El conocimiento de los principios y conceptos de la genética del desarrollo, incluyendo los mecanismos y las vías

responsables del desarrollo intrauterino normal del ser humano, es esencial para el clínico que desea aplicar un
enfoque racional en la evaluación diagnóstica de los pacientes que presentan malformaciones congénitas.

Tras la realización de una

evaluación diagnóstica precisa, el
clínico puede ofrecer:
❑ Información acerca del
pronóstico
❑ Recomendar diversas
opciones terapéuticas
❑ Realizar una estimación
precisa del riesgo de
recurrencia del problema en lo
que se refiere a los padres y a
otros familiares de un niño
afectado.
Dismorfología y mecanismos que causan malformaciones
congénitas
La dismorfología es el estudio de las malformaciones
congénitas que alteran la configuración o la forma de una o
más partes del cuerpo de un recién nacido
El clínico debe obtener y organizar los datos correspondientes
al paciente, la historia familiar y la literatura clínica y básica
publicada
D.I.O.D.P.I
Los objetivos de los especialistas en genética
médica que atienden a niños con malformaciones
congénitas son:
• Diagnosticar a los niños con malformaciones
congénitas.
• La indicación de pruebas diagnósticas adicionales.
• Ofrecer información pronóstica respecto a las
posibilidades de evolución que se pueden esperar.
• Desarrollar un plan para el tratamiento de las
complicaciones esperadas.
• Proporcionar a la familia la información necesaria
para que comprenda la causa de la malformación.
• Informar del riesgo de recurrencia a los progenitores
y a otros familiares.
Malformaciones,
deformaciones y
disrupciones
 Malformaciones
Las malformaciones se deben a alteraciones
intrínsecas en uno o más programas genéticos que
actúan sobre Sel desarrollo.

Un ejemplo de malformación es la aparición de un número extra

de dedos en las manos en el trastorno denominado
cefalopolisindactilia de Greig

Se debe a mutaciones con pérdida de función en un gen de un

factor de transcripción, GLI3, que forma parte de una trama
compleja de factores de transcripción y de moléculas de señal
cuya interacción hace que el extremo distal del esbozo
correspondiente al miembro superior humano desarrolle
finalmente una mano con cinco dedos
 Deformaciones
Las deformaciones se deben a factores
extrínsecos que actúan físicamente sobre el
feto durante el desarrollo. Son especialmente
frecuentes durante el segundo trimestre del
desarrollo, cuando el feto permanece
constreñido en el interior del amnios y el útero

Por ejemplo, las contracciones articulares

de las extremidades incluidas bajo el
concepto de artrogriposis, en combinación
con la deformidad del cráneo en desarrollo,
se observan en ocasiones a consecuencia
del constreñimiento del feto en los casos de
gestaciones de gemelos o trillizos, y
también en los cuadros de pérdidas
importantes de líquido amniótico
 Disrupciones
Las disrupciones, que constituyen la tercera
categoría de las malformaciones congénitas, se
deben a la destrucción de un tejido normal que no
puede ser sustituido, tienen un tratamiento más
difícil que las deformaciones debido a que
conllevan una pérdida real de tejido normal.
Pueden ser resultado de una insuficiencia
vascular, de un traumatismo o de un elemento
teratógeno

Un ejemplo es la disrupción amniótica,

consistente en la amputación parcial de un
miembro del feto debido al efecto de las bandas
de tejido amniótico.
 Otras causas de las Malformaciones
Desequilibrio Cromosómico Teratógenos
Ejemplos: Causas Ejemplos:
❑ Trisomía 21 ❑ Fármacos
❑ Trisomía 18 ❑ Infecciones
❑ Trisomía 13 ❑ Alcohol
Multifactoriales
Ejemplos:
❑ Labio leporino
❑ Cardiopatías
congénitas

