B

BENEMÉRIT
TA UNIVER
RSIDAD AU
UTÓNOMA DE PUEBL
LA
FA
ACULTAD DE
D CIENCIA
AS QUÍMIC
CAS
LICENCIA
ATURA: FA
ARMACIA

ÁREA ES
SPECÍFICA
A DE: QUÍMICA OR
RGÁNICA

NOM
MBRE DE LA
L ASIGNA
ATURA: LABORA
ATORIO DE
E QUÍMICA

ARMACÉUTICA II
FA

CÓD
DIGO: FAR 355 L

FECHA DE ELA
ABORACIÓ
ÓN: PRIMAVE
ERA 2005

NIVE
EL EN EL MAPA
M CUR
RRICULAR: FORMAT
TIVO

TIPO
O DE ASIGN
NATURA: DISCIPLINARIA

OFESORES QUE PART

PRO N EN SU ELABORAC
TICIPARON CIÓN:

DRA. ROSA
A LUISA MEZA
M LEÓN
N

HOR
RAS PRÁC
CTICA: 2

0
 NORMAS GENERALES

Material que el alumno debe llevar al acudir al laboratorio

Bata de laboratorio
Gafas de Seguridad
Cuaderno
Pinzas
Tijeras
Espátula de laboratorio
Bolígrafo o pluma
Paño de algodón
Rotulador para vidrio.

Preparación de la Práctica

Antes de acudir al laboratorio para comenzar una sesión de prácticas es preciso haber
preparado la práctica que se vaya a realizar ese día: esto incluye haber leído el guión,
comprendido el fundamento teórico de la misma y realizado los cálculos previos (p.ej.
para saber las cantidades exactas de los productos que se van a necesitar para
preparar una disolución).

Puntualidad

El tiempo de permanencia en el laboratorio es limitado y hay que aprovecharlo. Al

comienzo de cada práctica se da a los alumnos una serie de explicaciones y detalles
concretos sobre la práctica a realizar. Es imprescindible asistir a dichas explicaciones
para poder trabajar de forma adecuada.
IMPORTANTE: Las sesiones del laboratorio comienzan en la primera semana con
registros, el seminario sobre seguridad del laboratorio y la orientación. Si usted falta a
los seminarios de orientación, usted será dado de baja en el curso automáticamente y
tendrá que re-cursar.

Limpieza

El material debe estar siempre limpio. Es preferible guardarlo limpio al terminar una
sesión de prácticas, ya que de esta forma se encontrará listo para su utilización en la
siguiente sesión.
Cualquier sólido o líquido que se derrame, tanto por la mesa como por el suelo, deberá
ser limpiado inmediatamente. En caso de duda sobre el mejor método a seguir en
cada caso, consultar al Profesor.
Al terminar el periodo de prácticas el material debe quedar limpio y ordenado,
recuerden que es de uso general. Los reactivos quedarán ordenados (no cambiados
de mesa ni abandonados junto a las balanzas).

Metodología de trabajo

1. Durante el desarrollo de las prácticas, hay veces que es necesario esperar un

determinado tiempo antes de pasar al punto siguiente. Sin dejar nunca desatendido el
experimento, se puede aprovechar el tiempo para preparar cosas que se van a
necesitar después (filtros de pliegues, disoluciones, etc), para limpiar material o para
realizar cálculos.

1
2. Etiquetar adecuadamente los contenidos de los recipientes. Muchos compuestos
orgánicos pueden tener la misma apariencia y puede resultar peligroso confundirlos.
3. No se deben introducir pipetas en las botellas o frascos generales de reactivos, para
evitar riesgos de contaminación. Se pone en un recipiente (vaso de precipitados), la
cantidad aproximada que se vaya a necesitar, y se introduce en él la pipeta. De igual
forma, los reactivos sobrantes nunca se devolverán a sus recipientes originales. Es
mejor, si ha sobrado mucho, pasar dicho reactivo a otro compañero que pueda
necesitarlo.
4. El vidrio caliente tiene la misma apariencia que el frío. Hay que esperar a que se
enfríe antes de desmontar un aparato que se ha estado calentando.
5. Es necesario tener mucho cuidado de que no entre nada en contacto (gomas de
refrigerante, cordón del enchufe, la propia mano) con un placa de calefacción en
funcionamiento o recién apagada.
6. Cuando se está realizando una extracción es conveniente guardar siempre las dos
fases, hasta estar seguro de que alguna no interesa.
7. Las cuestiones relativas a cada práctica pueden ser contestadas durante el
desarrollo de la misma, aunque su entrega se hará al finalizar las prácticas.

MEDIDAS DE SEGURIDAD EN EL LABORATORIO

Gafas de seguridad.

Es obligatorio el uso de gafas de seguridad siempre que se esté en el laboratorio,

aunque no se realice ningún experimento.
No deben utilizarse lentes de contacto, ya que en caso de accidente pueden
introducirse
partículas de reactivos o disolventes entre la lente y el ojo dañando a este.
En caso de que algún reactivo penetre en los ojos, se acudirá rápidamente al grifo
más cercano y se aclarará con agua abundante durante aproximadamente 5 minutos y
se avisará al Profesor responsable.

Servicios de emergencia

Es obligatorio conocer la localización y disponibilidad de todos los servicios: botiquín,

lavaojos, duchas, mantas ignífugas y extintores.

Extintores.

Es necesario conocer su funcionamiento antes de comenzar a trabajar en el

laboratorio. El procedimiento de manejo de extintores es el referido en el Plan de
Autoprotección elaborado por la UCM / Facultad de Ciencias Químicas (Abril, 2001) y
consta de tres etapas: Asimismo hay que conocer la localización del botiquín.
Operaciones previas a la extinción.
• Elegir el extintor adecuado al tipo de fuego previsible:

Tipo de fuego CO2 Polvo

Sólidos NO SI
Líquidos NO SI
Gases NO SI
Eléctrico SI SI

• Coger el extintor de su soporte o emplazamiento.

