Introducción a la Farmacocinética:

transporte a través de la membrana

Dr. Bruno A. Marichal Cancino

Unidad temática II
Las bases farmacológicas de la terapéutica. Goodman and Gilman. 13 Ed. 2019.
 Objetivos de la clase

• Definir el campo de estudio de la Farmacocinética.

• Entender el movimiento de las moléculas a través de las

membranas celulares y los factores más importantes que
modifican dicho movimiento.
 Farmacocinética: definición

La Farmacocinética estudia

el movimiento de los
fármacos en el organismo y
permite conocer su
concentración en biofase,
considerando la dosis y el
tiempo de administración.

Biofase: es el medio en el cual el fármaco está en condiciones de interactuar con

receptores que producen efectos biológicos (usualmente los terapéuticos).
Farmacología Básica y Clínica de Velázquez.
 ¿Cómo se hace la Farmacocinética?

Una de la técnicas empleadas para la medición de concentración de fármacos en los fluidos es el

espectrómetro de masas.

Nota: por lo general se asume que la concentración plasmática mantiene una buena relación con la
concentración extracelular de un fármaco.

En la práctica, la mayoría de los análisis farmacocinéticos parten de la concentración que una

sustancia alcanza en el plasma.
Rang et al. Farmacología 2016.
Aplicaciones principales de la Farmacocinética

1. Detectar toxicidad por acumulación de compuestos.

2. Ajustar las dosis terapéuticas.

3. Detectar si las tasas de eliminación no se contraponen

con los efectos terapéuticos.

4. Detectar posibles interacciones farmacológicas.

 Razones por las que falla un medicamento

La principal razón por la que un medicamento no es útil en

la terapéutica es por fallas farmacocinéticas
 Membranas celulares

Los fosfolípidos son moléculas anfipáticas.

150% de la masa de la
membrana es proteína.
Relación 50:1
(fosfolípidos: proteína).

Espesor de 8-10 nm de la membrana plasmática

La parte lipídica 5 nm
1Ganong. Fisiología médica. 26ª Ed. 2020
 Principales funciones de las proteínas de membrana

• Adhesión
• Transportadores
• Canales iónicos
• Receptores celulares
• Enzimas

1Ganong. Fisiología médica. 26ª Ed. 2020

 Difusión de moléculas por las membranas

Las bases farmacológicas de la terapéutica. Goodman and Gilman. 13 Ed. 2019.

 Difusión simple a través de las membranas
La difusión por las membranas consiste en el flujo
neto de moléculas, átomos y/o iones desde una región
de alta a una de baja concentración hasta obtener una
Difusión distribución electromagnética estable.
limitada

Cuando existe permeabilidad para una sustancia, la

difusión está dada (principalmente) por un gradiente de
concentración y no requiere aporte energético.

Normalmente los procesos de difusión están sujetos a

las Leyes de Fick (médico alemán autor del primer
tratado de Física Médica).
El paso de moléculas a través de las membranas es un proceso altamente selectivo

La masa molecular y la electronegatividad son

los factores principales que limitan el paso de
sustancias a través de la membrana.
Características que limitan la difusión en las membranas

La polaridad es un factor primordial que limita la difusión a través de

la bicapa lipídica de las membranas.

Cuando los electrones se distribuyen uniformemente los compuestos se disuelven libremente

en los lípidos de membrana. Por tanto, atraviesan fácilmente las barreras celulares.
Rang et al. Farmacología 2016.
 El tamaño de las moléculas importa.

288.41 daltons
1 Ganong. Fisiología médica, 26a Ed. 2020.
  El gradiente por concentración química

1 Ganong. Fisiología médica, 26a Ed. 2020.

 El campo eléctrico también participa en el
movimiento de sustancias por las membranas
La concentración
de los solutos se
regula por un
gradiente
electroquímico
 Difusión facilitada
Transporte mediado por proteínas
Las proteínas transportadoras
son altamente selectivas.

Para moléculas cuya

permeabilidad es limitada
(e.g., el agua), proteínas
transportadoras como las
acuaporinas, complementan el
proceso de difusión.

La difusión facilitada ocurre para sustancias que requieren atravesar una membrana para
alcanzar el equilibrio electroquímico, pero que su paso por difusión simple por las membranas es
parcial o nulo.
1 Ganong. Fisiología médica, 26a Ed. 2020.
 El transporte pasivo puede realizarse por:

Transporte
1. Canales activados por ligando, voltaje, nucleótidos
cíclicos y concentración iónica. pasivo
 Transporte pasivo de iones

En el transporte pasivo, el
movimiento de los iones se hace a
favor de su gradiente
electroquímico.

Los cationes se moverán hacía

áreas electronegativas y los aniones
a las electropositivas.

Este tipo de difusión facilitada no

requiere aporte de energía al
proceso.

1 Ganong. Fisiología médica, 26a Ed. 2020.

El transporte activo ocurre en contra de un
Transporte activo
gradiente electroquímico de concentración:
Lo que permite a las
moléculas ir en
contra del gradiente
es la energía (e.g.,
ATP)
 Velocidad de difusión

En el transporte activo, la velocidad de

transportación dependerá de:

(i) la concentración de la sustancia.

(ii) la cantidad de transportadores.

(iii) el grado de activación del transportador.