Variantes de una copia

Ejemplos: Def. Monogénicos
❑ Delecciones Ejemplos:
❑ Duplicaciones Multifactoriales Def. Monogenicos ❑ Acondroplasia
Variantes del un. Copias Desequilibrio cromosomico ❑ Síndrome de Waardenburg
❑ Síndrome de Smith-lemli-Optiz
Teratogeno
❑ Síndrome de Lowe
 Pleiotropismo: S índrome y secuencias
Una malformación congénita debida a un único agente causal puede deberse a alteraciones en más de un
órgano o sistema de diversas partes del embrión, o en múltiples estructuras que se originan en momentos
distintos a lo largo de la vida intrauterina, fenómeno denominado pleiotropismo

Podría ser un gen mutado o un teratógeno

Cuando el elemento causal Afectan únicamente a un órgano o sistema en

induce la aparición de múltiples un momento concreto de tiempo y es la
malformaciones en paralelo, el alteración de dicho órgano o sistema la que
conjunto de alteraciones se da lugar al resto de los defectos pleiotrópicos
denomina síndrome. en forma de efectos secundarios, la
malformación se denomina secuencia
 Ejemplo de síndrome pleiotrópico
El síndrome autosómico dominante de la displasia branquio-oto-renal es un ejemplo de síndrome
pleiotrópico, el síndrome de la displasia branquio-oto-renal consiste en alteraciones en el desarrollo coclear y
del oído externo, quistes y fístulas en el cuello, displasia renal y malformaciones del túbulo colector renal.

Este síndrome se debe a las mutaciones

en uno de estos genes, EYA1, que
codifica una proteína fosfatasa que actúa
en el desarrollo del oído y del riñón

El síndrome de Rubinstein-Taybi, debido a una pérdida

de función en un coactivador transcripcional, se debe a
anomalías en la transcripción de muchos genes que
dependen de la presencia de este coactivador en un
complejo de transcripción para la expresión normal.
 E j e mpl o s d e s e c u e n cia
Un ejemplo de secuencia es la asociación de paladar hendido con forma de «U» y de mandíbula pequeña, denominada secuencia
de Robin. Esta secuencia tiene lugar debido a una limitación del crecimiento mandibular antes de la novena semana de gestación,
lo que hace que la lengua quede en una posición más posterior de la normal e interfiera con el cierre normal de las dos mitades del
paladar, dando lugar así a un paladar hendido.

Este fenotipo también puede formar parte del denominado síndrome de Stickler, en el que las mutaciones en el gen que codifica
una subunidad del colágeno tipo II dan lugar a una mandíbula excesivamente pequeña junto con otros defectos en la estatura, las
articulaciones y los ojos. La secuencia de Robin en el síndrome de Stickler es una secuencia debido a que el gen mutante del
colágeno no es en sí mismo el responsable de la falta de cierre del paladar; el paladar hendido es secundario al defecto primario en
el crecimiento de la mandíbula
 Genética del desarrollo
El desarrollo se debe a la acción de los
genes que presentan interacción con las
características celulares y ambientales

Aunque el genoma es claramente la

fuente principal de información que
controla y especifica el desarrollo
humano, el papel que desempeñan los
genes en el desarrollo se describe a
menudo de manera errónea como un
«programa maestro».

Aunque los genes presentan la interacción tanto

con las características celulares y ambientales, no
No hay instrucciones genéticas
es un programa maestro, No hay instrucciones ni
un manual, cualquier soca puede pasar.
 Probabilidad
. El hecho de que el desarrollo esté
regulado (pero no determinado) por el
genoma queda de manifiesto por la
gran importancia que tiene la
probabilidad en lo relativo al desarrollo
normal
Los procesos de tipo probabilístico
representan una rica fuente de
variación interindividual que puede dar
lugar a un rango de resultados del
desarrollo, algunos normales y otros
no. Por ello, en el desarrollo «nada se
deja al azar».
Factores Ambientales
El ambiente local en el que se encuentran una
célula o un tejido desempeña una función clave en
la provisión de un contexto normal para el
desarrollo
Dado que los mecanismos moleculares y celulares
que actúan durante el desarrollo a menudo no se
emplean en procesos del desarrollo similares una
vez que se alcanza la edad adulta, los teratógenos
que dan lugar a malformaciones congénitas graves
pueden causar efectos adversos escasos o nulos
en los pacientes adultos
 Ejemplos de síndromes factores ambientales
Un ejemplo importante de este concepto es el síndrome retinoide fetal, que se observa en fetos de
mujeres que tomaron el fármaco isotretinoína durante el embarazo. Causa malformaciones congénitas
graves cuando lo consume una mujer embarazada, debido a que imita la acción del ácido retinoico
endógeno, una sustancia que en el embrión y el feto en desarrollo muestra difusión en los tejidos y
presenta interacción con las células, haciendo que sigan vías de desarrollo específicas.