• Desplazarse hasta el lugar del conato de incendio.

2
• Situarse en la proximidad del foco del incendio, asegurándose de que desde ese
punto existe un camino de repliegue ante una eventualidad. Si hay alguna corriente de
aire en la zona del incendio colocarse de espaldas al sentido de la corriente.
• La duración de un extintor es muy corta, no utilizar el extintor hasta estar junto al
fuego.
Operaciones durante la extinción
• No invertir el extintor
• Retirar la anilla de seguridad.
• Sujetar la manguera con una mano y accionar la válvula de disparo con la otra.
• Dirigir el chorro de agente extintor hacia la base de las llamas, procurando mantener
el extintor lo más vertical posible (no es necesario mantenerlo en vilo; puede
dispararse desde el suelo).
• Efectuar un movimiento de barrido en zig-zag de fuera hacia dentro. En el caso de
fuego de combustibles sueltos o líquidos inflamables, evitar que el chorro por efecto
del soplo y choque extienda la superficie de ignición y/ó provoque proyecciones de
partículas inflamadas.
• Evitar que el chorro de agente extintor toque a las personas.
• En caso de extintores de polvo, evitar que este caiga sobre el área incendiada en
forma de loovizna.
Operaciones posteriores a la extinción
• Remover con cualquier elemento (un palo, una barra, etc.) los restos y comprobar
que el fuego se ha sofocado.
• Ventilar el local.
• Enviar para su recarga o notificar a mantenimiento que extintor se ha utilizado.
• Efectuada la recarga, volver a colocar en su emplazamiento, listo para una nueva
eventualidad.

Incendios.

 n un laboratorio de Química Orgánica se trabaja frecuentemente con disolventes

E
inflamables (éter de petróleo, etanol, acetona, etc.), y siempre existe el riesgo de
incendios. Por ello está prohibido fumar en el laboratorio.
Actualmente, todas las fuentes de calefacción disponibles en los laboratorios son
eléctricas pero pueden provocarse incendios por deflagración o explosión de vapores.
Los líquidos inflamables no se calentarán nunca al fuego directo, ni en un vaso
abierto.
Antes de desmontar los aparatos en que se hayan utilizado disolventes se esperará
a que hayan alcanzado la temperatura ambiente.
Los aparatos en que se calientan sustancias, con o sin desprendimiento gaseoso, no
deben estar completamente cerrados.

Reactivos.

Todos los reactivos deben ser manejados con cuidado. Se debe evitar el contacto
con la
piel. En caso de que este se produzca se debe aclarar con agua abundante, y nunca
se deben utilizar disolventes orgánicos ya que pueden aumentar la absorción del
reactivo en la piel.
También debe evitarse al máximo la inhalación de vapores de compuestos
orgánicos, particularmente de disolventes aromáticos o clorados. Se debe utilizar la
vitrina siempre que el profesor lo indique. Durante su utilización hay que cerciorarse
de su buen funcionamiento y de que permanece cerrada el mayor tiempo posible.
No se debe pipetear con la boca ningún compuesto orgánico ni inorgánico bajo
ningún concepto, para ello se usan los aspirapipetas.

3
 No se deben dejar nunca abiertas las botellas o recipientes con reactivos o
disolventes. Está prohibido comer o beber en el laboratorio.

Vertidos.

Los ácidos y bases fuertes y los compuestos tóxicos no se verterán en los desagües,
sino en los contenedores adecuados.
Los disolventes orgánicos no se verterán nunca por los desagües, sino que se
intentarán recuperar siempre que sea posible para su reutilización. En caso contrario
se almacenarán en unos bidones de plástico disponibles en el laboratorio. Se
diferenciará entre disolventes clorados y no clorados.
No se deben arrojar a la pila residuos sólidos (tapones, trozos de plato poroso) que
puedan obturar el desagüe, sino a la papelera.
Los trozos de vidrio se depositarán en el contenedor adecuado.
Visitas.-
Queda prohibida la entrada en el laboratorio a toda persona ajena al mismo.
La indumentaria de los alumnos, profesores y personal técnico de los
laboratorios debe ser la adecuada: cabellos recogidos, bata de laboratorio,
calzado cómodo (no usar sandalias), etc.
Cualquier incidencia que se produzca en el laboratorio, que afecte a la seguridad
en el trabajo, deberá comunicarse inmediatamente al Profesor que esté al cargo
del grupo, el cual, a su vez, informará al Coordinador de las Prácticas

EL CUADERNO DE LABORATORIO

Durante la realización de cualquier trabajo en un laboratorio, es fundamental la

utilización de un cuaderno de laboratorio. No se debe confiar nunca en la memoria
para la retención de un dato u observación, ni emplear hojas sueltas para hacer
anotaciones.
Antes de entrar en el laboratorio se debe realizar una cierta preparación de la práctica,
que redundará en un ahorro posterior de tiempo. Las reglas generales de esta
preparación previa son:

1. Leer cuidadosamente el experimento que se va a realizar, identificando todo el

material y reactivos que se van a emplear.
2. Buscar las propiedades físicas de los compuestos que se van a emplear, como p.f.,
p. eb., densidades de líquidos, etc. (p.ej en el catálogo de Aldrich).
3. Calcular los pesos moleculares de los reactivos y anotarlos en el cuaderno.
El cuaderno de laboratorio es el registro permanente de todo lo que se realiza en el
laboratorio durante el periodo de prácticas. Debe contener los detalles y
documentación necesarios para que el mismo experimento pueda repetirse
posteriormente por otra persona. Por tanto, deben seguirse las siguientes
indicaciones:

1. Debe tratarse de un cuaderno auténtico, no una serie de hojas sueltas que

después se grapan o sujetan.
2. Escribir, a mano, en tinta, no en lápiz. Hacer correcciones si es necesario,
para que el cuaderno resulte legible.
3. Se pueden incluir placas de cromatografía, sujetándolas a la hoja de forma
adecuada, aunque también es admisible un dibujo a escala de la misma.
4. En cada práctica se comienza con el título, objetivo, ecuaciones químicas
necesarias, datos sobre los reactivos (pueden incluirse los de toxicidad) y una
breve descripción del experimento.1
En todos los casos en que se prepara un compuesto el procedimiento consta de tres
fases bien definidas:

4
a) Descripción de la reacción: orden de adición de los reactivos, cantidades [g ó mL,
(moles)], condiciones de reacción (temperatura, tiempo, etc.).
b) Aislamiento del producto de reacción (crudo o bruto de reacción):
procedimiento para separar el producto del disolvente utilizado en la reacción, de las
sales u otros productos inorgánicos que se hayan podido formar o de algunos de los
reactivos utilizados que no se hubieran consumido totalmente y fueran solubles en
agua o en disoluciones acuosas de diferente pH.
c) Purificación del producto: separación del producto de los componentes de la
mezcla de reacción que lo acompañan después de su aislamiento (generalmente,
reactivos en exceso insolubles en agua o en disoluciones acuosas de diferente pH y
subproductos de reacción).
5. Seguidamente se anotan las cantidades usadas en el experimento y las incidencias
que se observen en el transcurso del mismo.
6. Si se utiliza un aparato, se debe incluir un esquema del mismo.
7. Por último, se anotan los resultados obtenidos y las conclusiones a que se llegan
con los mismos. En todos los casos en que se sintetiza un compuesto, debe calcularse
el rendimiento obtenido. Para ello, en primer lugar hay que calcular cual es el reactivo
limitante en nuestro caso, seguidamente se calcula el rendimiento teórico de la
reacción, y, por último, el rendimiento real en cada caso.
8. Si se trata de una síntesis por pasos, se calcula el rendimiento de cada uno de los
pasos de la forma señalada anteriormente. El rendimiento global del proceso es el
producto de los rendimientos de cada uno de los pasos.
9. Se incluirán, de forma clara y concisa, las explicaciones que se consideren
oportunas para justificar los errores o datos incorrectos, o que no se ajusten a lo
esperado en un principio.
10. En todos los casos, los datos deben ir acompañados de sus unidades y con el
número de dígitos adecuado a la precisión con que se ha realizado la medida.

Clasificación y Política de Laboratorio

Como mencionado anteriormente, los informes de laboratorio serán entregados al

principio de la sesión de la semana siguiente. No se recibiran reportes sin una
notificación previa, no serán aceptados por ninguna razón imaginable.
La preparación es esencial para el éxito en el laboratorio. Así, habrá un lapso corto (15
minuto) al principio del concurso de cada práctica de laboratorio en el cual comenzara
un nuevo experimento, o bien, terminar el experimento la semana anterior, pero
principalmente repasaremos los conceptos básicos y las consideraciones de
seguridad del experimento que será realizado. Las preguntas del Banco valdrán 10
puntos cada uno; así, ya que nueve proyectos serán realizados, el total de concurso
será 90 puntos. Los informes de laboratorio valdrán 25 %.
Al final se realizará un examen que incluya las preguntas del Banco.
Con las calificaciones de cada reporte, la práctica de laboratorio y los cuestionarios
resueltos usted sabrá cual es su calificación.

Inasistencias

Si usted falta a una práctica de laboratorio (por alguna razón sumamente

importante, documentada), usted debe:
1. Informarme antes del inicio de la práctica. Esto es muy importante y puede
ser logrado por una llamada telefónica (extensión 7387 enviando al correo electrónico
(rosaluisa@yahoo.com), o pidiendo a otro estudiante que entregue el mensaje. ¡El no
hacerlo causará tener cero en la práctica, banco de preguntas, reporte y al no
presentarse perderá calificación de la siguiente práctica- sin ninguna excepción! Por el
corto tiempo que tenemos NO HAY REPOSICIÖN DE PRACTICAS.

5
 Programa de Prácticas

Semana 1 – Seminario la seguridad en el laboratorio

Semana 2 - Aislamiento de Cafeína, ácido acetil salicilico y paracetamol de

analgésicos.

Semana 3 - Destilación al vacio del benzaldehído

Semana 4 – Seminario sobre Anticonvulcionantes. Síntesis de 5,5-difenilhidantoina

(dilantin®)

Semana 5.- Síntesis de Benzoina (2)

Semana 6 – Síntesis de Benzil (3)

Semana 7 - Síntesis de 5,5-Difenilhidantoina (5)

Semana 8 – Seminario sobre Sintesis de Lidocaina (Xylocaina®)

Semana 9 – Síntesis de α-Cloro-2,6-dimetiacetanilida(3)

Semana 10 – Síntesis de Lidocaina (5)

Semana 11.- Seminario sobre Síntesis de Benzocaína y Anestésicos locales.

Semana12 – Síntesis de p-nitro benzoato de etilo.

Semana 13 – Síntesis de Benzocaina

Semana 14 -Examen

6
Aislamiento de Cafeína, ácido acetil salicílico y paracetamol de

analgésicos.

Introducción

En la actualidad una tableta analgésica puede tener una gran variedad de formas, que

se pueden obtener por la compresión de principios activos solos o asociados a

excipientes; los cuales corresponden a aditivos que suelen ser aglutinantes, como el

almidón, celulosa microcristalina y sílicagel, estos excipientes comúnmente se utilizan

para transformar la sustancia farmacológicamente activa en una forma farmacéutica.

