deberían presentar problemas de biodisponibilidad.Figura 7
En total, se diseñaron 220 nuevas moléculas, todas las cuales mantuvieron la
muestra los dos nuevos análogos con la actividad antihipertensiva más
plantilla estructural de enalapril. Con cada nuevo diseño, descriptores
prometedora de la Fase II.
moleculares, IC50, se calcularon las energías de unión y las longitudes de
Por último, los análogos prometedores de la Fase I y la Fase II se sometieron en silico
interacción del ligando. Los cambios realizados en los dos análogos tuvieron en
evaluaciones de la seguridad de los medicamentos a través de PreADMET [15]. En este
cuenta la regla de los cinco de Lipinski, que establece que la similitud con un
estudio, la toxicidad se evaluó simulando ensayos de inhibición del crecimiento,
fármaco se exhibe cuando una molécula cumple con los siguientes criterios: masa
reproducción de especies acuáticas, carcinogenicidad en roedores y mutagenicidad
molecular<500Da, LogP 5, no más de cinco donantes de enlaces de hidrógeno y
bacteriana [15]. Cuadro 4 muestra resultados de toxicidad para los cuatro análogos
no más de diez aceptores de enlaces de hidrógeno.
prometedores y enalapril. La evaluación de la ecotoxicidad demostró que los análogos de
Primero, la R1 grupo de análogos 6 y 14 (Figura 4) se sustituyó por grupos
la Fase II (20 y 21,Figura 7) son mucho menos ecotóxicos que el enalapril, mientras que
alquilo, sustituyendo sucesivamente de un grupo metilo a uno decilo, con el fin de
los análogos de la Fase I (6, 14, Tabla 2) no presentan una diferencia toxicológica
disminuir su polaridad y evaluar las interacciones hidrófobas de analogenzimas.
significativa con el enalapril. Además, la evaluación de mutagenicidad (Ames_test) mostró
Siguiente, R2 fue sustituido consecutivamente de un
que solo el análogo 6 demostró ser mutagénico. Finalmente, los cuatro análogos y
enalapril presentaron resultados negativos para la carcinogenicidad en ratones, mientras
que sólo los análogos 14 y 21 resultaron negativos para la carcinogenicidad en ratas.
Tabla 2
Basándose en estos resultados, se puede inferir que la sustitución para trifluorometil en
Estructura de los dos análogos ACEI prometedores de la Fase I con sus respectivos
el anillo aromático del análogo 21 produciría compuestos menos tóxicos.
IC50 valores derivados de los modelos MLR y PLS.

Estructura IC pronosticado50 con MLR IC pronosticado50 con PLS

Asimismo, los resultados presentados en Cuadro 4 muestran que los
(nM) (nM)
análogos 20 y 21 muestran mayor afinidad con la enzima, menor IC50 y
6 1.3 1.3 resultados de toxicidad más aceptables en comparación con enalapril y
captopril. En consecuencia, se puede concluir que ambos análogos exhiben
actividad antihipertensiva prometedora según los parámetros evaluadosen
silico, por lo que deben sintetizarse y evaluarse in vitro e in vivo para
14 1.1 1.1 estudiar su viabilidad como futuros fármacos antihipertensivos.

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Figura 4. Primeras modificaciones estructurales realizadas sobre los análogos 6 y 14.

Figura 5. Se realizaron modificaciones adicionales sobre los análogos 6 y 14, para evaluar la influencia de la sustitución del anillo aromático.

Figura 6. Otro conjunto de modificaciones realizadas sobre los análogos 6 y 14 para evaluar la influencia de la sustitución del anillo de prolina.

5
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Figura 7. Estructura de los dos análogos de enalapril más prometedores diseñados durante la Fase 2. Analog 20 presenta meta sustituciones mientras que analógico 21 presenta
sustituciones para.

Cuadro 4
IC pronosticado50 mediante el modelo MLR QSAR, energía intermolecular ligando-enzima mediante acoplamiento molecular y evaluaciones de toxicidad PreADMET para enalapril y para
los IECA más prometedores de la Fase I y la Fase II.

Enalapril 6 14 20 21

Modelo MLR QSAR IC pronosticado50 nM (MLR) 1,2 (1,2)a 1.3 1.1 0,009 0,009
Acoplamiento molecular Intermolecular 7,50 10.11 9.48 8,90 9.30
Energía (kcal / mol)
Toxicidad PreADME Algae_at 0.0263535 0.0547759 0.0443204 0.0002601 0.0005878
Carcino_Rat Positivo Positivo Negativo Positivo Negativo
Carcino_Mouse Negativo Negativo Negativo Negativo Negativo
Daphnia_at 0.132963 0.521971 0.411032 0,000911 0,0023671
Ames_test No mutagénico No mutagénico No mutagénico No mutagénico No mutagénico

a CI experimental50 [3].

4. Conclusión Agradecimientos

Los modelos MLR y PLS QSAR se desarrollaron para predecir la actividad
antihipertensiva de los análogos de enalapril. Ambos modelos demostraron calidad
estadística al producir r2-valores superiores a 0,97, valores de F relativamente altos y
valores de s bajos. Estos modelos, junto con el acoplamiento molecular, se utilizaron para
predecir la afinidad de unión y la actividad antihipertensiva de más de 200 nuevos
análogos de IECA. Los que presentaban sustituciones para y meta trifluorometil
aromáticas y una amida N, N-dialquil alifática resultaron ser los mejores candidatos. Los
análogos de IECA más prometedores fueron el 20 y el 21 ya que presentaron un IC50 de
0,009 nM y afinidades de unión de 8,90 y 9,30 kcal / mol respectivamente, obteniendo
mejores resultados que los de enalapril (IC50 1,2 nM y energía de enlace de 7,50 kcal /
mol). En cuanto a las evaluaciones de toxicidad, ambos análogos fueron menos
ecotóxicos que enalapril y ambos se presentaron como no mutagénicos en unen silico
estudio de seguridad de los medicamentos. Sin embargo, solo 21 demostraron ser no
cancerígenos tanto en líneas celulares de rata como de ratón, mientras que 20 solo
presentaron características no cancerígenas en líneas celulares de ratón. Por lo tanto, se
puede concluir ampliamente que unen silicoLa metodología puede contribuir al diseño y
descubrimiento de nuevos antihipertensivos con mayor actividad biológica que los que
se utilizan actualmente.
Declaración ética
N/A
Declaración de intereses en competencia
Este trabajo fue financiado por la Vicerrectoría de Investigaciones
de la Universidad El Bosque PCI-2015-8218 Disen~o de fa rmacos anti
hipertensivos (IECAS) por una metodología QSAR.
Apéndice A. Datos complementarios
Se pueden encontrar datos complementarios a este artículo en línea en https: // doi.
org / 10.1016 / j.imu.2020.100336.
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