Uno de los ejemplos mejor conocidos es el del síndrome de la talidomida, dio lugar a una
elevada incidencia de malformaciones en los miembros de los fetos que habían presentado
exposición entre las 4 y las 8 semanas de gestación, debido a su defecto sobre la vasculatura de
los miembros en desarrollo

El síndrome alcohólico fetal. El alcohol da lugar a un patrón específico de malformaciones

congénitas que afectan principalmente al sistema nervioso central debido a que es relativamente
más tóxico para el cerebro y las estructuras craneofaciales en desarrollo, en comparación con
otros tejidos
Consecuencias clínicas de alteraciones en el crecimiento en niños con síndrome de Proteus, un trastorno
congénito con crecimiento excesivo segmentario, que afecta a la cara, el abdomen y el miembro inferior
derecho

Los niños afectados suelen tener un

aspecto normal al nacer, pero
después, en el primer año,
comienzan a desarrollar asimetría y
un crecimiento excesivo
desproporcionado de partes
corporales.
Hay múltiples malformaciones del
sistema vascular (incluidas las venas,
capilares y linfáticos), el esqueleto
óseo y el tejido conjuntivo.

El trastorno está causado por mosaicismo somático para mutaciones activadoras de novo del
gen AKT1, que codifica una proteína promotora del crecimiento celular, lo que explica por qué la
anomalía siempre es esporádica y sigue un patrón irregular en el cuerpo en los distintos
individuos afectados
Defectos en el tubo Neural
Especificación axial y formación de patrones
El eje cabeza-cola,
denominado eje craneal-
caudal o eje anterior-
posterior, se establece en
las fases muy iniciales de la
embriogénesis, y
posiblemente está
determinado por la posición
de entrada del
espermatozoide que
fecunda el óvulo.
El eje dorsal-ventral es la
segunda dimensión y,
también en este caso, hay
una serie de proteínas y
mecanismos de señal que
son los responsables de la
determinación de las
estructuras dorsales y
ventrales. El morfógeno sonic
hedgehog SHH participa en el
establecimiento de este eje.
Los defectos del tubo neural (DTN) son unas de las
malformaciones congénitas más frecuentes y
devastadoras. La anencefalia y la espina bífida
son DTN que suelen ocurrir juntas en las familias y
se considera que tienen una patogénesis común.
El establecimiento de un eje Los genes HOX
izquierda-derecha, esencial para desempeñan funciones
el desarrollo apropiado del corazón importantes en la
y para la colocación de los determinación de las
órganos; por ejemplo, una diferentes estructuras que
alteración en el gen ZIC3 ligado al se desarrollan a lo largo del
cromosoma X e implicado en la eje anterior-posterior.
determinación del eje izquierda-
derecha se asocia a
Una mutación poco frecuente
malformaciones cardíacas y a
del gen HOXD13 que causa
transposición visceral completa.
simpolidactilia
 Morfogenos y se ñales intracelulares
Las alteraciones en los receptores del factor de crecimiento de los fibroblastos causan enfermedades como la acondroplasia y
ciertos síndromes que cursan con alteraciones del desarrollo craneofacial, denominados en conjunto craneosinostosis.
Las mutaciones que inactivan el gen SHH en el ser humano
Uno de los mejores ejemplos de
causan malformaciones congénitas que se pueden transmitir
un morfógeno del desarrollo es
de manera autosómica dominante, lo que demuestra que una
hedgehog (SHH).SHH también la
reducción del 50% en la expresión génica es suficiente para
produce un grupo pequeño de
producir un fenotipo anómalo, presumiblemente a través de la
células existente en el esbozo de
alteración de la magnitud del gradiente proteico hedgehog. Los
los miembros que crea lo que se
individuos afectados suelen presentar holoprosencefalia,
denomina zona de actividad de
con hendiduras labial y palatina, hipotelorismo y ausencia
polarización.
de estructuras del prosencéfalo.
 Ejemplos: Configuración y organización celulares
La enfermedad poliquística renal del adulto se debe a la pérdida de función de uno o dos componentes proteicos del cilio primario, la poliquistina 1 o la
poliquistina 2, de manera que las células ya no son capaces de percibir el flujo del líquido, o para activar o reprimir adecuadamente las vías de transducción
de señal. A consecuencia de ello, continúan proliferando y no presentan el programa de desarrollo apropiado respecto de la polarización, que hace que
dejen de dividirse y que muestren la expresión polarizada de ciertas proteínas en las superficies basal o apical de las células epiteliales tubulares