En el presente informe se analizará experimentalmente las técnicas de separación y

purificación de los componentes de una tableta analgésica, los cuales consistirán

primeramente en la separación cuantitativa del paracetamol, cafeína, ácido acetil

Salicílico y excipientes; mediante la utilización de Diclorometano. Luego se procederá

a una separación cualitativa de la cafeína con el Ác. Acetil Salicílico, con la ayuda del

hidróxido de sodio; y una separación cualitativa igualmente del paracetamol junto a los

excipientes, con la utilización del etanol. Posteriormente se realizara la purificación de

cada componente mediante procesos específicos, como lo es la filtración al vacío, la

utilización de un manto calefactor, eliminación de solventes por medio de un rotavapor,

entre otras técnicas analizados en detenimiento en el presente informe.

Objetivos

Separación eficiente de cada uno de los componentes de la tableta. ·

Obtención de Acido Acetíl Salicílico y cafeína con la ayuda de una solución de NaOH

3M ·

Obtener paracetamol desde la muestra con Etanol. ·

Calcular el rendimiento porcentual de cada componente ·

7
Procedimientos

Separación de Componentes:

Primeramente se pesaron 3 comprimidos de analgésicos, los cuales fueron

disgregados en un mortero, del cual se obtuvo un polvo fino y homogéneo; para luego

colocarlo en un tubo de ensayo y añadir 7.5 ml de CH2Cl2.

Posteriormente se calentó la muestra sobre un manto calefactor durante un periodo

corto de tiempo, lo suficiente como para que no se evapore el solvente. Luego se dejó

enfriar la muestra por algunos minutos y por decantación se separo la disolución (Fase

Orgánica) obtenida del precipitado (Fase Sólida).

Procedimiento respecto a la Fase Orgánica:

Al sobrenadante extraído se le agrego 4ml de NaOH, en el cual se formo como una

emulsión gelatinosa de color blanco; luego la solución se dejo reposar algunos

segundos, y esta se torno de un color azulado; posteriormente se separo un nuevo

sobrenadante (en un tubo aparte); sobre el precipitado se agregó 4ml de NaOH, para

separar nuevamente el sobrenadante de la emulsión, de esta manera se obtuvo una

fase acuosa (sobrenadante) y una fase Sólida (Emulsión) las cuales se analizaron de

la siguiente manera:

Para la fase acuosa, se adiciono HCl 3M, hasta obtener un pH ácido, la solución se

puso un poco gelatinosa (de un color blanco); luego se calentó algunos segundos, en

un manto calefactor, en el cual la muestra se disolvió completamente. Posteriormente

la solución obtenida se dejo enfriar para luego filtrar al vacío; se obtuvieron unos

cristales muy finos y alargados, los cuales se colocaron en un vidrio de reloj para

proceder a calcular la masa del componente obtenido, que corresponde a Acido Acetil

Salicílico.

8
Procedimiento Respecto a la Fase Sólida:

El sólido proveniente de la decantación de la muestra, se le añadió 4ml. de etanol;

posteriormente se calentó a ebullición por seis minutos, luego la nueva muestra se

filtro, Proceso en el cual se utilizo un vaso precipitado, embudo, papel filtro, a

continuación la solución que quedó en el vaso precipitado fue la muestra pura, la cual

tenia un aspecto aceitosa, finalmente el vaso fue raspado con una varilla de vidrio y en

unos pocos segundos fue apareciendo el paracetamol, el cual tenia un color blanco.

Conclusión

Una vez finalizado este informe es posible concluir que la obtención de los

componentes de una tableta analgésica, son posible gracias a una correcta utilización

de ciertas técnicas de purificación y separación de compuestos. Como ejemplo se

puede tomar la purificación de la cafeína, mediante el uso de un rotavapor, este

mecanismo actúo de una manera muy especifica eliminando los solventes del

compuesto, mediante la evaporación de la solución con la ayuda de un sistema de

calentamiento de agua, combinado con un sistema de succión al vacío; la obtención

del compuesto sólido, se logro con la evaporación total del solvente. Como conclusión

también es posible referir a la técnica utilizada para la obtención del paracetamol, ya

que a simple vista no se podía distinguir claramente si se había obtenido el compuesto

o no, pero gracias al raspaje de las paredes del vaso precipitado se obtuvo un

compuesto sólido muy bien definido. De acuerdo a la experimentación realizada se

puede deducir que el uso adecuado y correcto de los mecanismos y técnicas de

purificación se pueden obtener compuestos puros de cualquier fármaco que requiera

separación de sus componentes.

9
Discusiones

En términos de discusión es posible señalar el mal rendimiento porcentual de uno de

los compuestos analizados. Nos referimos al paracetamol; el cual fue superior al

señalado en la tabla de contenidos de componentes de las tabletas analizada.

Posiblemente se produjo, debido a que las técnicas de purificación utilizadas fueron

mal manipuladas, que la gran cantidad de excipientes presentes y la cantidad de

etanol en la solución fueron erróneamente eliminadas, por lo que al masar la muestra

pura (o cristales), se obtuvo una mayor cantidad de gramos. Las causas probables se

pueden deducir de la mala decantación de los comprimidos, el no haber efectuado una

segunda filtración de la muestra y/o simplemente que el laboratorio productor del

analgésico haya tenido una errónea especificación de las cantidades en gramos de

cada compuesto. En consecuencia el calculo de rendimiento porcentual, resulto

superior al especificado en la muestra.

Cálculos

* Peso trigésico : 1.4394 gr.

Paracetamol : 0.125 gr.

Cafeína : 0.030 gr.

Ác. Acetil Salicílico : 0.230 gr.

Fase orgánica: ·

Peso vidrio reloj + cristales: 18.6825 gr.

Peso vidrio reloj: − 18.4636 gr.

Peso cristales: 0.2189 gr.

Peso de cada comprimido: 0.2189 gr. = 0.0729 gr.