Concentración del la sustancia
 Exocitosis

Las vesículas que contienen material para exportar se dirigen a la

membrana plasmática a través de la vía v-SNARE/t-SNARE. Luego el área
de fusión se rompe, vertiendo el contenido de la vesícula y dejando a la
membrana intacta. El proceso de exocitosis es dependiente de Ca2+.
Proceso involucrado en liberación de neuromediadores y hormonas.
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 Endocitosis
1. Fagocitosis

Quimiotaxis
(Es el movimiento guiado por concentración
química en el medio)

Adherencia
Ingestión
Digestión
Excreción
En el video se aprecia un macrófago engullendo a una bacteria
 Endocitosis
2. Pinocitosis

A diferencia de la fagocitosis,
la pinocitosis se emplea para
ingresar sustancias útiles para
la célula. Proceso muy intenso
en el epitelio gastrointestinal.
 Endocitosis

3. Endocitosis por receptores

Es la principal vía de obtención de

macromoléculas del medio (e.g.,
lipoproteínas de baja densidad).

• Clatrina
• Caveolina
 Compartimentos líquidos del organismo

Dentro de cada compartimento, el fármaco se encuentra

en solución libre o combinado.

La distribución de una molécula dependerá:

• La permeabilidad a través de las barreras

• Grado de unión dentro de los compartimentos
• Reparto en función del pH (pKa)
• Reparto grasa:agua
El potencial de hidrógeno (pH)

El agua se auto-ioniza

Se forman la misma cantidad de iones

hidrógeno (H+) y de iones hidroxilo (OH-).

Los iones hidrógeno (H+) se unen a otra

molécula de agua:
 El potencial de hidrógeno (pH)
¿Cuántas moléculas de agua se disocian por litro?

1 x 10 -7 mol
55.5 moles de H2O por litro

1 mol = 6.02 x 1023

Las soluciones se clasifican como ácidos o bases
de acuerdo a su cantidad de H+

Ácidos [H+] > 1 x 10 -7 mol

Bases [H+] < 1 x 10 -7 mol
Ejemplo: El ácido cloridrico HCl se disocia
completamente en el agua (H+) + (Cl-)
 ¿Cuántos moles de agua hay en un litro (en condiciones estándar)?

Peso molecular del agua= 18 g/mol

H2O= (1x2)+ 16 = 18 g/mol

Densidad del agua en condiciones

estándar (25°C, 1 Atm) = 1g/1mL

(1g/1ml)/(18g/mol)= 0.0555 moles/mL

(0.0555moles/mL)(1000ml/1L)= 55.5 moles/L

 Comparemos números:

• Habitantes del planeta Tierra: 7 x 1 0 9

• Número de Avogadro (N ): 6 x 10 23
A

602 000 000 000 000 000 000 000 Número de células en el cuerpo humano
seiscientos dos mil trillones de cosas
3.72 × 10 13 (Bianconi et al., 2013) 1

37 200 000 000 000

Treinta y siete billones doscientos mil millones
1 doi: 10.3109/03014460.2013.807878.
Influencia del pH en los fármacos ionizables

Muchos fármacos son

ácidos y bases débiles que
en solución acuosa están
en forma ionizada y no
ionizada. La forma no
ionizada tiene solubilidad
en lípidos y atraviesa las
membranas biológicas.

Las bases farmacológicas de la terapéutica. Goodman and Gilman. 13 Ed. 2019.

 Disociación de moléculas: pKa
encuentran en el mismo nivel
La disociación de una
Cuando el pH y el pKa se

Intestino 5-7 pH molécula depende de

50% de disociación

tres factores:

❖Su naturaleza ácida o básica

❖Su pKa (logaritmo negativo de la

constante de disociación)

❖El pH del medio

Ejemplos de pKa para fármacos comunes
Efecto del pH sobre el Movimiento de las moléculas
Tubocurarina El curare
La unión a proteínas depende de:

• La concentración del fármaco libre

• Su afinidad por los sitios de unión

• La concentración de proteína plasmática

Solo el fármaco libre

puede atravesar las
membranas

Fig. 1. Unión de fenylbutazona a la albúmina plasmática.

 El coeficiente de reparto (K)
El coeficiente de reparto es la razón entre las concentraciones de esa sustancia en
las dos fases de la mezcla formada por dos disolventes inmiscibles en equilibrio. Por
tanto, ese coeficiente mide la solubilidad diferencial de una sustancia en esos dos
disolventes.
Kow = (C n-octanol / C agua) K
El número de moléculas que atraviesan la membrana por
unidad de superficie y de tiempo dependen del coeficiente de
permeabilidad, P, y de la diferencia de concentración a
través de la membrana.

Los factores que contribuyen al valor de P son: solubilidad en

la membrana y difusividad.

Concepto coeficiente de
permeabilidad (P)= número de
moléculas que atraviesa la membrana
por unidad de superficie y por unidad
de tiempo. La P depende de la
solubilidad en la membrana y la
difusividad.

Conociendo la liposolubilidad de un fármaco, es posible

predecir muchas de sus características farmacocinéticas
(e.g., velocidad de absorción intestinal, eliminación
renal, ect.).
 ¿Qué debo tener claro de esta clase?

Las aplicaciones de la Farmacocinética

Los factores limitantes para el paso de moléculas por las membranas.

La función farmacológica general de las proteínas.
La influencia del pH sobre la ionización de los fármacos.
Los mecanismos que emplea la membrana para favorecer el paso de sustancias polares.

Conceptos básicos:

• pKa
• Coeficiente de reparto grasa/agua
• Unión a proteínas plasmáticas