La lisencefalia (literalmente, «cerebro liso») es una alteración grave del desarrollo cerebral que cursa con discapacidad intelectual profunda. Este defecto
del desarrollo forma parte del síndrome de Miller-Dieker, debido a un síndrome de deleción génica contigua que afecta a una copia del gen LIS1 en el
cromosoma 17. Cuando se produce la pérdida de función del gen LIS1, las oleadas sucesivas de migración de las neuronas corticales no se producen de
forma organizada, debido a la reducción de la velocidad de migración. El resultado es una corteza cerebral engrosada y excesivamente celular con capas
mal definidas y con circunvoluciones pobremente desarrolladas, lo que hace que la superficie del cerebro parezca lisa.
 Ejemplos: Configuración y organización celulares
La enfermedad de Hirschsprung. La genética de la
enfermedad de Hirschsprung es compleja, pero se ha
implicado en la misma a diversas moléculas de señal
claves. Una de las mejor caracterizadas es el
protooncogén RET.
Otro ejemplo de defectos en el desarrollo de la cresta neural es
el grupo de malformaciones congénitas denominado síndrome
de Waardenburg, que incluye defectos en la pigmentación de la
piel y el pelo, en la coloración del iris y en la inervación del
colon. Las mutaciones en PAX3, que codifica el factor de
transcripción implicado en el desarrollo de la cresta neural,
causan el síndrome de Waardenburg tipo I.
 Ejemplos de muerte celular programada
Las alteraciones de la apoptosis son la causa de algunas otras formas de cardiopatía congénita humana,tal
como los defectos conotruncales cardíacos del síndrome de DiGeorge debidos a la deleción del gen TBX1
localizado en el cromosoma 22q11.
 Ejemplos de otros síndromes
Las mutaciones en el gen del factor de transcripción GLI3 causan dos síndromes
malformativos del desarrollo generales, el síndrome de cefalopolisindactilia de Greig
(GCPS, cephalopolysyndactyly Greig syndrome) y el síndrome de Pallister-Hall. Ambos
cursan con combinaciones específicas de malformaciones de los miembros, el sistema
nervioso central, las estructuras craneofaciales, las vías respiratorias y el sistema
genitourinario, debidas a la alteración del equilibrio en la producción de dos formas
variantes de GLI3, denominadas GLI3 y GLI3R.
GLI3 forma parte del mecanismo de señal SHH.

Las mutaciones en PTCH1 causan el síndrome del

carcinoma basocelular nevoide, o síndrome de Gorlin,
que cursa con malformaciones craneofaciales y con
polidactilia ocasional, similares a las observadas en el
GCPS.

Una tercera proteína que participa en la vía de señal SHH

(la proteína de unión a CREB, también denominada CBP
[CREB binding protein]) es un coactivador transcripcional
del factor de transcripción GLI3. Las mutaciones de CBP
causan el síndrome de Rubinstein-Taybi.