10
Obtención Experimental Cafeína

Peso balón + sólido: 45.3935 gr.

Peso balón: − 45.3694 gr.

Peso cristales: 0.0241 gr.

Peso de cada comprimido: 0.0241 gr. = 0.00803 gr.

Fase sólida:

Obtención Experimental Paracetamol ·

Peso vaso precipitado + sólido = 50.6196 gr.

Peso vaso precipitado = − 50.2101 gr.

0.4095 gr.

Peso de cada comprimido: 0.4095 gr. = 0.136 gr.

Paracetamol

%rendimiento: peso del sólido recristalizado * 100

peso del sólido de partida

%RENDIMIENTO: 0.4095 gr. * 100

1.4394 gr.

%rendimiento = 28.44 %

Peso sólido −−−−−−−−−−−−−−* 0.4095 gr.

Cafeína

%rendimiento: peso del sólido recristalizado * 100

11
peso del sólido de partida

%RENDIMIENTO: 0.0241 gr. * 100

1.4394 gr.

%rendimiento = 1.67 %

Peso sólido −−−−−−−−−−−−−−* 0.0241gr.

Ác. Acetil Salicílico

%rendimiento: peso del sólido recristalizado * 100

peso del sólido de partida

%RENDIMIENTO: 0.2189 gr. * 100

1.4394 gr.

%rendimiento = 15.20 %

Peso sólido −−−−−−−−−−−−−−* 0.2189 gr.

12
 SÍNTESIS de 5,5-DIFENILHIDANTOINA (DILANTIN®)1

Las hidantoinas comprenden una familia de drogas que incluye barbitúricos y otros

derivados, todo lo cual tiene diversos efectos (por lo general depresivo) sobre el

sistema nervioso central.

5,5-Difenilhidantoina, se vende como su sal de sodio (también conocido como

fenitoina de sodio o Dilantin®), es un anticonvulsionante de gran valor para el control

del gran mal y psico - motor epilepsia. Ha estado entre las 50 primeras drogas más

prescritas en este país durante años. Otra droga popular por esta razón es

fenobarbital; la semejanza estructural de los dos compuestos es muy grande (ambos

son representados en la caja). A diferencia de barbitúricos, sin embargo, Dilantin no es

psicoactivo, no puede ser abusado, y así no es una sustancia controlada.

La secuencia de reacción que nosotros seguiremos implica tres pasos, el último es el

más interesante generalmente útil. El esquema general es detallado en la caja.

13
Benzaldehido recién destilado (1) es tratado con una cantidad catalítica de cianuro

(¡¡VENENO!!) para formar la benzoin (2). Esta reacción, llamada de manera apropiada

condensación benzoinica, es una reacción biomimetica cuyo fondo y mecanismo son

tratados en textos de química orgánica básica. Esta α-hidroxy cetona es oxidada a

benzil (3), empleando ácido nítrico como el oxidante. Cuando se deja reaccionar con

urea (4) bajo la catálisis básica, una hábil reacción mecanisticamente hablando ocurre

para permitir la formación del anión de 5. Usted debería intentar resolver este

mecanismo; esta estrechamente relacionado con el rearreglo pinacolico que usted

puede haber cubierto en la clase (si no, también es puede revisar los libros de química

orgánica). La acidificación con el ácido carbónico (agua de soda, formada por la

adición del bióxido de carbono a la solución acuosa) precipita el ácido libre.

14
 Sección Experimental

Nota - el primer paso requiere el benzaldehido recién-destilado, y ésta es la primera

operación que usted debe realizar. En general, los aldehídos (especialmente ésos del

peso molecular bajo) se destilan inmediatamente antes de uso para asegurar la

ausencia de cualquier ácido, los cuáles pueden haberse formado vía oxidación por el

aire. Obviamente, esto es especialmente importante para nuestro caso, puesto que el

ion cianuro será empleado. También, los aldehídos tienden a trimerizarse por estar

guardado, aunque esta reacción es termicamente reversible (véase la caja).

Generalmente, usted debe realizar su destilación con alrededor de dos veces más

aldehído del que usted necesita, de modo que pueda desechar el primer 10-15%

(hasta que se alcanza un punto que hierve constantemente) así como dejar 10-15% en

el matraz de ebullición (que contendrá fracciones que ebullen a temperaturas más

elevadas). El descabezado y el residuo se desechan como basura orgánica.

Si usted quisiera realizar esta destilación con un grupo pequeño (2-3 estudiantes) para

ahorrar el tiempo y esfuerzo, está muy bien. ¡Sólo necesitara multiplicar la cantidad de

aldehído con el que va a comenzar! Entonces usted pore dividir el destilado entre

todos.

1) Adaptado de Hayward, R.C. J. Chem. Ed. 1984, 512.

15
Benzoina (2)

1.5 g de cianuro del potasio (POISON!!2) se disuelve en 15 ml de agua desionizada en

un matraz redondo de 100 ml. El etanol del 95% (30 ml) es agregado, seguido por 15

ml (15.6 g, 0.147 mol) del benzaldehido recién-destilado (1). Se coloca un

condensador refrigerante, y la mezcla se refluja por 30 minutos, momento después del

cual se permite enfriarse hasta alcanzar la temperatura ambiente con agitación

ocasional para apresurar la cristalización del producto. La mezcla entonces se enfria a

fondo en un baño del hielo, y la benzoina es recogido por la filtración. Los cristales se

lavan con dos porciones de 15 ml de etanol frio, y finalmente con agua. Si el material

no es puro (compruebe el punto de fusión y compárelo con el valor reportado en la

literatura, que se puede encontrar generalmente en el Aldrich catalog/handbook o

CRC), puede ser recristalizado del metanol usando 12mL por gramo. El producto debe

estar seco antes de comenzar el paso siguiente.

