MODELOS MOLECULARES

TRIDIMENSIONALES

Y SU USO EN EL ESTUDIO DE LAS RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD

INTRODUCCIÒ
N
En el diseño racional de nuevos fármacos se debe considerar siempre una relación existente entre la estructura
química y su actividad biológica es por ello que se ha establecido métodos que permiten estudiar dichas
relaciones incluso desde un punto de vista cuantitativo.
La mayor parte de aquellos métodos tienen en común
el hecho de poderse llevar a cabo sin necesidad de la
estructura tridimensional de los compuestos. En los
Últimos años el esplendor de la informática se han
desarrollado novedosos y potentes métodos que
estudian las relaciones de estructura- actividad
mediante descripciones moleculares que tienen
en cuenta las posiciones relativas en el espacio
de los átomos que forman las moléculas
Para referirse a ello se acostumbra a usar términos como modelización molecular y diseño de fármacos asistido
por ordenador.
REPRESENTACIÒN GRÀFICA DE
UNA MOLÈCULA
En la actualidad podemos representar de distintas formas la estructura tridimensional de las
moléculas. La mayor parte de dichas estructuras fueron diseñadas ya hace varios años y
construidas con materiales solidos como madera, metal y plástico.
 MÈTODOS MÀS CONOCIDOS
MÈTODO CPK
Desarrollados por Corey, Pauling y Koltum en el cual se representan por esferas que siguen un
código de color para identificar al elemento del que se trata. Dichas esferas tienen un radio
proporcional al de Van Der Waals y son secantes entre ellas para que las distancias entre los
centros de las esferas sean proporcionales a las distancias de enlaces. Con este sistema, de
representación se consigue una buena imagen del volumen molecular.

Kit de modelado molecular

CUADRO DE COLORES ASIGNADOS A LOS ELEMENTOS PARA EL MÈTODO
CPK
MÈTODO DREIDING

Es un método basado en la mecánica molecular, consiste un campo de fuerza (conjunto de ecuaciones con constantes
asociadas) multiusos para moléculas orgánicas o bioorgánicas. Ha sido utilizado mayoritariamente para grandes
sistemas biomoleculares. Usa cinco términos de valencia, una de las cuales es un término electrostático. El uso de este
método ha ido disminuyendo con la introducción de métodos mejorados
En este método se asume que el comportamiento de un enlace cualquiera entre dos átomos es siempre igual, sin tener
en cuenta el resto de la molécula, esto es una simplificación muy grande que permite el cálculo de moléculas de gran
tamaño. Los cálculos en este método se basan en la energía de 5 términos principales, la distancia de enlace, el ángulo
de enlace, el ángulo de torsión, la interacción electrostática y la interacción de Van der Waals
También existen sistemas mixtos de construcción de modelos moleculares basados en bolas y
varillas. Usando la ayuda de herramientas tecnológicas como la informática todos los modelos
mencionados pueden ser simulados. Por ende no se puede tener modelos tridimensionales
reales, solo tenemos proyecciones facilitadas por el ordenador.

Imagen referencial tomada del GaussView 5.0.8 para el

átomo del carbono
VISUALIZACION DE FORMAS MOLECULARES
EN SISTEMAS BIOLÒGICOS
Hay muchos ejemplos de aplicaciones de métodos computacionales que utilizan el análisis de
forma molecular simple mediante la determinación del volumen de van der Waals de activos y
los compuestos inactivos pueden ser perspicaces para las enzimas.
Ejemplo:

La visualización de diferencias en inhibidores del citocromo P450 humano

CYP 51 erg 11
Acoplamiento in silico de inhibidores de Erg11p en CYP51 humano (código PDB 3LD6). El ketoconazol está representado por
amarillo claro, el compuesto 1 por púrpura, el compuesto 2 por gris y el cofactor hemo por negro. (A) Solución del método de
acoplamiento in silico con el compuesto 3. (B) Superposición de los compuestos 1 y 2 con el compuesto 3 en la solución de
acoplamiento identificada (el compuesto 2 se superpone perfectamente con el compuesto 3, debido a su alta conservación
estructural). (C) Superposición de la solución de acoplamiento in silico del compuesto 3 con el ketoconazol cristalizado. Tenga en
cuenta que ambas sustancias apuntan al átomo de nitrógeno con los pares de electrones libres hacia el hierro unido al hemo. (D)
Bolsillo de unión con residuos marcados que se encuentran conservados y que median la resistencia cruzada a los azoles y el
compuesto 1 cuando mutan. 
INTERACCIONES LIGANDO-PROTEINA
La coevolución de las interacciones de las proteínas de la molécula con respecto a la forma se ha
explorado en El estudio de los receptores de hormonas nucleares (NHR) que reconocen las sales
biliares 14, 15. Las sales biliares son Los principales metabolitos finales del colesterol en
animales vertebrados.

Simulación de acoplamiento de un
ligando a una proteína
INTERACCIONES ANTICUERPO ANTÌGENO
Los inmunoensayos basados en anticuerpos son ampliamente utilizados en medicina clínica.
Frecuentes las aplicaciones incluyen detección de drogas de abuso (DOA), pruebas de
endocrinología y terapia monitoreo de drogas (TDM). Los inmunoensayos también se emplean
como sensores para la detección de agentes de guerra química como gases nerviosos y
contaminantes ambientales.