Nombre ________________________

Día____________________________

Ecuación Balanceada

Cálculos y Rendimiento teórico

Peso de producto + matraz_______________ Peso de matraz vacío____________

Peso del producto______________________ Porcentaje de Rendimiento _______

Punto de Fusión_______________________

16
Benzil (3)3

4.2 g (0.02 mol) de benzoina (2) se coloca en un matraz redondo 100 ml, y 14 ml (20

g, 0.22 mol) de ácido nítrico concentrado (CAUTION!!4) se agregan. La mezcla se

calienta en un baño de vapor (se desprenden humos del óxido del nitrógeno) por 10 a

12 minutos. Durante este tiempo, la mezcla se agita de vez en cuando para ayudar a

disolver el sólido. Al final del período de la calentamiento, la mezcla de reacción se

agrega a 75 ml de agua fría con agitación. El interior del matraz se raspa con una

barra de cristal, el matraz se sella con un tapón, después el matraz se sacuda

vigorosamente para iniciar la solidificación del producto aceitoso. El benzil sólido

amarillo brillante (3) es recogido por la filtración, entonces lavada a fondo con agua

para quitar acidonítrico residual.5 Siel producto es impuro, el material se puede

recristalizar a partir del etanol de la 95% usando cerca de 5-7 ml por gramo.

Nombre ________________________

Día____________________________

Ecuación Balanceada

Cálculos y Rendimiento teórico

Peso de producto + matraz_______________ Peso de matraz vacío____________

Peso del producto______________________ Porcentaje de Rendimiento _______

Punto de Fusión_______________________

17
5,5-Difenilhidantoina (5)2

Benzil (3, 9.5 mmol) y urea (4, 16 mmol) se disuelven en 50 ml de etanol del 95% en

un matraz de bola de 100 ml. A esta solución entonces se agrega, de una vez, una

solución del hidróxido del potasio (47 mmol) en 5 ml de agua. La mezcla resultante se

calienta suavemente hasta que se obtiene una solución, en cuyo caso se refuja por 2

hrs.6 Al final de este tiempo la solución marrón oscuro se enfría y se vierte en la agua

fría (cerca de 150 ml) en un matraz Erlenmyer de 125 ml. El precipitado coloreado

pálidamente (un subproducto, un diureido del difenilacetileno) es filtrado y bióxido de

carbono se burbujea a través del líquido filtrado hasta que la de los 5,5-

difenilhidantoina precipitada se seca por completo.7 Este es filtrado, lavado, aspirado, y

recristalizado del volumen mínimo de etanol del 95%. El producto se obtiene como

agujas, de la P. M. 295-298 ºC (d).

Nombre ________________________

Día____________________________

Ecuación Balanceada

Cálculos y Rendimiento teórico

Peso de producto + matraz_______________ Peso de matraz vacío____________

Peso del producto______________________ Porcentaje de Rendimiento _______

Punto de Fusión_______________________

18
2) El LD50 para KCN es de10 mg/Kg (ratas).

3) Para cada una de estas reacciones se debe escalar para arriba o abajo como necesario

hasta consumir totalmente el material prima que se obtuvo en el paso anterior. Así, habrá

necesidad de que usted vaya al laboratorio alguna vez el día después de que la materia prima

se haya preparada para obtener un peso seco para estar preparado para el paso siguiente.

4) El ácido nítrico concentrado (el 70%) es extremadamente peligroso, pues es no solamente

un ácido muy fuerte, sino también un oxidante potente. ¡ NO LO TOQUE! Si usted tiene

contacto alguno con su piel, no se atierre; lave el área afectada con agua abundante.

5) El producto crudo son generalmente de cristales grandes, frágiles, la mejor manera de quitar

el ácido nítrico residual es colocar el producto crudo en un mortero, cubrirlo con agua destilada,

y, con la maja, moler los cristales hasta que quede un polvo absolutamente fino. Decante el

agua, y repita el proceso varias veces, hasta que el agua tenga un pH neutro.

6) si la mezcla llega a ser demasiado espesa para reflujar suavemente, agregue un poco más

etanol. ¡No pregunte cuánto!! ¿Cuánto agregaría usted? Lo suficiente para solucionar el

problema.

7 no pregunte por favor si su precipitación es completa. Usted burbujea el CO2 hasta que no

haya más precipitación. ¡No podemos decirle como hacerlo - usted es el quién lo ha estado

observando

19
 Sintesis de Lidocaina (Xylocaina®)

La búsqueda de un anestésico local ideal es una de las historias reales más exitosa de

la medicina química. Idealmente, los químicos sintéticos aíslan el principio activo de

una planta con actividad biológica (“compuesto principal”) y le hacen modificaciones

sintéticas para eliminar los efectos no deseados, para incrementar la potencia,

extender el tiempo de acción, etc. En este caso el compuesto principal fue la cocaína

un anestésico local excelente pero con el problema de que es altamente adictivo.

Después de mucho trabajo sintético, incluyendo el establecimiento de la relación

estructura actividad (SAR) de moléculas del tipo de la cocaína sólo la mitad de los

átomos de la cocaína son los responsables de la acción anestésica, y que los

compuestos no presentaban el problema de adicción.

El primer anestésico local exitoso fue la procaína (Novocaína®), la cual posee una

excelente acción, pero se quita demasiado rápido, no lo que se requiere que dure en

la raíz del canal. A pesar de ser formulado con un vasoconstrictor de gran alcance, retrasar la

circulación, procaína nunca era satisfactorio. Para retardar la hidrólisis por las enzimas

endógenas, el éster fue substituido por una amida, y agregaron a dos grupos metílicos orto

para ayudar a proteger al grupo carbonil del ataque nucleofilico. El resultado era un anestésico

local que estuvo en uso por décadas. Los anestésicos locales trabajan bloqueando la

conducción de los impulsos nervioso actuando directamente con las células del nervio, lo cual

se pueden pensar en receptores para anestésicos locales. Las neuronas existen normalmente

20
con un potencial a través de la membrana de la célula, con el contenido intracelular siendo

negativo en relación al catión (ambiente extracelular especialmente rico en Na+); los canales

del sodio existen, pero son bloqueados por los iones de Ca++. La transduction nerviosa ocurre

cuando la despolarización ocurre, y los iones de Na+ acumulan en la célula. Los anestésicos

locales, en sus formas iónicas (ácido conjugado), desplazan los iones de Ca++ y bloquean la

despolarización que induce el movimiento de los iones de Na+ a través de las membranas de la

célula. Esta acción para la despolarización y por tanto la propagación de los impulsos

nerviosos.

Ustedes sintetizaran la Lidocaína en varios pasos a partir de la 2,6-dimetilanilina; al

final dividirás tu producto en dos partes iguales. Una mitad la purificaras y la otra mitad

la convertirás en la sal de bisulfato. La droga base siempre solidifica como sales, por

dos razones. L primera, porque una sal es soluble en agua, será fácilmente soluble en

los fluidos del cuerpo. Segundo, las aminas se oxidan fácilmente por el oxígeno

atmosférico, limitado su tiempo de vida dramáticamente, las sales evitan este

problema.

21
Procedimiento Experimental1

Síntesis de α-Cloro-2,6-dimetiacetanilida(3)

E un matraz Erlenmeyer de 125 mL seco, 3.0 mL (2.9g; 24.4 mmol) de 2,6-

dimetilanilina2 (1) es adicionado a 15 mL de ácido acético glacial, seguido por 2.0

mL (2.85 g; 25.1 mmol) de cloruro de cloroacetilo3 (2). Precaución: En esta

reacción se genera HCl gaseoso; no lo inhale! La mezcla es calentada

suavemente en un baño de vapor con agitación durante uno o dos minutos, lo retiran

del calentamiento y adicionan 25 mL de una solución acuosa de acetato de sodio

trihidratado al 25%. La precipitación de la amida es casi instantánea.

La mezcla en enfriada en un baño de hielo y el producto sólido es aislado por filtración

al vacio utilizando un embudo Büchner. El sólido se remueve del embudo y se lava con

60 mL de agua en el matraz erlenmeyer, y nuevamente se aisla por filtración a vacio,

dejando pasar aire a través de él hasta que no caiga más gotas de agua. Es de utilidad

colocar otro papel filtro encima del solido para prensarlo y eliminar así el exceso de

agua. El embudo Büchner, con su contenido es colocado en un desecador a vacio

como lo indique su instructor. Se deja hasta que este completamente seco. Se pesa,

se determina su punto de fusión y se calcula se rendimiento.

22
 Nombre ________________________

Día____________________________

Ecuación Balanceada

Cálculos y Rendimiento teórico

Peso de producto + matraz_______________ Peso de matraz vacío____________

Peso del producto______________________ Porcentaje de Rendimiento _______

Punto de Fusión_______________________

1) Adaptado de Reilly, T.J. J. Chem. Ed. 1999, 76(11), 1557.

2) PRECAUCION: 2,6-Dimetilanilina es toxica y se absorbe fácilmente a través de la piel.

23
Síntesis de Lidocaina (5)

La amida es colocada en un matraz Redondo de 50 mL que contiene 7.5 mL (5.29 g;

72.5 mmol) de dietilamina y 25 mL de tolueno; la mezcla es sometida a reflujo

durante una hora.

La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se transfiere a un embudo de

separación, y se lava con 4x50 mL de agua para remover el clorhidrato de dietilamina

y el exceso de dietilamina. La capa orgánica es extraída con 20 mL de ácido

clorhídrico 3M y después con 20 mL de agua.

Los dos extractos acuosos se combinan en un matraz erlenmeyer de 125 mL, y es

enfriado a 10 oC con un baño de hielo, y neutralizado por la adición de hidróxido de

sodio 3M, en pequeñas porciones y con agitación procurando mantener la temperatura

debajo de lo 20ºC.

La lidocaina precipita como un sólido blanco granular, el cual se aísla por filtración a

vació. El sólido se lava con pequeñas porciones de agua fría, se seca lo que más se

pueda. Y se deja secar durante la noche, mida su punto de fusión,4 obtenga su

espectro IR y divida el producto en dos partes iguales. Una mitad será purificada por

cristalización de hexano (PRECAUCION: no utilice más de 1 o 2 mL de hexano por

gramo de material, y asegúrese de enfriar el producto recristalizado en baño de hielo

por varios minutos antes de filtrarlo). Debe cristalizar en largas, agujas incoloras.

Cuando el producto este puro y seco mida su punto de fusión y compárelo con el

producto crudo. Adquiera un espectro de IR y realice un análisis de RMN de1H. La otra

mitad es convertida a la sal de sulfato disolviendo el producto en 25 mL de éter y

adicionando una solución de acido sulfúrico 1N en etanol, gota a gota y enfriando si es

necesario, hasta que la gota no produzca más precipitado. La sal es filtrada a vació y

lavada con éter, se deja secar pasando aire a través de este por varios minutos. Mida

el punto de fusión del compuesto seco.

24
 Nombre ________________________

Día____________________________

Ecuación Balanceada

Cálculos y Rendimiento teórico

Peso de producto + matraz_______________ Peso de matraz vacío____________

Peso del producto______________________ Porcentaje de Rendimiento _______

Punto de Fusión_______________________

3) PRECAUCION: El cloruro Cloroacetilo es tóxico y corrosive; no permita que le toque la piel. En caso de contacto,
lave con agua y jabón abundantemente (el jabón alcalino neutraliza el HCl que se genera cuando el cloruro de acido es
hidrolizado).
4) El valor de la literatura es 67-9 ºC.