Modelo estructural de una molécula de anticuerpo. Las

porciones redondeadas indican sitios de unión a
antígeno
APLICACIONES DE LOS DESCRIPTORES DE FORMA A LA
FARMACOLOGÍA MOLECULAR.
Los descriptores de forma se han aplicado a muchos problemas farmacológicamente relevantes como
brevemente resumimos a continuación.

Los descriptores de forma son muy útiles para fines de

clasificación y pueden ser modificados para actuar
como pesos para las funciones de puntuación. Además,
los descriptores de forma también han sido demostrado
ser aplicable a la agrupación de moléculas en grupos
que comparten formas generales similares y por lo tanto
para encontrar análogos de compuestos de plomo en una
aplicación de descubrimiento de fármacos
Se pueden realizar estudios de similitud o clasificación utilizando la siguiente alineación
global y métodos libres de alineación.

• Métodos basados en alineación

• Métodos sin alineación

Métodos basados en alineación

Un enfoque para clasificar compuestos basados en la forma es superponerlos (basado en la

alineación) utilizando un conjunto de puntos de guía. Un ejemplo es el enfoque centrado en la
forma y el ligando llamado superposición rápida de estructuras químicas, que realiza
superposiciones de conformadores de una molécula de interés. Las superposiciones se realizan
rápidamente a medida que las moléculas se describen como funciones y conformadores
gaussianos centrados en los átomos se comparan usando el coeficiente de Tanimoto
Métodos sin alineación
Los descriptores moleculares derivados de químicos cuánticos normalmente se consideran
computacionalmente costoso; sin embargo, los enfoques basados en fragmentos incluyen el
equivalente de átomo transferible (TAE) los descriptores superan esta limitación y están
libres de alineación. Los descriptores TAE tienen se ha utilizado con métodos de aprendizaje
automático para modelar absorción, distribución, metabolismo, conjuntos de datos
relacionados con la excreción y la toxicidad que demuestran buenas estadísticas de
validación del modelo interno en la mayoría de los casos. Estos descriptores también se han
usado para describir ligandos y sitios de unión de proteínas en la Base de datos de proteínas
BIOSISTERISMO
El concepto de bioisosterismo (es decir, las moléculas con formas similares pueden compartir
elementos biológicos similares). Se ha aplicado al descubrimiento de fármacos.
En un estudio que identifica la angiotensina-II (péptido clave en el daño vascular y renal), se usaron
cuatro moléculas de búsqueda para buscar bioisósteros en una base de datos de 1000 compuestos.

Angiotensina II
Formado por los siguientes aa:
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
Según los resultados de la búsqueda, se sintetizaron 425 compuestos y se analizaron inhibición
de angiotensina II. De estos 425 compuestos, solo 63 compuestos que fueron identificados por
la búsqueda de similitud de forma como la más similar a cualquiera de las cuatro estructuras
de consulta (perímetro, área, ejes mayor y menor y bounding box)
 OBSERVACIONES FINALES

La forma es una característica molecular fundamentalmente importante para describir los

ligandos. Interactuando con receptores, canales iónicos, enzimas y transportadores y una
variedad de otras proteínas y procesos biológicos complejos. La forma de la proteína o un
sitio de unión al (pseudo) receptor también se puede usar para encontrar moléculas con
complementariedad o mediante el uso de la estructura cristalina conformación de los
ligandos en el PDB como una consulta de búsqueda basada en la forma.
 USOS FUTUROS DE LA FORMA
MOLECULAR
• Enmascarar la forma molecular:
Desarrollar profármacos que hayan mejorado procesos fisicoquímicos tales como absorción
mejorada o permeabilidad
• Imitando la forma molecular:
Utilizando métodos computacionales para encontrar nuevos bioisósteros.
• Filogenia molecular:
Mientras que los sitios de unión a proteínas tienden a tener propiedades geomórficas o otras descripciones
de forma, las moléculas pequeñas podrían describirse como barras, cíclicas, cilíndrico, esférico, curvado,
en forma de T, en forma de Y, cruces, asimétrico, etc. que se puede usar para clasificaciones simples.
• Quimeras de forma molecular:
Se podrían desarrollar moléculas que puedan cambiar forma de la proteína al inducir cambios de orden a
desorden
• Confidencialidad de la forma molecular:
Los descriptores de la forma molecular podrían utilizarse para compartir moléculas entre grupos
mientras la clave de cifrado es confidencial, construyendo sobre los enfoques utilizados con
fragmentos estructurales 74 y basados en similitudes se acerca a 75.
• Desarrollo de métodos más rápidos:
Necesarios para extraer formas de múltiples moléculas Creación simultánea y potencial de bases
de datos de formas multiconformador que consta de decenas a cientos de millones de
compuestos
Esto también puede requerir la creación de estándares disponibles libremente probar bases de
datos para futuras evaluaciones basadas en formas.
• Descubrimiento basado en fragmentos de forma:
Los descriptores computacionales anteriores de forma y los algoritmos correspondientes podrían
usarse para desarrollar métodos basados en formas diseño de fármacos análogo al
descubrimiento de fármacos basado en fragmentos.
CONCLUSIÓN

• La forma es una característica molecular fundamentalmente importante que a menudo

determina el destino de un compuesto en términos de interacciones moleculares con
objetivos biológicos preferidos y no preferidos.
• Complementariedad de la unión en moléculas pequeñas-proteínas, péptido-receptor,
antígeno-anticuerpo y las interacciones proteína-proteína es clave para la vida y la
supervivencia.