25
Lidocaine in CDCl3:

26
 Síntessis de Benzo
ocaina

El trrabajo cienttífico que condujo

c al descubrimie
d ento de la "benzocainaa" un anesttésico

locall, es típicoo de cuanntas drogas biológicam

mente activas han ssido sintétizadas

naturralmente a partir de ottras sustanccias. Durantte siglos los indios de los Andes han

estaddo usando las hojas del arbustto de Cocco (Erythrooxylon la coca) com
mo un

estim
mulante suaave. Ellos mastican las hojas para
p ayudaarles a enfrrentarse co
on las

exigeencias de viida en un am
mbiente ásppero la altittud, el hambbre, el tiemppo inclemen
nte, y

un teerreno preciipitoso haceen varias deemandas so

obre la resisstencia. Poqquito a poco
o, los

quím
micos invesstigaron los componeentes de laas hojas de
d coco, y finalmen
nte el

compponente acttivo, es el alcaloide "ccocaína", fueron

fu aislados puros een 1862. En
E los

años siguientes sus propieddades fueronn investigad

das, y antess de los años 1880 estaaba en

el em
mpleo comoo un anestéésico en la cirugía y la odontoloogía, uno ddel primero tales

drogas para alivviar el dolor en procedim

mientos méédicos.

Sin embargo, rápidamentte fue com

mprendido que la coocaína tam
mbién teníaa dos

desventajas prinncipales, prrimero, la dosis morttal no era bastante m

más que la dosis

terappéutica, enttonces la addministración de la droga

d en laa cirugía erra no fiablee. En

segunndo lugar, la cocaína causa probblemas serio

os adicionaales el dañoo potencialm
mente

irrevversible al sistema nervvioso centraal. Por conssiguiente, enn cuanto laa estructura de la

cocaíína fue estaablecida (enn 1910), los químicos comenzaron

c n a preparar análogos, con
c la

esperranza de encontrar
e el que tenndría la to
oxicidad innferior, perro una efiicacia

equivvalente.

27
Esta búsqueda estaba basada en ciertos rasgos estructurales que fueran importantes para

la actividad. Como la lista de análogos acertados creció, se hizo evidente cuales eran: de

acuerdo con esto debería haber un derivado aromático ácido, con el grupo carbonilo

separado de un nitrógeno de amina terciario por una cadena de dos a cuatro átomos. Un

ejemplo es Novocaina, que es una de las drogas sintéticas más acertadas en esta familia.

Un análogo más sencillo es el éster de etilo del ácido p-aminobenzoico, llamado

"Benzocaina". Claramente este carece del componente de amina terciario,

sorprendentemente, es menos activo que una droga inyectable.

Sin embargo, conserva las propiedades anestésicas, y es usado extensivamente como un

analgésico tópico, por ejemplo en medicaciones para tratar la quemadura. El objetivo de

este experimento es la síntesis de la benzocaina.

Colocar 2.7 g de ácido p-aminobenzoico en un matraz Redondo de 250 mL y adicionar

40 mL de 95% etanol, agitar suavemente para ayudar a disolver el sólido (no todo el

28
sólido será disuelto). Enfrie la mezcla en un baño de hielo y adicione lentamente 2.5

mL de ácido sulfúrico concentrado (CUIDADO!). Una gran cantidad de precipitado se

forma cuando se adiciona el ácido sulfúrico, pero este sólido se disolvera durante el

reflujo siguiente. Conectar un refrigerante y calentar la mezcla en una manta de

calentamiento hasta alcansar el reflujo, mantener el calentamiento durante 75 min.

Tener cuidado de no sobrecalentar el matraz y tener una velocidad de reflujo violenta.

(asegurece de que todo está bien sujeto con pinzas). Agite el contenido del matraz con

una barra magnética mantenga la agitación durante el reflujo.

Después de este periodo de 75 min de reflujo remover la manta de calentamiento y

permita que el matraz se enfrié. Cuando el matraz este frió, transfiera el contenido a un

matraz de 250 mL y lentamente adicione pequeñas porciones de una solución de

bicarbonato de sodio al 10% (aproximadamente 35 mL) para neutralizar la solución.

Después de cada adición se forma una gran cantidad de gas lo cual será imperceptible

cuando la solución ya esté neutra, mida el pH de la solución y continue adicionando

bicarbonatoi hasta alcanzar un pH= 9.

Adicione 70 mL de éter al matraz que contiene la mezcla y agite con una barra

magnética para disolver la benzocaina sólida que se ha formado tanto como sea posible,

no se preocupe si el sólido no se disuelve. Vierta la mezcla en un embudo de separación

de 250 mL y lave el matraz con un poco de éter para asegurar que toda la benzocaína ha

sido colocada en el embudo de separación. Agite el embudo 3 o 4 veces, libere la

presión de vapor que se genera después de cada agitación. Permita que la mezcla se

separe y recupere la capa de éter que es la superior. Seque el éter con sulfato de sodio,

filtre el sulfato y evapore la mezcla éter etanol en el rotavapor, hasta que todo el éter se

haya evaporado. Aproximadamente de 5 a 8 mL (en dos fases) deben quedar en el

matraz de evaporación, algo de etanol y un aceite amarillo que es tu producto.

29
Adiccione un pocco de etanool caliente y caliente laa mezcla parra que el acceite se disu
uelva.

Adiccione agua y una soolución blaanquecina aparecera

a e
enfrie la m
mezcla agittando

vigorrosamente en
e un baño de hielo. Colecte
C la benzocaina
b p filtracióón. Deje seccar el
por

sóliddo a temperratura ambiente, cuanddo este seco

o calcule ell porcentajee y determine su

puntoo de fusión.. El punto de

d fusión de la benzocaina pura es de 92ºC.

30
BEN
NZOCAIINA
Anuarr López López y Esther Edith Urbano Flores

31